JPH0662619B2 - １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法 - Google Patents

１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法

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JPH0662619B2
JPH0662619B2 JP60097065A JP9706585A JPH0662619B2 JP H0662619 B2 JPH0662619 B2 JP H0662619B2 JP 60097065 A JP60097065 A JP 60097065A JP 9706585 A JP9706585 A JP 9706585A JP H0662619 B2 JPH0662619 B2 JP H0662619B2
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義憲 小西
弘和 成田
俊太郎 高野
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して協力
な抗菌作用を示す。一般式 で表わされる１−置換アリール−1,4−ジヒドロ−４−
オキソナフチリジン誘導体およびその塩の重要な中間体
である、一般式 で表わされる1,4−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン
誘導体またはその塩の製造法、さらに詳しくは、一般式 式中、Ｘは、前記したと同じ意味を有し；Ｒ１ａは、カ
ルボキシル保護基を；およびＲ２は、ヒドロキシル基ま
たはハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基および低
級アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されて
いてもよいアルコキシ、アルカンスルホニル、アレーン
スルホニル、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスル
ホニルオキシ、ジアルコキシホスフィニルオキシもしく
はジアリールオキシホスフィニルオキシ基を示す。
で表わされる化合物またはその塩および一般式（ＩＶ） 「式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なってアルキ
ル基またはアリール基を示すか、またはＲ４およびＲ５
が隣接する窒素原子と一緒になって、含窒素飽和複素環
式基を形成してもよく、該環は窒素原子の他に硫黄原子
または酸素原子を含有していてもよい。」 で表わされるＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミド類とリンハロ
ゲン化物、イオウハロゲン化物、炭酸ハロゲン化物、シ
ュウ酸ハロゲン化物およびジブロモトリフェニルホスホ
ランから選ばれる無機または有機ハロゲン化物から導か
れるビルスマイヤー試薬（以下、Ｎ，Ｎ−ジ置換ホルム
アミド類から導かれるビルスマイヤー試薬という。を反
応させ、所望により、カルボキシル保護基を脱離または
塩に変換させて一般式(II)で表わされる1,4−ジヒドロ
−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩を製造す
る方法に関する。
〔従来の技術〕
一般式(III)で表わされる１−置換アリール−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩は、
第２４回インターサイエンス・コンファランス・オン・
アンチミクロバイアル・エージェンツ・アンド・ケモセ
ラピー（Ｉ．Ｃ．Ａ．Ａ．Ｃ）要旨集第102〜104頁およ
び特開昭６０−228479号において、グラム陽性菌および
グラム陰性菌、とりわけ抗生物質耐性菌に対し強力な抗
菌作用を示し、経口または非経口投与により高い血中濃
度が得られ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有す
ること、ならびに一般式(II)で表わされる化合物および
その塩が一般式(III)で表わされる化合物およびその塩
の有用な中間体であることが示されている。しかし、一
般式(II)でけ表わされる化合物またはその塩を製造する
方法として、一般式(I)で表わされる新規な化合物また
はその塩を中間体として経由する方法は全く知られてい
ない。
〔発明が解決しようとする問題点〕
本発明の目的は、一般式(III)で表わされる１−置換ア
リール−1,4−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導
体またはその塩を製造するための中間体である一般式(I
I)で表わされる1,4−ジヒドロ−４−オキソナフチリジ
ン誘導体またはその塩を工業的に容易に得る製造法を提
供することにある。
〔問題点を解決するための手段〕
かかる状況下において、本発明者らは鋭意研究した結
果、一般式(I)の化合物またはその塩とＮ，Ｎ−ジ置換
ホルムアミド類から導かれるビルスマイヤー試薬を反応
させることにより、ナフチリジン環への閉環反応および
ハロゲン化を一挙に行い、一般式(II)の1,4−ジヒドロ
−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩を工業的
に容易に得る方法を見出し、本発明を完成するに至っ
た。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中で、Ｒ１およびＲ1aで示されるカルボキシル
保護基としては、通常当該分野で使用されるもの、たと
えば、アルキル基、ベンジル基、ピバロイルオキシメチ
ル基、トリメチルシリル基など、特開昭５９−８０６６
５号公報などに記載された通常のカルボキシル基の保護
基が挙げられる。
Ｒ２におけるアルコキシ基としては、たとえば、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチル
オキシ、ドデシルオキシなど；アルカンスルホニル基と
しては、たとえば、メタンスルホニル、エタンスルホニ
ル、１−メチルエタンスルホニル、1,1−ジメチルエタ
ンスルホニルなど；アレーンスルホニル基としては、た
とえば、ベンゼンスルホニル、ナフタレンスルホニルな
ど；アルカンスルホニルオキシ基としては、たとえば、
メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、１
−メチルエタンスルホニルオキシ、1,1−ジメチルエタ
ンスルホニルオキシなど；アレーンスルホニルオキシ基
としては、たとえば、ベンゼンスルホニルオキシ、ナフ
タレンスルホニルオキシなど；ジアルコキシホスフィニ
ルオキシ基としては、たとえば、ジメトキシホスフィニ
ルオキシ、ジエトキシホスフィニルオキシ、ジプロポキ
シホスフィニルオキシ、ジブトキシホスフィニルオキシ
など；ジアールオキシホスフィニルオキシ基としては、
たとえば、ジフェノキシホスフィニルオキシなどが挙げ
られる。
上記したＲ２の置換基としてのハロゲン原子としては、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が；低級
アルキル基としては、たとえば、メチル、エチル、n-プ
ロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec.-
ブチル、tert.-ブチルなどが；低級アルコキシ基として
は、たとえば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イ
ソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec.-ブト
キシ、tert.-ブトキシなどが挙げられる。
Ｙにおけるハロゲン原子としては、たとえば、塩素原
子、臭素原子などが挙げられる。
一般式(IV)で表わされるＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミド類
としては、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホル
ムアミドなどのＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類；Ｎ
−メチルホルムアニリドなどのＮ−アルキル−Ｎ−アリ
ールホルムアミド類；Ｎ，Ｎ−ジフェニルホルムアミド
などのＮ，Ｎ−ジアリールホルムアミド類；Ｎ−ホルミ
ルピロリジン、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミル
モルホリン、Ｎ−ホルミルチオモルホリンなどの窒素原
子の他に酸素原子または硫黄原子を含有していてもよい
Ｎ−ホルミル含窒素飽和複素環類などが挙げられる。
無機ハロゲン化物としては、リンハロゲン化物およびイ
オウハロゲン化物が挙げられ、有機ハロゲン化物として
は、炭酸ハロゲン化物、シュウ酸ハロゲン化物およびジ
ブロモトリフェニルホスホランなどが挙げられる。リン
ハロゲン化物としては、たとえば、オキシ塩化リン、オ
キシ臭化リン、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リンな
どが；イオウハロゲン化物としては、塩化チオニル、臭
化チオニル、塩化スルフリルなどが挙げられ、有機ハロ
ゲン化物としての炭酸ハロゲン化物としては、たとえ
ば、ホスゲン、ジホスゲン、クロル炭酸エチルなどが；
シュウ酸ハロゲン化物としては、オキサリルクロリドな
どが挙げられる。
また、一般式(I),(II)および(III)で表わされる化合物
の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性
基またはカルボキシル基、ヒドロキシル基などの酸性基
における塩が挙げられる。塩基性基における塩として
は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸との
塩；シュウ酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸などの有機
カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との
塩を、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウ
ム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；マグネシウ
ム、カルシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモ
ニウム塩；プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの含
窒素有機塩基との塩を挙げることができる。
つぎに本発明製造法について詳述する。
本発明の一般式(II)で表わされる1,4−ジヒドロ−４−
オキソナフチリジン誘導体またはその塩は、一般式(I)
で表わされる化合物またはその塩とＮ，Ｎ−ジ置換ホル
ムアミド類から導かれるビルスマイヤー試薬を反応させ
ることによって得ることができる。
本反応を溶媒中で行う場合、使用される溶媒としては、
反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、たと
えば、ベンゼン、トルエン、ジクロロベンゼンなどの芳
香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどのホルムアミド類などが挙げられ、
これらの溶媒を２種以上混合して使用してもよい。
また、Ｎ，Ｎ−ジ置換ホルムアミド類から導かれるビル
スマイヤー試薬が溶液の場合、それを溶媒として使用し
てもよい。本反応において、Ｎ，Ｎ−ジ置換ホルムアミ
ドから導かれるビルスマイヤー試薬の使用量は、一般式
(I)で表わされる化合物またはその塩に対して等モル以
上、好ましくは2.0〜5.0倍モルである。この反応は通常
０〜150℃、好ましくは０〜９０℃で、５分〜３０時間
実施すればよい。
Ｎ，Ｎ−ジ置換ホルムアミド類から導かれるビルスマイ
ヤー試薬はＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミド類に、前述の無
機または有機ハロゲン化物を等モル反応させることによ
り得られ、このＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドから導かれ
るビルスマイヤー試薬の調製は通常０〜２５℃で、５分
〜１時間実施すればよい。また、Ｎ，Ｎ−ジ置換ホルム
アミドから導かれるビルスマイヤー試薬は反応系内で調
製することもできる。
これらの反応条件はこれに限定されるものではなく、反
応試剤により適宜選択される。
上記した反応によって得られる一般式(II)で表わされる
化合物またはその塩は、所望により公知方法によりカル
ボキシル保護基の脱離反応を行い、それぞれ対応する化
合物の遊離カルボン酸に誘導することができる。さら
に、これらの遊離カルボン酸は、所望により、自体公知
方法により、対応する化合物の塩に誘導することができ
る。
一般式(I)で表わされる化合物またはその塩は、たとえ
ば、以下に示す製造ルートに従って製造することができ
る。製造ルート中つぎの一般式(VII)で表わされる化合
物、そのカルボキシル基における反応性誘導体およびそ
れらの塩は、一般式(I)で表わされる化合物の重要な中
間体である。
「式中、Ｒ１およびＸは、前記したと同じ意味を有し；
Ｒは、Ｒ２で述べたと同様のヒドロキシル基またはハロ
ゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基および低級アルコ
キシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよ
いアルコキシ、アルカンスルホニル、アレーンスルホニ
ル、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオ
キシ、ジアルコキシホスフィニルオキシもしくはジアリ
ールオキシホスフィニルオキシ基または後述するＲ８と
同様のハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基および
低級アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換され
ていてもよいアルキルチオもしくはアリールチオ基を示
す。
一般式(VII)で表わされる化合物のカルボキシル基にお
ける反応性誘導体としては、後述する一般式(VIIa)、(VI
Ib)、(VIIc)および(VIId)で表わされる化合物のカルボキ
シル基における反応性誘導体と同様のものが挙げられ
る。また、一般式(VII)で表わされる化合物の塩として
は、一般式(I)、(II)および(III)で表わされる化合物の
塩において説明したと同様の塩が挙げられる。
Ｒ８におけるアルキルチオ基としては、たとえば、メチ
ルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピル
チオ、イソブチルチオ、tert.−ブチルチオ、ペンチル
チオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ド
デシルチオなど；アリールチオ基としては、たとえば、
フェニルチオ、ナフチルチオなどが挙げられる。
一般式(V)、(VI)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)および(VIId)お
よび(Ia)で表わされる化合物の塩としては、一般式
(I)、(II)および(III)で表わされる化合物において説明
したと同様の塩が挙げられる。また、一般式(VIII)で表
わされる化合物の塩としては、たとえば、リチウム、ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；マグネ
シウムなどのアルカリ土類金属との塩；エトキシマグネ
シウムとの塩などが挙げられる。
以下、各製造ルートについて詳細に説明する。
(i)一般式(VIIa)で表わされる化合物またはその塩は、
英国特許第1409987号に記載の方法に準じて製造された
一般式(V)で表わされる化合物またはその塩を、ブレタ
ン・ド・ラ・ソシエテ・シミク・ドゥ・フランス（Bul
l.Soc.Chim.Fr.）第1165〜1169頁（1975）に記載の方法
に従って製造された一般式(VI)で表わされる化合物また
はその塩と反応させることによって製造することができ
る。
(ii)一般式(Ia)で表わされる化合物もしくはその塩また
は一般式(Ib)、(Ic)または一般式(IX)で表わされる化合
物は、それぞれ一般式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)または(VII
d)で表わされる化合物もしくはそれらの塩を自体公知の
方法でカルボキシル基における反応性誘導体、たとえ
ば、酸クロリド、酸ブロミドなどの酸ハロゲン化物；酸
無水物；炭酸モノエチルエステルなどの炭酸モノアルキ
ルエステルとの混合酸無水物；ジニトロフェニルエステ
ル、シアノメチルエステル、スクシンイミドエステルな
どの活性エステル；イミダゾールなどとの活性酸アミド
などに変換した後、一般式(VIII)で表わされる化合物ま
たはその塩を反応させ脱カルボキシル化することによっ
て得ることができる。この反応に使用される溶媒として
は、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、
たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノール
などのアルコール類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族
炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ア
セトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類などが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して使
用してもよい。また一般式(VIII)で表わされる化合物ま
たはその塩の使用量は、一般式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)ま
たは(VIId)で表わされる化合物もしくはそれらの塩に対
して等モル以上、好ましくは1.0〜2.5倍モルである。こ
れらの反応は通常−５０〜100℃、好ましくは−２０〜
７０℃で、５分〜３０時間実施すればよい。これらの反
応条件はこれに限定されるものではなく、反応試剤によ
り適宜選択される。
(iii)アルキル化 一般式(VIIb)で表わされる化合物もしくはその塩または
一般式(Ib)で表わされる化合物は、それぞれ一般式(VII
a)または(Ia)で表わされる化合物もしくはそれらの塩に
脱酸剤の存在下または不存在下、アルキル化剤を反応さ
せることによって得ることができる。この反応に使用さ
れる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限
定されないが、たとえば、水；メタノール、エタノー
ル、２−プロパノールなどのアルコール類；ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；
酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；ベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの
アミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類
などが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して使用
してもよい。アルキル化剤としては、たとえば、ジアゾ
メタン、ジアゾエタンなどのジアゾアルカン；硫酸ジメ
チル、硫酸ジエチルなどの硫酸ジアルキル；ヨウ化メチ
ル、臭化メチル、臭化エチルなどのハロゲン化アルキル
などが挙げられる。
アルキル化剤として硫酸ジアルキルまたはハロゲン化ア
ルキルを使用する場合は、脱酸剤として水酸化アルカ
リ、炭酸アルカリなどの無機塩基、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジンなどのアミン類を使用して
もよい。アルキル化剤である硫酸ジアルキルまたはハロ
ゲン化アルキルおよび所望によって使用される脱酸剤の
使用量は、一般式(VIIa)または(Ia)で表わされる化合物
もしくはそれらの塩に対してそれぞれ等モル以上、好ま
しくは1.0〜2.0倍モルである。この場合、反応は通常０
〜５０℃で、５分〜３０時間実施すればよい。
また、アルキル化剤としてジアゾアルカンを使用する場
合、その使用量は一般式(VIIa)または(Ia)で表わされる
化合物もしくはそれらの塩に対して等モル以上、好まし
くは1.0〜1.5倍モルである。この場合、反応は通常０〜
５０℃、好ましくは０〜２５℃で、５分〜３０時間実施
すればよい。
(iv)スルホニル化 一般式(VIIc)で表わされる化合物もしくはその塩または
一般式(Ic)で表わされる化合物は、それぞれ一般式(VII
a)または(Ia)で表わされる化合物もしくはそれらの塩に
脱酸剤の存在下または不存在下、スルホニル化剤を反応
させることによっても得ることができる。この反応に使
用される溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特
に限定されないが、たとえば、水；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコール
ジメチルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；ア
セトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ヘキ
サメチルホスホルアミド；ピリジンなどが挙げられ、こ
れらの溶媒を２種以上混合して使用してもよい。スルホ
ニル化剤としては、たとえば、メタンスルホニルクロリ
ド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、エタンス
ルホニルクロリド、１−メチルエタンスルホニルクロリ
ド、1,1−ジメチルエタンスルホニルクロリド、ベンゼ
ンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、
ニトロベンゼンスルホニルクロリド、クロロベンゼンス
ルホニルクロリド、2,5−ジクロロベンゼンスルホニル
クロリド、2,3,4−トリクロロベンゼンスルホニルクロ
リド、2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロリ
ド、メシチレンスルホニルクロリド、2,4,6−トリイソ
プロピルベンゼンスルホニルクロリド、ナフタレンスル
ホニルクロリドなどのアルカンスルホニルハロゲニドま
たはアレーンスルホニルハロゲニド、メタンスルホン酸
無水物、トルエンスルホン酸無水物などのアルカンスル
ホン酸無水物またはアレーンスルホン酸無水物が挙げら
れる。また脱酸剤としては、たとえば、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシク
ロ〔5,4,0〕ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジ
ン、カリウムtert.−ブトキシド、水酸化アルカリ、炭
酸アルカリなどの有機または無機塩基が挙げられる。
スルホニル化剤および所望によって使用される脱酸剤の
使用量は、一般式(VIIa)または(Ia)で表わされる化合物
もしくはそれらの塩に対してそれぞれ等モル以上、好ま
しくは1.0〜2.0倍モルである。この反応は通常０〜150
℃、好ましくは０〜５０℃で、５分〜３０時間実施すれ
ばよい。
(v)チオール化 一般式(VIId)で表わされる化合物もしくはその塩または
一般式(IX)で表わされる化合物は、それぞれ一般式(VII
c)で表わされる化合物もしくはその塩または一般式(Ic)
で表わされる化合物に、脱酸剤の存在下または不存在
下、たとえば、メタンチオール、エタンチオール、Ｎ−
プロパンチオール、１−メチルエタンチオール、イソブ
タンチオール、1,1−ジメチルエタンチオール、ペンタ
ンチオール、ヘキサンチオール、ヘプタンチオール、オ
クタンチオール、ドデカンチオール、チオフェノール、
ナフタレンチオールなどのチオール類またはその塩を反
応させることによって得ることができる。チオール類の
塩としては、たとえば、一般式(I)、(II)および(III)で
表わされる化合物において説明したと同様の酸性基にお
ける塩が挙げられる。この反応に使用される溶媒として
は、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、
たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソ
ール、ジエチレングリコールジエチルエーテルなどのエ
ーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して使用しても
よい。脱酸剤としては、たとえば、水酸化アルカリ、炭
酸アルカリなどの無機塩基、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジ
ンなどの有機塩基が挙げられる。チオール類またはその
塩および所望によって使用される脱酸剤の使用量は、一
般式(VIIc)で表わされる化合物もしくはその塩または一
般式(Ic)で表わされる化合物に対してそれぞれ等モル以
上、好ましくは1.0〜2.0倍モルである。この反応は通常
０〜150℃、好ましくは０〜７０℃で、５分〜３０時間
実施すればよい。
(vi)リン酸化 一般式(Id)で表わされる化合物は、一般式(Ia)で表わさ
れる化合物またはその塩に脱酸剤の存在下または不存在
下、リン酸化剤を反応させることによって得ることがで
きる。この反応に使用される溶媒としては、反応に不活
性な溶媒であれば特に限定されないが、具体的には上記
したスルホニル化で使用される溶媒と同様のものが挙げ
られる。リン酸化剤としては、たとえば、ジメチルリン
酸クロリド、ジエチルリン酸クロリド、ジプロピルリン
酸クロリド、ジブチルリン酸クロリドなどのジアルキル
リン酸ハロゲニドまたはジフェニルリン酸クロリドなど
のジアリールリン酸ハロゲニドなどが挙げられる。ま
た、この反応において使用される脱酸剤としては、具体
的には上記したスルホニル化で使用される脱酸剤と同様
のものが挙げられる。リン酸化剤および所望によって使
用される脱酸剤の使用量は、一般式(Ia)で表わされる化
合物またはその塩に対してそれぞれ等モル以上、好まし
くは1.0〜1.5倍モルである。この反応は通常０〜150
℃、好ましくは０〜５０℃で、５分〜３０時間実施すれ
ばよい。
(vii)酸化 一般式(Ie)で表わされる化合物は、一般式(IX)で表わさ
れる化合物に酸化剤を反応させることによって得ること
ができる。この反応に使用される溶媒としては、反応に
不活性な溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ギ酸、酢酸
などの脂肪酸類；水などが挙げられ、これらの溶媒を２
種以上混合して使用してもよい。酸化剤としては、たと
えば、過ギ酸、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息
香酸などの有機過酸類、過酸化水素、過ヨウ素酸、メタ
過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウム、過マ
ンガン酸カリウム、オゾンなどが挙げられ、特に好まし
い酸化剤としては、有機過酸類、過酸化水素などが挙げ
られ、その使用量は、一般式(IX)で表わされる化合物に
対して2.0〜2.5倍モルである。この反応は通常０〜100
℃、好ましくは０〜３０℃で、５分〜３０時間実施すれ
ばよい。
以上説明したそれぞれの反応によって得られる化合物は
常法によって単離または分離することができ、また単離
または分離することなくつぎの反応に使用することもで
きる。
このようにして得られる本発明の一般式(II)で表わされ
る化合物またはその塩は、たとえば、つぎに示すルート
によって一般式(III)で表わされる化合物またはその塩
に誘導することができる。
Ｒ３におけるアミノ基が保護されていてもよい３−アミ
ノ−１−ピロリジニル基およびイミノ基が保護されてい
てもよい１−ピペラジニル基におけるアミノ基およびイ
ミノ基の保護基としては、通常当該分野で使用されるも
のが挙げられ、たとえば、ホルミル、アセチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノメチレンなど、特開昭59-80665号公報
などに記載された通常のアミノ基およびイミノ基の保護
基が挙げられる。
一般式(X)で表わされる化合物の塩としては、一般式(II
I)で表わされる化合物において説明したと同様の塩基性
基における塩が挙げられる。
〔実施例〕
つぎに本発明を実施例および参考例を挙げて説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
なお、実施例および参考例で使用されている記号は下記
の意味を有する。
Me；メチル基、Et；エチル基、i-Pr；イソプロピル基、
Ph；フエニル基 実施例１ (i)Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４mlに氷冷下でオキ
シ塩化リン250mgを滴下し、同温度で10分間攪拌した
後、２−〔２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−
５−フルオロ−６−メトキシニコチノイル〕酢酸エチル
エステル200mgを添加し、５０〜６０℃で3.5時間反応さ
せる。反応液を氷水５０ml中に投入した後、クロロホル
ム２０mlを加え、有機層を分取する。有機層を水２０ml
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質にジエチルエ
ーテル５mlを加えて結晶を取すれば、融点217〜220℃
を示す７−クロロ−６−フルオロ−１−（2,4−ジフル
オロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル150mg（収
率72.2％）を得る。これをアセトン−メタノール（容量
比１：１）混合溶媒で再結晶すれば、融点219〜221℃を
示す結晶を得る。
元素分析値（C17H10N2O3ClF3） 計算値(%)：Ｃ 53.35；Ｈ 2.63；Ｎ 7.32 実測値(%)：Ｃ 53.61；Ｈ 2.47；Ｎ 6.96 (ii)表−１に示す原料化合物を用いて(i)と同様に反応
させ(i)の目的化合物を表−１に示す収率で得る。
目的化合物の物性（m.p.、元素分析値）は上記(i)で得ら
れたものと一致した。
(iii)２−〔２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５
−フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチル
エステルを用いて(i)と同様に反応させれば、７−クロ
ロ−１−（４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステルを74.9％の収率で得る。
融点；230〜232℃（再結溶媒；アセトン） IR(KBr)cm-1；νｃ＝o1730,1700 NMR(CDCl3)δ値； 1.38(3H,t,J＝7Hz)，4.34(2H,q,J＝7Hz)，6.90〜7.60(4
H,m)，8.37(1H,d,J＝7Hz)，8.53(1H,s) 元素分析値（C17H11N2O3ClF2） 計算値(%)：Ｃ 55.98；Ｈ 3.04；Ｎ 7.68 実測値(%)：Ｃ 56.09；Ｈ 2.92；Ｎ 7.68 (iv)上記(i)のオキシ塩化リンの代わりに、つぎのハロ
ゲン化物を用いて(i)と同様に反応させ、表−２に示す
結果を得る。
それぞれの場合において得られた目的化合物の物性は、
(i)で得られたものと一致した。
実施例２ (1)Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド130mgを1,2−ジクロ
ロエタン２mlに溶解させ、氷冷下でオキシ塩化リン270m
gを滴下し、同温度で１０分間攪拌した後、２−〔２−
（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−
６−メトキシニコチノイル〕酢酸エチルエステル200mg
を添加し、加熱還流下4.5時間反応させる。反応液を水
３０mlに投入した後、クロロホルム３０mlを加え、有機
層を分取する。有機層を水２０mlおよび飽和食塩水２０
mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出溶
媒；ベンゼン：酢酸エチル（容量比１０：１）〕で精製
すれば、７−クロロ−１−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル130mg
（収率62.6）を得る。この化合物の物性は実施例1(i)で
得られたものと一致した。
(ii)上記(i)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの代わり
に、Ｎ−ホルミルピロリジン160mgを用い、同様に反応
させ、７−クロロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル135mg（収
率65.0％）を得る。
この化合物の物性は、実施例1(i)で得られたものと一致
した。
実施例３ ７−クロロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル500mgを濃塩酸１
０mlに懸濁させ、加熱還流下で１時間反応させる。反応
液を水１０mlで希釈し、析出結晶を取した後、水２ml
で洗浄すれば、融点238〜242℃を示す７−クロロ−１−
（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸450mg（収率97.1％）を得る。これをクロロホルム
−エタノール（容量比２：１）混合溶媒で再結晶すれ
ば、融点242.5〜243.5℃を示す結晶を得る。
参考例１ ２−〔Ｎ〔（2,4−ジフルオロフェニル）アミジノ〕酢
酸メチルエステルの塩酸塩23.0ｇを水９２mlおよび塩化
メチレン９２mlの混合液に溶解させ、２Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液でPH13.0に調整する。有機層を分取し、水
５０mlおよび飽和食塩水５０mlで順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。この溶液に室温でヒド
ロキシメチレンフルオロ酢酸エチルエステルのナトリウ
ム塩27.1ｇを加え、加熱還流下で４時間反応させた後、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に水９２mlお
よび酢酸エチル４６mlを順次加えて析出結晶を取し、
水184mlに懸濁させる。６Ｎ−塩酸でpH1.0に調整した
後、析出結晶を取し、水４６mlおよび２−プロパノー
ル４６mlで順次洗浄すれば、融点222〜223℃を示す２−
（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−
６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル15.0ｇ（収率
57.9％）を得る。これを酢酸エチルで再結晶すれば、融
点222〜223℃を示す結晶を得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1700 NMR(TFA-d1)δ値； 4.06(3H,s)，6.71〜7.65(3H,m)， 8.12(1H,d,J＝11Hz) 同様にして、つぎの化合物を得る。
○２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フル
オロ−６−ヒドロキシニコチン酸エチルエステル 融点；177〜178℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1700 NMR(TFA-d1)δ値； 1.52(3H,t,J＝7Hz)，4.50(2H,q,J＝7Hz)，6.80〜7.65(3
H,m)，8.15(1H,d,J＝11Hz) ○５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）
−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル 融点；227〜228℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1690 NMR(TFA-d1)δ値； 4.05(3H,s)，6.89〜7.53(4H,m)， 8.11(1H,d,J＝11Hz) 参考例２ ２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル200mgを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解させ、炭酸カ
リウム110mgおよびヨウ化メチル110mgを室温で添加し同
温度で１時間反応させる。反応液に水２０mlおよび酢酸
エチル２０mlを加え、有機層を分取し水１０mlおよび飽
和食塩水１０mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶
性物質に２−プロパノール５mlを加えて結晶を取すれ
ば、融点159〜161℃を示す２−（2,4−ジフルオロフェ
ニルアミノ）−５−フルオロ−６−メトキシニコチン酸
メチルエステル190mg（収率90.7％）を得る。これを酢
酸エチルで再結晶すれば、融点160.5〜161.5℃を示す結
晶を得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1690 NMR(CDCl3)δ値； 3.89(3H,s)，3.98(3H,s)，6.57〜7.08(2H,m)，7.81(1H,
d,J＝11Hz)， 8.10〜8.97(1H,m)，10.24(1H,bs) 参考例３ ２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル500mgを
塩化メチレン１０mlに懸濁させ、メシチレンスルホニル
クロリド400mgおよびトリエチルアミン220mgを加え、室
温で３時間反応させる。反応液に水１５mlを加え、有機
層を分取し、水１５mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結
晶性物質にジエチルエーテル１５mlを加えて結晶を取
すれば、融点153〜155℃を示す２−（2,4−ジフルオロ
フェニルアミノ）−５−フルオロ−６−メシチレンスル
ホニルオキシ）ニコチン酸メチルエステル660mg（収率8
1.9％）を得る。これを酢酸エチルで再結晶すれば、融
点155〜156℃を示す結晶を得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1700 NMR(CDCl3)δ値； 2.33(3H,s)，2.59(6H,s)，3.92(3H,s)，6.32〜6.84(2H,
m)，6.92(2H,s)，7.35〜7.94(1H,m)，8.05(1H,d,J＝9H
z)， 10.17(1H,bs) 同様にして、つぎの化合物を得る。
○２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フル
オロ−６−（2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホ
ニルオキシ）ニコチン酸エチルエステル 融点；147〜148℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR(KBr)cm-1；1700 NMR(CDCl3)δ値； 参考例４ ２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−（メシチレンスルホニルオキシ）ニコチン酸メ
チルエステル3.89ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３
９mlに溶解させ、チオフェノール1.34ｇおよびトリエチ
ルアミン1.23ｇを添加し、室温で５時間反応させる。つ
いで、反応液に酢酸エチル120mlおよび水120mlを加え、
２Ｎ−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分取し、水８
０mlおよび飽和食塩水８０mlで順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた結晶性物質にｎ−ヘキサン２０mlを加えて結晶
を取すれば、融点126〜128℃を示す２−（2,4−ジフ
ルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−フェニル
チオニコチン酸メチルエステル2.85ｇ（収率90.2％）を
得る。これをジイソプロピルエーテルで再結晶すれば、
融点128〜128.5℃を示す結晶を得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1685 NMR(CDCl3)δ値； 同様にして、つぎの化合物を得る。
○２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−６−エチ
ルチオ−５−フルオロニコチン酸メチルエステル 融点；113.5〜114℃（再結溶媒；ジイソプロピルエーテ
ル） IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1680 NMR(CDCl3)δ値； 1.29(3H,t,J＝7Hz)，3.07(2H,q,J＝7Hz)，3.90(3H,s)，
6.50〜7.20(2H,m)，7.66(1H,d,J＝10Hz)，7.80〜8.50(1
H,m)，10.00(1H,bs) 参考例５ ２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル3.00ｇを
メタノール３０mlに懸濁させ、室温で２Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液16.1mlを加えた後、加熱還流下で４時間反
応させる。ついで、反応液を酢酸エチル６０mlおよび水
６０mlの混合液に加えて水層を分取する。水層を６Ｎ−
塩酸でpH1.0に調整した後、析出晶を取し、水１５ml
および２−プロパノール１５mlで順次洗浄すれば、融点
213〜216℃を示す２−（2,4−ジフルオロフェニルアミ
ノ）−５−フルオロ−６−ヒドロキシニコチン酸2.68ｇ
（収率93.7％）を得る。これをアセトン−エタノール
（容量比１：１）混合溶媒で再結晶すれば、融点215〜2
16℃を示す結晶を得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1700 NMR(DMSO-d6)δ値； 6.65〜7.58(2H,m)，7.86(1H,d,J＝11Hz)， 8.12〜8.68(1H,m)，10.49(1H,bs) 同様にして、つぎの化合物を得る。
○５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）
−６−ヒドロキシニコチン酸 融点；216〜217℃（再結溶媒；アセトン：メタノール＝
１：１（容量比）） IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1685(sh) NMR(DMSO-d6)δ値； 6.84〜7.94(5H,m)，10.33(1H,bs) 参考例６ ２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−メトキシニコチン酸メチルエステル2.00ｇをテ
トラヒドロフラン６０mlに溶解させ、室温で１Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液25.5mlを加え、加熱還流下で７時間
反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物に酢酸エチル100mlおよび水100mlを加え、２Ｎ−
塩酸でPH2.0に調整する。有機層を分取し、水50mlおよ
び飽和食塩水５０mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
結晶性物質にジエチルエーテル１０mlを加えて結晶を
取すれば、融点237〜240℃を示す２−（2,4−ジフルオ
ロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−メトキシニコ
チン酸1.40ｇ（収率73.3％）を得る。これをアセトンで
再結晶すれば、融点239〜240℃を示す結晶を得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1665 NMR(DMSO-d6)δ値； 3.98(3H,s)，6.76〜7.48(2H,m)， 7.86(1H,d,J＝11Hz)， 8.10〜8.60(1H,m)，10.51(1H,bs) 同様にして、つぎの化合物を得る。
○２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フル
オロ−６−（メシチレンスルホニルオキシ）ニコチン酸 融点；179〜180℃（再結溶媒；ベンゼン） IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1665 NMR(アセトン-d6)δ値； ○２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フル
オロ−６−（2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホ
ニルオキシ）ニコチン酸 融点；163.5〜164.5℃（再結溶媒；ベンゼン） IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1675 ○２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−６−エチ
ルチオ−５−フルオロニコチン酸 融点；209〜210℃（再結溶媒；ベンゼン） IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1665 NMR(アセトン-d6)δ値； ○２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フル
オロ−６−フェニルチオニコチン酸 融点；264〜265℃（再結溶媒；酢酸エチル：エタノール
＝１：１（容量比）） IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1660 NMR(DMSO-d6)δ値； 6.00〜7.73(8H,m)，7.85(1H,d,J＝１０Ｈｚ）， 10.58(1H,bs) 参考例７ ２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−メトキシニコチン酸5.00ｇを塩化メチレン150m
lに懸濁させ、塩化チオニル5.98ｇおよびＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド３滴を加え、加熱還流下で２時間反応
させる。減圧下に溶媒および過剰の塩化チオニルを留去
し、得られた結晶性物質にｎ−ヘキサン１０mlを加えて
結晶を取すれば、融点153〜154℃を示す２−（2,4−
ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−メト
キシニコチン酸クロリド4.87ｇ（収率91.7％）を得る。
これを塩化メチレンで再結晶すれば、融点154〜155℃を
示す結晶を得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1680 NMR(CDCl3)δ値； 同様にして、表−３に示す化合物を得る。
参考例８ ２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−（メシチレンスルホニルオキシ）ニコチン酸ク
ロリド500mgを塩化メチレン１０mlに溶解させ、−２０
℃でイミダゾール７７mgおよびトリエチルアミン12mgを
含む塩化メチレン溶液１mlを滴下した後室温で３０分間
反応させる。ついで反応液に水５mlを加え、２Ｎ−塩酸
でpH2.0に調整する。有機層を分取し、水５mlおよび飽
和食塩水５mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性
物質にジイソプロピルエーテル２mlを加えて、結晶を
取すれば、融点９８〜101℃を示す１−〔２−（2,4−ジ
フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（メシ
チレンスルホニルオキシ）ニコチノイル〕イミダゾール
485mg（収率91.1％）を得る。これをジイソプロピルエ
ーテル−ジエチルエーテル（容量比５：２）混合溶媒で
再結晶すれば、融点103〜105℃を示す結晶を得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1670 NMR(CDCl3)δ値； 2.33(3H,s)，2.60(6H,s)， 6.35〜8.15(9H,m)，9.60(1H,bs) 同様にして表−４に示す化合物を得る。
参考例９ ２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸2.34ｇを無水テトラヒド
ロフラン９４mlに懸濁させ、氷冷下でＮ，Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾール2.00ｇを添加し、室温で２時間反応
させる。ついで、室温でエトキシカルボニル酢酸のマグ
ネシウム塩3.50ｇを添加し、加熱還流下で1.5時間反応
させた後、反応液を酢酸エチル150mlおよび水150mlの混
合液に加え、６Ｎ−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を
分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８０mlおよび水
８０mlで順次洗浄した後、水８０mlを加え、６Ｎ−塩酸
でpH2.0に調整する。有機層を分取し、水８０mlおよび
飽和食塩水８０mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結
晶性物質にジエチルエーテル８mlを加えて結晶を取す
れば、融点161〜162℃を示す２−〔２−（2,4−ジフル
オロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−ヒドロキシ
ニコチノイル〕酢酸エチルエステル1.93ｇ（収率66.2
％）を得る。これをベンゼンで再結晶すれば、融点161.
5〜162℃を示す結晶を得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1725,1665 NMR(CDCl3)δ値； 1.29(3H,t,J＝7Hz)，3.74(2H,s)，4.20(2H,q,J＝7Hz)，
6.57〜7.69(4H,m)， 10.17(1H,bs)，11.52(1H,bs) 同様にして、つぎの化合物を得る。
○２−〔５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルア
ミノ）−６−ヒドロキシニコチノチイル〕酢酸エチルエ
ステル 融点；185℃（分解）（再結溶媒；酢酸エチル） IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1715,1685 NMR(CDCl3)δ値； 1.30(3H,t,J＝7Hz)，3.75(2H,s)， 4.25(2H,q,J＝7Hz)，7.08〜7.34(4H,m)， 7.48(1H,d,J＝11Hz)，11.68(1H,bs) 参考例１０ ２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−メトキシニコチン酸クロリド200mgを無水テト
ラヒドロフラン７mlに溶解させ、−２０〜−１０℃でイ
ミダゾール４５mgおよびトリエチルアミン６５mgを含む
無水テトラヒドロフラン溶液１mlを滴下した後、室温で
３０分間反応させる。ついで、室温でエトキシカルボニ
ル酢酸のマグネシウム塩150mgを添加し、加熱還流下で
３０分間反応させた後、反応液を酢酸エチル１０mlおよ
び水１０mlの混合液に加え、２Ｎ−塩酸でpH2.0に調整
する。有機層を分取し、水５mlを加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でpH7.5に調整する。有機層を分取し、
水５mlおよび飽和食塩水５mlで順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた結晶性物質にジイソプロピルエーテル１mlを加
えて結晶を取すれば、融点148〜149℃を示す２−〔２
−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ
−６−メトキシニコチノイル〕酢酸エチルエステル190m
g（収率81.7％）を得る。これをベンゼンで再結晶すれ
ば、融点149〜150℃を示す結晶を得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1745 NMR(CDCl3)δ値； 1.30(3H,t,J＝7Hz)，3.90(2H,s)， 4.02(3H,s)，4.27(2H,q,J＝7Hz)， 6.65〜7.35(2H,m)，7.73(1H,d,J＝10Hz)， 7.90〜8.40(1H,m)，11.19(1H,bs) 同様にして、表−５に示す化合物を得る。
参考例１１ １−〔２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−
フルオロ−６−（メシチレンスルホニルオキシ）ニコチ
ノイル〕イミダゾール200mgを無水テトラヒドロフラン
４mlに溶解させ、エトキシカルボニル酢酸のマグネシウ
ム塩９０mgを加え、５０〜６０℃で２０分間反応させ
る。ついで、反応液を酢酸エチル１０mlおよび水１０ml
の混合液に加え、２Ｎ−塩酸でpH2.0に調整する。有機
層を分取し、水５mlおよび飽和食塩水５mlで順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた結晶性物質にジエチルエーテル１
mlを加えて結晶を取すれば、２−〔２−（2,4−ジフ
ルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（メシチ
レンスルホニルオキシ）ニコチノイル〕酢酸エチルエス
テル175mg（収率84.2％）を得る。この化合物の物性
は、参考例１０で得られたものと一致した。
同様にしてつぎの化合物を得る。
○２−〔２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５
−フルオロ−６−（メトキシニコチノイル〕酢酸エチル
エステル ○２−〔２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−６
−エチルチオ−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチル
エステル ○２−〔２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５
−フルオロ−６−フェニルチオニコチノイル〕酢酸エチ
ルエステル これらの化合物の物性は、参考例１０で得られたものと
一致した。
参考例１２ ２−〔２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−
フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル100mgを酢酸エチル２mlに溶解させ、氷冷下でジ
アゾメタン１５mgを含むジエチルエーテル溶液0.5mlを
添加し、室温で３０分間反応させる。反応液に発泡が生
じなくなるまで酢酸を加えた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた結晶性物質にジイソプロピルエーテル２ml
を加えて結晶を取すれば、２−〔２−（2,4−ジフル
オロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−メトキシニ
コチノイル〕酢酸エチルエステル８０mg（収率77.0％）
を得る。
この化合物の物性は参考例１０で得られたものと一致し
た。
参考例１３ ２−〔２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−
フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル400mgを塩化メチレン４mlに溶解させ、氷冷下で
メシチレンスルホニルクロリド300mgおよびトリエチル
アミン150mgを添加し、室温で２時間反応させる。反応
液に塩化メチレン４mlおよび水４mlを加えて有機層を分
取する。有機層を水４mlおよび飽和食塩水４mlで順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去する。得られた結晶性物質にジエチルエーテ
ル２mlを加えて結晶を取すれば、２−〔２−（2,4−
ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（メ
シチレンスルホニルオキシ）ニコチノイル〕酢酸エチル
エステル520mg（収率85.8％）を得る。
この化合物の物性は、参考例１０で得られたものと一致
した。
同様にして、つぎの化合物を得る。
○２−〔２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５
−フルオロ−６−（2,4,6−トリイソプロピルベンゼン
スルホニルオキシ）ニコチノイル〕酢酸エチルエステル この化合物の物性は、参考例１０で得られたものと一致
した。
○２−〔２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５
−フルオロ−６−メタンスルホニルオキシニコチノイ
ル〕酢酸エチルエステル 融点；９８〜９９℃（再結溶媒；ベンゼン） IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1730 NMR(CDCl3)δ値； 参考例１４ ２−〔２−（2,4−ジフルオヤロフェニルアミノ）−５
−フルオロ−６−（2,4,6−トリイソプロピルベンゼン
スルホニルオキシ）ニコチノイル〕酢酸エチルエステル
5.80ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５８mlに溶解さ
せ、チオフェノール1.24ｇおよびトリエチルアミン1.23
ｇを添加し、室温で４時間反応させる。ついで、反応液
に酢酸エチル400mlおよび水200mlを加え、２Ｎ−塩酸で
pH2.0に調整する。有機層を分取し、水200mlおよび飽和
食塩水200mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性
物質にｎ−ヘキサン５０mlを加えて結晶を取すれば、
２−〔２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−
フルオロ−６−フェニルチオニコチノイル〕酢酸エチル
エステル3.99ｇ（収率95.6％）を得る。
この化合物の物性は、参考例１０で得られたものと一致
した。
同様にして、つぎの化合物を得る。
○２−〔２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−６
−エチルチオ−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチル
エステル この化合物の物性は、参考例１０で得られたものと一致
した。
参考例１５ ２−〔２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−５−
フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル1.00ｇを無水アセトニトリル１０mlに懸濁させ、
氷冷下でトリエチルアミン390mgおよびジエチルリン酸
クロリド670mgを加え、室温で1.5時間反応させる。この
反応液に塩化メチレン５０mlおよび水５０mlを加え、有
機層を分取し、水５０mlずつで４回洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にｎ−ヘキサン１５mlを加えて析出結晶
を取すれば、融点127〜130℃を示す２−〔６−ジエト
キシホスフィニルオキシ−２−（2,4−ジフルオロフェ
ニルアミノ）−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチル
エステル1.26ｇ（収率91.0％）を得る。これをベンゼン
で再結晶すれば、融点131.5〜133℃を示す結晶を得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1740 NMR(CDCl3)δ値； 1.30(3H,t,J＝7Hz)，1.33(3H,t,J＝7Hz)， 1.35(3H,t,J＝7Hz)，3.95(2H,s)， 4.15(2H,q,J＝7Hz)，4.25(2H,q,J＝7Hz)， 4.30(2H,q,J＝7Hz)，6.65〜7.35(2H,m)， 7.96(1H,d,J＝9Hz)，8.15〜8.75(1H,m)， 11.05(1H,bs) 同様にして、つぎの化合物を得る。
２−〔２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−６−
ジフェノキシホスフィニルオキシ−５−フルオロニコチ
ノイル〕酢酸エチルエステル 融点；８５〜８６℃（再結溶媒；ジエチルエーテル） IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1740 NMR(CDCl3)δ値； 参考例１６ ２−〔２−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−６−
エチルチオ−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル1.40ｇを塩化メチレン１４mlに溶解させ、氷冷下
でｍ−クロロ過安息香酸（純度；８０％）1.59ｇを加
え、室温で３時間反応させる。析出物を別した後、
液に水１０mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
pH7.5に調整する。有機層を分取し、水１０mlおよび飽
和食塩水１０mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物にジエチルエーテル１０mlを加えて析出結晶を取す
れば、融点113〜114.5℃を示す２−〔２−（2,4−ジフ
ルオロフェニルアミノ）−６−エタンスルホニル−５−
フルオロニコチノイル〕酢酸エチルエステル1.28ｇ（収
率84.6％）を得る。これをジイソプロピルエーテルで再
結晶すれば融点114〜115℃を示す結晶を得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1740 NMR(CDCl3)δ値； 同様にして、つぎの化合物を得る。
○２−〔６−ベンゼンスルホニル−２−（2,4−ジフル
オロフェニルアミノ）−５−フルオロニコチノイル〕酢
酸エチルエステル 融点；140〜141℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1740 NMR(CDCl3)δ値；
フロントページの続き (72)発明者 品川 三香子 富山県中新川郡立山町道源寺916 (72)発明者 小西 義憲 富山県高岡市佐加野（佐加野新町）1000― 72 (72)発明者 成田 弘和 富山県富山市奥田本町６―40 (72)発明者 高野 俊太郎 富山県富山市稲荷元町３丁目８―44 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７―52 (56)参考文献 特開 昭61−171469（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 「式中、Ｒ1aは、カルボキシル保護基を；Ｒ２は、ヒド
    ロキシル基またはハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキ
    ル基および低級アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基
    で置換されていてもよいアルコキシ、アルカンスルホニ
    ル、アレーンスルホニル、アルカンスルホニルオキシ、
    アレーンスルホニルオキシ、ジアルコキシホスフィニル
    オキシもしくはジアリールオキシホスフィニルオキシ基
    を；およびＸは、水素原子またはフッ素原子を示す。」 で表わされる化合物またはその塩を、一般式 「式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なってアルキ
    ル基またはアリール基を示すか、またはＲ４およびＲ５
    が隣接する窒素原子と一緒になって、含窒素飽和複素環
    式基を形成してもよく、該環は窒素原子の他に硫黄原子
    または酸素原子を含有していてもよい。」 で表わされるＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミド類とリンハロ
    ゲン化物、イオウハロゲン化物、炭酸ハロゲン化物、シ
    ュウ酸ハロゲン化物およびジブロモトリフェニルホスホ
    ランから選ばれる無機または有機ハロゲン化物から導か
    れるビルスマイヤー試薬を反応させ、所望により、カル
    ボキシル基を脱離または塩に変換させることを特徴とす
    る、一般式 「式中、Ｘは、前記と同じ意味を有し、Ｒ１は、水素原
    子またはカルボキシル保護基を；およびＹは、ハロゲン
    原子を示す。」 で表わされる1,4−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン
    誘導体またはその塩の製造法。
JP60097065A 1985-01-23 1985-05-08 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法 Expired - Lifetime JPH0662619B2 (ja)

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DE19863601517 DE3601517A1 (de) 1985-01-23 1986-01-20 Neues verfahren zur herstellung von 1-subst.-aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin- derivaten, zwischenprodukte desselben und verfahren zur herstellung der zwischenprodukte
DE3641633A DE3641633C2 (de) 1985-01-23 1986-01-20 Neue 5-Fluornicotinsäurederivate, deren Salze und reaktive Derivate der Carboxylgruppe derselben
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