JPH0665672B2 - １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法 - Google Patents

１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法

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JPH0665672B2
JPH0665672B2 JP60129323A JP12932385A JPH0665672B2 JP H0665672 B2 JPH0665672 B2 JP H0665672B2 JP 60129323 A JP60129323 A JP 60129323A JP 12932385 A JP12932385 A JP 12932385A JP H0665672 B2 JPH0665672 B2 JP H0665672B2
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式（III）、 式中、R1は、水素原子またはカルボキシル保護基を;R2
は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アジド基またはハ
ロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基および低級アル
コキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていても
よいアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルカ
ンスルフィニル、アレーンスルフィニル、アルカンスル
ホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホニルオキ
シ、アレーンスルホニルオキシ、ジアルコキシホスフィ
ニルオキシもしくはジアリールオキシホスフィニルオキ
シ基、アミノ基が保護されていてもよい３−アミノ−１
−ピロリジニル基またはイミノ基が保護されていてもよ
い１−ピペラジニル基を；およびＸは、水素原子または
フッ素原子を、それぞれ示す。
で表わされる1,4−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン
誘導体またはその塩の新規な製造法に関する。」 〔従来の技術およびその問題点〕 一般式（III）で表わされる1,4−ジヒドロ−４−オキソ
ナフチリジン誘導体のうち、次の一般式（IIIa）、 「式中、R2aは、アミノ基が保護されていてもよい３−
アミノ−１−ピロリジニル基またはイミノ基が保護され
ていてもよい１−ピペラジニル基を示し;R1およびＸ
は、それぞれ前記と同じ意味を有する。」 で表わされる１−置換−アリール−1,4−ジヒドロ−４
−オキソナフチリジン誘導体およびその塩は、第24回イ
ンターサイエンス・コンフアランス・オン・アンテイマ
イクロビアル・エージエンツ・アンド・ケモセラピー
（I.C.A.A.C）要旨集第102〜104頁および特開昭60−228
479号において、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、と
りわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を示すこ
と、経口または非経口投与により高い血中濃度が得られ
ること、かつ安全性が高いなど優れた性質を有すること
が知られている。
また、一般式（IIIb） 「式中、R1およびＸは、それぞれ前記と同じ意味を有
し;R2bは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アジド基ま
たはハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基および低
級アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されて
いてもよいアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、
アルカンスルフィニル、アレーンスルフィニル、アルカ
ンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホニ
ルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、ジアルコキシホ
スフィニルオキシもしくはジアリールオキシホスフィニ
ルオキシ基を示す。」 で表わされる化合物またはその塩は（IIIa）式の化合物
を製造する際の中間体として有用である。
従来、（IIIa）式の化合物を製造する方法としては、２
−〔2,6−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル〕酢酸
エチルエステルを中間体として経由する方法が知られて
いるが、更に工業的に有利な方法の開発が望まれてい
た。
〔問題点を解決するための手段〕
そこで、本発明者らは鋭意研究を行つた結果、本発明を
完成した。
本発明方法は次の反応式によつて示される。
「式中、R1aは、カルボキシル保護基を;R2は、ハロゲン
原子、ヒドロキシル基、アジド基またはハロゲン原子、
ニトロ基、低級アルキル基および低級アルコキシ基から
選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいアルコキ
シ、アルキルチオ、アリールチオ、アルカンスルフィニ
ル、アレーンスルフィニル、アルカンスルホニル、アレ
ーンスルホニル、アルカンスルホニルオキシ、アレーン
スルホニルオキシ、ジアルコキシホスフィニルオキシも
しくはジアリールオキシホスフィニルオキシ基、アミノ
基が保護されていてもよい３−アミノ−１−ピロリジニ
ル基またはイミノ基が保護されていてもよい１−ピペラ
ジニル基を示す。R3およびR4は、同一または異なって、
アルキル基またはシクロアルキル基を示すか、あるいは
R3およびR4は、結合して環を形成するアルキレン基であ
ってもよく、R5およびR6は、同一または異なって、アル
キル基を示すか、あるいはR5およびR6は、結合して隣接
する窒素原子と一緒にピロリジニル、モルホリノまたピ
ペリジノ基を形成してもよい。R1、R2およびＸは、それ
ぞれ前記と同じ意味を有する。」 すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）で表わされる２−
（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導体またはその塩
と、一般式（II）で表わされるN,N−ジ置換ホルムアミ
ドのアセタール類を反応させ、必要に応じ、保護基を脱
離または塩もしくはエステルに変換させて一般式（II
I）で表わされる1,4−ジヒドロ−４−オキソナフチリジ
ン誘導体またはその塩を製造する方法である。
本発明方法において、一般式（Ｉ）の化合物に一般式
（II）の化合物を反応させると、一旦中間に一般式（I
V）、 「式中、R1a、R2、R5、R6およびＸは、それぞれ前記と
同じ意味を有する。」で表わされる中間化合物またはそ
の塩が生成し、更にこれが反応して式（III）で表わさ
れる1,4−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体ま
たはその塩が得られる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中で、R1およびR1aで示されるカルボキシル保
護膜としては、通常当該分野で使用されるもの、たとえ
ば、アルキル基、ベンジル基、ピバロイルオキシメチル
基、トリメチルシリル基など、特開昭59−80665号公報
などに記載された通常のカルボキシル基の保護基が挙げ
られる。
R2およびR2bにおけるハロゲン原子としては、たとえ
ば、フツ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙
げられ、アルコキシ基としては、たとえば、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソブトキシ、ペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキ
シ、ドデシルオキシなど；アルキルチオ基としては、た
とえば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、
イソプロピルチオ、イソブチルチオ、tert.−ブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オク
チルチオ、ドデシルチオなど；アリールチオ基として
は、たとえば、フエニルチオ、ナフチルチオなど；アル
カンスルフイニル基としては、たとえば、メタンスルフ
イニル、エタンスルフイニル、１−メチルエタンスルフ
イニル、1,1−ジメチルエタンスルフイニルなど；アレ
ーンスルフイニル基としては、たとえば、ベンゼンスル
フイニル、ナフタレンスルフイニルなど；アルカンスル
ホニル基としては、たとえば、メタンスルホニル、エタ
ンスルホニル、１−メチルエタンスルホニル、1,1−ジ
メチルエタンスルホニルなど；アレーンスルホニル基と
しては、たとえば、ベンゼンスルホニル、ナフタレンス
ルホニルなど；アルカンスルホニルオキシ基としては、
たとえば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニル
オキシ、１−メチルエタンスルホニルオキシ、1,1−ジ
メチルエタンスルホニルオキシなど；アレーンスルホニ
ルオキシ基としては、たとえば、ベンゼンスルホニルオ
キシ、ナフタレンスルホニルオキシなど；ジアルコキシ
ホスフイニルオキシ基としては、たとえば、ジメトキシ
ホスフイニルオキシ、ジエトキシホスフイニルオキシ、
ジプロポキシホスフイニルオキシ、ジブトキシホスフイ
ニルオキシなど；ジアリールオキシホスフイニルオキシ
基としては、たとえば、ジフェノキシホスフイニルオキ
シなどが挙げられる。
上記したR2およびR2bの置換基としてのハロゲン原子と
しては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
が；低級アルキル基としては、たとえば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec.−ブチル、tert.−ブチルなどが；低級アル
コキシ基としては、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロボキシ、ｎ−ブトキシ、イソブ
トキシ、sec.−ブトキシ、tert.−ブトキシなどが挙げ
られる。
また、R2およびR2aにおけるアミノ基が保護されていて
もよい３−アミノ−１−ピロリジニル基およびイミノ基
が保護されていてもよい１−ピペラジニル基におけるア
ミノ基およびイミノ基の保護基としては、通常当該分野
で使用されるものが挙げられ、たとえば、ホルミル、ア
セチル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、N,N−ジメチルアミノメチレンなどの特開昭59−806
65号公報などに記載された通常のアミノ基およびイミノ
基の保護基が挙げられる。
一般式（II）のN,N−ジ置換ホルムアミドのアセタール
類としては、通常知られているN,N−ジ置換ホルムアミ
ドのアセタールが挙げられ、たとえば、N,N−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール、N,N−ジメチルホル
ムアミドジエチルアセタール、N,N−ジメチルホルムア
ミドジプロピルアセタール、N,N−ジメチルホルムアミ
ドジブチルアセタールN,N−ジメチルホルムアミドジネ
オペンチルアセタール、N,N−ジエチルホルムアミドジ
メチルアセタール、N,N−ジプロピルホルムアミドジメ
チルアセタール、N,N−ジブチルホルムアミドジメチル
アセタールなどのN,N−ジアルキルホルムアミドジアル
キルアセタール類;N,N−ジメチルホルムアミドジシクロ
ヘキシルアセタールなどのN,N−ジアルキルホルムアミ
ドジシクロアルキルアセタール類;2−ジメチルアミノ−
1,3−ジオキソラン、２−ジメチルアミノ−テトラメチ
ル−1,3−ジオキソラン、２−ジメチルアミノ−1,3−ジ
オキサンなどのN,N−ジアルキルホルムアミド環状アセ
タール類;N−ジメトキシメチル−ピロリジン、Ｎ−ジメ
トキシエチル−モルホリン、Ｎ−ジムトキシメチル−ピ
ペリジンなどのＮ−ホルミル複素環のジアルキルアセタ
ール類などが挙げられる。
また、一般式（Ｉ）、（III）（IIIa）および（IV）の
化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの
塩基性基またはカルボキシル基、ヒドロキシル基などの
酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基にお
ける塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸な
どの鉱酸との塩；シユウ酸、クエン酸、トリフルオロ酢
酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのス
ルホン酸との塩を、酸性基における塩としては、たとえ
ば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；
マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属との
塩；アンモニウム塩；プロカイン、ジベンジルアミン、
Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミン、１−エフエナミ
ン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基との塩を
挙げることができる。また一般式（IIIb）の化合物の塩
としては、一般式（Ｉ）、（III）、（IIIa）および（I
V）の化合物において説明した酸性基における塩と同様
のものが挙げられる。
本発明を実施するには、一般式（Ｉ）の化合物またはそ
の塩と一般式（II）の化合物とを、溶媒の存在下または
不存在下に反応させる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定さ
れないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル
などのエステル類；アセトン、メチルエチルケトンなど
のケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；メタノ
ール、エタノールなどのアルコール類;N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ピリ
ジンなどが挙げられ、これらは単独でもまた２種以上を
混合して使用してもよい。
一般式（II）のN,N−ジ置換ホルムアミドのアセタール
類の使用量は、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩に対
して等モル以上であればよいが、これを過剰に使用して
溶媒を兼ねさせることもできる。また、反応系に無水酢
酸などの酸無水物を添加することにより、反応が円滑に
進行する場合がある。この場合の酸無水物の添加量は、
一般式（Ｉ）の化合物またはその塩に対し等モル以上、
特に1.0〜5.0倍モルが好ましい。反応は通常０〜150℃
の温度で５分〜30時間行えば終了する。また、一般式
（II）のN,N−ジ置換ホルムアミドのアセタールは反応
系内で調製することもできる。
このようにするとき、その反応の中間に前記の一般式
（IV）で表わされる中間化合物またはその塩が生成す
る。これらは常法によつて単離することもできるが、更
に反応を進行させて一般式（III）の化合物またはその
塩に誘導することもできる。中間化合物（IV）またはそ
の塩を単離した場合には、これを酸の存在下または不存
在下に閉環反応に付せば一般式（III）の化合物または
その塩が得られる。この閉環反応に使用される溶媒とし
ては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されない
が、たとえば、上記した反応で使用される溶媒と同様の
ものの他に、ギ酸、酢酸などの脂肪酸類；水などが挙げ
られ、これらは単独または２種以上を混合して使用する
ことができる。所望によつて使用される酸としては、た
とえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸；シユウ
酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸；メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホ
ン酸などのスルホン酸などが挙げられ、これらは一般式
（IV）の化合物またはその塩に対して通常等モル以上使
用される。本反応は通常０〜150℃で５分〜30時間にて
行われる。
このようにして得られる一般式（III）の化合物は、所
望に応じて、公知の保護基の脱離反応、塩形成反応又は
エステル化反応に付すことによりそれぞれ対応する化合
物に誘導することができる。
本発明方法の出発原料である一般式（Ｉ）の化合物また
はその塩は、たとえば次の反応式で示される方法によつ
て製造される。製造ルート中つぎの一般式（VII）で表
わされる化合物、そのカルボキシル基における反応性誘
導体およびそれらの塩は、一般式（Ｉ）で表わされる化
合物の重要な中間体である。
「式中、R1、R2およびＸは、前記と同じ意味を有す
る。」 一般式（VIII）で表わされる化合物のカルボキシル基に
おける反応性誘導体としては、後述する一般式（VII
a）、（VIIb）、（VIIc）および（VIId）で表わされる
化合物のカルボキシル基における反応性誘導体と同様の
ものが挙げられる。また、一般式（VII）で表わされる
化合物の塩としては、一般式（Ｉ）、（III）および（I
V）で表わされる化合物の塩において説明したと同様の
塩が挙げられる。
一般式（Ia）、（Ie）、（Ｖ）、（VI）、（VIIa）、
（VIIb）、（VIIc）、（VIId）および（VIIe）の化合物
の塩としては、一般式（Ｉ）、（III）、（IIIa）およ
び（IV）の化合物において説明したものと同様なものが
挙げられ、また一般式（IX）の化合物の塩としては、一
般式（Ｉ）、（III）、（IIIa）および（IV）の化合物
において説明した塩基性基における塩と同様なものが挙
げられる。また一般式（VIII）の化合物の塩としては、
リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属
塩；マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；エトキシ
マグネシウム塩などが挙げられる。
以下、各工程について詳述する。
（１） 一般式（VIIIa）の化合物またはその塩は、英
国特許第1409987号に記載の方法に準じて製造される一
般式（Ｖ）の化合物またはその塩を、ブレタン・ド・ラ
・ソシエテ・シミク・ドウ・フランス（Bull.Soc.Chim.
Fr.）第1165〜1169頁（1975）に記載の方法に準じて製
造される一般式（VI）の化合物またはその塩と反応させ
ることによつて製造することができる。
（２） 一般式（Ia）または（Ie）の化合物もしくはそ
れらの塩または一般式（Ib）、（Ic）もしくは（Id）で
表わされる化合物は、それぞれ一般式（VIIa）、（VII
e）、（VIIb）、（VIIc）または（VIId）の化合物もし
くはそれらの塩を自体公知の方法でカルボキシル基にお
ける反応性誘導体、たとえば、酸クロリド、酸プロミド
などの酸ハロゲニド；酸無水物；炭酸モノエチルエステ
ルなどの炭酸モノアルキルエステルとの混合酸無水物；
ジニトロフエニルエステル、シアノメチルエステル、ス
クシンイミドエステルとの活性エステル；イミダゾール
などの活性酸アミドなどに変換した後、一般式（VIII）
の化合物またはその塩を反応させ、ついで、脱カルボキ
シル化することによつて得ることができる。この反応に
使用できる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば
特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコールなどのアルコール類；ベン
ゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニト
リル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルア
セトアミドなどのアミド類などが挙げられ、これらの溶
媒を２種以上混合して使用してもよい。また、一般式
（VIII）の化合物またはその塩の使用量は、一般式（VI
Ia）、（VIIb）、（VIIc）、（VIId）または（VIIe）の
化合物もしくはそれらの塩に対して等モル以上、好まし
くは1.0〜2.5倍モルである。この反応は通常−50〜100
℃、好ましくは−20〜70℃で、５分〜30時間実施すれば
よい。
（３） アルキル化 一般式（VIIb）の化合物もしくはその塩または一般式
（Ib）の化合物はそれぞれ一般式（VIIa）または（Ia）
の化合物もしくはそれらの塩に脱酸剤の存在下または不
存在下、アルキル化剤を反応させることによつて得るこ
とができる。この反応に使用できる溶媒としては、反応
に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類；酢酸メチル、酢酸
エチルなどのエステル類；ベンゼン、トルエンなどの芳
香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスル
ホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これら
の溶媒を２種以上混合して使用してもよい。アルキル化
剤としては、たとえば、ジアゾメタン、ジアゾエタンな
どのジアゾアルカン；硫酸ジメチル、硫酸ジエチルなど
の硫酸ジアルキル；ヨウ化メチル、臭化メチル、臭化エ
チルなどのハロゲン化アルキルなどが挙げられる。
アルキル化剤として硫酸ジアルキルまたはハロゲン化ア
ルキルを使用する場合は、脱酸剤として水酸化アルカ
リ、炭酸アルカリなどの無機塩基、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジンなどのアミン類を使用して
もよい。アルキル化剤である硫酸ジアルキルまたはハロ
ゲン化アルキルおよび所望によつて使用する脱酸剤の使
用量は、一般式（VIIa）または（Ia）の化合物もしくは
それらの塩に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは1.
0〜2.0倍モルである。この場合、反応は通常０〜50℃
で、５分〜30時間実施すればよい。
また、アルキル化剤としてジアゾアルカンを使用する場
合、その使用量は一般式（VIIa）または（Ia）の化合物
もしくはそれらの塩に対して等モル以上、好ましくは1.
0〜1.5倍モルである。この場合、反応は通常０〜50℃、
好ましくは０〜25℃で、５分〜30時間実施すればよい。
（４） 一般式（VIIc）の化合物またはその塩は、一般
式（VIIa）の化合物またはその塩をハロゲン化またはス
ルホニル化することによつて得ることができる。また、
一般式（Ic′）の化合物は、一般式（Ia）の化合物また
はその塩をスルホニル化することによつて得ることがで
きる。
（ｉ） ハロゲン化 一般式（VIIc）の化合物またはその塩のうち、R8がハロ
ゲン原子である化合物またはその塩は一般式（VIIa）の
化合物またはその塩にハロゲン化剤を反応させることに
よつて得ることができる。本反応を溶媒中で行う場合、
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定さ
れないが、具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−
ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドな
どのアミド類などが挙げられ、これらの溶媒を２種以上
混合して使用してもよい。ハロゲン化剤としては、たと
えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、
五臭化リン、三塩化リン、塩化チオニル、ホスゲンなど
が挙げられ、これらの試剤を２種若しくはそれ以上混合
して使用してもよく、これらのハロゲン化剤は溶媒とし
て用いてもよい。ハロゲン化剤の使用量は、一般式（VI
Ia）の化合物またはその塩に対して等モル以上である。
本反応は通常０〜150℃、好ましくは50〜110℃で、30分
〜30時間実施すればよい。
（ii） スルホニル化 一般式（VIIc）の化合物またはその塩のうち、R3がハロ
ゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基および低級アルコ
キシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよ
いアルカンスルホニルオキシまたはアレーンスルホニル
オキシ基である化合物もしくはその塩または一般式（I
c′）の化合物は、それぞれ一般式（VIIa）または（I
a）の化合物もしくはそれらの塩に、脱酸剤の存在下ま
たは不存在下、スルホニル化剤を反応させることによつ
て得ることができる。
この反応に使用できる溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されないが、たとえば、水；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケ
トン類；アセトニトリルなどのニトリル類;N,N−ジメチ
ルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのア
ミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；
ヘキサメチルホスホルアミド；ピリジンなどが挙げら
れ、これらの溶媒を２種以上混合して使用することもで
きる。スルホニル化剤としては、たとえば、メタンスル
ホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリ
ド、エタンスルホニルクロリド、１−メチルエタンスル
ホニルクロリド、1,1−ジメチルエタンスルホニルクロ
リド、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニ
ルクロリド、ニトロベンゼンスルホニルクロリド、クロ
ロベンゼンスルホニルクロリド、2,5−ジクロロベンゼ
ンスルホニルクロリド、2,3,4−トリクロロベンゼンス
ルホニルクロリド、2,4,5−トリクロロベンゼンスルホ
ニルクロリド、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニル
クロリド、2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニ
ルクロリド、ナフタレンスルホニルクロリドなどのアル
カンスルホニルハロゲニドまたはアレーンスルホニルハ
ロゲニド；メタンスルホル酸無水物、トルエンスルホン
酸無水物などのアルカンスルホン酸無水物またはアレー
ンスルホン酸無水物が挙げられる。また、脱酸剤として
は、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、1,8−ジアザビシクロ−〔5,4,0〕−ウンデセ
−７−エン（DBU）、ピリジン、カリウムtert−ブトキ
シド、水酸化アルカリ、炭酸アルカリなどの有機または
無機塩基が挙げられる。
スルホニル化剤および所望によつて使用する脱酸剤の使
用量は、一般式（VIIa）または（Ia）の化合物もしくは
それらの塩に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは1.
0〜2.0倍モルである。この反応は通常０〜150℃、好ま
しくは０〜50℃で、５分〜30時間実施すればよい。
（５） チオール化 一般式（VIId）の化合物もしくはその塩または一般式
（Id）の化合物は、それぞれ一般式（VIIc）の化合物も
しくはその塩または一般式（Ic）の化合物に脱酸剤の存
在下または不存在下、たとえば、メタンチオール、エタ
ンチオール、ｎ−プロパンチオール、１−メチルエタン
チオール、イソブタンチオール、1,1−ジメチルエタン
チオール、ペンタンチオール、ヘキサンチオール、ヘプ
タンチオール、オクタンチオール、ドデカンチオール、
チオフエノール、ナフタレンチオールなどのチオール類
またはその塩を反応させることによつて得ることができ
る。チオール類の塩としては、たとえば、一般式
（Ｉ）、（III）、（IIIa）および（IV）の化合物にお
いて説明したような酸性基における塩が挙げられる。こ
の反応に使用できる溶媒としては、反応に不活性な溶媒
であれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリ
コールジエチルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドな
どのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を２
種以上混合して使用してもよい。脱酸剤としては、たと
えば、水酸化アルカリ、炭酸アルカリなどの無機塩基、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ルチジン、コリジンなどの有機塩基が挙げれら
る。チオール類またはその塩および所望によつて使用す
る脱酸剤の使用量は、一般式（VIIc）の化合物もしくは
その塩または一般式（Ic）の化合物に対してそれぞれ等
モル以上、好ましくは1.0〜2.0倍モルである。この反応
は通常０〜150℃、好ましくは０〜70℃で、５分〜30時
間実施すればよい。
（６） 一般式（VIIe）または（Ie）の化合物もしくは
それらの塩は、それぞれ一般式（VIIc）の化合物もしく
はその塩または一般式（Ic）の化合物に脱酸剤の存在下
または不存在下、一般式（IX）のアミン類またはその塩
を反応させることによつて得ることができる。
本反応を溶媒中で行う場合、溶媒としては、反応に不活
性な溶媒であれば特に限定されないが、具体的には、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロ
ピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、te
rt・−ブチルアルコールなどのアルコール類；ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリ
コールジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類；ニトロメタン、ニ
トロエタンなどのニトロアルカン類；酢酸メチル、酢酸
エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリ
ル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンな
どのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメ
チルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げら
れ、これらの溶媒を２種以上混合して使用してもよい。
また、脱酸剤としては、具体的には、上記したスルホニ
ル化の項で挙げたと同様の無機または有機塩基が挙げら
れる。
一般式（IX）のアミン類またはその塩の使用量は、脱酸
剤を用いない場合、一般式（VIIc）の化合物もしくはそ
の塩または一般式（Ic）の化合物に対して、好ましくは
2.0〜5.0倍モルであるが、脱酸剤を適宜使用することに
よつて一般式（IX）のアミン類またはその塩の使用量を
減らすことができる。本反応は通常０〜150℃、好まし
くは０〜100℃で、５分〜30時間実施すればよい。
（７） リン酸化およびアジド化 一般式（If）または（Ig）の化合物は、一般式（Ia）の
化合物またはその塩に脱酸剤の存在下または不存在下、
それぞれリン酸化剤またはアジド化剤を反応させること
によつて得ることができる。これらの反応に使用できる
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定さ
れないが、具体的には、上記のスルホニル化で使用した
溶媒と同様のものが挙げられる。リン酸化剤としては、
たとえば、ジメチルリン酸クロリド、ジエチルリン酸ク
ロリド、ジプロピルリン酸クロリド、ジブチルリン酸ク
ロリドなどのジアルキル酸ハロゲニドまたはジフエニル
リン酸クロリドなどのジアリールリン酸ハロゲニドなど
が挙げられる。また、アジド化剤としては、たとえば、
ジエチルリン酸アジドなどのジアルキルリン酸アジドま
たはジフエニルリン酸アジドなどのジアリールリン酸ア
ジドなどが挙げられる。また、これらの反応において、
使用できる脱酸剤としては、具体的には、上記したスル
ホニル化で使用した脱酸剤と同様のものが挙げられる。
リン酸化におけるリン酸化剤および所望によつて使用す
る脱酸剤の使用量は、一般式（Ia）の化合物またはその
塩に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは1.0〜1.5倍
モルである。この反応（リン酸化）は通常０〜150℃、
好ましくは０〜500℃で、５分〜30時間実施すればよ
い。
また、アジド化におけるアジド化剤および所望によつて
使用する脱酸剤の使用量は、一般式（Ia）の化合物また
はその塩に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは1.0
〜3.0倍モルである。この反応（アジド化）は通常０〜1
50℃、好ましくは15〜100℃で、５分〜30時間実施すれ
ばよい。
（８） 酸化 一般式（Ih）の化合物は、一般式（Id）の化合物に酸化
剤を反応させることによつて得ることができる。この反
応で使用できる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であ
れば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、
クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル類；ギ酸、酢酸などの脂肪酸類；水
などが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して使用
してもよい。酸化剤としては、たとえば、過ギ酸、過酢
酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸などの有機過酸
類、過酸化水素、過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム、メタ過ヨウ素酸カリウム、過マンガン酸カリウム、
オゾンなどが挙げられる。一般式（Ih）の化合物のう
ち、R11がハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基お
よび低級アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換
されていてもよいアルカンスルフイニルまたはアレーン
スルフイニル基である化合物（スルホキシド）を得るた
めに好ましい酸化剤としては、有機過酸類、メタ過ヨウ
素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウムなどが挙げら
れ、その使用量は、一般式（Id）の化合物に対して1.0
〜1.2倍モルである。また、一般式（Ih）の化合物のう
ち、R11がハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基お
よび低級アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換
されていてもよいアルカンスルホニルまたはアレーンス
ルホニル基である化合物（スルホン）を得るために好ま
しい酸化剤としては、有機過酸類、過酸化水素などが挙
げられ、その使用量は、一般式（Id）の化合物に対して
2.0〜2.5倍モルである。さらに、一般式（Ih）の化合物
のうち、スルホキシドである化合物は、必要に応じてさ
らに酸化してスルホンである化合物に誘導することがで
きる。これらの反応は通常０〜100℃、好ましくは０〜3
0℃で、５分〜30時間実施すればよい。
以上説明した一般式（VIIa）、（VIIb）、（VIIc）、
（VIId）、（VIIe）および（Ie）の化合物もしくはそれ
らの塩が保護基を有する場合、所望により、公知方法に
より保護基の脱離反応を行い、それぞれ対応する遊離の
化合物に誘導することができる。さらに、これらの一般
式（VIIa）、（VIIb）、（VIIc）、（VIId）、（VIIe）
および（Ie）の化合物が遊離の化合物である場合は、所
望により、自体公知の塩形成反応またはエステル化反応
に対してそれぞれ対応する化合物の塩またはエステルに
誘導することができる。
さらにまた、一般式（VIIa）、（VIIb）、（VIIc）、
（VIId）、（VIIe）および（Ie）の化合物が保護基を有
する場合、所望に応じて、自体公知の塩形成反応に付し
て、それぞれ対応する化合物の塩に誘導することができ
る。
以上説明したそれぞれの反応によつて得られる化合物は
常法によつて単離または分離することができ、また単離
または分離することなくつぎの反応に使用することもで
きる。
このようにして得られる一般式（III）の化合物のう
ち、R2がR2bである化合物〔一般式（IIIb）の化合物〕
またはその塩は、たとえば、つぎに示すルートによつて
R2がR2aである化合物〔一般式（IIIa）の化合物〕また
はその塩に誘導することができる。
上述した工程において、R2bがヒドロキシル基またはハ
ロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基および低級アル
コキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていても
よいアルコキシ基の場合、たとえば、R2bがハロゲン原
子、ニトロ基、低級アルキル基および低級アルコキシ基
から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいアル
カンスルホニルオキシもしくはアレーンスルホニルオキ
シ基またはハロゲン原子である化合物に変換した後、一
般式（IX）の化合物またはその塩を反応させることによ
つて、一般式（IIIa）の化合物またはその塩に誘導する
ことができる。またR2bがハロゲン原子、ニトロ基、低
級アルキル基および低級アルコキシ基から選ばれる一つ
以上の基で置換されていてもよいアルキルチオまたはア
リールチオ基の場合、たとえば、一般式（IX）の化合物
またはその塩を反応させるか、あるいは酸化反応に付し
て対応するスルホキシドまたはスルホンである化合物に
誘導した後、一般式（IX）の化合物またはその塩を反応
させることによつて、一般式（IIIa）の化合物またはそ
の塩に誘導することができる。
上述した一般式（IIIb）の化合物またはその塩より一般
式（IIIa）の化合物またはその塩を得る工程において、
R2bとしてはかさ高いアレーンスルホニルオキシ基、と
りわけオキシスルホニル基が結合したアリール基の炭素
原子に隣接した少なくとも一つ以上の炭素原子がハロゲ
ン原子、ニトロ基、低級アルキルおよび低級アルコキシ
基から選ばれる一つ以上の基で置換されたアレーンスル
ホニルオキシ基である場合が好ましい。
また、一般式（II）の原料化合物は、たとえば、ヘミツ
シエ・ベリヒテ（Chem.Ber.）101,第41〜50頁（1968）
に記載の方法に準じて製造することができる。
〔実施例〕
次に実施例を挙げて説明する。
なお、参考例および実施例で使用されている記号は、下
記の意味を有する。
Me:メチル基、Et:エチル基、ｉ−Pr:イソプロピル基、A
c:アセチル基 実施例１ ２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−
フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル200mgをトルエン4mlに懸濁させ、N,N−ジメチル
ホルムアミドジネオペンチルアセタール200mgを加え、
室温で４時間反応させた後、析出結晶を取する。得ら
れる結晶にエタノール5mlおよび水5mlを加え、2N−塩酸
でpH1.0に調整した後、析出結晶を取すれば、融点244
〜248℃を示す１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル155mg（収率75.4％）を得る。これをアセトン−メタ
ノール（容量比1:1）混合溶媒で再結晶すれば、融点250
〜252℃を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1:νｃ＝ｏ 1720 NMR（TFA−d1）δ値； 1.51（3H,t,J＝7Hz）,4.70（2H,q,J＝7Hz）， 7.00〜8.10（3H,m）,8.30（1H,d,J＝8Hz）， 9.11（1H,s） 同様にして、つぎの化合物を得る。
６−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−1,4
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル 収率;72.8％ 融点;252〜253℃（再結溶媒；アセトン；メタノール＝
1:1（容量比）） IR（KBr）cm-1:νｃ＝ｏ 1730（sh）,1700 NMR（TFA−d1）δ値； 1.50（3H,t,J＝7Hz）,4.64（2H,q,J＝7Hz）,7.15〜7.84
（4H,m）,8.20（1H,d,J＝9Hz）,9.02（1H,s） 実施例２ ２−〔６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フル
オロニコチノイル〕酢酸エチルエステル200mgをベンゼ
ン2mlに懸濁させ、N,N−ジメチルホルムアミドジメチル
アセタール100mgを加えた後、加熱還流下で７時間反応
させる。ついで、析出結晶を取し、ジエチルエーテル
2mlで洗浄すれば、融点233〜236℃を示す７−（３−ア
セチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−（2,4−ジフ
ルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステル180mg（収率88.1％）を得る。これをアセトン
−メタノール（容量比1:1）混合溶媒で再結晶すれば、
融点234〜236℃を示す結晶を得る。
NMR（CDCl3）δ値； 同様にして、つぎの化合物を得る。
７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−（2,
4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル 収率;84.2％ 融点;219〜220℃（再結溶媒；アセトン） 実施例３ （１） ２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミ
ノ）−５−フルオロ−６−（2,4,6−トリメチルベンゼ
ンスルホニルオキシ）ニコチノイル〕酢酸エチルエステ
ル300mgを塩化メチレン6mlに溶解させ、N,N−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール135mgおよび無水酢酸1
15mgを添加した後、室温で30分間反応させる。ついで、
反応液に2N−塩酸0.31mlおよびエタノール3mlを加え、
室温で１時間反応させた後、塩化メチレン6mlおよび水6
mlを加え、有機層を分取し、飽和食塩水6mlで洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られる結晶性物質にジイソプロピルエーテ
ル2mlを加えて結晶を取すれば、融点170〜173℃を示
す１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（2,4,6−トリメチル
ベンゼンスルホニルオキシ）−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステル260mg（収率85.1％）を得
る。これをクロロホルムで再結晶すれば、融点174〜177
℃を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1:νｃ＝ｏ 1740,1700（sh） NMR（CDCl3）δ値； 1.35（3H,t,J＝7Hz）,2.35（3H,s）2.46（6H,s）4.34
（2H,q,J＝7Hz）,6.62〜7.57（5H,m）,8.41（1Hs）,8.4
7（1H,d,J＝8Hz） 同様にして、表−２に示す化合物を得る。
（２） 上記（１）のN,N−ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタールの代わりに、つぎの表−３に挙げたN,N
−ジ置換ホルムアミドのアセタールを用いて（１）と同
様に反応させ、表−３の結果を得る。
実施例４ （１） トルエン4mlに（N,N−ジメチルホルムアミド−
硫酸ジメチル）錯化合物540mgを加え、０℃でナトリウ
ムメトキシド85mgを添加した後、０〜10℃で１時間反応
させる。ついで、２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニ
ルアミノ）−５−フルオロ−６−メトキシニコチノイ
ル〕酢酸エチルエステル200mgを添加した後、加熱還流
下で1.5時間反応させる。反応液を酢酸エチル8mlおよび
水8mlの混合液に加え、有機層を分取し、飽和食塩水5ml
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られる結晶性物質にジエチルエ
ーテル1mlを加えて結晶を取すれば、１−（2,4−ジフ
ルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７
−メトキシ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル170mg（収率82.8％）を得る。
この化合物の物性は、実施例３の（１）で得られるもの
と一致した。
（２） 上記（１）の（N,N−ジメチルホルムアミド−
硫酸ジメチル）錯体の代わりに、（Ｎ−ホルミルピロリ
ジン−硫酸ジメチル）錯体を用いて（１）と同様に反応
をさせて、表−４の結果を得る。
実施例５ 塩化メチレン6mlに（N,N−ジメチルホルムアミド−硫酸
ジメチル）錯化合物335mgを加え、０℃でナトリウムメ
トキシド65mgを添加した後、０〜10℃で１時間反応させ
る。ついで、２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルア
ミノ）−５−フルオロ−６−（2,4,6−トリメチルベン
ゼンスルホニルオキシ）ニコチノイル〕酢酸エチルエス
テル300mgおよび無水酢酸115mgを添加し、室温で２時間
反応させた後、2N−塩酸0.31mlおよびエタノール3mlを
加え、室温で1.5時間反応させる。反応液を塩化メチレ
ン6mlおよび水6mlの混合液に加え、有機層を分取し、飽
和食塩水6mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られる結晶性物質
にジイソプロピルエーテル2mlを加えて結晶を取すれ
ば、１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（2,4,6−トリメチ
ルベンゼンスルホニルオキシ）−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル245mg（収率80.2％）を
得る。
この化合物の物性は、実施例３の（１）で得られたもの
と一致した。
実施例６ ２−〔６−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−２−
（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニ
コチノイル〕酢酸エチルエステル200mgをトルエン4mlに
懸濁させ、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール170mgを添加した後、加熱還流下で７時間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し得られる残留物にジ
エチルエーテル1mlを加えて結晶を取すれば、融点136
〜138℃を示す１−（2,4−ジフルオロフエニル）−７−
〔３−N,N−ジメチルアミノメチレンイミノ）−１−ピ
ロリジニル〕−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル195mg（収率84.5％）を得る。これをエタノールで
再結晶すれば、融点137〜139℃を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1730,1690 NMR（CDCl3）δ値； 1.38（3H,t,J＝7Hz）,1.65〜2.15（2H,m）,2.85（6H,
s）,3.10〜3.95（5H,m）,4.34（2H,q,J＝7Hz）,6.75〜
7.70（4H,m）,7.92（1H,d,J＝13Hz）,8.30（1H,s） 実施例７ トルエン4mlに（N,N−ジメチルホルムアミド−硫酸ジメ
チル）錯化合物245mgを加え、氷冷下でナトリウムメト
キシド66mgを添加した後、室温で30分間反応させる。つ
いで、２−〔６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５
−フルオロニコチノイル〕酢酸エチルエステル200mgを
加え、加熱還流下で５時間反応させる。反応液にクロロ
ホルム20mlおよび水20mlを加え、有機層を分取し、飽和
食塩水20mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られる残留物をカラ
ムクロマトグラフイー〔和光シリカゲルＣ−200、溶出
溶媒；クロロホルム：エタノール＝50:1（容量比）〕で
精製すれば、融点184〜186℃を示す２−〔６−（３−ア
セチルアミノ−１−ピロリジニル）−２−（2,4−ジフ
ルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニコチノイル〕
−３−（N,N−ジメチルアミノ）アクリル酸エチルエス
テル190mg（収率84.9％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1680,1635（sh） NMR（CDCl3）δ値； 実施例８ ２−〔６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ−５−フルオ
ロニコチノイル〕−３−（N,N−ジメチルアミノ）アク
リル酸エチルエステル200mgをエタノール4mlに懸濁さ
せ、1N−塩酸0.4mlを加えた後、室温で５分間反応させ
る。ついで、反応液にクロロホルム10mlおよび水10mlを
加え、有機層を分取し、水10mlおよび飽和食塩水10mlで
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られる結晶性物質にジエチル
エーテル4mlを加えて結晶を取すれば、７−（３−ア
セチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−（2,4−ジフ
ルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステル180mg（収率98.6％）を得る。
この化合物の物性は、実施例２で得られたものと一致し
た。
実施例９ ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−
（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル500mgを6N−塩酸5mlに溶解させ、加
熱還流下で４時間反応させる。ついで、析出結晶を取
し、水1mlで洗浄すれば、融点247〜250℃（分解）を示
す、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（2,
4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
の塩酸塩390mg（収率84.0％）を得る。これを濃塩酸−
エタノール（容量比1:3）混合溶媒で再結晶すれば、融
点247〜250℃（分解）を示す結晶を得る。
NMR（TFA−d1）δ値； 2.23〜2.95（2H,m）,3.38〜4.83（5H,m）,6.95〜7.90
（3H,m）,8.22（1H,d,J＝11Hz）,9.18（1H,s） 同様にして、つぎの化合物を得る。
１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩 融点;249〜252℃（分解）（再結溶媒；濃塩酸：メタノ
ール＝1:2（容量比）） NMR（TFA−d1）δ値； 3.33〜3.92（4H,m）,3.92〜4.50（4H,m）,6.90〜7.90
（3H,m）,8.30（1H,d,J＝12Hz）,9.18（1H,s） 実施例10 １−（2,4−ジフルオロフエニル）−７−〔３−N,N−ジ
メチルアミノメチレンイミノ）−１−ピロリジニル〕−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル100mgを6N−
塩酸1mlに懸濁させ、加熱還流下で２時間反応させる。
ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られる結晶性物質に
エタノール1mlを加えて結晶を取すれば、７−（３−
アミノ−１−ピロリジニル）−１−（2,4−ジフルオロ
フエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩85mg
（収率94.0％）を得る。
この化合物の物性は、実施例９で得られたものと一致し
た。
実施例11 ２−〔６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フル
オロニコチノイル〕−３−（N,N−ジメチルアミノ）ア
クリル酸エチルエステル200mgをエタノール4mlに懸濁さ
せ、6N−塩酸4mlを加えた後、加熱還流下で3.5時間反応
させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られる結晶
性物質にエタノール2mlを加えて結晶を取すれば、７
−（３−アミノ−１−ピロリジニル）１−（2,4−ジフ
ルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸
塩145mg（収率85.4％）を得る。
この化合物の物性は、実施例９で得られたものと一致し
た。
参考例１ ２−〔Ｎ−（2,4−ジフルオロフエニル）−アミジノ〕
酢酸メチルエステルの塩酸塩23.0gを水92mlおよび塩化
メチレン92mlの混合液に溶解させ、2N−水酸化ナトリウ
ム水溶液でpH13.0に調整する。有機層を分取し、水50ml
および飽和食塩水50mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。この溶液に室温でヒドロキシメ
チレンフルオロ酢酸エチルエステルのナトリウム塩27.1
gを加え、加熱還流下で４時間反応させた後、減圧下に
溶媒を留去する。得られる残留物に水91mlおよび酢酸エ
チル46mlを順次加えて析出結晶を取し、水184mlに懸
濁させる。6N−塩酸でpH1.0に調整した後、析出結晶を
取し、水46mlおよびイソプロピルアルコール46mlで順
次洗浄すれば、融点222〜223℃を示す２−（2,4−ジフ
ルオロフエニルアミノ）−５−フルオロ−６−ヒドロキ
シニコチン酸メチルエステル15.0g（収率57.9％）を得
る。これを酢酸エチルで再結晶すれば、融点222〜223℃
を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1700 NMR（TFA−d1）δ値； 4.06（3H,s）,6.71〜7.65（3H,m）,8.12（1H,d,J＝11H
z） 同様にして、つぎの化合物を得る。
２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フル
オロ−６−ヒドロキシニコチン酸エチルエステル 融点;177〜178℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1700 NMR（TFA−d1）δ値； 1.52（3H,t,J＝7Hz）,4.50（2H,q,J＝7Hz）,6.80〜7.65
（3H,m）,8.15（1H,d,J＝11Hz） ５−フルオロ−２−（４−フルオロフエニルアミノ）
−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル 融点;227〜228℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1690 NMR（TFA−d1）δ値； 4.05（3H,s）,6.89〜7.53（4H,m）,8.11（1H,d,J＝11H
z） 参考例２ ２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル3.00gを
メタノール30mlに懸濁させ、室温で2N−水酸化ナトリウ
ム水溶液16.1mlを加えた後、加熱還流下で４時間反応さ
せる。ついで、反応液を酢酸エチル60mlおよび水60mlの
混合液に加えて水層を分取する。水層を6N−塩酸でpH1.
0に調整した後、析出晶を取し、水15mlおよびイソプ
ロピルアルコール15mlで順次洗浄すれば、融点213〜216
℃を示す２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５
−フルオロ−６−ヒドロキシニコチン酸2.68g（収率93.
7％）を得る。これをアセトン−エタノール（容量比1:
1）混合溶媒で再結晶すれば、融点215〜216℃を示す結
晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1700 NMR（DMSO−d6）δ値； 6.65〜7.58（2H,m）,7.86（1H,d,J＝11Hz）,8.12〜8.68
（1H,m）,10.49（H,bs） 同様にして、つぎの化合物を得る。
５−フルオロ−２−（４−フルオロフエニルアミノ）
−６−ヒドロキシニコチン酸 融点;216〜217℃（再結溶媒；アセトン：メタノール＝
1:1（容量比）） IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1685（sh） NMR（DMSO−d6）δ値； 6.84〜7.94（5H,m）,10.33（1H,bs） 参考例３ ２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル200mgを
N,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、室温で炭酸
カリウム110mgおよびヨウ化メチル110mgを添加した後、
同温度で１時間反応させる。反応液に水20mlおよび酢酸
エチル20mlを加え、有機層を分取し、水10mlおよび飽和
食塩水10mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物
質にイソプロピルアルコール5mlを加えて結晶を取す
れば、融点159〜161℃を示す２−（2,4−ジフルオロフ
エニルアミノ）−５−フルオロ−６−メトキシニコチン
酸メチルエステル190mg（収率90.7％）を得る。これを
酢酸エチルで再結晶すれば、融点160.5〜161.5℃を示す
結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1690 NMR（CDCl3）δ値； 3.89（3H,s）,3.98（3H,s）,6.57〜7.08（2H,m）， 7.81（1H,d,J＝11Hz）,8.10〜8.97（1H,m）， 10.24（1H,bs） 参考例４ ２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル9.5g、五
塩化リン26.5gおよびオキシ塩化リン46.9gの混合物を70
〜80℃で４時間反応させる。ついで、反応液を水285ml
に徐々に加え、析出する結晶を取した後、水57mlで洗
浄する。得られる結晶をカラムクロマトグラフイー〔和
光シリカゲルＣ−200,溶出溶媒；トルエン〕で精製すれ
ば、融点137〜139℃を示す６−クロロ−２−（2,4−ジ
フルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニコチン酸メ
チルエステル3.5g（収率34.7％）を得る。これをジイソ
プロピルエーテルで再結晶すれば、融点139.5〜140.5℃
を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1695 NMR（CDCl3）δ値； 3.93（3H,s）,6.61〜7.06（2H,m）,7.94（1H,d,J＝9H
z）,8.15〜8.57（1H,m）,10.13（1H,bs） 参考例５ ２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル500mgを
塩化メチレン10mlに懸濁させ、2,4,6−トリメチルベン
ゼンスルホニルクロリド440mgおよびトリエチルアミン2
20mgを加えた後、室温で３時間反応させる。反応後に水
15mlを加え、有機層を分取し、水15mlで洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られる結晶性物質にジエチルエーテル15mlを加え
て結晶を取すれば、融点153〜155℃を示す２−（2,4
−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロ−６−
（2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ）ニコ
チン酸メチルエステル660mg（収率81.9％）を得る。こ
れを酢酸エチルで再結晶すれば、融点155〜156℃を示す
結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1700 NMR（CDCl3）δ値； 2.33（3H,s）,2.59（6H,s）,3.92（3H,s）,6.32〜6.84
（2H,m）,6.92（2H,s）,7.35〜7.94（1H,m）,8.05（1H,
d,J＝9Hz）,10.17（1H,bs） 同様にして、つぎの化合物を得る。
２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フル
オロ−６−（2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホ
ニルオキシ）ニコチン酸メチルエステル 融点;147〜148℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm-1;1700 NMR（CDCl3）δ値； 参考例６ ２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−（2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルオキ
シ）ニコチン酸メチルエステル3.89gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド39mlに溶解させ、チオフエノール1.34gおよ
びトリエチルアミン1.23gを添加した後、室温で５時間
反応させる。ついで、、反応液に酢酸エチル120mlおよ
び水120mlを加え、2N−塩酸でpH2.0に調整する。有機層
を分取し、水80mlおよび飽和食塩水80mlで順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られる結晶性物質にｎ−ヘキサン20mlを加
えて結晶を取すれば、融点126〜128℃を示す２−（2,
4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロ−６−
フエニルチオニコチン酸メチルエステル2.85g（収率90.
2％）を得る。これをジイソプロピルエーテルで再結晶
すれば、融点128〜128.5℃を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1685 NMR（CDCl3）δ値； 同様にして、つぎの化合物を得る。
２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−６−エチ
ルチオ−５−フルオロニコチン酸メチルエステル 融点;113.5〜114℃（再結溶媒；ジイソプロピルエーテ
ル） IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1680 NMR（CDCl3）δ値； 1.29（3H,t,J＝7Hz）,3.07（2H,q,J＝7Hz）,3.90（3H,
s）,6.50〜7.20（2H,m）,7.66（1H,d,J＝10Hz）,7.80〜
8.50（1H,m）,10.00（1H,bs） 参考例７ ２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−メトキシニコチン酸メチルエステル2.00gをテ
トラヒドロフラン60mlに溶解させ、室温で1N−水酸化ナ
トリウム水溶液25.5mlを加えた後、加熱還流下で７時間
反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られる
残留物に酢酸エチル100mlおよび水100mlを加え、2N−塩
酸でpH2.0に調整する。有機層を分取し、水50mlおよび
飽和食塩水50mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られる結晶
性物質にジエチルエーテル10mlを加えて結晶を取すれ
ば、融点237〜240℃を示す２−（2,4−ジフルオロフエ
ニルアミノ）−５−フルオロ−６−メトキシニコチン酸
1.40g（収率73.3％）を得る。これをアセトンで再結晶
すれば、融点239〜240℃を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1665 NMR（DMSO−d6）δ値； 3.98（3H,s）,6.76〜7.48（2H,m）,7.86（1H,d,J＝11H
z）,8.10〜8.60（1H,m）,10.51（1H,bs） 同様にして、つぎの化合物を得る。
６−クロロ−２−（2,4−ジフルオロフエニルアミ
ノ）−５−フルオロニコチン酸 融点;226〜228℃（再結溶媒；ベンゼン） IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1680 NMR（アセトン−d6）δ値； ２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フル
オロ−６−（2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルオ
キシ）ニコチン酸 融点;179〜180℃（再結溶媒；ベンゼン） IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1665 NMR（アセトン−d6）δ値； ２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フル
オロ−６−（2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホ
ニルオキシ）ニコチン酸 融点;163.5〜164.5℃（再結溶媒；ベンゼン） IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1675 ２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−６−エチ
ルチオ−５−フルオロニコチン酸 融点;209〜210℃（再結溶媒；ベンゼン） IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1665 NMR（アセトン−d6）δ値； ２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フル
オロ−６−フエニルチオニコチン酸 融点;264〜265℃（再結溶媒；酢酸エチル：エタノール
＝1:1（容量比）） IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1660 NMR（DMSO−d6）δ値； 6.00〜7.73（8H,m）,7.85（1H,d,J＝10Hz）,10.58（1H,
bs） 参考例８ ３−アミノピロリジンの二塩酸塩120mgをN,N−ジメチル
ホルムアミド3mlに懸濁させ、トリエチルアミン250mgを
加えた後、室温で５分間反応させる。ついで、２−（2,
4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロ−６−
（2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ）ニコ
チン酸メチルエステル300mgを加え、室温で1.5時間反応
させる。反応液にクロロホルム10mlおよび水10mlを加
え、有機層を分取し、水10mlおよび飽和食塩水10mlで順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。つ
いで、無水酢酸100mgを加え、室温で10分間反応させた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られる結晶性物質にジ
エチルエーテル5mlを加えて結晶を取すれば、融点197
〜201℃を示す６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−
５−フルオロニコチン酸メチルエステル210mg（収率82.
4％）を得る。これを酢酸エチルで再結晶すれば、融点2
02〜203℃を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1675 参考例９ ６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−２−
（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニ
コチン酸メチルエステル980mgをテトラヒドロフラン30m
l、メタノール10mlおよび水4mlの混合液に懸濁させ、1N
−水酸化ナトリウム水溶液5.3mlを加えた後、65℃で３
時間反応させる。ついで反応液を酢酸エチル50mlおよび
水50mlの混合液に加え、水層を分取した後、1N−塩酸で
pH2.0に調整する。析出結晶を取し、水2mlおよびエタ
ノール2mlで順次洗浄すれば、融点232〜234℃を示す６
−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−２−
（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニ
コチン酸880mg（収率93.0％）を得る。これをアセトン
−メタノール（容量比1:1）混合溶媒で再結晶すれば、
融点233.5〜236℃を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1645 NMR（TFA−d1）δ値； 参考例10 参考例８および９と同様に反応させ、つぎの化合物を得
る。
６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−（2,
4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニコチ
ン酸 融点;243〜244℃（再結溶媒；酢酸エチル：エタノール
＝1:1（容量比）） IR（KBr）cm-1;νｃ＝o1670,1635（sh） NMR（TFA−d1）δ値； 2.48（3H,s）,3.47〜4.40（8H,m）,6.83〜7.82（3H,
m）,8.47（1H,d,J＝13Hz） 参考例11 ２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸2.34gを無水テトラヒド
ロフラン94mlに懸濁させ、氷冷下でN,N′−カルボニル
ジイミダゾール2.00gを添加した後、室温で２時間反応
させる。ついで、室温でエトキシカルボニル酢酸のマグ
ネシウム塩3.50gを添加し、加熱還流下で1.5時間反応さ
せた後、反応液を酢酸エチル150mlおよび水150mlの混合
液に加え、6N−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分取
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液80mlおよび水80mlで
順次洗浄した後、水80mlを加え、6N−塩酸でpH2.0に調
整する。有機層を分取し、水80mlおよび飽和食塩水80ml
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧下に溶媒を留去する。得られた結晶性物質にジエチ
ルエーテル8mlを加えて結晶を取すれば、融点161〜16
2℃を示す２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミ
ノ）−５−フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢
酸エチルエステル1.93g（収率66.2％）を得る。これを
ベンゼンで再結晶すれば、融点161.5〜162℃を示す結晶
を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝o1725,1665 NMR（CDCl3）δ値； 1.29（3H,t,J＝7Hz）,3.74（3H,s）,4.20（2H,q,J＝7H
z）,6.57〜7.69（4H,m）,10.17（1H,bs）,11.52（1H,b
s） 同様にして、つぎの化合物を得る。
２−〔５−フルオロ−２−（４−フルオロフエニルア
ミノ）−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエス
テル 融点;185℃（分解）（再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm-1;νｃ＝o1715,1685 NMR（CDCl3）δ値； 1.30（3H,t,J＝7Hz）,3.75（2H,s）,4.25（2H,q,J＝7H
z）,7.08〜7.34（4H,m）,7.48（1H,d,J＝11Hz）,11.68
（1H,bs） 参考例12 ２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−メトキシニコチン酸5.00gを塩化メチレン150ml
に懸濁させ、塩化チオニル5.98gおよびN,N−ジメチルホ
ルムアミド３滴を加えた後、加熱還流下で２時間反応さ
せる。減圧下に溶媒および過剰の塩化チオニルを留去
し、得られた結晶性物質にｎ−ヘキサン10mlを加えて結
晶を取すれば、融点153〜154℃を示す２−（2,4−ジ
フルオロフエニルアミノ）−５−フルオロ−６−メトキ
シニコチン酸クロリド4.87g（収率91.7％）を得る。こ
れを塩化メチレンで再結晶すれば、融点154〜155℃を示
す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝o1680 NMR（CDCl3）δ値； 参考例13 ２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−メトキシニコチン酸クロリド200mgを無水テト
ラヒドロフラン7mlに溶解させ、−20〜−10℃でイミダ
ゾール45mgおよびトリエチルアミン65mgを含む無水テト
ラヒドロフラン溶液1mlを滴下した後、室温で30分間反
応させる。ついで、室温でエトキシカルボニル酢酸のマ
グネシウム塩150mgを添加し、加熱還流下で30分間反応
させた後、反応液を酢酸エチル10mlおよび水10mlの混合
液に加え、2N−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分取
し、水5mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH
7.5に調整する有機層を分取し、水5mlおよび飽和食塩水
5mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られる結晶性物質にジ
イソプロピルエーテル1mlを加えて結晶を取すれば、
融点148〜149℃を示す２−〔２−（2,4−ジフルオロフ
エニルアミノ）−５−フルオロ−６−メトキシニコチノ
イル〕酢酸エチルエステル190mg（収率81.7％）を得
る。これをベンゼンで再結晶すれば、融点149〜150℃を
示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝o1745 NMR（CDCl3）δ値； 1.30（3H,t,J＝7Hz）,3.90（2H,s）,4.02（3H,s）,4.27
（2H,q,J＝7Hz）,6.65〜7.35（2H,m）,7.73（1H,d,J＝1
0Hz）,7.90〜8.40（1H,m）,11.19（1H,bs） 参考例14 参考例12および13と同様に反応させ、表−５に示す化合
物を得る。
参考例15 ２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−
フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル400mgを塩化メチレン4mlに溶解させ、氷冷下で2,
4,6−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド300mgおよ
びトリエチルアミン150mgを添加した後、室温で２時間
反応させる。反応後に塩化メチレン4mlおよび水4mlを加
えて有機層を分取し、水4mlおよび飽和食塩水4mlで順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
に溶媒を留去する。得られた結晶性物質にジエチルエー
テル2mlを加えて結晶を取すれば、２−〔２−（2,4−
ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロ−６−（2,
4,6−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ）ニコチノ
イル〕酢酸エチルエステル520mg（収率85.8％）を得
る。
この化合物の物性は、参考例14で得られたものと一致し
た。
同様にして、つぎの化合物を得る。
２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５
−フルオロ−６−（2,4,6−トリイソプロピルベンゼン
スルホニルオキシ）ニコチノイル〕酢酸エチルエステル この化合物の物性は、参考例14で得られたものと一致し
た。
２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５
−フルオロ−６−メタンスルホニルオキシニコチノイ
ル〕酢酸エチルエステル 融点;98〜99℃（再結溶媒；ベンゼン） IR（KBr）cm-1;νｃ＝o1730 NMR（DMSO−d6）δ値； 参考例16 ３−アミノピロリジンの二塩酸塩50mgをクロロホルム1.
5mlに懸濁させ、トリエチルアミン110mgを加え、室温で
10分間反応させた後、２−〔２−（2,4−ジフルオロフ
エニルアミノ）−５−フルオロ−６−（2,4,6−トリメ
チルベンゼンスルホニルオキシ）ニコチノイル〕酢酸エ
チルエステル150mgを加え、室温で1.5時間反応させる。
ついで、反応液にクロロホルム5mlおよび水5mlを加え、
有機層を分取し、水5mlおよび飽和食塩水5mlで順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られる結晶性物質にジイソプロピルエ
ーテル2mlを加えて結晶を取すれば、融点140〜142℃
を示す２−〔６−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロニコチノイル〕酢酸エチルエステル110mg（収率93.2
％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝o1730 NMR（CDCl3）δ値； 1.22（3H,t,J＝7Hz）,1.50〜2.30（2H,m）,3.30〜4.40
（9H,m）,6.80〜7.60（2H,m）,7.81（1H,d,J＝14Hz）,
8.00〜8.70（1H,m）,11.45（1H,bs） 参考例17 ２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−
フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル1.00gを無水アセトニトリル10mlに懸濁させ、氷
冷下でトリエチルアミン390mgおよびジエチルリン酸ク
ロリド670mgを加えた後、室温で1.5時間反応させる。こ
の反応液に塩化メチレン50mlおよび水50mlを加え、有機
層を分取し、水50mlずつで４回洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物にｎ−ヘキサン15mlを加えて析出結晶を取
すれば、融点127〜130℃を示す２−〔６−ジエトキシホ
スフイニルオキシ−２−（2,4−ジフルオロフエニルア
ミノ）−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチルエステ
ル1.26g（収率91.0％）を得る。これをベンゼンで再結
晶すれば、融点131.5〜133℃を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝o1740 NMR（CDCl3）δ値； 1.30（3H,t,J＝7Hz）,1.33（3H,t,J＝7Hz）,1.35（3H,
t,J＝7Hz）,3.95（2H,s）,4.15（2H,q,J＝7Hz）,4.25
（2H,q,J＝7Hz）,4.30（2H,q,J＝7Hz）,6.65〜7.35（2
H,m）,7.96（1H,d,J＝9Hz）,8.15〜8.75（1H,m）,11.05
（1H,bs） 同様にして、つぎの化合物を得る。
２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−６
−ジフエノキシホスフイニルオキシ−５−フルオロニコ
チノイル〕酢酸エチルエステル 融点;85〜86℃（再結溶媒；ジエチルエーテル） IR（KBr）cm-1;νｃ＝o1740 NMR（CDCl3）δ値； 参考例18 ２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−
フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル1.05gを無水アセトニトリル10mlに懸濁させ、氷
冷下でトリエチルアミン450mgおよびジフエニルリン酸
アジド1.22gを加えた後、室温で４時間反応させる。こ
の反応液に酢酸エチル50mlおよび水50mlを加え、有機層
を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られる残留物をカラムクロマトグラ
フイー〔和光シリカゲルＣ−200,溶出溶媒；ベンゼン〕
で精製すれば、融点130〜131℃を示す２−〔６−アジド
−２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フル
オロニコチノイル〕酢酸エチルエステル550mg（収率48.
9％）を得る。これをベンゼンで再結晶すれば、融点13
0.5〜131.5℃を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νN32130,νｃ＝o1750 NMR（CDCl3）δ値； 1.29（3H,t,J＝7Hz）,3.92（2H,s）,4.25（2H,q,J＝7H
z）,6.60〜8.45（4H,m）,10.94（1H,bs） 参考例19 ２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−
フルオロ−６−フエニルチオニコチノイル〕酢酸エチル
エステル2.0gを塩化メチレン20mlに溶解させ、氷冷下で
ｍ−クロロ過安息香酸（純度;80％）1.01gを加えた後、
同温度で５時間反応させる。ついで、析出物を去した
後、液に水20mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でpH7.5に調整する。有機層を分取し、水20mlで洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られる残留物をカラムクロマトグラフ
イー〔和光シリカゲルＣ−200,溶出溶媒；ベンゼン：酢
酸エチル＝50:1（容量比）〕で精製すれば、融点105〜1
06.5℃を示す２−〔６−ベンゼンスルフイニル−２−
（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニ
コチノイル〕酢酸エチルエステル1.39g（収率67.1％）
を得る。これをジイソプロピルエーテルで再結晶すれ
ば、融点107〜107.5℃を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝o1730 NMR（CDCl3）δ値； 1.25（3H,t,J＝7Hz）,3.97（2H,s）,4.21（2H,q,J＝7H
z）,6.60〜8.00（8H,m）,8.30〜8.85（1H,m）,10.90（1
H,bs） 同様にして、つぎの化合物を得る。
２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−６
−エタンスルフイニル−５−フルオロニコチノイル〕酢
酸エチルエステル 融点;115〜116℃（再結溶媒；ジイソプロピルエーテ
ル） IR（KBr）cm-1;νｃ＝o1735 NMR（CDCl3）δ値； 1.29（3H,t,J＝7Hz）,1.31（3H,t,J＝7Hz）,3.08（2H,
q,J＝7Hz）,4.03（2H,s）,4.23（2H,q,J＝7Hz）,6.65〜
7.15（2H,m）,7.97（1H,d,J＝9Hz）,8.40〜9.00（1H,
m）,10.88（1H,bs） 参考例20 ２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−６−
エチルチオ−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル1.40gを塩化メチレン14mlに溶解させ、氷冷下で
ｍ−クロロ過安息香酸（純度;80％）1.59gを加えた後、
室温で３時間反応させる。析出物を別した後液に水
10mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に
調整する。有機層を分取し、水10mlおよび飽和食塩水10
mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチル
エーテル10mlを加えて析出結晶を取すれば、融点113
〜114.5℃を示す２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニル
アミノ）−６−エタンスルホニル−５−フルオロニコチ
ノイル〕酢酸エチルエステル1.28g（収率84.6％）を得
る。これをジイソプロピルエーテルで再結晶すれば、融
点114〜115℃を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝o1740 NMR（CDCl3）δ値； 同様にして、つぎに化合物を得る。
２−〔６−ベンゼンスルホニル−２−（2,4−ジフル
オロフエニルアミノ）−５−フルオロニコチノイル〕酢
酸エチルエステル 融点;140〜141℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm-1;νｃ＝o1740 NMR（CDCl3）δ値； 参考例21 １−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル3.00gを塩化
メチレン30mlに懸濁させ、氷冷下でトリエチルアミン1.
09gおよび2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニル
クロニド3.00gを加えた後、同温度で30分間、室温で６
時間反応させる。ついで、反応液に塩化メチレン20mlお
よび水20mlを加えて有機層を分取し、水20mlおよび飽和
食塩水20mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られる結晶性物
質に酢酸エチル6mlおよびジエチルエーテル12mlの混合
液を加えて結晶を取すれば、１−（2,4−ジフルオロ
フエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニ
ルオキシ）−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル4.50g（収率86.6％）を得る。
この化合物の物性は、実施例３の(1)で得られたものと
一致した。
参考例22 １−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−メトキリ−４−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル500mgをオキシ
塩化リン2.5mlに懸濁させ、加熱還流下で1.5時間反応さ
せる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られる結晶性
物質をジエチルエーテル10mlで洗浄すれば、７−クロロ
−１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチルエステル430mg（収率85.0％）を得
る。
この化合物の物性は、実施例３の(1)で得られたものと
一致した。
参考例23 ３−アミノピロリジンの二塩酸塩150mgをエタノール5ml
に懸濁させ、トリエチルアミン310mgを加えて溶解させ
る。ついで、１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（2,4,6−
トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ）−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル500mgを
加え、室温で２時間反応させる。反応液に水6mlを加え
て析出結晶を取し、水5mlで洗浄すれば、融点200〜20
2℃を示す７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１
−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル330mg（収率96.3％）を得る。こ
れを酢酸エチル−エタノール（容量比1:1）混合溶媒で
再結晶すれば、融点206〜209℃を示す結晶を得る。
NMR（TFA−d1）δ値； 1.48（3H,t,J＝7Hz）,2.19〜2.86（2H,m）,3.33〜4.90
（7H,m）,6.89〜7.85（3H,m）,8.18（1H,d,J＝11Hz,9.0
4（1H,s） 参考例24 ３−アミノピロリジンの二塩酸塩64mgをエタノール2ml
に懸濁させ、トリエチルアミン130mgを加えて溶解させ
る。ついで、１−（2,4−ジフルオロフエニル）−７−
ジフエノキシホスフイニルオキシ−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル200mgを加え、室温で１時間反
応させる。反応液に水3mlを加えて析出結晶を取した
後、水3mlで洗浄すれば、７−（３−アミノ−１−ピロ
リジニル）−１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル110mg（収率75.9
％）を得る。
この化合物の物性は、参考例23で得られたものと一致し
た。
参考例25 無水ピペラジン400mgをエタノール4.5mlおよびN,N−ジ
メチルホルムアミド4.5mlの混合液に溶解させ、７−ア
ジド−１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル450mgを加え、80℃で１
時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られる
残留物に酢酸エチル30mlおよび水30mlを順次加え、2N−
塩酸でpH1.0に調整し、水層を分取する。クロロホルム1
5mlを加え、1N−水酸化ナトリウム水溶液でpH8.5に調整
し、有機層を分取する。有機層を水10mlおよび飽和食塩
水10mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られる残留物にジエ
チルエーテル5mlを加えて析出結晶を取すれば、融点2
08〜213℃を示す１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−
ピペラジニル）−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル420mg（収率84.0％）を得る。これをア
セトン−メタノール（容量比1:1）混合溶媒で再結晶す
れば、融点220〜223℃を示す結晶を得る。
NMR（TFA−d1）δ値； 1.50（3H,t,J＝7Hz）,3.39〜3.93（4H,m）,3.93〜4.44
（4H,m）,4.66（2H,q,J＝7Hz）,6.89〜7.82（3H,m）,8.
32（1H,d,J＝12Hz）,9.14（1H,s） 参考例26 １−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−７−フエニルチオ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル400mgおよ
び無水ピペラジン380mlをN,N−ジメチルホルムアミド12
mlに懸濁させ、95〜100℃で６時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られる残留物に酢酸エチ
ル10mlおよび水30mlを順次加え、6N−塩酸でpH0.5に調
整する。水層を分取し、酢酸エチル30mlを加え、10％炭
酸カリウム水溶液でpH9.0に調整し、有機層を分取す
る。さらに、水層を酢酸エチル20mlずつで２回抽出し、
先の有機層と合わせて飽和食塩水20mlで洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られる結晶性物質にジエチルエーテル5mlを加え
て結晶を取すれば、１−（2,4−ジフルオロフエニ
ル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル230mg（収率60.7％）を得る。
この化合物の物性は、参考例25で得られたものと一致し
た。
参考例27 １−（2,4−ジフルオロフエニル）−７−エチルチオ−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル1.00gを塩化
メチレン15mlに溶解させ、氷冷下でｍ−クロロ過安息香
酸（純度80％）1.06gを加えた後、同温度で30分間、室
温で４時間反応させる。析出物を去した後、液に水
10mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に
調整した後、有機層を分取する。有機層を水10mlおよび
飽和食塩水10mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られる残留
物にジエチルエーテル10mlを加えて析出結晶を取すれ
ば、１−（2,4−ジフルオロフエニル）−７−エタンス
ルホニル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
0.94g（収率87.2％）を得る。
この化合物の物性は、実施例３の(1)で得られたものと
一致した。
参考例28 （１） ３−アミノピロリジンの二塩酸塩120mgをエタ
ノール3mlに懸濁させ、トリエチルアミン250mgを添加し
溶解させる。ついで、７−ベンゼンスルフイニル−１−
（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル300mgを加え、室温で３時間反応さ
せる。反応液にジエチルエーテル10mlを加え、結晶を
取した後、水12mlで洗浄すれば、７−（３−アミノ−１
−ピロリジニル）−１−（2,4−ジフルオロフエニル）
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル230mg（収
率83.8％）を得る。
この化合物の物性は、参考例23で得られたものと一致し
た。
（２） 上記(1)の７−ベンゼンスルフイニル−１−
（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステルの代わりに、１−（2,4−ジフルオ
ロフエニル）−７−エタンスルフイニル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステル270mgを用いて(1)と同様の
条件下で反応させれば、７−（３−アミノ−１−ピロリ
ジニル）−１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル230mg（収率83.6
％）を得る。
この化合物の物性は、参考例23で得られたものと一致し
た。
参考例29 （１） ３−アミノピロリジンの二塩酸塩120mgをエタ
ノール3mlに懸濁させ、トリエチルアミン250mgを添加し
溶解させる。ついで、７−ベンゼンスルホニル−１−
（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル300mgを加え、45〜50℃で４時間反
応させる。反応液にジエチルエーテル10mlを加え、結晶
を取した後、水12mlで洗浄すれば、７−（３−アミノ
−１−ピロリジニル）−１−（2,4−ジフルオロフエニ
ル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル230mg
（収率86.6％）を得る。
この化合物の物性は、参考例23で得られたものと一致し
た。
（２） 上記(1)の７−ベンゼンスルホニル−１−（2,4
−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステルの代わりに、１−（2,4−ジフルオロフ
エニル）−７−エタンスルホニル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル270mgを用いて(1)と同様の条件
下で反応させれば、７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル225mg（収率84.9％）を
得る。
この化合物の物性は、参考例23で得られたものと一致し
た。
参考例30 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（2,4−
ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル1.00gを6N−塩酸6mlに懸濁させ、加熱還流
下で２時間反応させる。ついで、反応液に水6mlを加え
て結晶を取した後、水2mlで洗浄すれば、７−（３−
アミノ−１−ピロリジニル）−１−（2,4−ジフルオロ
フエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩920mg
（収率90.2％）を得る。
この化合物の物性は、実施例９で得られたものと一致し
た。同様にして、つぎの化合物を得る。
１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩 この化合物の物性は実施例９で得られたものと一致し
た。
参考例31 参考例21,23および30と同様に反応させ、つぎの化合物
を得る。
７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオ
ロ−１−（４−フルオロフエニル）−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩
酸塩 融点;210〜217℃（分解） NMR（TFA−d1）δ値； 2.20〜2.85（2H,m）,3.48〜4.98（5H,m）,7.07〜778（4
H,m）,8.18（1H,d,J＝11Hz）,9.18（1H,s）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 品川 三香子 富山県中新川郡立山町道源寺916 (72)発明者 小西 義憲 富山県高岡市佐加野（佐加野新町）1000― 72 (72)発明者 成田 弘和 富山県富山市奥田本町６―40 (72)発明者 高野 俊太郎 富山県富山市稲荷元町３丁目８―44 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７―52

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 「式中、R1aは、カルボキシル保護基を;R2は、ハロゲン
    原子、ヒドロキシル基、アジド基またはハロゲン原子、
    ニトロ基、低級アルキル基および低級アルコキシ基から
    選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいアルコキ
    シ、アルキルチオ、アリールチオ、アルカンスルフィニ
    ル、アレーンスルフィニル、アルカンスルホニル、アレ
    ーンスルホニル、アルカンスルホニルオキシ、アレーン
    スルホニルオキシ、ジアルコキシホスフィニルオキシも
    しくはジアリールオキシホスフィニルオキシ基、アミノ
    基が保護されていてもよい３−アミノ−１−ピロリジニ
    ル基またはイミノ基が保護されていてもよい１−ピペラ
    ジニル基を；およびＸは、水素原子またはフッ素原子
    を、それぞれ示す。」 で表わされる２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘
    導体またはその塩と、一般式 「式中、R3およびR4は、同一または異なって、アルキル
    基またはシクロアルキル基を示すか、あるいはR3および
    R4は、結合して環を形成するアルキレン基であってもよ
    く、R5およびR6は、同一または異なって、アルキル基を
    示すか、あるいはR5およびR6は、結合して隣接する窒素
    原子と一緒にピロリジニル、モルホリノまたはピペリジ
    ノ基を形成してもよい。」 で表わされるN,N−ジ置換ホルムアミドのアセタール類
    を反応させ、必要に応じ、保護基を脱離または塩もしく
    はエステルに変換させることを特徴とする、一般式 「式中、R2およびＸは、前記と同じ意味を有し;R1は、
    水素原子またはカルボキシル保護基を、それぞれ示
    す。」 で表わされる1,4−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン
    誘導体またはその塩の製造法。
JP60129323A 1985-01-23 1985-06-14 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法 Expired - Lifetime JPH0665672B2 (ja)

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