DK170857B1 - 2-(5-Fluornicotinoyl)eddikesyrederivat og fremgangsmåde til fremstilling heraf - Google Patents

2-(5-Fluornicotinoyl)eddikesyrederivat og fremgangsmåde til fremstilling heraf Download PDF

Info

Publication number
DK170857B1
DK170857B1 DK285190A DK285190A DK170857B1 DK 170857 B1 DK170857 B1 DK 170857B1 DK 285190 A DK285190 A DK 285190A DK 285190 A DK285190 A DK 285190A DK 170857 B1 DK170857 B1 DK 170857B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
added
group
ethyl
fluoro
Prior art date
Application number
DK285190A
Other languages
English (en)
Other versions
DK285190D0 (da
DK285190A (da
Inventor
Yozo Todo
Tetsuo Yamafuji
Katsuyuki Nagumo
Isao Kitayama
Hideyoshi Nagaki
Mikako Miyajima
Yoshinori Konishi
Hirokazu Narita
Isamu Saikawa
Shuntaro Takano
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP60009191A external-priority patent/JPH0629247B2/ja
Priority claimed from JP60028397A external-priority patent/JPH0629246B2/ja
Priority claimed from JP60043644A external-priority patent/JPH0665670B2/ja
Priority claimed from JP60069061A external-priority patent/JPH0665671B2/ja
Priority claimed from JP60097065A external-priority patent/JPH0662619B2/ja
Priority claimed from JP60129323A external-priority patent/JPH0665672B2/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of DK285190D0 publication Critical patent/DK285190D0/da
Publication of DK285190A publication Critical patent/DK285190A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170857B1 publication Critical patent/DK170857B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

i DK 170857 B1
Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt 2-(5-fluornicotinoyl)eddikesyrederivat med den i krav 1 angivne formel I.
5 Forbindelserne med formlen I er mellemprodukter ved fremstilling af 1-substituerede aryl-1,4-dihydro-4-oxo-naph-thyridin-derivater med formlen II eller et salt heraf: 0 10 F \ II COOR1
ToYY
rV
ψ
F
20 hvori R* betegner et hydrogenatom eller en carboxylbe- 2a skyttende gruppe; R betegner et halogenatom, og X betegner et hydrogen- eller fluoratom.
Herudover tilvejebringer opfindelsen en fremgangsmåde til 25 fremstilling af 2-(5-fluornicotinoyl)eddikesyrederivater med formlen I på en industriel mulig og enkel måde.
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med formlen I eller salte deraf ifølge opfindelsen, er ejen-30 dommelig ved det i krav 5’s kendetegnende del angivne.
35 DK 170857 B1 2
eO
cs o O jø
U X U
aT \ v *_/V\ - v / vi/ = s R ^
ti <N
cs Λ
C
CJ
Q.
CL
C
u O' >,
X
0 X! re * 1 = 8v/X°/- - > O V—( ' ' Ξ •H « / \ \ O ? “O “C ^ \ / c *-1 > <
Jj ·— ·—1 / \
> JZ *—i ' N
- - ~ ", c ►“* X <u-
CO
0) lu er ro ^ 3 DK 170857 B1 la 2 I ovennævnte formler I og III betegner R , R og X de 1 krav 1 anførte betydninger.
Ovennævnte fremstillingsmåde og mellemprodukt anvendes 1 5 de efterfølgende fremstllllngsmåder, hvorved forbindelserne med formlen II eller salte heraf med fordel kan fremstilles industrielt.
10 15 20 25 30 35 DK 170857 B1 Γ Å^°H i \ (02 u^ (02 \—( o y—( <u \s/ X ~ &Γ O ^ Λ A “ η Λ °0ί “
U
C0 Ε -^- J* ο: to Π3 <3
c r-1 ι—I
ο ρ: α ο ο -* ο=/ * σ=\ “ ο =/ ζ~^ο)~S 0=v_F ~ (oz ~ (Oz fr/ X w o <T>
A A A PS
- «-Η r-i
Pi Pi x
o x J)jA — » o x Vr\ “ X
°'W2-<£ht1' £ s uwz-\2hfc Ξ s @ ~ - @ “ - /\ —I / \
Cn X ro a, O ro ro <n co A * « 1 t- Λ i-
tt) <D
*“H T—4 *-H «—l o ro -5>- DK 170857 B1 £ 8 i u\ - : -----^ o =^(^ fe o 1 ^
\2/ Z
u*' a m r_r« , _ es a o o o <- o t-
Ov Xv π Uv X^ ro _/·=^ Vr\ ς: ω ^==\ Vr\ > “ oW 2^0/ ^ 5 -11 0=\ z~\0/ ^ 0 ^ )~\ o ^ )—( w ^ (o? : te « /—\ te y~~\ co "" fe' 'ro fa en — O ^ o ^ ^ Λ A tO ω . Η ω CD Q η Λ Ci ^-1 -L-> . i-H 1—i u ^ tD <υ O _ t —L4-*-- u ΤΓτ-k---- 0 - ε es <-! 1 ° g
v I O
CO 0=/ X 0==\ X\ '2 O =/ Z S -> O ==^ Z —^Qy1— fa
ro (OZ (OZ
cu \w / \ / CE -\ / \ fen fe to O o
Λ A tO rH
A A O Pi ^^==^ΞΞΞΞΕ OT“^>-5*-k,---
Pi rH
O X Pi x ^ u_ δ a ^ u- o a Vr\ " £ W8 \2/~M;: s _^ °wz~a2/164 - z @ ~ £ tø ~ s
/ \ -U / \ CD
fen —i fe to (n O CD . o to en Λ ή cj
Λ O Pi CJ
rH t- «—1
Pi CD —( #—1 O) «—f ^ 0) ^ =S -==r:.....*->-=k^=== DK 170857 B1 6 _/_ λ 4-Ά- •“W C* ti- O cc O co O u O u o X o u>\v I 1 o=>k^3V. I ! <Oj s <2? »
/ \ t- / \ fN CJ
O 0) fc* O —l CO CO <—t
ί ο ^ ΛΑΟ <U
—4-?- W -r*·-ς-''p- ^_✓“*>_
t A
o
^ *v3 fO
^ r-i iH
f « c£ to o ε o =4 x O =/ x I 0=\/ΙΛ2>-^2 —* °=v<i-fe>-fc'£ o /¾ ~ Æz
.v fej O fci <N
ro co O
£ f aS ftow I « r-l =LU—==4^_ --; .. >.>,,......^ -- r—{ Ή **7 « X Λ K X _ i° O \_ JZ 't o ss )—v & ® 8 i-(o\-fa ~ £ u 2-(0)-¾ Π x _ \—( Λ4/ - " <Cy= - ί \2? Ξ
* Hd I oN S
Jp CJ W
ίΟ «-Η i O ς)
I—I _, Λ r-H
* ω Λ Ξ ----' - —c - - - --------- ------------------- ---------------------^ ^..................
7 DK 170857 B1 -^--------- —- -Λ-*-Λ r—\
Pi i—I
i ί 5¾ = @ - ' O w / \ >~ fcl 0=¾ in f-> ti cm i- 2 -i Λ a _ a; /Λ Ο '-Ι β ^ Ο -Η rH ο (ϋ ci “ L-——-ζφ- u ρλ* \ ° α rH ίΰ ' Ci ι—i , Ο Ρί £ Ο =/ ? 1 > *ν 0=Κ *\ I 0==( §-{ο}-^ Ξ 0=v_/§A2)~fc< - I 0 Ί& cc 0=Cm Ζ
“ ΛΑ 04 A
ο: ' —' Ο ο —I ^ ^ Ρί >»----~ ' ^ C5 X - « X ^ 8 κ ν~\ ~ ·*- § χ y—\ Ζ' V/2 rr6* - 2 υν ?~\Ρ/^ - 2 <02 χ <02 ~ £ /—c -° /—\ ^ ^ o=s « * V1 « Λ° CM “ A 52 » ο 1-1 u O ω c
rH ^ Z
ω -- ^ _.____ > ^ ------- θ DK 170857 B1 U_
CO
^ * A § X - °^V-I ! / A = ~ / ^ ^_/ CO >
“ --~-<-V
£ \ ^ <3 \ <a n> iH \ Ή ^ u Cj \ ci t t L· O <*- ' o -C X) ro / ro / ε O:—/ x ^ 0=( X oj ro
(D \ v <L> \ \ H
-* ) S )-\ ^ -C / — )-V ro ID
s °==\_/:λ2/~ 1E η - ο=κ*-\ο)-*« c “ ϊ I (oz w s (o! i * «j \—/ V—/ h co v X > c- / Cj t- jr, fc* frø d) fa O u- v rsi z m
CD °V, ^ / A
ο: <{\ λ ^ ^ / 0) / / -<-/ · / Ή «-I i/ βί X _ <*- «X ^ § w 'y—\ h ™ os 'y \ * V<z~\20' Η “ υ\_<2-<2λ" Ξ = )¾ ~ i @ ” : c* m 03 tu o "2 CM « ^ i, H C0 cu ~ / *- —I / ti ω / --i -3j-/ « 9 DK 170857 B1 ^ / CD CD / d_
0D HH u, CD
J-> KH ^ U
t- i—t (U
O -—· r—I _c <*- es —' -i o -° •H o -1
t- Q *—t CD
(D QJ 2= CD
ep Il — ε qj t-
CD . χ CD
* / \ ^ CD / \ —i 03 22 N 03 c 0 v +
CD
CD
01 i—I
OS
O
0
O I
cn lire CD
CJ 22 u U=Z ω rn .c 2 g
1 X
Φ" !
*—I
OJ
10 DK 170857 B1 g 1 ovennævnte reaktionsskemaer betegner R 0 den samme alk- 2 10 oxygruppe som nævnt nedenfor 1 R ; R SO^- betegner den samme alkansulfonyloxy eller arensulfonyloxygruppe som 2 10 nævnt nedenfor i R ; R S- betegner den samme alkylthio 2 10 5 eller arylthiogruppe som nævnt nedenfor i R ; R SO- betegner den samme alkansulfinyl eller arensulflnylgruppe 2 10 som nævnt nedenfor i R ; R SO2- betegner den samme al-kansulfonyl eller arensulfonylgruppe som nævnt nedenfor 1 R1; 10 o 10 * (R 0)«P0- betegner den samme dialkoxyphosphinyloxy eller Δ 2 diaryloxyphosphinyloxygruppe som nævnt nedenfor IR; a 10 hver af disse grupper betegnet R og R er eventuelt substitueret med mindst en af substituenterne nævnt som IC 2 substitution for R ; Y betegner et halogenatom; Z betegner en fraspaltelig gruppe, der kan være et halogenatom, en hydroxylgruppe eller en eventuelt substitueret acyl- oxy, alkansulfonyloxy, arensulfonyloxy, dialkoxyphosphi- 1 la nyloxy eller diaryloxyphosphinyloxygruppe, og R , R 20 R2a χ er som ovenfQr anført.
Opfindelsen beskrives nærmere nedenfor: I foreliggende beskrivelse med krav omfatter den carb-^ oxylbeskyttende gruppe for R1 og Rla de, der sædvanligvis anvendes inden for fagområdet, f.eks. de almindelige carboxylbeskyttende grupper, der er nævnt i Japansk patentansøgning Kokai (offentliggjort) nr. 80 665/84 som f.eks. alkyl, benzyl, pivaloyloxymethyl, trimethylsilyl on 0 og lignende.
Halogenatomerne R , Y og Z omfatter f.eks. fluor, chlor, 2 brom og iod. For R omfatter alkoxygruppen f.eks. alkoxygrupper som f.eks. methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-35 butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, dode- cyloxy og lignende; alkylthiogruppen omfatter f.eks.
DK 170857 B1 11
Cl-12 al*Ylthi°grupper som methylthio, ethylthlo, n-pro-pylthio, isopropylthio, isobutylthio, tert.-butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio, dodecylthio og lignende; arylthiogruppen omfatter f.eks. phenylthio, 5 naphthylthio og lignende; alkansulfinylgruppen omfatter f.eks. C1-15 alkansulfinylgrupper som methansulfinyl, ethansulfinyl og lignende; arensulfinylgruppen omfatter f.eks. benzensulfinyl, naphthalensulflnyl og lignende; alkansulfonylgruppen omfatter f.eks. alkansulfonyl- 10 grupper som methansulfonyl, ethansulfonyl og lignende; arensulfonylgruppen omfatter f.eks. benzensulfonyl, naph-thalensulfonyl og lignende; alkansulfonyloxygruppen omfatter f.eks. C^_galkansulfonyloxygrupper som methansul-fonyloxy, ethansulfonyloxy og lignende; arensulfonyloxy-15 gruppen omfatter f.eks. benzensulfonyloxy, naphthaiensul- fonyloxy og lignende; dialkoxyphosphinyloxygruppen omfatter f.eks. di-C1_5 alkoxyphosphinyloxygrupper som dimeth-oxyphosphinyloxy, diethoxyphosphinyloxy, dipropoxyphos-phinyloxy, dibutoxyphosphinyloxy og lignende; diaryloxy-20 phosphinyloxygruppen omfatter f.eks. diphenoxyphosphinyl- oxy og lignende.
Ovennævnte alkoxy, alkylthio, arylthio, alkansulfinyl, arensulfinyl, alkansulfonyl, arensulfonyl, alkansulfonyl- 25 oxy, arensulfonyloxy, dialkoxyphosphinyloxy og diaryloxy- 2 phosphinyloxygrupper for R kan være substitueret med mindst en substituent valgt blandt halogenatomer som fluor, chlor, brom, iod og lignende; en nitrogruppe; lavere alkylgrupper som f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, 30 isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl og lignende; lavere alkoxygrupper som f.eks. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek.-butoxy, tert.-butoxy og lignende.
35 De beskyttende grupper for amino og iminogrupperne i 3- amino-1-pyrrolidinylgruppen, hvori aminogruppen kan være beskyttet, og 1-piperazinylgruppen, hvori iminogruppen 12 DK 170857 B1 2 2a kan være beskyttet, for R og R omfatter sådanne, der er almindelige inden for fagområdet som f.eks. de almindelige aminobeskyttende og iminobeskyttende grupper omtalt i japansk patentansøgning Kokai (offentliggjort) nr.
5 80 665/84 som f.eks. formyl, acetyl, ethoxycarbonyl, ben- zyloxycarbony1, N,N-dimethylaminomethylen og lignende.
De eventuelt substituerede alkansulfonyloxy, arensulfo- nyloxy, dialkoxyphosphinyloxy og diaryloxyphosphinyloxy- 2 10 grupper for Z omfatter de, der er nævnt for R , og eventuelt substituerede acyloxygrupper for Z omfatter f.eks. acetyloxy, benzoyloxy og lignende.
I hver af de ovennævnte forbindelser omfatter saltet sal-15 te ved de basiske grupper som f.eks. aminogruppen og lignende og ved de sure grupper som f.eks. carboxylgruppen, hydroxylgruppen og lignende. Saltet ved de basiske grupper omfatter f.eks. salte med mineralsyrer som saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre og lignende; salte med or-20 ganiske carboxylsyrer som f.eks. oxalsyre, citronsyre, trifluoreddikesyre og lignende; salte med sulfonsyrer som f.eks. methansulfonsyre, p-toluensulfonsyre naphthalen-sulfonsyre og lignende; salte ved den sure gruppe omfatter f.eks. salte med alkalimetaller som natrium, kalium 25 og lignende; salte med jordalkalimetaller som f.eks. magnesium, calcium og lignende; ammoniumsalte; og salte med nitrogenholdige organiske baser som procain, dibenzyl-amin, N-benzyl-Ø-phenethylamin, 1-ephenamin, N,N-diben-zylethylendiamin, triethylamin, pyridin, N,N-dimethylani-30 lin, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin, diethylamin, dicyclohexylamin og lignende.
Den omhandlede fremgangsmåde til at fremstille de omhandlede forbindelser er beskrevet detaljeret nedenfor.
35 13 DK 170857 B1 (1) Forbindelserne med formlerne la, Ib, Ic, Id, le. If,
Ig, Ih, li og Ij eller salte heraf (nemlig forbindelserne med formlen I eller salte heraf) kan fås ud fra det reaktive derivat i carboxylgruppen af forbindelserne med 5 formlen III, der omfatter forbindelserne med formlerne IIIa“IIIj, hvori betegner et hydrogenatom på følgende måde: 10 15 20 25 30 35 14 DK 170857 B1
Reaktivt derivat i carboxylgruppen af F ^ COOH
F
(III) COORla H2CXCOORlb / HC^C0°Rla / H2C\
(V11-1) I COOH
eller salt heraf / (V11 — 2) , o la / eller salt heraf og
V jj ^--COOR
F CCH , I de-carboxylering '^^COORlb / R2 N NH v /
F I
(VIII) eller salt heraf
Fjernelse af den carboxyl\ I
beskyt tende- gruppe o.g._de- \ I
carboxy1ering \ , / \ O ' 1' la
F CCH-COOR
RZ NH v Φ
F
(I) eller salt DK 170857 B1 15 1 a I ovennævnte formler har R , R2 og X de ovenfor angivne betydninger, R**3 betegner en carboxyl-beskyttende gruppe omfattende de samme eksempler som de, der er nævnt for
la lS
R og kan være de samme som eller forskellige fra R 5
Det reaktive derivat i carboxylgruppen af forbindelsen med formlen III omfatter f.eks. syrehalogenider som syre-chlorid, syrebromid og lignende; syreanhydrider, blandede syreanhydrider med monoethylcarbonat eller lignende; ak-10 tive estere som f.eks. dinitrophenylester, cyanomethyl-ester, succinimidoester og lignende; aktive syreamider med imidazol og lignende.
Saltene af forbindelserne med formlerne VII-1 og VII-2 15 omfatter f.eks. salte med alkalimetaller som lithium, kalium, natrium og lignende; salte med jordalkalimetaller som magnesium og lignende; og salte med magnesiummeth-oxid.
20 Saltene af forbindelsen med formlen VIII omfatter også de samme salte som nævnt for saltene af forbindelsen med formlen I og lignende.
Forbindelsen med formlen I eller VIII eller et salt heraf 25 kan fremstilles ved omsætning af et reaktivt derivat i carboxylgruppen af forbindelsen med formlen III med en forbindelse med formlen VII-2 eller et salt heraf eller med en forbindelse med formlen VII-1 eller et salt heraf i et passende opløsningsmiddel. Det anvendte opløsnings-30 middel kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionen, og omfatter f.eks. alkoholer som methanol, ethanol, isopropanol og lignende; halogenerede carbonhydrider som methylenchlorid, chloroform, di-chlorethan og lignende; ethera som diethylether, tetrahy-35 drofuran, dioxan og lignende; nitriler som acetonitril og lignende; amider som Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dime-thylacetamid og lignende. Mængden af forbindelsen med 16 DK 170857 B1 formlen Vll-l eller VII-2 eller et salt heraf, der anvendes, er mindst ækvimolær til fortrinsvis 1,0-2,5 mol pr. mol af det reaktive derivat i carboxylgruppen af forbindelsen med formlen III. Omsætningen udføres sædvanligvis 5 ved -50 til 100 °C, fortrinsvis ved -20 til 70 °C i 5 minutter til 30 timer.
For at omdanne forbindelsen med formlen VIII eller et salt heraf til en forbindelse med formlen II eller et 10 salt heraf kan forbindelsen med formlen VIII eller et salt heraf behandles for at fjerne den carboxylbeskytten-de gruppe ved R1 og decarboxyleres under anvendelse af trifluoreddikesyre i anisol eller p-toluensulfonsyre i et vandigt opløsningsmiddel.
15 (2) Forbindelsen med formlen Ila eller et salt heraf kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen V eller et salt heraf fremstillet som beskrevet i engelsk patentskrift nr. 1 409 987 med en forbindelse med formlen 20 VI eller et salt heraf, der er fremstillet som beskrevet i Bull. Soc. Chim. Fr., p. 1,165-1,169 (1975), J. Chem.
Soc. (C), p. 2206 2207 (1967) og Program and Abstracts of the 105th Meeting of Japanese Pharmaceutical Society p.
523 (1985).
25
Opløsningsmidlet, der anvendes ved denne omsætning, kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionen og omfatter f.eks. vand, alkoholer som methanol, ethanol, isopropanol, butanol, ethylenglycol, me-30 thyl-Cellosolve og lignende; aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen og lignende; halogenerede carbonhydrider som methylenchlorid, chloroform, dichlorethan og lignende; ethere som tetrahydrofuran, dioxan, anisol, di-ethylenglycoldimethylether, dimethyl-Cellosolve og lig-35 nende; nitriler som acetonitril og lignende; estere som methylacetat, ethylacetat og lignende; amider som f.eks.
N, N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid og lignende; DK 170857 B1 17 sulfoxider som dimethylsulfoxid og lignende. Disse opløsningsmidler kan anvendes i blandinger to eller flere.
Det kondenserende middel omfatter f.eks. natriumhydroxid, 5 kaliumhydroxid, kaliumtert.-butoxid, natriumhydrid, na-triummethoxid, natriumethoxid, kaliummethoxid, kaliumeth-oxid og lignende.
Ved denne omsætning er den anvendte mængde af forbindel-10 sen med formlen VI eller et salt heraf ikke kritisk, skønt der anvendes mindst en ækvimolær til fortrinsvis 1,0 til 3,0 mol pr. mol af forbindelsen med formlen V. Omsætningen udføres sædvanligvis ved 0-150 °C, fortrinsvis ved 15-100 °C i 5 minutter til 30 timer.
15 (3) Alkylerlng
Forbindelsen med formlen IIIc eller et salt heraf, forbindelsen med formlen Ic og forbindelsen med formlen IVc 20 eller et salt heraf kan fremstilles ved henholdsvis omsætning af en forbindelse med formlen Illa eller et salt ... heraf, en forbindelse med formlen la eller et salt heraf eller en forbindelse med formlen IVa eller et salt heraf med et alkylerende middel med eller uden et syrebindende 25 middel.
Opløsningsmidlet, der kan anvendes ved omsætningen kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionen, og omfatter f.eks. vand; alkoholer som 30 methanol, ethanol, isopropanol og lignende; ethere som diethylether, tetrahydrofuran, dioxan og lignende; ketoner som acetone, methylethylketon og lignende; estere som methylacetat, ethylacetat og lignende; aromatiske carbon-hydrider som benzen, toluen og lignende; halogenerede 35 carbonhydrider som methylenchlorid, chloroform og lignende; amider som Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid og lignende; sulfoxider som dimethylsulfoxid og lignende.
18 DK 170857 B1
Disse opløsningsmidler kan anvendes i en blanding af to eller flere. Det alkylerende middel omfatter f.eks. di-azoalkaner som diazomethan, diazoethan og lignende; dial-kylsulfater som dimethylsulfat, diethylsulfat og lignen-5 de; alkylhalogenider som methyliodid, methylbromid, ethylbromid og lignende.
Dersom et dialkylsulfat eller et alkylhalogenid anvendes som det alkylerende middel, kan et syrebindende middel 10 anvendes. Syrebindende midler omfatter f.eks. uorganiske baser som et alkalihydroxid, et alkalicarbonat og lignende; og aminer som trimethylamin, triethylamin, tributyl-amin, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin, lutidin, co-lidin, pyridin og lignende. Mængden af dialkylsulfat el-15 ler alkylhalogenid, der er de alkylerende midler, og mængden af det eventuelt anvendte syrebindende middel er mindst ækvimolær til fortrinsvis 1,0-2,0 mol pr. mol af forbindelsen med formlen 11 la eller et salt heraf, forbindelse med formlen la eller et salt heraf eller forbin-20 delse med formlen IVa eller et salt heraf. 1 dette tilfælde udføres omsætningen sædvanligvis fra 0 til 150 °C, fortrinsvis ved 0 til 50 °C i 5 minutter til 30 timer.
Dersom en diazoalkan anvendes som det alkylerende middel 25 er mængden heraf mindst ækvimolær til fortrinsvis 1,0-1,5 mol pr. mol af forbindelsen med formlen 11 la eller et salt heraf, forbindelsen med formlen la eller et salt heraf eller forbindelsen med formlen IVa eller et salt heraf. I dette tilfælde udføres omsætningen sædvanligvis 30 ved 0-50 °C, fortrinsvis ved 0-25 °C i 5 minutter til 30 timer.
(4) Halogenering 35 (i) Forbindelserne med formlen IVb og Illb eller salte heraf kan fås ved omsætning af henholdsvis forbindelserne IVc og Illa eller salte heraf med et halogenerende mid- DK 170857 B1 19 del. Det anvendte opløsningsmiddel ved denne omsætning kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionen, og de omfatter f.eks. aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen, xylen og lignende; ha-5 logenerede carbonhydrider som methylenchlorid, chloroform, dichlorethan og lignende; amider som f.eks. N,N-di-methylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid og lignende. Disse opløsningsmidler kan anvendes i blanding af to eller flere.
10
Det halogenerende middel omfatter f.eks. phosphoroxychlo-rid, phosphoroxybromid, phosphorpentachlorid, phosphor-pentabromid, phosphotrichlorid, thionylchlorid, phosgen og lignende; og disse midler kan anvendes i blanding af 15 to eller flere og kan anvendes som et opløsningsmiddel. Mængden af det anvendte halogenerende middel er mindst en ækvimolær mængde i forhold til forbindelsen med formlen IVc eller et salt deraf eller forbindelsen med formlen Illa eller et salt heraf. Omsætningen udføres sædvanlig-20 vis ved 0-150 °C, fortrinsvis ved 50-110 °C i 30 minutter til 30 timer.
(ii) Forbindelsen med formlen IVb eller et salt heraf kan fås ved omsætning af en forbindelse med formlen la eller 25 et salt heraf eller en forbindelse med formlen Ic, Id, Ih eller Ii (nemlig forbindelserne med formlen 1-1 eller salte heraf) med et Vilsmeier-reagens, der stammer fra en N,N-di-substitueret formamid. Opløsningsmidlet, der kan anvendes ved denne omsætning, kan være et vilkårligt op-30 løsningsmiddel, der er inert ved reaktionen, og omfatter f.eks. aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen, di-chlorbenzen og lignende; halogenerede carbonhydrider som methylenchlorid, chloroform, dichlorethan og lignende; formamider som f.eks. N,N-dimethylformamid og lignende.
35 Disse opløsningsmidler kan anvendes i blanding af to eller flere.
20 DK 170857 B1
Vilsmeier-reagenset afledt af N,N-di-substitueret form-amid omfatter de, der sædvanligvis betegnes som Vils-meier-reagenser, der stammer fra N,N-di-substituerede formamider og omfatter f.eks. specielt Vilsmeier-reagen-5 ser opnået ved omsætning af N,N-di-substituerede formamider med formlen;
R7 O
\ I
10 NCH (IX) R®7 7 8 hvori R og R , der kan være ens eller forskellige, betegner alkyl eller arylgrupper, eller kan danne en nitro-l s ^ genholdig mættet heterocyclisk gruppe sammen med det nabostillede nitrogenatom, og ringen kan indeholde et svovl- eller oxygenatom ud over nitrogenatomet, med et uorganisk eller organisk halogenid, der er almindeligt anvendt ved Vilsmeier-reaktionen.
20
De N,N-di-desubstituerede formamider med formlen VIII omfatter f.eks. N,N-di-C^_j-alkylformamider som f.eks. N,N-di-methylformamid, Ν,Ν-diethylformamid, Ν,Ν-dibutylformamid og lignende; N-C, (.alkyl-N-arylformamider som N-me-3 thylforraanilid og lignende; N,N-diary1formamider som N,N-di-phenylformamid og lignende; N-formyl-nitrogenholdige mættede heterocycliske grupper, der kan indeholde et oxygen eller svovlatom ud over nitrogenatomet som f.eks. N-formylpyrrolidin, N-formylpiperidin, N-formylmorpholin, N-formylthiomorpholin og lignende.
De uorganiske eller organiske halogenider omfatter sådanne, der er almindeligt kendte til fremstillingen af Vils- meier-reagenser, og de uorganiske halogenider omfatter 35 DK 170857 B1 21 f.eks. phosphorhalogenider som phosphoroxychlorid, phos-phoroxybromid, phosphortrichlorid, phosphortribromid, phosphorpentachlorid og lignende; svovlhalogenider som thionylchlorid, thionylbromid, sulfurylchlorid og lignen-5 de. Det organiske halogenid kan f.eks. være carbonylhalo-genlder som phosgen, diphosgen, ethylchlorcarbonat og lignende; oxalylhalogenider som f.eks. oxalylchlorid og lignende; organiske phosphorhalogenider som f.eks. dl-bromtrlphenylphosphoran og lignende.
10
Dersom Vllsmeier-reagenset er 1 opløsning, kan det anvendes som opløsningsmiddel. Ved omsætningen er anvendt mængde Vllsmeler-reagens mindst ækvlmolær med, fortrinsvis 2,0 til 5,0 mol pr. mol af forbindelsen med formlen 15 1-1. Omsætningen udføres sædvanligvis ved 0 til 150 °C, fortrinsvis 0-90 °C i 5 minutter til 30 timer.
Vilsmeier-reagenset afledt af Ν,Ν-disubstituerede formamider kan fås ved at omsætte Ν,Ν-disubstitueret formamid 20 med ovennævnte uorganiske eller organiske halogenid i æk-vimolære mængder og fremstillingen af dette Vilsmeier-reagens kan udføres sædvanligvis ved 0-25 °C i 5 minutter til 1 time. Vilsmeier-reagenset kan også fremstilles in situ.
25
Reaktionsbetingelserne er ikke begrænset til de ovenfor nævnte, men disse kan variere afhængig af de anvendte reaktanter.
30 (4) Sulfonylering
Forbindelse med formlen IIId eller et salt heraf, forbindelsen med formlen Id og forbindelsen med formlen IVd eller et salt heraf kan fås ved omsætning af henholdsvis en 35 forbindelse med formlen Illa eller et salt heraf, en forbindelse med formlen la eller et salt heraf og en forbindelse med formlen IVa eller et salt heraf med et sulfony- 22 DK 170857 B1 lerende middel med eller uden et syrebindende middel. Det anvendte opløsningsmiddel ved denne reaktion kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er Inert ved omsætningen og omfatter f.eks. vand, aromatiske carbonhy-5 drIder som benzen, toluen, xylen og lignende; ethere som f.eks. dloxan, tetrahydrofuran, anlsol, diethylenglycol-dimethylether og lignende; halogenerede carbonhydrlder som methylenchlorid, chloroform, dlchlorethan og lignende; ketoner som acetone, methylethylketon og lignende; 10 nitriler som acetonitril og lignende; amider som N,N-di-methylformamid, N,N-dimethylace^tamid og lignende; sulf-oxider som f.eks. dimethylsulfoxid og lignende; hexame-thylphosphoramid; pyridin osv. Opløsningsmidlerne kan anvendes i blanding af to eller flere. Det sulfonylerende 15 middel omfatter f.eks. alkansulfonyl og arensulfonylhalo- genider som methansulfonylchlorid, trifluormethansulfo-nylchlorid, ethansulfonylchlorid, 1-methylethansulfonyl-chlorid, 1,1-dimethylethansulfonylchlorid, benzensulfo-nylchlorid, toluensulfonylchlorid, nitrobenzensulfonyl-20 chlorid, chlorbenzensulfonylchlorid, 2,5-dichlorbenzen- sulfonylchlorid, 2,3,4-trichlorbenzensulfonylchlorid, 2,- 4,5-trichlorbenzensulfonylchlorid, 2,4,6-trimethylbenzen-sulfonylchlorid, 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylchlorid, naphthalensulfonylchlorid og lignende; alkansulfon og 25 arensulfonanhydrider som f.eks. methansulfonsyreanhydrid, toluensulfonsyreanhydrid og lignende. Det syrebindende middel omfatter f.eks. uorganiske og organiske baser som triethylamin, di-isopropylethylamin, 1,8-diazabicyclo- [5,4,0]undec-7-en (DBU), pyridin, kalium tert.-butoxid, 30 natriumhydrid, alkalihydroxider, alkalicarbonater og lig nende .
Mængden af anvendt sulfonylerende middel og mængden af det eventuelt anvendte syrebindende middel er mindst 35 ækvimolær til fortrinsvis 1,0 til 2,0 mol pr. mol af for bindelsen med formlen 11 la eller et salt heraf, forbindelsen med formlen la eller et salt heraf eller forbin- DK 170857 B1 23 delsen med formlen IVa eller et salt heraf. Omsætningen udføres sædvanligvis ved -10 til 150 °C, fortrinsvis ved 0-80 °C i 5 minutter til 30 timer.
5 (6) Thioldannelse
For at fremstille forbindelsen med formlen le ud fra forbindelsen med formlen Ib eller et salt heraf eller forbindelsen med formlen Id og for at fremstille forbin-10 delsen med formlen Ille eller et salt heraf ud fra forbindelsen med formlen 11 Ib eller 11 Id eller et salt heraf kan forbindelsen med formlen Ib, Id, Hib eller 11 Id eller et salt heraf omsættes med en thiol eller et salt heraf som f.eks. methanthiol, ethanthiol, n-pro-15 panthiol, 1-methylethanthiol, isobutanthiol, 1,1-dime- thylethanthiol, pentanthiol, hexanthiol, heptanthiol, oc-tanthiol, dodecanthiol, thiophenol, naphthalenthiol og lignende med eller uden et syrebindende middel. Saltet af thiolen omfatter f.eks. salte ved de sure grupper som be-20 skrevet for forbindelsen med formlen I eller lignende. Opløsningsmidlet, der kan anvendes ved omsætningen kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert ved omsætningen og omfatter f.eks. aromatiske carbonhy-drider som benzen, toluen, xylen og lignende; ethere som 25 dioxan, tetrahydrofuran, anisol, diethylenglycoldiethyl- ether og lignende; halogenerede carbonhydrider som methy-lenchlorid, chloroform, dichlorethan og lignende; amider som N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid og lignende; sulfoxider som dimethylsulfoxid og lignende. Opløs-30 ningsmidlerne kan anvendes i blanding af to eller flere.
Det syrebindende middel omfatter f.eks. uorganiske baser som alkalihydroxider, natriumhydrid, alkalicarbonater og lignende; og organiske baser som trimethylamin, triethyl-amin, di-isopropylethylamin, DBU, kalium-tert.-butoxid, 35 tributylamin, pyridin, N-methylpiperidin, N-methylmorpho- lin, lutidin, collidin og lignende. Mængden af den anvendte thiol eller et salt heraf og mængden af det even- 24 DK 170857 B1 tuelt anvendte syrebindende middel er mindst ækvimolær til fortrinsvis 1,0 til 2,0 mol pr. mol af forbindelsen med formlen Ib eller Id eller forbindelsen med den almene formel Hib eller Uld eller salte heraf. Omsætningen ud-5 føres sædvanligvis ved 0-150 °C, fortrinsvis ved 0-70 °C i 5 minutter til 30 timer.
(7) Phosphorylering 10 Forbindelserne med formlerne IVi, li og Illi eller salte heraf kan fås ved omsætning af henholdsvis forbindelserne med formlen IVa, la og 11 la eller salte heraf med et phosphorylerende middel med eller uden et syrebindende middel.
15
Det anvendte opløsningsmiddel ved omsætningen kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionen og omfatter specielt de samme opløsningsmidler, som er anvendt ved ovennævnte sulfonylering. Det phospho-20 rylerende middel omfatter f.eks. dialkylphosphorylhaloge-nider som dimethylphosphorylchlorid, diethylphosphoryl-chlorid, dipropylphosphorylchlorid, dibutylphosphoryl-chlorid og lignende; diarylphosphorylhalogenider som di-phenylphosphorylchlorid og lignende.
25
Det syrebindende middel, der kan anvendes ved denne omsætning, omfatter specielt de samme syrebindende midler som er anvendt ved ovennævnte sulfonylering. Mængden af anvendt phosphorylerende middel og mængden af eventuelt 30 anvendt syrebindende middel er mindst ækvimolær til fortrinsvis 1,0 til 1,5 mol pr. mol af forbindelsen med formlen IVa, la eller Illa eller et salt heraf. Omsætningen udføres sædvanligvis ved 0-150 °C, fortrinsvis ved 0-50 °C i 5 timer til 30 timer.
35 DK 170857 B1 25 (8) Aziddannelse
Forbindelsen med formlen Ij eller forbindelserne med formlen IVj og IIIj eller salte heraf kan fås ved omsæt-5 ning af henholdsvis forbindelsen med formlen la eller et salt heraf og forbindelserne med formlen IVa og IIla eller salte heraf med et aziddannende middel med eller uden et syrebindende middel. Det anvendte opløsningsmiddel ved denne reaktion kan være et hvilket som helst opløsnings-10 middel, der er inert ved reaktionen, og de omfatter specielt de samme opløsningsmidler som nævnt for sulfonylering.
De aziddannende midler omfatter også f.eks. dialkylphos-15 phorylazider som diethylphosphorylazid og lignende; di-arylphosphorylazider som diphenylphosphorylazid og lignende. Det syrebindende middel, der kan anvendes ved omsætning omfatter specielt de samme syrebindende midler som anvendes ved ovennævnte sulfonylering.
20 Mængden af anvendt aziddannende middel og mængden af eventuelt anvendt syrebindende middel er mindst ækvimolær til fortrinsvis 1,0 til 3,0 mol pr. mol af forbindelsen med formlen IVa, la eller Illa eller et salt heraf. Om-25 sætningen udføres sædvanligvis ved 0-150 °C, fortrinsvis ved 15-100 °C i 5 minutter til 30 timer.
(9) Oxidation 30 Forbindelserne med formlerne Ig og Ih kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen med formlen Ile med et oxiderende middel under passende betingelser; forbindelserne med formlerne IVg og IVh eller salte heraf kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen med formlen IVe eller 35 et salt heraf med et oxiderende middel under passende betingelser; og forbindelserne med formlerne Illg og Illh eller salte heraf kan fremstilles ved omsætning af for- 26 DK 170857 B1 bindeisen med formlen IIle med et oxiderende middel under passende betingelser.
Det anvendte opløsningsmiddel ved ovennævnte oxidation 5 kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionen, og de omfatter f.eks. aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen, xylen og lignende; halogenerede carbonhydrider som methylenchlorid, chloroform, dichlorethan og lignende; ethere som diethylether, 10 tetrahydrofuran, dioxan og lignende; fede syrer som f.eks. myresyre, eddikesyre og lignende og vand. Disse opløsningsmidler kan anvendes i blanding af to eller flere. De oxiderende midler omfatter f.eks. organiske persyrer, permyresyre, pereddikesyre, perbenzoesyre, m-15 chlorperbenzoesyre og lignende; hydrogenperoxid; period-syre; natriummeta-periodat; kaliummeta-periodat; kalium-permanganat; ozon osv.
Det oxiderende middel, der særligt foretrækkes til frem-20 stilling af forbindelsen med formlen Ig eller forbindelserne med formlerne IVg og Illg eller salte heraf (sulf-oxider), omfatter organiske persyrer, natriummeta-periodat, kaliummeta-periodat og lignende, og den anvendte mængde oxiderende middel er 1,0-1,2 mol pr. mol af for-25 bindeisen med formlen le eller forbindelsen med formlen IVe eller Ille eller et salt heraf.
Det oxiderende middel, der specielt foretrækkes til fremstilling af en forbindelse med formlen Ih eller forbin-30 delserne med formlerne IVh og 11 Ih eller salte heraf (sulfoner), omfatter organiske persyrer, hydrogenperoxid og lignende, og den anvendte mængde oxiderende middel er 2,0-2,5 mol pr. mol af forbindelsen med formlen le eller forbindelsen med formlen IVe eller Ille eller et salt 35 heraf. Forbindelsen med formlen Ig eller forbindelsen med formlen IVg eller Illg eller et salt heraf kan eventuelt yderligere oxideres til sulfoner. Disse omsætninger udfø- DK 170857 B1 27 res sædvanligvis ved 0-100 °C, fortrinsvis ved 0-30 °C i 5 minutter til 30 timer.
(9) Forbindelsen med formlen Ulf eller et salt heraf kan 5 fås ved omsætning af forbindelsen med formlen Xllb eller 2a IIId eller et salt heraf med en amin med formlen X, R H eller et salt heraf med eller uden et syrebindende middel, og forbindelsen med formlen If eller et salt heraf kan også fås ved omsætning af forbindelsen med formlen Ib 10 eller Id med en amin med formlen X eller et salt heraf med eller uden et syrebindende middel.
Opløsningsmidlet, der anvendes ved denne omsætning, kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert 15 ved omsætningen, og opløsningsmidlerne omfatter f.eks.
aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen, xylen og lignende; alkoholer som methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert.-butanol og lignende; ethere som f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, anisol, 20 diethylenglycoldiethylether og lignende; ketoner som acetone, methylethylketon og lignende; nitroalkaner som ni-tromethan, nitroethan og lignende; estere som methylace-tat, ethylacetat og lignende; nitriler som acetonitril og lignende; halogenerede carbonhydrider som methylenchlo-25 rid, chloroform, dichlorethan og lignende; amider som N,N-di-methylformamid, N,N-dimethylacetamid og lignende; sulfoxider som dimethylsulfoxid og lignende. Disse opløsningsmidler kan anvendes i blanding af to eller flere.
Det syrebindende middel omfatter også specielt de samme 30 syrebindende midler som anvendes ved ovennævnte sulfony-lering.
Mængden af amin med formlen X eller et salt heraf er fortrinsvis 2,0-5,0 mol pr. mol af forbindelsen med formlen 35 11 Ib eller et salt heraf, forbindelsen med formlen 11 Id eller et salt heraf, forbindelsen med formlen Ib eller forbindelsen med formlen Id, dersom det syrebindende mid- 28 DK 170857 B1 del ikke anvendes, og mængden kan reduceres ved korrekt anvendelse af det syrebindende middel.
Ovennævnte omsætninger udføres sædvanligvis ved 0-150 °C, 5 fortrinsvis ved 0-100 °C i 5 minutter til 30 timer.
(11) Ringslutning
Til fremstilling af en forbindelserne med formlerne IVa, 10 IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, IVi og IVj eller salte heraf (i det efterfølgende omtalt som forbindelserne med formlen IV-1 eller salte heraf) ud fra forbindelserne med formlerne la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, Ih, li og Ij eller salte heraf (nemlig forbindelserne med formlen I eller 15 salte heraf) kan forbindelserne med formlen I eller salte heraf omsættes med acetaler af N,N-di-substitueret formamid med formlen XI: O 4 D5
20 R30^ /°r /R
“C-""V
(XI ) 3 4 25 hvori R og R , der kan være ens eller forskellige, betegner alkyl eller cycloalkylgrupper, eller kan være sammenbundet til en alkylengruppe, der danner en ring sammen med 30 0- /
-CH
\ O- gruppen; og R^ og R^, der kan være ens eller forskellige, 35 betegner alkylgrupper eller danner en heterocyclisk DK 170857 B1 29 ring sammen med det nabostillede nitrogenatom, med eller uden et opløsningsmiddel.
Acetalerne af den N,N-di-substituerede formamid med form-5 len XI omfatter acetaler af de almindelig kendte N,N-di-substituerede formamider, som f.eks. N,N-di-C^_galkyl-formamido-di-C1_5alkylacetaler som N,N-dimethylformamido-dimethylacetal, Ν,Ν-dimethylformamidodiethylacetal, N,N-dimethylformamido-dipropylacetal, N,N-dimethylformamido-10 dibutylacetal, N,N-dimethylformamidodineopenethylacetal, N,N-diethylformamido-dimethylacetal, N,N-dipropylformami-do-dimethylacetal eller N,N-dibutylformamidodimethylace-tal. N,N-di-C^ galkylformamido-di-Cg^cycloalkylacetaler som f.eks. Ν,Ν-dimethylformamido-dicyclohexylacetal; N,N-15 di-C^_galkylformamido-5- eller 6-leddede cycliske aceta ler som 2-dimethylamino-l,3-dioxolan, 2-dimethylaminote-tramethyl-l,3-dioxolan eller 2-dimethylamino-l,3-dioxan; N-formyl-nitrogenholdige mættede heterocycliske di-C1_5-alkylacetaler, der kan indeholde et oxygenatom udover ni-20 trogenatomet som f.eks. N-dimethoxymethylpyrrolidin, N- dimethoxymethylmorpholin eller N-dimethoxymethylpiperi-din.
Det anvendte opløsningsmiddel ved omsætningen kan være et 25 hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionen, og omfatter f.eks. aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen, xylen og lignende; halogenerede carbonhydrider som methylenchlorid, chloroform, dichlorethan og lignende, ethere som dioxan, tetrahydrofuran, diethy-30 lenglycoldimethylether og lignende; estere som methylace- tat, ethylacetat og lignende; ketoner som acetone, me-thylethylketon og lignende; nitriler som acetonitril og lignende; alkoholer som f.eks. methanol eller ethanol; amider som N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid og 35 lignende; sulfoxider som dimethylsulfoxid og lignende; pyridin osv., og opløsningsmidlerne kan anvendes i blanding af to eller flere.
30 DK 170857 B1 Mængden af anvendt acetal af den N,N-di-substituerede formamid med formlen XI er mindst en ækvimolær mængde 1 forhold til forbindelsen med formlen I eller et salt heraf, og acetalen kan også anvendes i overskud som opløs-5 ningsmiddel. Reaktionen forløber glat ved tilsætning af et syreanhydrid som eddikesyreanhydrid eller lignende. I dette tilfælde er den tilsatte mængde af et syreanhydrid fortrinsvis mindst en ækvimolær mængde til foretrukkent 1,0-5,0 mol pr. mol af forbindelsen med formlen I eller 10 et salt heraf. Omsætningen er sædvanligvis løbet til ende i løbet af 5 minutter til 30 timer ved en temperatur på 0-150 °C. Acetalen af den N,N-di-substituerede formamid med formlen XI kan fremstilles i reaktionssystemet. I dette tilfælde dannes mellemproduktet med formlen XII el- 15 ler et salt heraf under omsætningen:
O
11 la
F C-C-COOR
ΎοΥ i /R5 (xin /\rv ¥
25 F
hvori R^a, R^, R^, R^ og X har ovenfor anførte betydnin ger. Ovennævnte mellemprodukt kan isoleres på almindelig måde; imidlertid kan det omdannes til forbindelsen med formlen IV-1 eller et salt heraf uden isolering af oven-30 stående mellemprodukt. Dersom mellemproduktet med formlen XII eller et salt heraf isoleres, kan dette underkastes ringslutning med eller uden syre til opnåelse af en forbindelse med formlen IV-1 eller et salt heraf. Det anvendte opløsningsmiddel ved denne ringslutning kan være 35 et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionen, og omfatter de samme opløsningsmidler som anvendes ved ovennævnte reaktion; fede syrer som f.eks. my- DK 170857 B1 31 resyre, eddikesyre og lignende og vand. Disse kan anvendes i blandinger af to eller flere. Den eventuelt anvendte syre omfatter f.eks. mineralsyrer som saltsyre, hydro-genbromidsyre, svovlsyre og lignende; organiske carboxyl-5 syrer som oxalsyre, trifluoreddikesyre og lignende; sul-fonsyrer som methansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naphtha lensul fonsyre og lignende; og disse kan anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst en ækvimolær mængde i forhold til forbindelsen med formlen XII. Omsætningen ud-10 føres sædvanligvis ved 0-150 °C i 5 minutter til 30 tim er.
Herudover kan forbindelsen med formlen IVd eller et salt heraf også fremstilles ved omsætning af et trialkylortho-15 formiat i stedet for acetalen af N,N-di-substitueret formamid med eller uden eddikesyreanhydrid. Omsætningen udføres med eller uden et opløsningsmiddel, og opløsningsmidlet kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert ved omsætningen og omfatter f.eks. aro-20 matiske carbonhydrider som benzen, toluen, xylen og lignende; ethere som dioxan, tetrahydrofuran, diethylengly-coldimethylether, dimethyl-Cellosolve og lignende; halogenerede carbonhydrider som methylenchlorid, chloroform, dichlorethan og lignende; alkoholer som methanol, ethanol 25 og lignende; estere som methylacetat, ethylacetat og lignende; amider som Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacet-amid og lignende; sulfoxider som dimethylsulfoxid og lignende. Opløsningsmidlerne kan anvendes i blanding af to eller flere.
30
Trialkylorthoformiaterne omfatter også trimethylorthofor-miat, triethylorthoformiat og lignende, og disse forbindelser kan anvendes som opløsningsmiddel. Mængden af anvendt orthoformiat er fortrinsvis mindst en ækvimolær 35 mængde i forhold til forbindelsen med formlen II eller et salt heraf. Omsætningen udføres sædvanligvis ved 0-150 °C fortrinsvis ved 15-110 °C i 5 minutter til 30 timer.
32 DK 170857 B1 (12) Substitution med en amin
For at fremstille forbindelserne med formlen II eller et salt heraf ud fra forbindelserne med formlerne IVd, IVe, 5 IVh, IVi og IVj eller salte heraf (nemlig forbindelserne med formlerne IV-2 eller salte heraf) kan forbindelserne med formlerne IV-2 eller salte heraf omsættes med en amin med formlen X eller et salt heraf med eller uden et syrebindende middel. Det anvendte opløsningsmiddel ved denne 10 reaktion kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionen, og omfatter alkoholer som f.eks. methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-bu-tanol, isobutanol, tert.-butanol og lignende; ethere som dioxan, tetrahydrofuran, anisol, diethylenglycoldiethyl-15 ether og lignende; ketoner som acetone, methylethylketon og lignende; nitroalkaner som nitromethan, nitroethan og lignende; estere som methylacetat, ethylacetat og lignende; nitriler som acetonitril og lignende; aromatiske car-bonhydrider som benzen, toluen, xylen og lignende; halo-20 generede carbonhydrider som methylenchlorid, chloroform, dichlorethan og lignende; amider som N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid og lignende; sulfoxider som dimethylsulfoxid og lignende. Opløsningsmidlerne kan anvendes i en blanding af to eller flere.
25
Det syrebindende middel omfatter f.eks. uorganiske eller organiske baser som triethylamin, diisopropylethylamin, DBU, pyridin, kaliumtert.-butoxid, kaliumcarbonat, natri-umcarbonat, natriumhydrid og lignende.
30 Mængden af anvendt amin med formlen X eller et salt heraf er fortrinsvis 2,0-5,0 mol pr. mol af forbindelserne med formlen IV-2 eller salte heraf, dersom det syrebindende middel ikke anvendes, og mængden kan reduceres ved pas-35 sende at anvende et syrebindende middel.
DK 170857 B1 33
Omsætningen udføres sædvanligvis ved 0-150 °C, fortrinsvis ved 0-100 °C i 5 minutter til 30 timer.
I ovennævnte omsætning er, når det drejer sig om forbin-5 delsen med formlen IVd eller et salt heraf, gruppen med formlen R^SO^- fortrinsvis en stor alkansulfonyloxy eller arensulfonyloxygruppe, specielt foretrukkent en arensul f ony loxygruppe, hvori mindst 1 carbonatom nabostillet til det carbonatom, hvortil oxysulfonylgruppen er knyt-10 tet, er substitueret med ovennævnte substituent.
Forbindelsen opnået ved hver af de ovennævnte trin kan eventuelt underkastes en fjernelse af den beskyttende gruppe på kendt måde til opnåelse af den tilsvarende frie 15 carboxylsyre. Herudover kan den frie carboxylsyre eventuelt underkastes saltdannelse eller esterificering på kendt måde, som sådan, til opnåelse af det tilsvarende salt eller den tilsvarende ester.
20 Forbindelserne opnået ved ovennævnte omsætninger kan isoleres eller fraskilles på kendt måde eller kan anvendes ved de efterfølgende omsætninger uden isolering eller fraskillelse.
25 Fremgangsmåden er særdeles fordelagtig industrielt, fordi forbindelsen med formlen II eller et salt heraf kan fås uden at gå via 2,6-dichlor-5-fluor-pyridinderivatet, der er mellemprodukt ved fremgangsmåden omhandlet blandt andet i Abstract fra den 24. I.C.A.A.C. side 102-104 og i 30 den japanske patentansøgning Kokai (offentliggjort (nr.
228 479/85 (dette derivat forårsager medicinsk skade som f.eks. udslæt eller lignende).
Den antibakterielle virkning af typiske forbindelser med 35 den almene formel II fremstillet ud fra mellemproduktet med den almene formel I er angivet nedenfor.
34 DK 170857 B1
Forsøgsmetode
Som beskrevet i Japan Society of Chemotherapy (CHEMOTHERAPY, 29(1), 76-79 (1981) podedes en bakterieopløsning 5 fremstillet i hjerteinfusionsbouillon (fremstillet af Eiken Kagaku) ved 37 °C i 20 timer på en hjerteinfusionsagar indeholdende et lægemiddel, og der dyrkedes 20 timer ved 37 °C, hvorefter bakterievæksten undersøgtes for at bestemme den minimumhæmmende koncentration ved hvilken 10 bakterievækst hæmmedes som MIC (ug/ml). Mængden af podede 4 6 bakterier var 10 celler/plade (10 celler/ml). MlC-vær-dierne af følgende forsøgsforbindelser er angivet i tabel 1.
15 20 25 30 35 35 DK 170857 B1 TABEL 1
Fv^A/C00H
C»wx nh2*hci
F
10 ---
X
Bakterie F H
St. aureus FDA209P *0,05 *0,05
St. epidermidis IID886 *0,05 0,1 ^ St. aureus F-137* *0,05 0,1 E. coli NIHJ sO,05 *0,05 E. coli TK-111 *0,05 *0,05 E. coli GN5482* *0,05 *0,05 20 -----
Ps. aeruginosa S-68 0,2 0,2
Aci. anitratus A-6 *0,05 *0,05
Ps. aeruginosa IF03445 0,2 0,2
Ps. aeruginosa GN918** 0,1 0,1 *: penicillinase-producerende bakterie **: cephalosporinase-producerende bakterie 30 35 36 DK 170857 B1
Dersom forbindelsen med formlen II eller et salt heraf anvendes som et lægemiddel kan det passende kombineres med et bærestof, der anvendes til almindelige farmaceutiske præparater, hvorefter der kan fremstilles tablet-5 ter, kapsler, pulvere, sirupper, granuler, suppositorier, salver, injektioner og lignende på almindelig måde. Administreringsvejene, dosis og antal af administreringer kan passende varieres afhængig af patientens symptomer, og sædvanligvis administreres præparatet peroralt eller pa-10 renteralt (f.eks. ved injektion, drop eller administrering gennem rectum) til en voksen person i en mængde på 0,1 til 100 mg/kg/dag i en eller flere portioner.
Opfindelsen forklares nærmere i de følgende eksempler.
15
Symbolerne anvendt i eksemplerne har følgende betydninger:
Me: methylgruppe, 20 Et: ethylgruppe, n-Pr: n-propylgruppe, i-Pr: isopropylgruppe,
Ac: acetylgruppe.
25 EKSEMPEL 1 I 7 ml vandfrit tetrahydrofuran opløstes 200 mg 2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxy-nicotinoylchlorid, og 1 ml vandfrit tetrahydrofuranopløsning indeholdende 45 30 mg imidazol og 65 mg triethylamin dryppedes til den fremstillede opløsning ved -20 til -10 °C, hvorefter hele blandingen omsattes 30 minutter ved stuetemperatur. Dernæst tilsattes 150 mg magnesiummethoxycarbonylacetat ved stuetemperatur, og blandingen omsattes under tilbagesva-35 ling i 30 minutter, hvorefter reaktionsblandingen sattes til en blanding af 10 ml ethylacetat og 10 ml vand. Blandingens pH indstilledes til 2,0 med 2 N saltsyre. Det or- 37 DK 170857 B1 ganiske lag fraskiltes, og 5 ml vand tilsattes, hvorefter pH Indstilledes til 7,5 med en mættet vandig natriumhy-drogencarbonatopløsning. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 5 ml vand og derefter med 5 ml mættet 5 vandig natriumchloridopløsning, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestil-leredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 1 ml diisopropylether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 190 mg (udbytte 10 81,7%) ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-me- thoxynicotinoyl]acetat med smp. 148-149 °C.
2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylben-zensulfonyloxy)nicotinsyre med smp. 179-180 °C (omkry-15 stallisation med benzen) IR (KBr) cm-1 TCeQ 1745 NMR (CDC13) β værdier: 1,30 (3H, t, J - 7 Hz), 3,90 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,27 20 (2H, q, J = 7 Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 7,73 (IH, d, J - 10
Hz), 7,90-8,40 (IH, m), 11,19 (IH, bs).
EKSEMPEL 2 25 Samme metode som beskrevet i referenceeksempel 16 nævnt nedenfor og eksempel 1 blev gentaget til fremstilling af forbindelserne angivet i tabel 2.
30 35 DK 170857 B1 38 w cn t n o
Λ CN
- U"> - ^ 3 n - - a »s· cn v —· 5 cn r- N i-h — l i a - — L r" in cn cn w IZ c ώ il η n ^ v - P) C7\ — ~ m vo n cn s
” -O CN
" - - Ό ·-( ^ _ *» CO N N - - N O —
S S K .— K cn S
— p~ r- ή ε r- v ^ m il il w il n * w rH 1-3 *"3 - 1-3 —- .-<-, u m s -Να - - æ ,-h - κ ε o Jj ff V ^ -U 03 —' — Γ" || - - O ---1-30 (¾ ΚΚ-ιηΚΕ n — 2 η (N ^ - mo - s 111 Z - - ε æ — ^ σ' r- -
U < I
o r-iin - o p~ p- - lo o _o ncNKocNinscno O *- ·» CN ·» ·- CN ·- *-
_v Η'ί'-'Ο ΗΠ— ifiO
CO
c --- c cn
4-> Cj iH
W l cn o ci ε o -* υ _J u h » o
i-J \ \_ -p — II
“ /33 / V « 5-1 o in o ** 0=< Z —(0/-1¾ ^ o ? NT m - ^ “ s S ί S3 g CN _________ & - <D I _>
£-1 H CJ
0) >·. u -u (o a o
J* **- o CO
C ^ H b ·-* z> CJ i—i o. m ^ c α 0 cc o · —1 <d
l) w n CJ i) CJ CO N
-U 03 CO Ή o _J c
—1 t H . <H 03 (U
di m cut- I >njo e ^ jsc ω o t_
ΙΛ CNE-O.C CO
0\ o <U J-J t—I £ 0j — e ω o e - - - N»/ _
" I
10 „
^ O
“ ω rø <y c 2 I s I , Φ ^ Ή (1) _ O_ 2 DK 170857 B1 39 - er er - - - CM -
S -— - S lo S
n N K CN s Ή —' S CM - t- —' r~ ---
00 II <N - O
ΓΜ t"3 LO (N -—. 04 V O v £ - I—I - *. "«S’ 00
- Ό m - I
—. - - -So s — *· - - -—- - .—. (NI r~ cm ns —. m w s.
—' SLD-S S^ n r·» —.
("· ..—. LO -3" 33 - LO tø ' ^ I! E - ' .—*—. r- S <o - · Λ — ha en , — ii <n — N *-» <N - /---- N *D '— Γ- N - —. s w - -s. s — — — s ω iss
£ m J3 ΌγΗγΗ£ £ £r-i2 -ocNr-t^H
—'ll — — - — II .p Ol O rH —'
l··}--- t"3 — v — U
cn s s ·—. lo o o o s - n o id o
iH-rHCNNOILO—«^r^-CN-iHS CO
V 'O —’ |HS — - tø - tQ vO LO - ** ** V
co — — r- cl —’ t— — co —' —,-,—.ΌΟ
I η II I I I I Γ- NN <H
r- og σι cNiDinor^omooo en s S - in σι v οι vo r— en n og lo o v <n r- r- s - •v O — ^ — V ^ - - I—i —. || u i—I -—- r— t~— <—i ιΗ-ροΊηΓονοΓ-Γ^οοιΗ h 6 b w £ j_, —1 - " - .......... — ..................—-*—
CO
CO
u o u-
OJ O O
en en —’ r- r~
rH rH
CD
C
-u> I
(D i—( *J I
t- >, C3 ·—I
Qj D. c- >, CO O O Q.
n u co o ·—I Q. •—C C— 1/1 H O (*)H α » CD CO O —I o
OJ 4-> -H rH CD CO
N to ή— I J-J
rH >*O U ΙΟ CO — — I t- CD «· >n TD L- Η Ό C. Og 0) <N E' Ο)--/ O DC Ό £ Ηοεω h€ ojj O E 03 H CO U Or O Or
I CO I
•H i *H
Φ
U I
Ch CO
I -P
•H W
DK 170857 B1 40 tn w - to σ t" Λ *. ro * in s
X O X *· v <H
cm v ro a x
—· CO — CM rH
I — ^ o —'
CT> 00 CM —»CM
O Q H OI g n in
» ·. —. V CM 03 CM
ro in to cm »» - i - —. v XI -¾1 B r" — a ή
- « *· CM I"' - ·. s ro iH
n n s n —» r»—»n a . - a a «η a 6 o co a: in . ' — c^r''— r* cm * .Q r- —- *--' —. £
II II il - » —» il . — N
»O Ό CM t-jKC'N-^ ' ' CM X
i-1 o i a a — — a — ·«· a ^ » s » η «f η * ε ε ε —ι —ι Ρ tr Η 4J *— νο Η ^ -Ρ —' —' II — 11 —’ ι—I - II Co Co -* •»r'vococo-co ο co co XX- x σ* σιΒΓ' — co — - «η-γο co cm —» co *.*»·»·» ro v to n to s Ό ·»»
'-'CO — Ό O ·—' CM ·—' "^· —' ·— C-· ·— CO
I N «—I II II
r" o co co a *» r^rocMromr-'r^roo CM CM a CMCOr^B - N m O (O ID ri^s«oo
·*. *s C\ ► || H
•HO-'— —I (O b —' g —liHCMCOCO'd'VOr'QO
4-)
CD
to -u>
Ui o *» Si w m o o m o cm η m r^
CSI Γ'- Γ-- V£> Γ"· VO
r-i «Η r-l »H «Η
-J
u
CD
<----— »“ u
I <D
-LJ c 4-> 4J ι -u Q) I QJ GJ 0) -U> <*- U -u> U i- CO Q)
Qj 00 u- 0) 0> -U
(0 -U 0) CO CO D H
Q) ··** CJ ··
H Cl i—I —I C H CD —I
CO to ·· —I 0} —I —i »»1^ /—* «“· cc —< o — «-Icon <Λ co >» · — I -U >»—i — CO -*-> C CO Jj £ S O'
C0røa'-'O'«“lraa) Ή ID J-> O C
• >-*j c I >»-Q I >» o c π O u J) C 'ic Otj O’^COU-
co or cd c*— co ^ o co ό a E
rHETDXE Η E li —I E 0> -u 3 O CD 01 O O E O E (U U.
w e a u, »— —
d o ,P
^^ υ υ < < EKSEMPEL 3 41 DK 170857 B1 I 4 ml vandfrit tetrahydrofuran opløstes 200 mg l-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyl-5 oxy)nicotinoyl]imidazol, og 90 mg magnesiumethoxycarbo- nylacetat tilsattes, hvorefter hele blandingen omsattes 20 minutter ved 50-60 °C. Derefter sattes reaktionsblandingen til en blanding af 10 ml ethylacetat og 10 ml vand, og blandingens pH indstilledes til 2,0 med 2 N 10 saltsyre. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 5 ml vand og derefter med 5 ml mættet vandig natrium-chloridopløsning, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 15 1 ml diethylether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 175 mg (udbytte 84,2%) ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxy)nico-tinoyl]acetat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identiske med de fysiske egenskaber af forbindelsen fremstil-20 let i eksempel 2.
På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilledes følgende forbindelser.
25 Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxyni- cotinoyl]acetat
Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethylthio-5-fluor-nicotinoyl]acetat 30
Ethyl-2-[2-(2,4-di fluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthio-nicotinoyl]acetat
Disse forbindelsers fysiske egenskaber var identiske med 35 de respektive forbindelser fremstillet i eksempel 1 og 2.
42 DK 170857 B1 EKSEMPEL 4 I 37 ml vandfrit tetrahydrofuran opslæmmedes 930 mg 6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-5 fluornicotinsyre, og 760 mg N,N'-carbonyldiimidazol tilsattes under isafkøling, hvorefter hele blandingen omsattes 12 timer ved stuetemperatur. Dernæst tilsattes reaktionsblandingen 670 mg magnesiummethoxycarbonylacetat, og blandingen omsattes 2 timer ved 60 °C. Reaktionsblandin-10 gen sattes til en blanding af 100 ml ethylacetat og 50 ml vand, og pH indstilledes til 2,0 med 2 N saltsyre, hvorefter det organiske lag fraskiltes. Det organiske lag tilsattes 50 ml vand, og pH indstilledes til 7,0 med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Det organis-15 ke lag fraskiltes, der vaskedes først med 50 ml vand og derefter med 50 ml mættet vandig natriumchloridopløsning og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk og remanensen rensedes ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200, 20 elueringsmiddel: chloroform-ethanol (200:1 efter rum fang)] til fremstilling af 610 mg (udbytte 55,7%) ethyl- 2-[6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenyl-amino)-5-fluornicotinoyl]acetat med smp. 182-184 °C.
25 EKSEMPEL 5 (1) I 93 ml vandfrit tetrahydrofuran opslæmmedes 2,34 g 2-(2,4-di fluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinsyre, og 2,00 Ν,Ν-carbonyldiimidazol tilsattes under isafkø-30 ling, hvorefter hele blandingen omsattes 2 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsattes reaktionsblandingen 3,50 g magnesiumethoxycarbonylacetat, og blandingen omsattes 1,5 time med tilbagesvaling, hvorefter reaktionsblandingen sattes til en blanding af 150 ml ethylacetat 35 og 150 ml vand, og blandingens pH indstilledes til 2,0 med 6 N saltsyre. Det organiske lag fraskiltes og vaskedes først med 80 ml vand og derefter med 80 ml mættet 43 DK 170857 B1 vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, hvorefter 80 ml vand tilsattes, og hele opløsningens pH indstilledes til 2,0 med 6 N saltsyre. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 80 ml vand og derefter med 80 ml mættet 5 vandig natriumchloridopløsning, og der tørredes dernæst over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestil-leredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 8 ml diethylether, hvorefter de udfældede krystaller frafiltreredes til opnåelse af 1,93 g (udbytte 10 66,2%) ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hy- droxynicotinoyl]acetat med smp. 161-162 °C.
Smp. 161,5-162 °C (omkrystalliseret med benzen) IR (KBr) cm"1 rCs0 1725, 1665 15 NMR (CDClg) 6 værdier: 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 3,74 (2H, s), 4,20 (2H, q, J * 7 Hz), 6,57-7,69 (4H, m), 10,17 (IH, bs), 11,52 (IH, bs).
På samme måde som ovenfor fremstilledes ethyl-2-[5-fluor-20 2-(4-fluorphenylamino)-6-hydroxynicotinoyl]acetat.
Smp. 185 °C (dekomp.) (omkrystalliseret med ethylacetat) IR (KBr) cm"1 »Ce() 1715, 1685 NMR (CDC13) 6 værdier: 25 1,30 (3H, t, J - 7 Hz), 3,75 (2H, s), 4,25 (2H, q, J *= 7
Hz), 7,08-7,34 (4H, m), 7,48 (IH, d, J « 11 Hz), 11,86 (IH, bs).
(2) Samme metode som angivet i (1) ovenfor blev gentaget 30 bortset fra at reaktionstemperaturen og reaktionstiden ændredes til henholdsvis 60 °C og 3 timer, hvorved der opnåedes ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6- hydroxynicotinoyl]acetat i et udbytte på 34,5%.
35 44 DK 170857 B1 EKSEMPEL 6 I 30 ml vandfrit tetrahydrofuran opløstes 700 mg 6-chlor- 2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinsyre, og 1,13 g 5 N, N'-carbonyldiimidazol tilsattes under isafkøling, hvorefter hele blandingen omsattes 6 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsattes 990 mg magnesiumethoxycarbonyl-acetat, og hele blandingen omsattes 2 timer ved 55 °C, hvorefter reaktionsblandingen sattes til en blanding af 10 75 ml ethylacetat og 65 ml vand. Blandingens pH indstil ledes til 2,0 med 6 N saltsyre. Det organiske lag fraskiltes og 30 ml vand tilsattes, hvorefter pH indstilledes til 7,5 med en mættet vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først 15 med 30 ml vand og derefter med 30 ml mættet vandig natri-umchloridopløsning og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200 elueringsmiddel: benzen] til 20 opnåelse af 680 mg (udbytte 78,9%) ethyl-2-[6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]acetat. For bindelsens fysiske egenskaber var identiske med de fysiske egenskaber af forbindelsen fremstillet i eksempel 2.
25 På samme måde som ovenfor fremstilledes følgende forbindelser:
Ethyl-2-[2-(2,4-di fluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxyni-cotinoyl]acetat 30
Ethyl-2-[2-(2,4-difluorpheny1amino)-6-ethylthio-5-fluor-nicotinoyl]acetat
Ethyl-2-[2-(2,4-di fluorpheny1amino)-5-fluor-6-phenylthio-35 nicotinoyl]acetat DK 170857 B1 45
Ethyl-2-[2—(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-tri-methylbenzensulfonyloxy)nicotinoy1]acetat
Ethyl-2-[6-(4-acetyl-l-piperazinyl)-2-(2,4-difluorphenyl-5 amino)-5-fluornicotinoyl]acetat
De fysiske egenskaber af disse forbindelser var identiske med de respektive forbindelser fremstillet 1 eksemplerne 1 og 2.
10 EKSEMPEL 7 (1) I 3 ml methylenchlorid opslæmmedes 280 mg 2-(2,4-di-fluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxy-nicotinsyre, og 580 15 mg thionylchlorid og en dråbe Ν,Ν-dimethylformamid til sattes ved stuetemperatur, hvorefter hele blandingen omsattes 2 timer med tilbagesvaling. Opløsningsmidlet og overskud af thionylchlorid afdestilleredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale opløstes i 6 ml 20 methylenchlorid.
(2) I 6 ml vandfrit tetrahydrofuran opløstes 590 mg di-phenylmethylethylmalonat, og 90 mg natriumhydrid (renhed 50%) tilsattes ved -20 °C, hvorefter hele blandingen om- 25 sattes ved 0-10 °C i 1 time. Herefter afkøledes reaktionsblandingen til -20 °C, og methylenchloridopløsningen fremstillet under (1) ovenfor tildryppedes ved samme temperatur, hvorefter hele blandingen omsattes 30 minutter ved -20 til -20 °C. Til reaktionsblandingen sattes 120 mg 30 eddikesyre, og opløsningsmidlet afdestilleredes under re duceret tryk, hvorefter remanensen tilsattes 20 ml ethyl-acetat og 10 ml vand. pH indstilledes til 2,0 med 2 N saltsyre. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 10 ml vand og derefter med 20 ml mættet vandig natri-35 umchloridopløsning, og der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 5 ml diisopropyl- 46 DK 170857 B1 ether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 430 mg (udbytte 79,2%) diphenylmethylethyl-2-(2,4-di-fluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxy-nicotinoylmalonat.
5 Smp. 130-131 °C (omkrystalliseret med benzen-n-hexan (10:1 efter rumfang)) IR (KBr) cm-1 τ_ λ 1740, 1730 (sh) NMR (CDCl^) * værdier: 10 1,24 (3H, t, J - 7 Hz), 3,94 (3H, s), 4,28 (2H, q, J - 7
Hz), 5,14 (IH, s), 6,40-7,64 (14H, m), 7,70-8,20 (IH, m), 11,10 (IH, bs).
(3) I 2 ml anisol opløstes 200 mg diphenylmethylethyl-2-15 (2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoylmalo- nat, og 2 ml trifluoreddikesyre tilsattes under isafkøling, hvorefter hele blandingen omsattes 10 minutter ved denne temperatur. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 20 2 ml diisopropylether, hvorefter krystallerne frafiltre redes til opnåelse af 120 mg (udbytte 94,3%) ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]acetat .
25 Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med de fysiske egenskaber af forbindelsen fremstillet i eksempel 1.
EKSEMPEL 8 30 I 2 ml ethylacetat opløstes 100 ml ethyl-2-[2-(2,4-di-fluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]acetat, og en diethyletheropløsning indeholdende 15 mg diazomethan tilsattes under isafkøling, hvorefter hele blandingen om-35 sattes 30 minutter ved stuetemperatur. Herefter tilsattes reaktionsblandingen eddikesyre, indtil der ikke sås op-skumning i reaktionsblandingen. Opløsningsmidlet af de- DK 170857 B1 47 stilleredes derefter under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 2 ml diisopropylether, hvorefter de udfældede krystaller frafiltreredes til opnåelse af 80 mg (udbytte 77,0%) ethyl-2-[2-(2,4-difluor-5 phenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]acetat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i eksempel 1.
EKSEMPEL 9 10 I 2 ml methylenchlorid opløstes 400 mg ethyl-2-[2-(2,4-di fluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl)acetat, og 300 mg 2,4,6-trimethylbenzensulfonylchlorid og 150 mg triethylamin tilsattes under Isafkøling, hvorefter blan-15 dingen omsattes 2 timer ved stuetemperatur. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 4 ml methylenchlorid og 4 ml vand, og det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 4 ml vand og derefter med 4 ml mættet vandig natriumchlo-ridopløsning, og der tørredes over vandfrit magnesiumsul-20 fat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og til den krystallinske masse sattes 2 ml diethyl-ether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 520 mg (udbytte 85,8%) ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino )-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzensulfonyloxy)nico-25 tinoyl]acetat. Forbindelsens fysiske egenskaber var iden tisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i eksempel 2.
På samme måde som ovenfor fremstilledes følgende forbin-30 delser:
Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methansul-fonyloxynicotinoyl]acetat.
35 Smp. 98-99 °C (omkrystalliseret med benzen) IR (KBr) cm"1 rc-0 1730 NMR (CDC13) β værdier: 48 DK 170857 B1 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 3,28 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,23 (2H, q, J - 7 Hz), 6,63-7,43 (2H, m), 7,70-8,23 (m) Λ 10,78 (IH, bs) ► (2H), 5 7,97 (d, J - 9 Hz)^
Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-tri-isopropylbenzensulfonyloxy)nlcotlnoyl]acetat.
10 Forbindelsens fysiske egenskaber var Identiske med egenskaberne af forbindelsen fremstillet 1 eksempel 2.
EKSEMPEL 10 15 I 1,5 ml N,N-dimethylformamid opløstes 150 mg ethyl-2-[6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]acetat, og 70 mg thlophenol og 60 mg triethylamln tilsattes, hvorefter den fremstillede blanding omsattes 1 time ved stuetemperatur. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 20 20 ml ethylacetat og 10 ml vand, og blandingens pH indstilledes til 2,0 med 2 N saltsyre. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 10 ml vand og derefter med 10 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og herefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet 25 afdestilleredes under reduceret tryk, og det tilbageblev ne krystallinske materiale tilsattes 5 ml n-hexan, hvorefter krystallerne frafiltreredes, hvorved der opnåedes 170 mg (udbytte 94,6%) ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino )-5-fluor-6-phenylthionicotinoyl]acetat. Forbindelsens 30 fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i eksempel 2.
EKSEMPEL 11 35 I 1 ml N,N-dimethylformamid opløstes 100 mg ethyl-2-[2- (2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylben- zensulfonyloxy)nicotinoyl]acetat, og 17 mg ethanthiol og DK 170857 B1 49 28 mg triethylamin tilsattes, hvorefter hele blandingen omsattes 4 timer ved stuetemperatur. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 3 ml ethylacetat og 3 ml vand, og blandingens pH indstilledes til 1,0 med 2 N saltsyre. Det 5 organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 2 ml vand og derefter med 2 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og der tørredes herefter over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved søjlekromatografi [Wako Silica 10 Gel C-200, elueringsmiddel: benzen-n-hexan (1:2 efter rumfang)] til opnåelse af 50 mg (udbytte 67,4%) ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethylthio-5-fluornicotino-yl]acetat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i eksempel 15 2.
På samme måde som ovenfor fremstilledes ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinoyl]acetat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med 20 egenskaberne af forbindelsen fremstillet i eksempel 2.
EKSEMPEL 12 I 5 ml chloroform opløstes 500 mg ethyl-2-[2-(2,4-di-25 fluorphenylamino)-5-fluor-nicotinoyl]acetat, og 260 mg 3- aminopyrrolidindihydrochlorid og 500 mg triethylamin tilsattes, hvorefter hele blandingen omsattes under tilbagesvaling i 1,5 timer. Derefter sattes reaktionsblandingen til en blanding af 5 ml chloroform og 5 ml vand, og det 30 organiske lag fraskiltes, der vaskedes først med 5 ml vand og derefter med 5 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 2 ml di-35 isopropylether, hvorefter krystallerne frafiltreredes, hvorved der opnåedes 480 mg (udbytte 84,7%) ethyl-2-[6-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5- 50 DK 170857 B1 fluor-nicotinoyl]acetat med smp. 140-142 °C.
IR (KBr) cm"1 r 1730
L*U
NMR (DMSO-dg) 6 værdier: 5 1,22 (3H, t, J - 7 Hz), 1,50-2,30 (2H, m), 3,30-4,40 (9H, m), 6,80-7,60 (2H, m), 7,81 (IH, d, J = 14 Hz), 8,00-8,70 (IH, m), 11,45 (IH, bs).
EKSEMPEL 13 10 I 1,5 ml ethanol opløstes 140 mg vandfrit piperazin og den fremstillede opløsning tilsattes 150 mg ethyl-2-[6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]acetat portionsvis, hvorefter den fremstillede blanding omsattes 15 ved stuetemperatur i 30 minutter. Herefter sattes reaktionsblandingen til en blanding af 5 ml chloroform og 5 ml vand, og det organiske lag fraskiltes, hvorefter der vaskedes først med 3 ml vand og derefter med 3 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorefter der tørredes 20 over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestil- leredes under reduceret tryk, og det tilbageblevne krystallinske materiale tilsattes 2 ml n-hexan, hvorefter krystallerne frafiltreredes, hvorved der opnåedes 70 mg (udbytte 41,2%) ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-25 fluor-6-(1-piperazinyl)nicotinoyl]acetat.
Smp: 121-123 °C (omkrystalliseret med ethylacetat-n-hexan (10:1 rumfang)) 30 IR (KBr) cm"1: rc-0 1745, 1730 (sh) NMR (CDClg) 6 værdier: 1,30 (3H, t, J - 7 Hz), 2,76-3,10 (4H, m), 3,55-4,00 (6H, m), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 6,40-7,20 (2H, m), 7,47 (IH, d, J « 14 Hz), 7,75-8,35 (IH, m), 11,10 (IH, bs).
35 DK 170857 B1 51 EKSEMPEL 14 I 1,5 ml chloroform opslæmmedes 50 mg 3-aminopyrrolidin-dihydrochlorid, og der tilsattes 110 mg triethylamin, 5 hvorefter hele blandingen omsattes ved stuetemperatur i 10 minutter. Herefter tilsattes 150 mg ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-(2,4,6-trimethylbenzensulfo-nyloxy)-nicotinoyl]acetat og hele blandingen omsattes 1,5 time ved stuetemperatur. Derefter tilsattes reaktions-10 blandingen 5 ml chloroform og 5 ml vand, og det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 5 ml vand og derefter med 5 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og herefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og det kry-15 stallinske materiale tilsattes 2 ml diisopropylether, hvorefter krystallerne frafiltreredes, hvorved der opnåedes 110 mg (udbytte 93,2%) ethyl-2-[6-(3-amino-l-pyrroli-diny1)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-nicotinoyl]acetat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med 20 egenskaberne af forbindelsen fremstillet i eksempel 12.
EKSEMPEL 15 1 2 ml methylenchlorid opløstes 130 mg vandfrit pipera-25 zin, og 200 mg ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5~ fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzensulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat tilsattes ved denne temperatur i i løbet af 40 minutter. Derefter sattes reaktionsblandingen til en blanding af 10 ml ethylacetat og 10 ml vand, og det organiske 30 lag fraskiltes, vaskedes først med 2 ml mættet vandig na-triumhydrogencarbonatopløsning og derefter med 2 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og til det krystallinske mate-35 riale sattes 1 ml n-hexan, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 110 mg (udbytte 69,9%) ethyl-2-[2—(2,4-dlfluorphenylamino)-5-fluor-6-(1-piperazinyl)ni- DK 170857 Bl 52 cotinoyl]acetat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i eksempel 13.
5 EKSEMPEL 16 I 1 ml chloroform opløstes 100 mg ethyl-2-[6-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino) -5-f luomicotino-yl]acetat, og 26 mg eddikesyreanhydrid tilsattes, hvoref-10 ter hele blandingen omsattes ved stuetemperatur i 30 minutter. Herefter sattes reaktionsblandingen til en blanding af 1 ml vand og 1 ml chloroform, og det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 1 ml vand og derefter 1 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og herefter 15 tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 0,5 ml diisopropylether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 80 mg (udbytte 72,8%) ethyl-2-[6-(3-acetylamino-l-pyrrolidi-20 nyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]acetat.
Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i eksempel 2.
På samme måde som ovenfor fremstilledes ethyl-2-[6-(4-25 acetyl-l-piperazinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor- nicotinoyl]acetat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i eksempel 2.
30 EKSEMPEL 17 I 58 ml Ν,Ν-dimethylformamid opløstes 5,80 g ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triisopropyl-benzensulfonyloxy)-nicotinoyl]acetat, og 1,24 g thiophe-35 nol og 1,23 g triethylamin tilsattes, hvorefter hele -blandingen omsattes 4 timer ved stuetemperatur. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 400 ml ethylacetat og 200 DK 170857 B1 53 ml vand, og blandingens pH Indstilledes til 2,0 med 2 N saltsyre. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 200 ml vand og derefter med 200 ml mættet vandig na-triumchloridopløsning, og herefter tørredes over vandfrit 5 magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 50 ml n-hexan, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 3,99 g (udbytte 95,6%) ethyl-2-[2-(2,4-di-fluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinoyl]acetat.
10 Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i eksempel 2.
På samme måde som ovenfor fremstilledes ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethylthio-5-fluornicotinoyl]acetat.
15 Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i eksempel 2.
EKSEMPEL 18 20 I 10 ml vandfrit acetonitril opslæmmedes 1,0 g ethyl-2-[2-(2,4-di fluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]-acetat, og 390 mg triethylamin og 670 mg diethylphospho-rylchlorid tilsattes under isafkøling, hvorefter hele blandingen omsattes 1,5 time ved stuetemperatur. Til re- 25 aktionsblandingen sattes 50 ml methylenchlorid og 50 ml vand, og det organiske lag fraskiltes, vaskedes med 4 portioner vand på 50 ml hver, og herefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestillere-des under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 15 ml
30 n-hexan, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 1,26 g (udbytte 91,0%) ethyl-2-[6-diethoxyphos-phinyloxy-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]-acetat med smp. 127-130 °C
35 Smp: 131,5-133 °C (omkrystalliseret med benzen) IR (KBr) cm"1 rC_Q 1740 NMR (CDC13) δ værdier: 54 DK 170857 B1 1,30 (3H, t, J - 7 Hz), 1,33 (3H, t, J - 7 Hz), 1,35 (3H, t, J - 7 Hz), 3,95 (2H, s), 4,15 (2H, q, J - 7 Hz), 4,25 (2H, q, J - 7 Hz), 4,30 (2H, q, J - 7 Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 7,96 (IH, d, J « 9 Hz), 8,15-8,75 (IH, m), 11,05 (IH, 5 bs).
På samme måde som ovenfor fremstilledes ethyl-2-[2-(2,4-dlfluorphenylamino)-6-diphenoxyphosphinyloxy-5-fluornico-tinoy1]acetat.
10
Smp: 85-86 °C (omkrystalliseret med diethylether) IR (KBr) cm-1 rc=0 1740 NMR (CDClg) β værdier: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 3,90 (2H, s), 15 4,20 (2H, q, J * 7 Hz), 6,30-7,60 (m) " • (12H), 7,22 (bs) 7,75-8,55 (2H, m), 11,07 (IH, bs) 20 EKSEMPEL 19 I 14 ml methylenchlorid opløstes 1,40 g ethyl-2-[2-(2,4-di fluorphenylamino)-6-ethylthio-5-fluornicotinoyl]acetat, og 1,59 g m-chlorperbenzoesyre (renhed: 80%) tilsattes 25 under isafkøling, hvorefter hele blandingen omsattes 3
timer ved stuetemperatur. Bundfaldet frafiltreredes, og herefter tilsattes filtratet 10 ml vand, hvorefter filtratets pH indstilledes til 7,5 med mættet vandig natri-umhydrogencarbonatopløsning. Det organiske lag fraskil-30 tes, der vaskedes først med 10 ml vand og derefter med 10 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og herefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 10 ml diethylether, hvorefter krystallerne frafil-35 treredes til opnåelse af 1,28 g (udbytte 84,6%) ethyl-2-[2-(2,4-di fluorphenylamino)-6-ethansulfony1-5-fluornico-tinoyl]acetat med smp. 113-114,5 °C
DK 170857 B1 55
Snip: 114-115 °C (omkrystalliseret med diisopropylether) IR (KBr) cm"1 TCe0 1745 NMR (CDC13) δ værdier: 1,24 (3H, t, J - 7 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 3,27 (2H, 5 q, J - 7 Hz), 4,00 (2H, s), 4,18 (2H, q, J - 7 Hz), 6,55- 7,10 (2H, m), 7,70-8,30 (m) Ί 10,60 (IH, bs), V (2H),
8,03 (d, J - 9 Hz) J
10 På samme måde som ovenfor fremstilledes ethyl-2-[6-ben-zensulfonyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotino-yl]acetat.
15 Smp: 140-141 °C (omkrystalliseret med ethylacetat) IR (KBr) cm"1 rc=0 1740 NMR (CDC13) 6 værdier: 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 4,01 (2H, s), 4,21 (2H, q, J - 7 Hz), 6,40-7,00 (2H, m), 20 7,20-8,20 (m) η 10,72 (IH, bs) L (7H)
8,02 (d, J * 9 Hz) J
EKSEMPEL 20 25 I 20 ml methylenchlorid opløstes 2,0 g ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinoyl]acetat, og 1,01 g m-chlorperbenzoesyre (renhed: 80%) tilsattes under isafkøling, hvorefter hele blandingen omsattes 30 ved denne temperatur i 5 timer. Herefter frafiltreredes bundfaldet, og filtratet tilsattes 20 ml vand, hvorefter filtratets pH indstilledes til 7,5 med mættet vandig na-triumhydrogencarbonatopløsning. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes med 20 ml vand og tørredes herefter 35 over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200 elue- 56 DK 170857 B1 ringsmiddel: benzen-ethylacetat (50:1 efter rumfang)] til opnåelse af 1,39 g (udbytte 67,1%) ethyl-2-[6-benzensul-finyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]acetat med smp. 105-106,5 °C.
5
Smp: 107-107,5 °C (omkrystalliseret med diisopropylether) IR (KBr) cm"1 rc=Q 1730 NMR (CDClg) 6 værdier: 1,25 (3H, t, J - 7 Hz), 3,97 (2H, s), 4,21 (2H, q, J - 7 10 Hz), 6,60-8,00 (8H, m), 8,30-8,85 (IH, m), 10,90 (IH, bs).
På samme måde som ovenfor fremstilledes ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethansulfinyl-5-fluornicotinoyl]-15 acetat.
Smp: 115-116 °C (omkrystalliseret med diisopropylether) IR (KBr) cm-1 tQmQ 1735 NMR (CDC13) β værdier: 20 1,29 (3H, t, J « 7 Hz), 1,31 (3H, t, J * 7 Hz), 3,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,03 (2H, s), 4,23 (2H, q, J - 7 Hz), 6,65- 7,15 (2H, m), 7,97 (IH, d, J = 9 Hz), 8,40-9,00 (IH, m), 10,88 (IH, bs).
25 EKSEMPEL 21 I 10 ml vandfri acetonitril suspenderedes 1,05 g ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]-acetat, og 450 mg triethylamin og 1,22 g diphenylphospho-30 rylsyre tilsattes under isafkøling, hvorefter den frem stillede blanding omsattes 4 timer ved stuetemperatur.
Til reaktionsblandingen sattes 50 ml ethylacetat og 50 ml vand, og det organiske lag fraskiltes, og der tørredes over vandig magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestille-35 redes under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200 elue-ringsmiddel: benzen] til opnåelse af 550 mg (udbytte 57 DK 170857 Bl 48,9%) ethyl-2- [ 6-azido-2- (2,4-dif luorphenylami.no ) -5- fluornicotinoyl]acetat med smp. 130-131 °C.
Smp: 130,5-131,5 °C (omkrystalliseret med benzen) 5 IR (KBr) cm"1: Ng 2130, tQm0 1750 NMR (CDClg) 6 værdier: 1,29 (3H, t, J « 7 Hz), 3,92 (2H, s), 4,25 (2H, q, J - 7 Hz), 6,60-8,45 (4H, m), 10,94 (IH, bs).
10 REFERENCEEKSEMPEL 1 (1) I 300 ml ethylacetat opslæmmedes 50 g ethyl-i-imino- 0-phenoxypropionathydrochlorid og 27,8 g 2,4-difluorani-lin, og den fremstillede suspension omsattes med tilbage-15 svaling i 2 timer. Herefter frafiltreredes de aflejrede krystaller, og der vaskedes med to 200 ml portioner ethylacetat, hvorved der opnåedes 47 g (udbytte 82,2% ethyl-N-(2,4-difluorphenyl)amidinoacetathydrochlorid med smp. 196-197 °C.
20 IR (KBr) cm"1: rc-0 1730 NMR (DMS0-dg) 6 værdier: 1,26 (3H, t, J « 7 Hz), 4,07 (2H, s), 4,19 (2H, q, J - 7 Hz), 7,02-7,78 (3H, m), 9,11 (IH, bs), 10,26 (IH, bs), 25 12,28 (IH, bs).
På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilledes følgende forbindelser: 30 Methyl-N-(2,4-difluorphenyl)amidinoacetathydrochlorid med smp. 192-193 °C.
IR (KBr) cm"1: rc=0 1735 NMR (DMS0-dg) 6 værdier: 35 3,74 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,91-7,73 (3H, m), 9,15 (IH, bs), 10,31 (IH, bs), 12,19 (IH, bs).
58 DK 170857 B1
Methyl-N-(4-fluorphenyl)amidinoacetathydrochlorid med snip. 134-135 °C.
IR (KBr) can”1: rc-0 1730 5 NMR (DMSO-dg) 6 værdier: 3,74 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,01-7,59 (4H, m), 8,96 (IH, bs), 10,06 (IH, bs), 12,26 (IH, bs).
(2) I en blanding af 92 ml vand og 92 ml methylenchlorid 10 opløstes 23,0 g methyl-N-(2,4-difluorphenyl)amidinoace-tathydrochlorid, og opløsningens pH indstilledes til 13 med 2 N vandig natriumhydroxidopløsning. Herefter fraskiltes det organiske lag, der vaskedes først med 50 ml vand og derefter med 50 ml mættet vandig natriumchlorid-15 opløsning og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningen tilsattes 27,1 g natriumsalt af ethyl-«-formyl-e-fluoracetat ved stuetemperatur, og blandingen omsattes med tilbagesvaling i 4 timer, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Remanensen tilsat-20 tes 92 ml vand og 46 ml ethylacetat, og de aflejrede krystaller frafiltreredes. Krystallerne opslæmmedes i 184 ml vand, og suspensionens pH indstilledes til 1,0 med 6 N saltsyre, og til det krystallinske materiale tilsattes 46 ml vand og 46 ml isopropanol, hvorefter krystallerne fra-25 filtreredes, hvorved der opnåedes 15,0 g (udbytte 57,9%) methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynico-tinat med smp. 222-223 °C.
Smp. 222-223 °C (omkrystalliseret med ethylacetat) 30 IR (KBr) cm"1: tc-() 1700 NMR (TFA-d^) 6 værdier: 4,06 (3H, s), 6,71-7,65 (3H, m), 8,12 (IH, d, J - 11 Hz).
På samme måde som ovenfor fremstilledes følgende forbin-35 delser: DK 170857 B1 59
Ethyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicoti-nat med smp. 177-178 °C (omkrystalliseret med ethylace-tat) 5 IR (KBr) cm"1: »CeQ 1700 NMR (TFA-d^) 6 værdier: 1,52 (3H, t, J - 7 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7 Hz), 6,80-7,65 (3H, m), 8,15 (IH, d, J - 11Hz).
10 Methyl-5-fluor-2-(4-fluorphenylamino)-6-hydroxy-nicotinat med smp. 227-228 °C (omkrystalliseret med ethylacetat) IR (KBr) cm"1: rc=Q 1690 NMR (TFA-d1) 6 værdier: 15 4,05 (3H, s), 6,89-7,53 (4H, m), 8,11 (IH, d, J - 11 Hz).
(3) I en blanding af 5 ml vand og 5 ml methylenchlorid opløstes 500 mg methyl-N-(2,4-difluorphenyl)amidinoace-tathydrochlorid, og den fremstillede opløsnings pH ind-20 stilledes til 13,0 med 2 N vandig natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag fraskiltes og vaskedes først med 3 ml vand og derefter med 3 ml mættet vandig natriumchlo-ridopløsning, og herefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Til opløsningen sattes 820 mg ethyl-3-(4-me-25 thylbenzensulfonyloxy)-2-fluoracrylat og herefter 120 mg natriummethoxid (renhed: 92,3%) og 5 ml methanol tilsattes ved stuetemperatur, hvorefter hele blandingen omsattes ved denne temperatur i 24 timer. Opløsningsmidlet af-destilleredes dernæst under reduceret tryk, og til rema-30 nensen sattes 10 ml vand og 2 ml ethylacetat. Den fremstillede opløsnings pH indstilledes til 1,0 med 6 N saltsyre, og de aflejrede krystaller frafiltreredes og vaskedes først med 2 ml vand og derefter med 2 ml isopropanol, hvorved der opnåedes 370 mg (udbytte 65,7%) methyl-2-35 (2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat. De fysiske egenskaber af denne forbindelse var identiske med de fysiske egenskaber af forbindelsen fremstillet under 60 DK 170857 B1 punkt 2 overfor.
(4) Samme metode som beskrevet under (3) blev gentaget, bortset fra at en af de 3-substituerede-2-fluoracrylater 5 angivet i tabel 2 anvendtes i stedet to ethyl-3-(4-me-thylbenzensulfonyloxy)-2-fluoracrylat, hvorved der opnåedes de i tabel 3 angivne resultater.
TABEL 3 10 H\ ^C=C-COOEt, NaOMe ^ F^^COOlAe F^oVNHCCH.COaMe —-> ΛμΛ
NIl Å HO NH F
15 F NH Xs
F
20 Forbindelse Udbytte Z (%)
MeS03~ 41,7
O
II
25 (/OV-0)2PO- 50,7
O
A"\ 11 (OJ-CO- 44,4 30 __L_ 35 DK 170857 B1 61
Forbindelsens fysiske egenskaber 1 de respektive tilfælde var identisk med egenskaberne ved forbindelsen fremstillet under punkt (2) ovenfor.
5 REFERENCEEKSEMPEL 2 I 6 ml tetrahydrofuran opløstes 200 mg methyl-2-(2,4-di-fluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat, og en opløsning af ca. 40 mg diazomethan i diethylether tilsattes 10 den fremstillede opløsning under isafkøling, hvorefter hele blandingen omsattes 30 minutter ved stuetemperatur. Herefter tilsattes eddikesyre indtil der ikke sås opskum-ning i reaktionsblandingen, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. De fremkomne kry-15 staller vaskedes med 6 ml isopropanol, hvorved der opnåedes 150 mg (udbytte 71,6%) methyl-2-(2,4-difluorphenyl-amino)-5-fluor-6-methoxynicotinat med et smp. på 160-161 °C.
20 Smp. 160,5-161,5 °C (omkrystalliseret med ethylacetat) IR (KBr) cm”1 NMR (CDClg) & værdier: 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,57-7,08 (2H, m), 7,81 (IH, 25 d, J - 11 Hz), 8,10-8,97 (IH, m), 10,24 (IH, bs).
REFERENCEEKSEMPEL 3 I 5 ml Ν,Ν-dimethylformamid opløstes 200 mg methyl-2-30 (2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat, og den fremstillede opløsning tilsattes 110 mg kaliumcarbo-nat og 93 ml dimethylsulfat ved stuetemperatur, hvorefter hele blandingen omsattes ved denne temperatur i 2 timer. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 20 ml vand og 20 35 ml ethylacetat, og det organiske lag fraskiltes herefter, vaskedes først med 10 ml vand og derefter med 10 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorefter der tørre- 62 DK 170857 B1 des over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdesti lieredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 5 ml isopropanol, hvorefter krystallerne frafiltreredes, hvorved der opnåedes 180 mg (udbyt-5 te 86,0%) methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-me-thoxynicotinat. De fysiske egenskaber af denne forbindelse var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 2.
10 REFERENCEEKSEMPEL 4 I 5 ml Ν,Ν-dimethylformamid opløstes 200 ml methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat, og der tilsattes 110 mg kaliumcarbonat og 0,11 g methyliodid 15 ved stuetemperatur, hvorefter hele blandingen omsattes ved denne temperatur i 1 time. Til reaktionsblandingen sattes 20 ml vand og 20 ml ethylacetat, det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 10 ml vand og derefter med 10 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorefter 20 der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsnings midlet fjernedes ved destillation under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 5 ml isopropanol, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 190 mg (udbytte 90,7%) methyl-2-(2,4-difluorphenylami-25 no)-5-fluor-6-methoxynicotinat. De fysiske egenskaber af denne forbindelse var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 2.
REFERENCEEKSEMPEL 5 30
En blanding af 9,5 g methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat, 26,5 phosphorpentachlorid og 46,9 g phosphoroxychlorid omsattes 4 timer ved 70-80 °C. Herefter sattes reaktionsblandingen gradvist til 285 ml 35 vand, og de aflejrede krystaller frafiltreredes og vaskedes med 57 ml vand. De udfældede krystaller rensedes ved hjælp af søjlekromatografi (Wako Silica Gel C-200, elue- DK 170857 B1 63 ringsmiddel: toluen) hvorved der opnåedes 3,5 g (udbytte 34,7%) methyl-6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamino) -5-fluor-nicotinat med smp. 137-139 °C.
5 Smp. 19,5-140,5 °C (omkrystalliseret med diisopropyl-ether) IR (KBr) cm"1: r 1695 NMR (CDCl^) δ værdier: 10 3,93 (3H, s), 6,61-7,06 (2H, m), 7,94 (IH, d, J « 9 Hz), 8,15-8,57 (IH, m), 10,13 (IH, bs).
REFERENCEEKSEMPEL 6 15 I 10 ml methylenchlorid opslæmmedes 500 mg methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat, og den fremstillede suspension tilsattes 440 mg 2,4,6-trimethyl-benzensulfonylchlorid og 220 mg triethylamin, hvorefter hele blandingen omsattes 3 timer ved stuetemperatur. Til 20 opløsningen sattes 15 ml vand, det organiske lag fraskiltes, der vaskedes med vand og tørredes herefter over vandig magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og det fremkomne krystallinske materiale tilsattes 15 ml diethylether, hvorefter krystal-25 lerne frafiltreredes til opnåelse af 660 mg (udbytte 81,9%) methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,- 6-trimethylbenzensulfonyloxy)nicotinat med smeltepunkt 153-155 °C.
30 Smp. 155-156 °C (omkrystalliseret med ethylacetat) IR (KBr) cm"1 r CmQ 1700 NMR (CDClg) 6 værdier: 2,33 (3H, s), 2,59 (6H, s), 3,92 (3H, s), 6,32-6,84 (2H, 35 m), 6,92 (2H, s), 7,35-7,94 (IH, m), 8,05 (IH, d, J - 9
Hz), 10,17 (IH, bs).
64 DK 170857 B1 På samme måde som ovenfor fremstilledes følgende forbindelser:
Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methansulfo-5 nyloxynicotinat med smp. 120-121 °C (omkrystalliseret med ethylacetat) IR (KBr) cm"1 rCs0 1690 NMR (CDClg) β værdier: 10 3,30 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,60-7,15 (2H, m), 7,73-8,33 (m) *) 10,00 (IH, bs) L(2H),
8,07 (d, J >= 9 Hz)J
15 Ethyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triiso- propylbenzensulfonyloxy)nicotinat med smp. 147-148 °C (omkrystalliseret med ethylacetat) IR (KBr) cm"1 rc=0 1700 20 NMR (CDC13) 6 værdier: 1,21 (12H, d, J = 7 Hz), 1,28 (6H, d, J = 7 Hz), 1,40 (3H, t, J - 7 Hz), 2,55-3,30 (IH, m) 3,70-4,60 (m) ™| 6,20-7,30 (m) ' . (4H), (4H), 25 4,73 (q, J - 7 Hz) J 7,20 (s) 7,50-8,30 (m) Ί 10,33 (IH, bs) l (2H), 8,10 (d, J - 9 Hz) J 30 REFERENCEEKSEMPEL 7 I 7 ml Ν,Ν-dimethylformamid opslæmmedes 700 mg methyl-6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinat, og den fremstillede suspension tilsattes 340 mg triethylamin og 35 210 mg ethanthiol ved stuetemperatur, hvorefter hele blandingen omsattes 4 timer ved 50 °C. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 40 ml ethylacetat og 30 ml vand, og DK 170857 B1 65 blandingens pH indstilledes til 2 med 2 N saltsyre. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 20 ml vand og derefter med 20 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og herefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat.
5 Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 10 ml hexan, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 620 mg (udbytte 81,9%) methyl-6-ethylthio-2-(2,4-difluorphenyl-amino)-5-fluornicotinat med smp. 113-114 °C.
10
Smp. 113,5-114 °C (omkrystalliseret med diisopropylether) IR (KBr) cm'1 rc=Q 1680 NMR (CDC13) δ værdier: 15 1,29 (3H, t, J * 7 Hz), 3,07 (2H, q, J * 7 Hz), 3,90 (3H, s), 6,50-7,20 (2H, m), 7,66 (IH, d, J = 10 Hz), 7,80-8,50 (IH, m), 10,00 (IH, bs).
På samme måde som ovenfor fremstilledes methyl-2-(2,4-di-20 fluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinat.
Smp. 128-128,5 °C (omkrystalliseret med diisopropylether) IR (KBr) cm"1 rc^0 1685 25 NMR (CDClg) 6 værdier: 3,90 (3H, s), 6,0-8,0 (m) Ί V (9H),
7,77 (d, J - 10 Hz)J
10,25 (IH, bs) 30 REFERENCEEKSEMPEL 8 10 ml Ν,Ν-dimethylformamid opslæmmedes 1,00 g methyl-6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinat, og den 35 fremstillede suspension tilsattes 750 mg 3-aminopyrroli-dindihydrochlorid og 1,44 g triethylamin, hvorefter hele blandingen omsattes 30 minutter ved 70 °C. Herefter til- 66 DK 170857 B1 sattes reaktionsblandingen 50 ml chloroform og 50 ml vand, og det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 25 ml vand og herefter med 25 ml mættet vandig natrium-chloridopløsning, hvorefter der tørredes over vandfrit 5 magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 5 ml diethylether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 1,10 g (udbytte 95,1%) methyl-6-(3-amino- 1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicoti-10 nat med smp. 139-140 °C.
IR (KBr) cm-1 rQsQ 1670 NMR (CDC13) β værdier: 1,58-2,27 (2H, m), 3,17-4,10 (m) 15 - (8H) 3,84 6,57-7,12 (2H, m), 7,58 (IH, d, J - 14 Hz), 8,10-8,62 (IH, m), 10,32 (IH, bs).
20 På samme måde som ovenfor fremstilledes methyl-6-(4-ace-tyl-l-piperazinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluorni-cotinat med smp. 172-173 °C (omkrystallisation med ethyl-acetat) 25 IR (KBr) cm-1 rCagQ 1680, 1650 NMR (CDC13) δ værdier: 2,13 (3H, s), 3,32-4,12 (m) - ( HH),
3,85 (s) J
30 6,57-7,07 (2H, m), 7,68 (IH, d, J - 13 Hz), 7,77-8,18 (IH, m), 10,05 (IH, bs).
REFERENCEEKSEMPEL 9 35 I 6,5 ml chloroform opløstes 650 mg methyl-6-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinat og den fremkomne opløsning tilsattes 190 mg eddikesyrean- DK 170857 B1 67 hydrid, hvorefter hele blandingen omsattes 10 minutter ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdestllleredes under reduceret tryk. Det krystallinske materiale tilsattes 2 ml diethylether, hvorefter krystallerne frafiltreredes 5 til opnåelse af 720 mg (udbytte 99,4%) methyl-6-(3-ace-tylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinat med smp. 199-200 °C.
Smp. 202-203 °C (omkrystallisation med ethylacetat) 10 IR (KBr) cm"1 rc=Q 1675 NMR (CDCl^-DMSO-dg) 6 værdier: 1.63- 2,27 (m) 3,38-4,62 (m) . (5H) ’(8H) 15 1,91 (s) J 3,82 (s) 6.63- 7,17 (2H, m), 7,62 (IH, d, J « 14 Hz), 7,83-8,60 (2H, m), 10,10 (IH, bs).
REFERENCEEKSEMPEL 10 20 I 3 ml Ν,Ν-dimethylformamid opslæmmedes 120 mg 3-amino-pyrrolidindihydrochlorid, og 250 mg triethylamin sattes til den fremstillede suspension, hvorefter hele blandingen omsattes 5 minutter ved stuetemperatur. Herefter til-25 sattes reaktionsblandingen 300 mg methyl-2-(2,4-difluor-phenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzensulfonyl-oxy)nicotinat, og blandingen omsattes 1,5 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen tilsattes 10 ml chloroform og 10 ml vand, og det organiske lag fraskiltes, vas-30 kedes først med 10 ml vand og herefter med 10 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Det organiske lag tilsattes dernæst 100 ml eddikesyreanhydrid, og blandingen omsattes ved stuetemperatur i 10 minutter, hvorefter opløs-35 ningsmidlet afdestllleredes under reduceret tryk. Det krystallinske materiale tilsattes 5 ml diethylether, og krystallerne frafiltreredes, hvorved der opnåedes 210 mg 68 DK 170857 B1 (udbytte 82,4%) methyl-6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)- 2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinat. Forbindel sens fysiske egenskaber var identiske med egenskaberne af forbindelsen fra referenceeksempel 9.
5 På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilledes methyl- 6-(4-acetyl-l-piperazinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinat.
10 Forbindelsens fysiske egenskaber var identiske med forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 8.
REFERENCEEKSEMPEL 11 15 I 39 ml N,N-dimethylformamid opløstes 3,89 g methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyl-oxy)nicotinat, og hele opløsningen tilsattes 1,34 g thio-phenol og 1,23 g triethylamin, hvorefter blandingen omsattes 5 timer ved stuetemperatur. Dernæst tilsattes re-20 aktionsblandingen 120 ml ethylacetat og 120 ml vand, og blandingens pH indstilledes til 2,0 med 2 N saltsyre. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 80 ml vand og derefter med 80 ml mættet vandig natriumchloridopløs-ning, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsul-25 fat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 20 ml n-hexan, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 2,85 g (udbytte 90,2%) methyl-2-(2,4-difluorphenylamino) -5-f luor-6-phenylthionicotinat med smp. 126-128 °C.
30 Forbindelsens fysiske egenskaber var identiske med de fysiske egenskaber af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 7. På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilledes methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethylthio-5- fluornicotinat. Forbindelsens fysiske egenskaber var 35 identiske med de fysiske egenskaber af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 7.
DK 170857 B1 69 REFERENCEEKSEMPEL 12 I 30 ml methanol opslæmmedes 3,00 g methyl-2-(2,4-di-fluorphenylami.no)-5-fluor-6-hydroxynicotinat og 16,1 ml 2 5 N vandig natriumhydroxidopløsning tllsattes ved stuetemperatur, hvorefter hele blandingen omsattes med tilbagesvaling 1 4 timer. Dernæst sattes reaktionsblandingen til en blanding af 60 ml ethylacetat og 60 ml vand, og det vandige lag fraskiltes. Det vandige lag Indstilledes til 10 pH 1,0 med 6 N saltsyre, og de udfældede krystaller fra-filtreredes, vaskedes først med 15 ml vand og derefter med 15 ml lsopropanol, hvorved der opnåedes 2,68 g (udbytte 93,7%) 2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydr-oxynicotinsyre med smp. 213-216 °C.
15
Smp. 215-216 °C (omkrystallisation med acetoneethanol 1:1 rumfang) IR (KBr) cm-1 »c_0 1700 20 NMR (DMSO-dg) β værdier: 6,65-7,58 (2H, m), 7,86 (IH, d, J - 11 Hz), 8,12-8,68 (IH, m), 10,49 (IH, bs).
På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilledes 5- 25 fluor-2-(4-fluor-phenylamino)-6-hydroxynicotinsyre med smp. 216-217 °C (omkrystallisation med acetonemethanol 1:1 rumfang) IR (KBr) cm-1 rCeQ 1685 (sh) 30 NMR (DMSO-dg) 6 værdier: 6,84-7,94 (5H, m), 10,33 (IH, bs) REFERENCEEKSEMPEL 13 35 I 60 ml tetrahydrofuran opløstes 2,00 g methyl-2-(2,4-di-fluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinat, og der tilsattes 25,5 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning ved 70 DK 170857 B1 stuetemperatur, hvorefter hele blandingen omsattes 7 timer med tilbagesvaling. Dernæst afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 100 ml ethylacetat og 100 ml vand, hvorefter hele blan-5 dlngens pH indstilledes til 2,0 med 2 N saltsyre. Det organiske lag vaskedes først med 50 ml vand og derefter med 50 ml mættet vandig natriumchloridopløsnlng og der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og det krystallinske 10 materiale tilsattes 10 ml diethylether, hvorefter de udfældede krystaller frafiltreredes til opnåelse af 1,40 g (udbytte 73,3%) 2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-me-thoxynicotinsyre med smp. 237-240 °C.
15 Smp. 239-240 °C (omkrystallisation med acetone) IR (KBr) cm"1 »c^0 1665 NMR (DMSO-dg) e værdier: 3,98 (3H, s), 6,76-7,48 (2H, m), 7,86 (IH, d, J - 11 Hz), 20 8,10-8,60 (IH, m), 10,51 (IH, bs) På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilledes følgende forbindelser: 25 6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinsyre med smp. 226-228 °C (omkrystallisation med benzen) IR (KBr) cm"1 *c=0 1680 NMR (acetone-dg) 6 værdier: 30 6,60-7,41 (2H, m), 7,90-8,60 (m) r (2H), 8,10 (d, J - 9 Hz) 10,30 (IH, bs), 10,64 (IH, bs).
35 2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylben- zensulfonyloxy)nicotinsyre med smp. 179-180 °C (omkrystallisation med benzen) DK 170857 B1 71 IR (KBr) cm"1 rc=0 1665 NMR (acetone-dg) a værdier: 2,32 (3H, s), 2,55 (6H, s), 6,37-8,52 (m) 7,05 (s) (7H) 5 8,24 (d, J * 9 Hz), 10,37 (IH, bs) 2-(2,4-difluorphenylamino}-5-fluor-6-(2,4,5-triisopropyl-benzensulfonyloxy)nicotinsyre med smp. 163,5-164,5 °C 10 (omkrystallisation med benzen) IR (KBr) cm-1 rc=Q 1675 NMR (CDCl3/DMSO-d6) * værdier: 1.22 (12H, d, J * 7 Hz), 1,30 (6H, d, J = 7 Hz), 2,55- 15 3,30 (IH, m), 3,70-4,40 (2H, m).
6,20-8,30 (m) ") 9,66 (IH, bs), l (6H),
7.22 (s) J
8,18 (d, J - 9 Hz) 20 10,57 (IH, bs) 6-ethylthio-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinsyre med smp. 209-210 °C (omkrystallisation med benzen) 25 IR (KBr) cm"1 tc=0 1665 NMR (acetone-dg) 6 værdier: 1,30 (3H, t, J - 7 Hz), 3,14 (2H, q, J = 7 Hz) 6,70-7,50 (2H, m), 7,60-8,50 (m) 1 t(2H),
30 7,80 (d, J « 9 Hz)J
9,70 (IH, bs), 10,27 (IH, bs) 2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinsy-re med smp. 264-265 °C (omkrystallisation med ethylace-35 tat-ethanol (1:1 rumfang)) 72 DK 170857 B1 IR (KBr) cm-1 rCmQ 1660 NMR (DMSO-dg) β værdier: 6.00- 7,73 (8H, m), 7,85 (IH, d, J - 10 Hz), 10,58 (IH, bs).
5 REFERENCEEKSEMPEL 14 I en blanding af 30 ml tetrahydrofuran, 10 ml methanol og 4 ml vand opslæmmedes 980 mg methyl-6-(3-acetylamino-l-10 pyrrolidlnyl)-(2,4-difluorphenylamino)-4-fluornicotinat, og 5,3 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning tilsattes, hvorefter hele blandingen omsattes 3 timer ved 65 °C. Herefter sattes reaktionsblandingen til en blanding af 50 ml ethylacetat og 50 ml vand, og det vandige lag fraskil- 15 tes, hvorefter dettes pH indstilledes til 2,0 med 1 N_ saltsyre. De aflejrede krystaller frafiltreredes og vaskedes først med 2 ml vand og derefter med 2 ml ethanol, hvorved der opnåedes 880 mg (udbytte 93,0%) 6-(3-acetyl-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino) -5-fluor-20 nicotinsyre med smp. 232-234 °C.
Snip. 233,5-236 °C (omkrystallisation med acetonemethanol (1:1 rumfang)) 25 IR (KBr) cm”1 »CeQ 1645 NMR (TFA-dj) * værdier: 2.00- 2,68 (m) Ί 3,62-5,03 (5H, m), ( 5H), 2,28 (s) 30 6,82-7,80 (3H, m), 8,27 (IH, d, J - 13 Hz).
På samme måde som ovenfor fremstilledes 6-(4-acetyl-l-pi-perazinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinsyre med smp. 243-244 °C (omkrystallisation med ethylacetat-35 ethanol (1:1 rumfang) DK 170857 B1 73 IR (KBr) cm-1 rCeQ 1670, 1635 (sh) NMR (TFA-d^) 6 værdier: 2,48 (3H, s), 3,47-4,40 (8H, m), 6,83-7,82 (3H, m), 8,47 (IH, d, J - 13 Hz).
5 REFERENCEEKSEMPEL 15 I 3,9 ml methanol opslæmmedes 130 mg methyl-6-(4-acetyl- 1-piperazinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicoti-10 nat, og der tilsattes 3,33 ml 2 N vandig natriumhydroxid-opløsning, hvorefter hele blandingen omsattes 2 timer med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen tilsattes 2 ml vand, og blandingens pH indstilledes til 8,5 med 1 N saltsyre, hvorefter de aflejrede krystaller frafiltreredes og vas-15 kedes med 2 ml vand, hvorved der opnåedes 110 mg (udbytte . 98,2%) 2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(1-piperazi nyl )nicotinsyre med smp. 279-281 °C.
IR (KBr) cm-1 rc_0 1625 (sh) 20 NMR (TFA-dg) 6 værdier: 3,53-4,33 (8H, m), 6,87-7,77 (3H, m), 8,53 (IH, d, J - 13 Hz).
På samme måde som ovenfor fremstilledes 6-(3-amino-l-pyr-25 rolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinsyre med smp. 249-250 °C.
IR (KBr) cm-1 »c 1630 (sh) 2,47-2,92 (2H, m), 3,72-4,23 (2H, m), 4,23-4,73 (3H, m), 30 6,95-7,77 (3H, m), 8,36 (IH, d, J - 13 Hz).
REFERENCEEKSEMPEL 16 I 150 ml methylenchlorid opslæmmedes 5,00 g 2-(2,4-di-35 fluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinsyre, og der tilsattes 5,98 g thionylchlorid og 3 dråber N,N-dimethyl-formamid, hvorefter hele blandingen omsattes 2 timer med 74 DK 170857 B1 tilbagesvaling. Opløsningsmidlet og overskud af thionyl-chlorid afdestilleredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 10 ml n-hexan, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 4,87 g (ud-5 bytte 91,7%) 2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-meth- oxynicotinoylchlorid med smp. 153-154 °C.
Smp. 154-155 °C (omkrystallisation med methylenchlorid) 10 IR (KBr) cm-1 rc=Q 1680 NMR (CDC13) β værdier: 3,98 (3H, s), 6,60-7,10 (2H, m) 7,70-8,30 (m) *| 9,65 (IH, bs) t (2H),
15 8,096 (d, J = 10 Hz)J
På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilles de i tabel 4 angivne forbindelser.
20 25 30 35 DK 170857 B1 75
LO
·· - O N - <- —* ·» 3 O —'
c b o o ro m E
I il s ro "C - in o r-l ·> ·>
u Km ro S
fii VS ' ' ^ I OO s > -—' r~~ Ό o .—.
*o N vs ,·»» 3 o» *· *> 3 s in s og ✓----- in «— 55 o~ ro »s» nr — - E η II S — r—^ vs og — ι-a - —»
3 . I ,—<—. N
ro i s a æ *. n in v— —s a rH O ·—. ro tn 3 3 θ' E E σν u m in — η χι ·» —· "'ll Q 2 oo - II ro 03 UD 'O -33 o o * 3 Η - K <N -rg«—sin·» . * * ro v ^ ^ i—I - - tn v Ό Ξ v._^ "'O-E"' — al E t" — 00 —
η I I I
-Jr a rr o sin ro s s o og o m ' jx S ro"=s>am oj a a ^ og co ro
rn 2 — s rH V VS rI K s K
c og vs — cn rH — — vo o o æ ω cr * * 03___
οι O
oc II
to —» U
u > in o to ® o o >> 3 Γ" O' <3T Lu ' rH r—! i—l
rH pH I
< ----- (Of ^ Ag·.
—( ω bh ^ 'J 03 03 a a> n U'-' wo e , 'H c -H ^ _ - .-,,-. H (D *—i Q.
® Ή X rH O
CO 03 fs, « W
V -h> a ” j-> -π * 03 I ^ OIHrs 1/1 >, c 'T1 >»3 u
^ U * (-4 ’ <D
vs ^ -o ° .* a a ro ε u 'i e οι h rH Ο E «Η Ο E 03
Jh ro Ih I a O A
ro I CO I
O *H I *<H
03 Q) W 0) \ JL / i Y ψ -? rH T ft
£ rH φ I
° & 2 -H
DK 170857 B1 76 o o o ro \ «s S % m r- > I S ffi -o (N σι ID — —’ N - , . . .
» ID
. —s
II * N N
1-3 —- K s —*
N O — O OT
m - a g h a g -i xi
XI -Pr- — !! -Q II
II 1-3 - - t-3 in * o a a a * o -* a <—ϊ * * τ—\ .η η * ^ » Ό η ν ot Ό —· — — D’gOD'—— CD'—'-' I I •'J*
Γ- Γ0 - » O ID <N OrOCNlO
Γ"· (N a a CO ΓΟ Ο O Cl k
• ‘ OJ (N *\ ·» ·« w ·> * O
<n r-f — —- r- σι vor-r'i-H
-it * * -u
CO
ro J-) ί- Ο in o <J~ CO σ>
'— VO ID
<—I H
<r _j " u m
<C J-> 4J
0) CD ^
u. u E
CD 0) U«
W ^ WO
‘H C -~i U-
H CD f-H O
' X r—^ Ui
CD 0) CO O
-u> -C , -U ^ CO I Jj tt Γ r- ίc 2
® 3C Ό I
' ε -o 5* e ai JO O E 0 ° e 00 ^ r-1 ' w ω s C°3 w REFERENCEEKSEMPEL 17 77 DK 170857 B1 I 10 ml methylenchlorid opløstes 500 mg 2-(2,4-difluor-phenylamino)-5-fluor-6-(mesitylen-sulfonyloxy)nicotinoyl-5 chlorid, og 1 ml methylenchlorIdopløsning Indeholdende 77 mg imidazol og 120 mg triethylamin tlldryppedes den fremstillede opløsning ved -20 °C, hvorefter hele blandingen omsattes 30 minutter ved stuetemperatur. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 5 ml vand, og blandingens pH ind-10 stilledes til 2,0 med 2 N saltsyre. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 5 ml vand og derefter med 5 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og det krystallinske 15 materiale tilsattes 2 ml diisopropylether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 485 mg (udbytte 91,1%) 1-(2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(mesity- lensulfonyloxy)nicotinoylimidazol med smp. 98-101 °C.
20 Smp. 103-105 °C (omkrystallisation med diisopropylether-diethylether (5:2 efter rumfang)) IR (KBr) cm"1 rCe0 1670 NMR (CDCl^) 6 værdier: 25 2,33 (3H, s), 2,60 (6H, s), 6,35-8,15 (9H, m), 9,60 (IH, bs).
På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilles de i tabel 5 angivne forbindelser.
30 35 DK 170857 B1 78 00 o
O CN
t_ ΙΠ · m m co —.
• W I TO
-o oo Λ - m Λ u I «— ID - fb m - n · - — > r- K S o S £
• <H Γ-* iH
co ID —’ il - '—’ -
. K
-----v. - m n cs cn .—.
O Γ- -Kid rH cn
Ό tn · +J r- · ·—' jQ
mi cn li o i—I O - - CS **
O CO K - K - CN K
QS m —. m · r-i O Q '-g'-'CTEco-'
* I
·* * m - co - - in co v>---^ σ> k es K K o oo • r~ · rs r- · CJ m — r-i — — u) o S * 2 * * * i-.
CD----
JD
5 o s ~ i
Qj U >
σ> £3 o O O
ai 2 «· id r- in
—’r-i ID ID ID
Π—2 <D I «Η r-1 «Η
ti IJ ^ PS E
^ ^ kl ω Μ υ z \ ^ _i i k / \ cn----— LJ 0=0 2 —( O >- >> co \/ \~W b. 4J oj -u
<C 7 \ CD tu OJ
·- (Oz u u u \ / (Ud) 0) /~~~\ cn in co
|~τ I oj Ή -H c 1 C
l—l *“) ·—) CD ; * *—) CO
r-C ·—I X " m X
CD CD CD CO CD -—« -D -D JZ /—. JO ^ cn cn i cn cn ι σ' >< x c c x c c
,bi bl I CD bi I CD
J* ^ D b j-> b- ΓΓ ε e cd ε ε cd e ~ O . O -u D 0-U3
_ ---CD bl N—^ σ U
c cj o Γ} 0> '“•cDbi ^ CO b n ^ m cd ^ -m 0) • 1—1 C 1 x+J Ή >. -u O. I .<d I £ u- I £ b_ e m ja tn jj o tn*j o
CO ^ ·» (13 * (D
CS "O O r-i <Tl H
Γ- 03 «3" X) .. VD Ό ..
Η Έ i—1 o) m H Oh ____E ^__E ^ ω i cn to “ 1 x> cs - m I i ΙΟΙ η « o w tyj
-O Q) 4J
*- S H
o 1 __ REFERENCEEKSEMPEL 18 79 DK 170857 B1 I 2 ml benzen suspenderedes 200 mg ethyl-2-[6-(3-acetyl-amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-5 nicotinoyl]acetat, og 100 mg N,N-dimethylformamlddime- thylacetat tilsattes, hvorefter hele blandingen omsattes med tilbagesvaling 1 7 timer. Herefter fraflltreredes de aflejrede krystaller, og der vaskedes med 2 ml diethyl-ether til opnåelse af 180 mg (udbytte 88,1%) ethyl-7-(3-10 acetylamino-l-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat med smp. 233-236 °C.
Smp: 234-236 °C (omkrystalliseret med acetone-methanol 15 (1:1 efter rumfang)) NMR (CDClg) 6 værdier: 1,33 (3H, t, J - 7 Hz), 1,76-2,57 (m) (5H), 2,10 (s) 20 3,13-4,02 (4H, m), 4,02-4,93 (m) (3H) 4,32 (q, J - 7 Hz) 6,78-7,70 (4H, m), 8,10 (IH, d, J = 8 Hz), 8,31 (IH, s).
25 På samme måde som ovenfor fremstilledes ethyl-7-(4-ace-tyl-l-piperazinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-di-hydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat.
Udbytte: 84,2% 30 Smp. 219-220 °C (omkrystalliseret med acetone) REFERENCEEKSEMPEL 19 I 2 ml benzen suspenderedes 200 mg ethyl-2-[2-(2,4-di-35 fluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]acetat, og 87 mg Ν,Ν-dimethylformamiddimethylacetat tilsattes, hvorefter hele blandingen omsattes 10 timer med tilbagesva- 80 DK 170857 B1 ling. Herefter frafiltreredes de aflejrede krystaller. Krystallerne tilsattes 0,5 ml methanol og 1 ml vand, og opløsningens pH Indstilledes til 1,0 med 2 N saltsyre, hvorefter de aflejrede krystaller frafiltreredes til op-5 nåelse af 80 mg (udbytte 38,9%) ethyl-l-(2,4-difluorphe-nyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naphthyri-din-3-carboxylat med smp. 243-248 °C.
Smp: 250-252 °C (omkrystalliseret med acetone-methanol 10 (1:1 efter rumfang)) IR (KBr) cm-1 rc=Q 1720 NMR (TFA-d^) β værdier: 1,51 (3H, t, J - 7 Hz), 4,70 (2H, q, J - 7 Hz), 7,00-8,10 (3H, m), 8,30 (IH, d, J * 8 Hz), 9,11 (IH, s).
15 På samme måde som ovenfor fremstilledes ethyl-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naphthy-ridin-3-carboxylat.
20 Smp: 252-253 ®C (omkrystalliseret med acetone-methanol (1:1 efter rumfang)) IR (KBr) cm"1 r Q 1730 (sh), 1700 NMR (TFA-d^) 6 værdier: 1,50 (3H, t, J - 7 Hz), 4,64 (2H, q, J = 7 Hz), 7,15-7,84 25 (4H, m), 8,20 (IH, d, J - 9 Hz), 9,02 (IH, s).
REFERENCEEKSEMPEL 20 I 4 ml benzen suspenderedes 200 mg ethyl-2-[2-(2,4-di-30 fluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]acetat, og 71 mg Ν,Ν-dimethylformamiddimethylacetat tilsattes, hvorefter hele blandingen omsattes 9 timer med tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 2 ml diethylether, hvoref-35 ter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 130 mg (udbytte 63,3%) ethyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat med 81 DK 170857 B1 smp. 190-192 °C.
Smp: 193-194 °C (omkrystalliseret med ethylacetat) IR (KBr) cm"1: rCe0 1730 5 NMR (CDC13) 6 værdier: 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 3,78 (3H, s), 4,39 (2H, q, J - 7 Hz), 6,82-7,82 (3H, m), 8,22 (IH, d, J = 9 Hz), 8,46 (IH, s).
10 På samme måde som ovenfor fremstilledes de i tabel 6 angivne forbindelser.
15 20 25 30 35 *1 *» 82 DK 170857 B1 03 N <· 0)
>. Γ- W - O
s il 55 a> co ro « ro «- —» — S — r- n u - <H i 55 ^ mo1'-' cm o o
I: ro iH co II
T3 *v * Ή - V b
£ CM 33 'Τ ro O
" CM V
J co - - T3 to N "C " N NN-
55 ro —n 55 55 S S
.—. r- »v E co r* f" r-i ro II II || il -- I—I l~3 “1-3 ^ >~3
U - 55 VD
Q - .—. Lfl * - *· «c* «—.
O +> « — Ό •PO’vtn
—' CO
V w fs ^ % k ^ pi 55 55 in 55 55 55 <55
S ro vo *^iH ro η — H
Z - ~ Γ~ — ~ ~ E ~
O I
(S3 invOCMf'C'iin-O
X) cnrosm CD ^ *t k ^ k C*) *>
U -¥ t-tCMlOCOfH-^·'— CO
W tn___ O c O ojo O Co cn || ό y=^ u ~ _. o=< z—(O/— ® η λ lu p-( N—' co Z^t-4 5 (Oz i oo tn 2 \ / ® K 6 ^ o ro /n , h u r- r- r-
Co CM ^ Η H rH
«___
’ OJ ' 4J
tu tu
o ^ (H
-u <u ε tu jst t n t-ι t n C -ΐ ·Η o tu
O rO li·· r~i C
Q- 'S "-1 O -o O
tu U CD O CD —1 jjo Γ— -u φ OOjjq; >-h ' f— tn —< CO g; o
CU r—I >,.£ rH >s CD
E I U O I u co tj· jc r-~ u* ό
S- E Ό CO E (U
rH O <D rH Ό E
_ — E W
tu *ro
tn O
7? <u w <u 5 s , s I "« Φ ;» O T w li O <5
SS
83 DK 170857 B1 REFERENCEEKSEMPEL 21 I 3 ml benzen opløstes 160 mg ethyl-2-[2-(2,4-difluorphe-nylamino)-6-ethylthio-5-nicotinoyl]acetat, og 72 mg N,N-5 dimethylformamiddimethylacetat tilsattes, hvorefter hele blandingen omsattes 2,5 time med tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel - C-200 elueringsmiddel: benzen-ethylacetat (10:1 efter - 10 -rumfang)] til opnåelse af 115 mg (udbytte 70,1%) ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-7-ethylthio-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat med smp. 169,5-171 °C.
Smp: 170-171 °C (omkrystalliseret med ethylacetat) 15 IR (KBr) cm-1 rc=0 1730 NMR (CDClg) β værdier: 1,08 (3H, t ,J - 7 Hz), 1,38 (3H, t, J - 7 Hz), 2,79 (2H, q, J - 7 Hz), 4,38 (2H, q, J - 7 Hz), 6,88-7,83 (2H, m), 8,10 (IH, d, J - 9 Hz), 8,48 (IH, s).
20 På samme måde som ovenfor fremstilledes ethyl-l-(2,4-di-fluorphenyl )-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-phenylthio-l, 8-naphthyridin-3-carboxylat.
25 Smp: 218,5-220 °C (omkrystalliseret med acetone-methanol (1:1 efter rumfang) IR (KBr) cm"1 rc=0 1730, 1700 (sh) NMR (CDC13) β værdier: 1,36 (3H, t, J - 7 Hz), 4,33 (2H, q, J - 7 Hz), 30 6,44-7,55 (m) η 8,12 (IH, d, J - 9 Hz), (8H), 7,25 (s) 8,33 (IH, s).
35 REFERENCEEKSEMPEL 22 84 DK 170857 B1 I 4 ml toluen suspenderedes 200 mg ethyl-2-[2-(2,4-di-fluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynlcotinoy1]acetat, og 5 200 mg N,N-dimethylformamiddineopentylacetal tilsattes, hvorefter hele blandingen omsattes 4 timer ved stuetemperatur. Krystallerne frafiltreredes, og krystallerne tilsattes 5 ml ethanol og 5 ml vand, hvorefter pH indstille- ~ des til 1,0 med 2 N saltsyre. Herefter frafiltreredes 10 krystallerne til opnåelse af 155 mg (udbytte 75,4%) ethyl-1-(2,4-difluorphenyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxy- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat med smp. 244-248 °C. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 15 19.
På samme måde som ovenfor fremstilledes i udbytte på 72,8% ethyl-6-fluor-l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-7-hydr-oxy-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat. Forbindelsens 20 fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af for bindelserne fremstillet i referenceeksempel 19.
REFERENCEEKSEMPEL 23 25 (1) I 6 ml methylenchlorid opløstes 300 mg ethyl-2-[2- (2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylben-zensulfonyloxy)nicotinoyl]acetat, og 135 mg N,N-dimethyl-formamiddimethylacetat, og 115 mg eddikesyreanhydrid tilsattes, hvorefter blandingen omsattes 30 minutter ved 30 stuetemperatur. Reaktionsblandingen tilsattes 0,31 ml 2 N saltsyre og 3 ml ethanol, og hele blandingen omsattes 1 time ved stuetemperatur, hvorefter 6 ml methylenchlorid og 6 ml vand tilsattes. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes med 6 ml mættet vandig natriumchloridopløsning 35 og tørredes herefter over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og den krystallinske masse tilsattes 2 ml diisopropylether, DK 170857 Bl 85 hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 260 mg (udbytte 85,1%) ethyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-trimethylbenzensulfonyloxy)- 1,8-naphthyridin-3-carboxylat, med smp. 170-173 °C. For-5 bindeisens fysiske egenskaber var Identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet 1 eksempel 41.
På samme måde «om ovenfor-fremstilles de i -tabel 7 angiv»-— ne forbindelser.
10 15 20 25 30 35 DK 170857 B1 86 0> -u)
jj —» rvi in 'O
>s <#> *- V ** _o -- cn cn r^· -o od cn 3 u CJ < - li o —' T3 CN N .—. .—- <- S N N » « *i r* a z — > α II r-· r- £
E i) II II
KD ro Ir *T « S v a — OJ Ό - * Ή η α) Ό -P ^
ι-H CJ
O s I K - - o Q S cn K ffi n , CJ ω r-\ vd ro »s.
“ — CD i •9 u r* ro en o 05 h rH ro m r' w S - ·* ·> -
χ Z ^ rH rH iH CN
CJ CO
Q\ " 1 1 r—I " " - — i-' i — .
+* cj to W T) O ω O .5 o j* — ii 2 CJ Cm CO U O ro \_ \_, ·* O ?· £ r' / Λ / \ co Z o o 0=\ Z —( O / ^ w ·· co 1 ro σι —I \_/ \_/ Li- rH Ut r* cd roJ / ' 05 i ^ i—c .π s \2/z H I s ►- /—\ ro fc< cn - ω-- K ·*£ c , ^ c JS ° CO ro
I—t •'Ί _£ C7< X
D 4-> C I Ό 0) I
co co ω co
ro B £ C- C-I s I D
"-i i ε -x c u
-o H O D. E C I
tt) ·—i C ro O O -ro ro
ii E CO O '— "-I CD CJ
•o , -U-UH JJaJjJ
o.v i: co ro ·· ™ co OJ ΙΕ cn V] >, O —I Γ^Β O ΒΙΟ ·Η V* Sh <C0 '— B ^ -ro · pc > ,—i ^ .—i cn c ^ £Όη Γ;- ^ ·· c -o 1 OBO t'iXO (0 ι-l ^ —' B C Hx) jJHl.
------cn row__ P ro Pi tu O Cu ro I co t to -H i ·η i φ
—I CN T
05 i u o ° 1 Λ
.° « <H I
^ S O -H
DK 170857 B1 87
<N Γ- ΟΊ O
s \ ·» ·> co ro ή m
t~- C?i ΟΊ CO
Ό
- S
•—· I—I
S - - - - -
—- S O NNNN-N
. m ^ s S S S —. . S
'' '-'s. i-· r- r- g σι
—. „ CO I! II II II II
N b b 4 Ό - •b) S ^ s g g —. - - - - ro - .—.
-11- « 4-) 4-1 tr cr Ό tn ί-3 om- fcfcfcfcco--
VO-VO^-S S S S S σ> S S
V. CT - CO ,Η CO rD CN CN - <-( rH
ts* — r-· —— ^·»
I I N I
OVDOOCTiOS CN t— [— ^ CN CN VO
o n in h ^ ci cn ro o co o ττ io »V *. — II — n Tf o h oo b . . <—( i—t ro ^ o co co (-5 -Η - N N ΓΝ --- -H ^ ^ n <D π 05 ro 0) ^ o t, O. u α CD £ = “- ε ^ ε co tø υ ao - j-> -,^αιοοαοοο o tn c- ^ w c oi c ^ roen
° Γ ω U 0) U U r-VD
ω o, ao cd ao cd .HH
V- " H u -U CJ
CO C ΠΙ C CD C
C" z u ω ^ “ - H U —I fc-i ... ... — .......— ... I-
_l 3» 3 1) DB C
in mu-ro^rou- o
CD tø tø 00 00 00 QO -H
<t C_| (-( t-ι t-l 4-> <t
t— CD -U
t-,ct:csc coco tøtøooaoaoao -h -u
ecrjECOECO «—l QO
e Z -Η Ή -HU
v (n 4 0 Ji IC COCO
£0*0 COO COO OJ-H
c C Ή C ™ CO >, Z .5 ^ -H HJ -H in XJ= co en en h
tø (0 Ch U U I 4 ID
o ο Ό O -DO He _ l4_ -nil- I—I <*- m O T3 1—I —- d) ------£__ i co
cT I I
CO CO [a] O = CO
o +J I CJ I 4J
S W W
DK 170857 B1 88 cn cr\ oj
V ^ V
LO f-H r—i σ\ σ\ ^ ^ ^ k «. fsj N N - in N N N N - N N N - in ►*M ►—* . . *·«· Μ *χ4 ·++ _ *-r^ _ .
taM »A* M *«1* * * r- r- E co r- r- t— r— £ σ\ r- r- E co
il II II II II II II II II II II
h> *"3 - »"S
X XX
"* ^ CO ^ /«. ·· k *> w (V) « ^ h v cq ^ ^ •Pcr—'Ora *j -(J o1 c w u w -p o1 ό ω •••»in·. - - — - - cn - - ....0 - ·»
X X r- x x xxxxæxx KXcoXX
η (N ·*. i—i rH nn<N(N - i-i «η n cm v η h
I I I
ό ^ h is m r-ι r- cn io r-ι r- cn in o co © o ro ro co co in cn ro m ro o\ in vo co co in in in ^ - - - - - - ·*> ιΗ Ό* lO CO CO fHiHOO^-VOODCO H -i lO CO o ro ro____ -kJ “ u o _ Λ ^
X X A
W 03 01 ^ in ir» o σ o o . ro ci ro σ 'ro [3 r- vd r- r- r— r—
rr> I rH r—( i—{ »—) i—I
«£ i—
C C «- C
O O 0) O c ·—i Ή i jj -H c -u '—- jj jj u- 4J ro i ro j— ro ro ai ro ^ e ro-HO 0» 4J M^Z! i ·* c in ή οι γη '—*i t-ι I—I 01 in ro *H O · r—I 01 i-lCwU- t— ,—l CO —1 -—» i“H C k ro o e t—i ro >—i *—' ·— ro o oi
lD JJ JJ -H D (N|4J>, CP ΓΟ-U-tJ-U
σι ro ai o b imx-roc r-j ro ω i— ^ H >> o c in >--k> o ro ru^ooi — I k ro ro k «, ik ti c k i u ro' cr> v i ® vo^roE h c
Bl EOJJJ .-(EOjCD ^ e ό ·· ro O 01 01 0- M - O 01 -u> U w Q t -1 k __— E E 01__W E 01__—- E —_
I I
o = w o = x =o Γο] ο=ά=ο fa) N/ W ^ DK 170857 B1 89
in Γ' m iH
·* k. »S S
<N CN "C*
Γ- OD OO
·* ·»·> *» ^ N ^ ^ ·» ^ ^ v
NNNN^m a N —» N NN-N
S S K K — K Γ- 3 6 a 3 3^-3 i ( r— t— 6 Qo Il r- cn r- t— g co ·
II II II II II ^ II II II II II
*"3 <"3 ^"3 '"D *· l"0 t-3 a ^ 8 4 * )"3 a - m 3 **»>» ro »· .—. 4J * <—i «· .—·, «· -ro *· +J -U O1 O1 Ό ω O1 Ό cn -P Cr1 — Ό w » - ' ~ cn - * κ - H ^ ' ·> » in - ·* u 3 3 a s co a 3 ro a h a a a a r- s a m c VDcn-^CN — HH '—CN ·- Η Η ΓΟ CN v. Η H _< dj ^ ' t— ' ·— CD — '—" — —' Γ— —* *— o Qi i o i i *d c i es co i i—i ro o ro vo o eo lo σ\ wo σο co c —i cn ro co ro co 'a' lo cn vo uo t— ro ro co cn 'a· — -h
^ k. pH »> k r* ·*. κ _Q ofD
I—I 1—I Γ0 'a* VO 00 CO * -rr ID 00 CO Η "Τ ID CO CO U E
o jj ____ L- u
CD —^ <D
CD ^ ^ v ro CD
JJ Λ _ J-J ;s t- u x; JS .C P> <*- ^ o w en tn -- U_ v cd o — o in in o m o o ca ro oo cnco cnooi-h ^ u ^ t— io i— ίο r- ιο H ~ .
_, rHrH HH HH<N æ O
LJ ' JJ L- a -c <__;__z jj I- c i Ci en ω o c ' ocli <d a
-Η I JD ' — t <U Li · <D
jjjjjj jjjJjj en -u co co <*- cd co l- Ό co en en JJ QJ E J Q) 0) H (D -HQ} £ *—1 --f
»—I o i—I <—I CJ CD
H CO, ·· I—I CO ·· Λ Q en
CO-H 'O co »—i o en E (D
Jj >,.—I. JJ I «-·- —c <D JJ
^ en .c en æ æi^/ o t— jj e ό ro >, jj c ^ >. jj et— c c
H u CD C CO H (_ <D C CD H <D (D: CD
I -X CO L- I -3C CD L- t Ό ’ >
rOEOXE Γ— E Ό X E LO m -< C
co o cd cd c »a* o ω m e t— cd
H —- E a tJ Η ECt- H
____;_ mo i o uo i s , °=^.
O — I
0 = 3 O ,2.
= ώ O
4J I O J I a z W \x ro υ ~ — 2 < 90 DK 170857 B1 (2) Samme metode som beskrevet under (1) blev gentaget, bortset fra at en af de N,N-di-substituerede formamidace-taler angivet i tabel 8 blev erstattet med N,N-dimethyl-formamiddimethylacetal til opnåelse af det i tabel 8 an-5 førte.
TABEL 8
O O
F II COOEt ...... .... . F II COOEt N, N-di-substitueret [O Ϊ f ormamidacetal_^ ίθΙ fl 10 2^N^NH _ 7 " ^ _ φ7 2 ψ
F F
15 ------
Forbindelse N , N-di - s ub sst i tueretiUdbytte Fysiske egenskaber p2 formamidacetal ved den fremstillede forbindelse t—\ Som for forbindelse
,, Λ \ί1/ i referenceeksempel 2C
MeO- Me,NCH' ZT 82,3 y —(h) ^ som forbindelse i
AoN «—^ som ovenfor 87^6 referenceeksemoel 18 LN- 25---- som oven- S* j for Me^N C I 70^5 som ovenfor O—1 REFERENCEEKSEMPEL 24 30 (1) Til 4 ml toluen sattes 540 mg (N,N-dimethylformamid-dimethylsulfat) kompleksforbindelse, 85 mg natriummeth-oxid tilsattes ved 0 °C, hvorefter hele blandingen omsattes 1 time ved 0-10 °C. Herefter tilsattes reaktionsblan-35 dingen 200 mg ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5- fluor-6-methoxynicotinoyl]acetat, og hele blandingen omsattes 1,5 time med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen 91 DK 170857 B1 sattes til en blanding af 8 ml ethylacetat og 8 ml vand, og det organiske lag fraskiltes, vaskedes med 5 ml mættet vandig natriumchloridopløsning og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under 5 reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 1 ml diethylether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 170 mg (udbytte 82,8%) ethyl-l-(2,4-di-fluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat. Forbindelsens fysiske egenska-10 ber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 20.
(2) Samme metode som beskrevet under (1) ovenfor blev gentaget, bortset fra at (N-formylpyrrolidin-dimethylsul-15 fat kompleksforbindelsen blev erstattet med (N,N-dime-thylformamidmethylsulfat) kompleksforbindelsen til opnåelse af de i tabel 9 angivne resultater.
TABEL 9
20 O @ © O
F^A/COOEt [^Ns=CH-0Me-MeS04 F^co°-
2J"N^NH p —--> R2 N 'V F
(O/ Ν30Μβ ψ
F F
Forbindelse Udbytte Fysiske egenskaber ued den «5 , . fremstillede forbindelse K (%) ____ 30 ---------—--
Som for forbindelsen i røeQ- 90.1 referenceeksempel 20 H Som for forbindelsen i , _ referenceeksempel 18 35 T- 95·9 * 92 DK 170857 B1 REFERENCEEKSEMPEL 25
Til 6 ml methylenchlorid sattes 335 mg (N,N-dimethylform-amid-dimethylsulfat) kompleksforbindelse, og 65 mg natri-5 ummethoxid tilsattes ved 0 °C, hvorefter hele blandingen omsattes 1 time ved 0-10 °C. Herefter tilsattes 300 mg ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-tri-methylbenzensulfonyloxy)nicotinoyl]acetat og 115 mg eddi-... kesyreanhydrid. Hele blandingen omsattes 2 timer ved 10 stuetemperatur, og 0,31 ml 2 N saltsyre og 3 ml ethanol tilsattes reaktionsblandingen, hvorefter hele blandingen omsattes 1,5 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen sattes til en blanding af 6 ml methylenchlorid og 6 ml vand, og det organiske lag fraskiltes, vaskedes med 6 ml 15 mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet af-destilleredes under reduceret tryk, og den krystallinske masse tilsattes 2 ml diisopropylether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 245 mg (udbytte 20 80,2%) ethyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4- oxo-7-(2,4,6-trimethylbenzensulfonyloxy)-l,8-naphthyri- _______ din-3-carboxylat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 20.
25 REFERENCEEKSEMPEL 26 1 4 ml toluen opslæmmedes 200 mg ethyl-2-[6-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotino-30 yl]acetat, og 170 mg N,N-dimethylformamiddimethylacetal tilsattes, hvorefter hele blandingen omsattes 7 timer med tilbagesvaling. Herefter afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 1 ml di-ethylether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til op-35 nåelse af 195 mg (udbytte 84,5%) ethyl-l-(2,4-difluorphenyl )-7-[3-(N,N-dimethylaminomethylenimino)-1-pyrrolidi-nyl]-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carb- DK 170857 B1 93 oxylat med snip. 136-138 °C. Forbindelsen omkrystalliseredes med ethanol, og de opnåedes krystaller smeltede ved 137-139 °C.
5 IR (KBr) cm*-1 rc=Q 1730,1690 NMR (CDClg) 6 værdier: 1,38 (3H, t, J - 7 Hz), 1,65-2,15 (2H, m), 2,85 (6H, s), 3,10-3,95 (-5H, jn), 4,34 (2H, q, J = 7 Hz), 6,75-7,70 (4H, m), 7,92 (IH, d, J = 13 Hz), 8,30 (IH, s).
10 REFERENCEEKSEMPEL 27
Til 4 ml toluen sattes 245 mg (N,N-dimethylformamid-dime-thylsulfat) kompleksforbindelse, og 66 mg natriummethoxid 15 tilsattes under isafkøling, hvorefter hele blandingen omsattes 30 minutter ved stuetemperatur. Derefter tilsattes 200 mg ethyl-2-[6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-nicotinoyl]acetat, og hele blandingen omsattes 5 timer med tilbagesvaling. Reaktionsblan-20 dingen tilsattes 20 ml chloroform og 20 ml vand, og det organiske lag fraskiltes, vaskedes med 20 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og herefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200 elue-25 ringsmiddel: chloroform-ethanol (50:1 efter rumfang)] til opnåelse af 190 mg (udbytte 84,9%) ethyl-2-[6-(3-acetyl-amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-nicotinoyl]-3-(N,N-dimethylaminoacrylat med smp. 184-186 °C.
30 IR (KBr) cm"1 TC=Q 1680, 1635 (sh) NMR (CDC13) 6 værdier:
1,15 (3H, t, J - 7 Hz), 1,75-2,30 (m) *J
I (5H)
35 1,93 (S) J
2,91 (6H, s), 3,25-4,70 (7H, m), 6,45-7,10 (2H, m), 7,38 (IH, d, J = 14 Hz), 7,35 (IH, s), 8,10-8,65 (IH, m), DK 170857 Bl 94 11,62 (IH, bs).
REFERENCEEKSEMPEL 28 5 I 1 ml dioxan opløstes 80 mg ethyl-2-[2-(2,4-difluorphe-nylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]acetat, 46 mg eddi-kesyreanhydrld og 50 mg ethylortho-formiat, og hele opløsningen omsattes 7 timer med tilbagesvaling, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk.
10 Remanensen opløstes i 10 ml methanol og 5 ml vand, og opløsningens pH indstilledes til 8,5 med en 10 vægt-% vandig natriumcarbonatopløsning. Blandingen omsattes 30 minutter ved stuetemperatur, og reaktionsblandingens pH indstilledes til 2,0 med 2 N saltsyre, hvorefter 20 ml 15 ethylacetat og 10 ml vand tilsattes. Det organiske lag fraskiltes, der vaskedes først med 15 ml vand og derefter med 15 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og herefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanen-20 sen tilsattes 1 ml diethylether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 43 mg (udbytte 52,3%) ethyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydro-xy-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbin-25 delsen fremstillet i eksempel 40.
REFERENCEEKSEMPEL 29 I 1 ml dioxan opløstes 100 mg ethyl-2-[2-(2,4-difluorphe-30 nylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]acetat, 55 mg eddike sy reanhy dr id og 60 mg ethylortho-formiat, og hele opløsningen omsattes 7 timer med tilbagesvaling. Herefter sattes reaktionsblandingen til en blanding af 3 ml ethylacetat og 3 ml vand, og det organiske lag fraskiltes, 35 vaskedes først med 3 ml vand og derefter med 3 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og herefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestillere- DK 170857 B1 95 des under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 1 ml diethylether, hvorefter krystallerne fra-filtreredes til opnåelse af 45 mg 43,8%) ethyl-l-(2,4-di-fluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-l,8-5 naphthyridin-3-carboxylat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet 1 referenceeksempel 20.
REFERENCEEKSEMPEL 30 10 (1) Til 4 ml Ν,Ν-dimethylformamid dryppedes 250 mg phos-phoroxychlorid under isafkøling, og 200 mg ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]ace-tat tilsattes under omrøring ved denne temperatur i løbet 15 af 10 minutter. Hele blandingen omsattes 3,5 time ved 50-60 °C. Reaktionsblandingen udhældtes i 50 ml isvand, og der tilsattes 20 ml chloroform, hvorefter det organiske lag fraskiltes, vaskedes med 20 ml vand og der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestil-20 leredes under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 5 ml diethylether, . hvorefter -krystallerne frafiltreredes......
til opnåelse af 150 mg (udbytte 72,2%) ethyl-7-chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-napht-hyridin-3-carboxylat med smp. 217-220 °C. Forbindelsen 25 omkrystalliseredes med en acetone-methanolblanding (1:1 efter rumfang) til hvorved der opnåedes krystaller, der smeltede ved 219-221 °C.
Elementaranalyseværdier for ci7HioN2°3C1F3 30 Beregnet (%): C 53,35, H 2,63, N 7,32 Fundet (%): C 53,61, H 2,47, N 6,96.
(2) Samme metode som beskrevet under (1) ovenfor blev gentaget, idet der anvendtes de i tabel 10 angivne ud- 35 gangsmaterialer, hvorved der opnåedes de i tabel 10 angivne forbindelser med de i tabellen angivne udbytter.
DK 170857 B1 96
TABEL 10 O
II O
F CCH_COOEt F II COOEt
R2^ f p -C1An " F
tfr φτ ·
F F
Udgangs forbindelse Udbytte af den frem- stillede forbindelse ____(JQ_ HO- 88,9
MeS03- 96,6
Me
Me-(o^-S03- 8 4 r 8
Me (Et0)2|°- " 84,6
O
76,9
O
EtS02- 76,5 (Oy-S02- 78,9 97 DK 170857 B1
Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet under (1) ovenfor.
(3) Samme metode som angivet under (1) ovenfor blev gen-5 taget, idet man anvendte ethyl-2-[2-(4-fluorphenylamino)- 5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]acetat til opnåelse af ethyl- 7-chlor-l-(4-fluor-phenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat i et udbytte på 74,9% med smp 230-232 °C (omkrystallisation med acetone).
10 IR (KBr) cm"1 rc_0 1730, 1700 NMR (CDC13) 6 værdier: 1,38 (3H, t, J - 7 Hz), 4,34 (2H, q, J - 7 Hz), 6,90-7,60 (4H, m), 8,37 (IH), d, J - 7 Hz), 8,53 (IH, s).
15
Elementaranalyse for Cj^H^j^OgClFg Beregnet (%): C 55,98, H 3,04, N 7,68 Fundet (%): C 56,09, H 2,92, N 7,68.
20 (4) Samme procedure som beskrevet under (1) ovenfor blev -gentaget bortset fra at en af halogeniderne angivet i tabel 11 anvendtes i stedet for phosphoroxychlorid, hvorved man opnåede de i tabel 11 angivne resultater.
25 30 35 0 98 DK 170857 B1 TABEL 11 II o FN/N/CCH2C00Et . , . . F II COOEt ^ tf/
F F
10 I—- -1-1 I Halogenid | Mængde af den fremstillede | I(tilsat mængde) | forbindelse (udbytte) | I-1-1 15 Idisphosgen | 150 mg | I (160 mg) j (72,2%) | I-1-1
Iphosphorpenta- | 145 mg |
Ichlorid (340 mg)| (69,8%) | 20 I-1-1
Iphosphortri- | 125 mg | (chlorid (225 mg)| (60,1%) |
I_I_I
25 I de respektive tilfælde var forbindelsernes fysiske egenskaber identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet under (1) ovenfor.
REFERENCEEKSEMPEL 31 30 (1) 1 2 ml 1,2-dichlorethan opløstes 130 mg N,N-dimethyl-formamid, og 270 mg phosphoroxychlorid tildryppedes under isafkøling, hvorefter hele blandingen omsattes ved denne temperatur i 10 minutter. Herefter tilsattes reaktions-35 blandingen 200 mg ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]acetat, og hele blandingen omsattes 4,5 time under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen DK 170857 B1 99 udhældtes i 30 ml vand, og der tilsattes 30 ml chloroform. Det organiske lag fraskiltes, der vaskedes først med 20 ml vand og derefter med 20 ml mættet vandig natri-umchlorIdopløsning, og herefter tørredes over vandfrit 5 magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200 eluerlngsmlddel: benzen-ethylacetat (10:1 efter rumfang)] til opnåelse af 130 mg (udbytte 62,6%) ethyl-7-chlor-l-(2,4-difluorphe-10 nyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carb- oxylat. Forbindelsens fysiske egenskaber var Identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 30.
15 - (2) Samme metode som beskrevet under (1) ovenfor blev — gentaget, bortset fra at 160 ml N-formylpyrrolidin anvendtes i stedet for Ν,Ν-dimethylformamid, hvorved der opnåedes 135 mg (udbytte 65,0%) ethyl-7-chlor-l-(2,4-di-fluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-20 3-carboxylat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i refe—-renceeksempel 30 (1).
REFERENCEEKSEMPEL 32 25 I 4 ml ethanol opslæmmedes 200 mg ethyl-2-[6-(3-acetyl-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-nicotinoyl]3-3-(N,N-dimethylamino)acrylat, og der tilsattes 0,4 ml 1 N saltsyre, hvorefter hele blandingen omsat-30 tes 5 minutter ved stuetemperatur. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 10 ml chloroform og 10 ml vand, og det organiske lag fraskiltes, der vaskedes først med 10 ml vand og derefter med 10 ml mættet vandig natriumchlorid-opløsning, og herefter tørredes over vandfrit magnesium-35 sulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og den krystallinske masse tilsattes 4 ml diethyl-ether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse 100 DK 170857 B1 af 180 mg (udbytte 98,6%) ethyl-7-(3-acetylamino-l-pyrro-lidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 1.8- naphthyrldin-3-carboxylat. Forbindelsens fysiske egenskaber var Identisk med egenskaberne af forbindelsen 5 fremstillet 1 referenceeksempel 18.
REFERENCEEKSEMPEL 33 I 4 ml ethanol opslæmmedes 200 mg ethyl-2-[6-(3-acetyl-10 amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor- nicotinoyl]3-3-(N,N-dimethylamino)acrylat, og der tilsattes 4 ml 6 N saltsyre, hvorefter hele blandingen omsattes 3,5 time med tilbagesvaling. Herefter afdestilieredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og den krystallinske 15 masse tilsattes 2 ml ethanol, hvorefter krystallerne fra- ^ filtreredes, hvorved der opnåedes 146 mg (udbytte 85,4%) 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyrehydro-chlorid med smp. 247-260 °C (dekomp.) (omkrystallisation 20 med kone. saltsyre-ethanol (1:3 rumfang)).
IR (KBr) cm"1 rCs0 1730 NMR (TFA-D1) 6 værdier: 2,23-2,95 (2H, m), 3,38-4,83 (5H, m), 6,95-7,90 (3H, m), 25 8,22 (IH, d, J - 11 Hz), 9,18 (IH, s).
REFERENCEEKSEMPEL 34 I 20 ml Ν,Ν-dimethylformamid opløstes 1,00 g ethyl-1-30 (2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo- 1.8- naphthyridin-3-carboxylat, og 570 mg kaliumcarbonat og 520 mg dimethylsulfat tilsattes ved stuetemperatur, hvorefter hele blandingen omsattes ved denne temperatur i 4 timer. Reaktionsblandingen tilsattes 50 ml vand og 50 35 ml ethylacetat, og det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 100 ml vand og derefter med 20 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorefter der tørredes over DK 170857 B1 101 vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og den krystallinske masse tilsattes 5 ml diethylether, hvorefter krystallerne frafil-treredes, hvorved der opnåedes 950 mg (udbytte 91,5%) 5 ethyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-meth- oxy-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 20.
10 REFERENCEEKSEMPEL 35 I 30 ml methylenchlorid opslæmmedes 3,00 g ethyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, og 1,02 g triethylamin og 2,20 15 S ortho-nitrobenzensulfonylchlorid tilsattes under isaf- - køling, hvorefter hele blandingen omsattes ved denne temperatur i 30 minutter og derefter ved stuetemperatur i 6 timer. Reaktionsblandingen vaskedes med 3 portioner vand . på 50 ml hver, hvorefter der tørredes over vandfrit mag--20 nesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk, og remanensen tilsattes en blanding af 6 -ml ethylacetat og 12 ml diethylether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 4,40 g (udbytte 97,2%) ethyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-25 (2-nitrobenzensulfonyloxy)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carb-
oxylat med smp. 157-160 °C
Smp: 162-163 °C (omkrystallisation med acetone-n-hexan (10:1 rumfang)) 30 IR (KBr) cm"1 rc=Q 1730, 1700 (sh) NMR (DMSO-dg) β værdier: 1,30 (3H, t, J - 7 Hz), 4,24 (2H, q, J - 7 Hz), 7,03-8,26 (7H, m), 8,64 (IH, d, J - 9 Hz), 8,72 (IH, s).
35 På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilledes de i . tabel 12 .angivne forbindelser.
DK 170857 B1 102
•Η N
vo S
·· ra rr *. o oj σ\
u ro f" æ ro co II
·. ·. *, hjj V O' - Ό* Γ'
° I — I
£ * O W * Η Ό ™ ΟΊ — ΟΊ -5 N *· - N ·> »
SOS S vo S
*0 Γ"» Η rH
II * ^ II ' —' — Ό — — Ό
VO N r* N -N CO
Ό - s m s » s I 4-»r^vcn 4-> r— ·» to
ro O II co II II CO
rHW-h) »O -I3 -
U S S - S v S
Q Q ro - —« - ro ^ rH
o * -- 01 ε ό —'σε-' »s * (_ o ·* ·* *· r- ^ n d srSSK ro s S m n d - N to ri co S i-1 ^ ,-(----— co _* z * * co---- c
Q> O
cn .—. II
0 54 υ —.
4J CQ > & W Oj S U) O -* w ·· "^
O m r-t O O O O
^ O X d I ro σ\ ^ O
—1 \_ \_ w m g r» vo p' p~
, /" \ / \ ^ U Ή r—I 1—t rH
d 0==^w“\2/ ^ ——T___ c {OZ c c c
l·— \W~ Oli o /-V
V—-i 40 — — E — — Q. CN -* -UC03 -iro [V C CO — (-1 CD —
” O CD CD CD CD
O. -H o -4 -O u ω o®·· -o to — -O -O O ·—I --1 —< 0~· CO >. f-l CO >> Q)VJ Η — X w CO — E° m CO — .—· VO cd — cn’*·' H >, o> c <-· t t— cov 01 I ίο _\C Ό x c P ^c Ό
m E CD CD CD VO E O
Hoex:v- .Hoe _ W Va/ X fo tu ® 'ro - o « w
1 <N 'ro r^N
i 8n ^ u. , η Η fc< u DK 170857 B1 103 = - i
UD S
C\J ·—' r—I iH O LO '
ro — ro <n ro S
— t— v σι \ s <H
«T — CO -¾1 v » 'S' - i—I — - r— ττ r- — — » —» - i - - i m - a - ud a λ. [— oo r— — co ν σ\ ·<? NS Ν — - Ν Ν — Β Ν - — a ο - s νο s s s λ r- a <ν „ t- —. r- η οο r- ' ' II Γ' ' II - Μ II ~ — II II — — 1-3 II — ^3 l~3 r— Ο _* ΝΝ — Ν
Ν- ΝΓ0 Ν—»ES *· Ν — S
-as -so··* » a ε οι οι « ό - a ε r-
4J h H +> r- - Ό 4-> t~— — II II cn Or-» — II
il — il co il i-3 i-3 — li *a>
- I“3 .—. - l"3 - - 1-3 lO - S - ^ O
a ro n a -as m - - a ru a ud ro - rr S ro i ro - ν τ3 Ό <—i «—( vo - - O1 — σ - æ —σε— — σ oo — — — — — -u -=τ —
a II I I
ir> - t"3 ud - - σ> r— - t— o uo in o - o lo ro a - roSS-a* ru s cn c\ ro vo ι-i ro S vo ro — CN -—- - — <N LO v — CM — — — — — — ro — — H — g Ό r-i — — CO r-l — UD t— 00 CO r—I r-i — ro ΤΓ * * * * * j-> .........
CD
CO Λ ί~ ω O fe * fe —r fe **“ O O LO O O O LO o — ro σι ro o ro o ro cn r-uo r- r- r— r» r— ud
| r—I r—i i—I iH »H i—I rH i—I
_j---e-i--e--c-- LJ O O O C I —
GO ·** •Ή ·η O CD
< 4J -U -U -U4->
H— CO CO CO (Ό COCO
CO-tJ (0 C0-u> CO o CO
• H 0) -HQ) -Η ω CO E <*- *—t u ***ί u u ·-* T ε **H CO *"H CO «—H CO «—( Q} 3 CD *““l CD *"H CD i-H C t-<
-iJ>s -U >. oJ >s COO
VO 1D£ >H W .C' O B£ t— vo >·, jj r— >, jj ‘ r— >» jj coccq)..
ι—I Li QJ rH L CD ri L D H , O H
I dc I Dr t d* i l';1®- rr Ε Ό σι ε Ό OD E Ό VOD*
VOOOI VO O OD VOOQ5 CO E TD
«—I — E .Η — E r-l — E rHOCDO
__— EC
fa Eli fa S
I I I H ro U
ro ro ro fa O fa
O O O I W I
rH CO r-l CQ W -Η X -H
·% X ® f
*—I <H CJ ru I
U O O -H
DK 170857 B1 104
N £ N B
3 I - K iH
co co o * co Ό •cr^·'-' m i: oo 3 co '«'li » O 4 I <u » >. b Ό —.
co -g· rH in B cg on co ··. « I—I » *.
- *- - - co Ό «- i—i » — .—. - O1 co *· B N N N - - N ^ N r' N - - ί CO B B 3 ~ B BcoB'» « B 3 —* w —' co C" E r-i r- r- S cn g - II II II ^ II » II oo rH I! —' oo ^ β — *~3 ·— t-3 *> - BCN N τη B ·> E *· - * co m *· s * —. i—i - n r~ co Ό PO1—'· P t''- O1 E m p oo H v "er * ^ ·* * * ·* ^ 00 * —*
«sr-^s 3 3 ι-l - B BB B - Γ- N
• w rH —^ on cn *. .—. . on * N n «> on .—. -s 3 M ' co co o — T3 —· ^ .—. «— cn r- cn
I I CM N I II
m f" o - lt ο i/i ·. r- - co B vo * o hj oo i—i m B ΓΜιΗσιΒ '—1 π 2 π Is c\ cn s co ·- •'i—i o *»o •v*'·!! •»m*'*· ^ h o w i—i ^ co o. rH f-i, i—i —- co Ό * ε * * •K 4!
CO
-- J¥---- ^ 0) jj ω ^ _ ™ r Λ Λ
m “ W M
□ ^ ° £ £ ° ° O O
° £ o £ £ ^ o ^ o C. ^ ^ Z> <L· r- r-
*. Ή <H rot- I—I r—I (Hr-H
CM -*-> r-t---- —I -n--r— C o C c _J o WC o o
Lul ·η α; ω ·Μ ·- ^
CD j_> U CO jj jj jJ
«I CD CO CD CD
t— CO Ό 0> CO CO -D
*r-( .—v 0) T ·Η -M o; —10) EC .-i ^ H u •Λ ^ c ·η cn^-i c in ^ cd
W(DO Oi J2 C\ cd CD * CO ~H
ΰ 4jjj coin pHjjx in -u >n
OOCOQ) -HO IlOO CD CO -C
ή >, u -uu- m >s-h ,-t >,-u
J(-iC0 c «* C- T> I L· (D
CS> DC cj ^ 00 DC in DC
CO EX) ^ ° σιΕΌ IDET) H ' O Φ ,ΗΟω ,-ΐΟΟ)
___w E___w £ _ —- E
B fci fci Cn i i m m on ο
CM O O W
O W M i -ώ i· Λ Φ G) (DO) qj S 2 S· 2 DK 170857 B1 105 m co
co rH
V V » ^ CO Λ
I M
*> «a· ^ r~ * N K ffi N ffi O iH S Γ" —' C5
Il - II
1-3 — VO ^ .
n co * H v · 4J Γ- æ Ό
II
* 6 - K — s co ** G Ή ‘— O1 - *» . . ’a· *· K co 0 ιΛ CO K O "O" CM CM *v CNJ (—1 ^
rH —' CO
ι-H + <D 0) o. o.
- ub i- ε - o ω c co 0- co o_ co jx 5 03 03 CD 03 7. C 03 C 03 u, u u u u m o o 03 C 03 C CO oo 4-> 03 -U 03 i— \χ> CO tj CO Ui _j _j
"" .D 03 -u 03 <“H rH
,—ii 0_ Η l- cm - = tu 3 03 r~;
CO U CO (-< £ I
, ' 03 03 u ^ -H *> I k
CD Ό C m C CDCOD
2 o ® ^03 ®-e * ECO. ECO ^ ^ -Η —I m DC 03 DC 03 ^ ^ ® “
COO CO X) "* .2 't. S
H C -H c i"' Ϊ'ΓΙ
4-) ·Η 4J *r-l LO -C
C D31 CD H _ "Γ cd u <d h i t; £11 -D° Ό O ^PTOX?
1— i L i—i li- m = Ό X C
_J O 03 03 CO rt ^ E £ o.
h bh Μ ro Jh 1 Ai O Oi
co I W I I
O -Η I yri co
O W CD Vy O /—V
2ννε I°J W_S2/ Ψ i ®
0) I
S -H
106 DK 170857 B1 REFERENCEEKSEMPEL 36 I 5 ml vandfrit acetonltril opslænunedes 500 mg ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-5 1,8-naphthyridin-3-carboxylat, og 150 mg triethylamin og 410 mg dlphenylphosphorylchlorid tilsattes under lsafkø-llng, hvorefter hele blandingen omsattes 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen tilsattes 25 ml me-thylenchlorid og 25 ml vand, og det organiske lag fra-10 skiltes, hvorefter der vaskedes først med to 20 ml portioner vand og derefter med 20 ml mættet vandig natrium-chloridopløsning, og herefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 15 ml diethylether, 15 hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 700 mg (udbytte 85,5%) ethyl-l-(2,4-difluorphenyl)-7-(diphen-oxyphosphinyloxy)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthy-ridin-3-carboxylat med smp. 144-147 °C. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbin-20 delsen fremstillet i referenceeksempel 33.
På samme måde som ovenfor fremstilledes ethyl-7-(dieth-oxyphosphinyloxy)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihy-dro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, og forbindelsens 25 fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 23.
REFERENCEEKSEMPEL 37 30 I 5 ml pyridin opslæmmedes 500 mg ethyl-l-(2,4-difluor-phenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naphthy-ridin-3-carboxylat, og 770 mg diphenylphosphorylazid tilsattes, hvorefter hele blandingen omsattes 4 timer ved 80 °C. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret 35 tryk, og remanensen tilsattes 10 ml ethylacetat og 10 ml vand, hvorefter hele blandingens pH indstilledes til 2,0 med 6 N saltsyre. Dernæst fraskiltes det organiske lag, DK 170857 B1 107 der vaskedes først med 5 ml mættet vandig natriumhydro-gencarbonatopløsning og derefter med 5 ml vand, og herefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanen-5 sen tllsattes 5 ml diethylether, hvorefter krystallerne fraf11treredes til opnåelse af 440 mg (udbytte 82,3%) ethyl-7-azido-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro- 4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat med smp. 176-177,6 °C. Forbindelsens fysiske egenskaber var Identisk med 10 egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 23.
REFERENCEEKSEMPEL 38 15 I 10 ml methylenchlorid opløstes 1,00 g ethyl-l-(2,4-di-fluorphenyl)-7-ethylthio-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, og 580 mg m-chlorper-benzoesyre (renhed: 80%) tilsattes, hvorefter hele blandingen omsattes under isafkøling i 5 timer. Bundfaldet 20 frafiltreredes, og filtratet tilsattes 10 ml vand, hvorefter filtratets pH indstilledes til 7,5 med en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Det organiske lag fraskiltes, der vaskedes med 10 ml vand, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsnings-25 midlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200 elueringsmiddel: toluenethyl-acetat (10:1 efter rumfang)] til opnåelse af 810 mg (udbytte 77,9%) ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-7-ethylsulflnyl-6-fluor-1,4-dihydro-30 4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat med smp. 150-151 ®C. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 23.
35 På samme måde som ovenfor fremstilledes ethyl-7-benzen-sulfinyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-hy-droxy-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxyl, og forbindelsens 108 DK 170857 B1 fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 23.
REFERENCEEKSEMPEL 39 5 I 15 ml methylenchlorid opløstes 1,00 g ethyl-l-(2,4-di-fluorphenyl)-7-ethylthio-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3^carboxylat, og 1,06 g m-chlorper— benzoesyre (renhed: 80%) tilsattes, hvorefter hele blan-10 dingen omsattes under isafkøling i 30 minutter og derefter 4 timer ved stuetemperatur. Bundfaldet frafiltrere-des, og filtratet tilsattes 10 ml vand, hvorefter filtratets pH indstilledes til 7,5 med en mættet vandig natri-umhydrogencarbonatopløsning. Det organiske lag fraskil-15 tes, der vaskedes først med 10 ml vand og derefter med 10 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og herefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 10 ml diethylether, hvorefter krystallerne frafil-20 treredes til opnåelse af 940 mg (udbytte 87,2%) ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-7-ethylsulfonyl-6-fluor-l,4-dihydro- 7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat med smp. 215-217 °C. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i reference-25 eksempel 23.
På samme måde som ovenfor fremstilledes ethyl-7-benzen-sulfony1-1-(2,4-difluorpheny1)-6-fluor-1,4-dihydro-7-hy-droxy-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, og forbindel-30 sens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 23.
REFERENCEEKSEMPEL 40 35 1 8,0 ml dioxan opslæmmedes 800 mg ethyl-7-benzensulfo- nyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroxy- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, og der tilsattes 4,9 DK 170857 B1 109 ml N saltsyre, hvorefter hele blandingen omsattes med tilbagesvaling i 4 timer. Opløsningsmidlet afdestillere» des under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200 elue-5 ringsmiddel: benzen-ethylacetat (10:1 efter rumfang)] til opnåelse af 560 mg (udbytte 74,3%) 7-benzensulfonyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-napht-hyridin-3-carboxylsyre.
10 - Smp: 259-263 °C (omkrystallisation med dioxan) IR (KBr) cm"1 ?c-0 1730 NMR (DMSO-dg) e værdier: 7,05-7,85 (8H, m), 8,85 (IH, d, J * 9 Hz), 8,98 (IH, s).
15 REFERENCEEKSEMPEL 41 I 2,5 ml phosphoroxychlorid opslæmmedes 500 mg ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo- 1.8- naphthyridin-3-carboxylat, og den fremstillede sus- 20 pension omsattes 1,5 time med tilbagesvaling. Herefter afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og den krystallinske masse vaskedes med 10 ml diethylether, hvorved der opnåedes 430 mg (udbytte 85,0%) ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-25 1,8-naphthyridin-3-carboxylat, der havde et smp. 216-219 °C. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 30.
30 REFERENCEEKSEMPEL 42 I 10 ml koncentreret saltsyre opslæmmedes 500 mg ethyl-7-chlor-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 1.8- naphthyridin-3-carboxylat, og hele suspensionen om- 35 sattes 1 time med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen fortyndedes med 10 _ml vand, og krystallerne frafiltreredes, og der vaskedes med 2 ml vand, hvorved der opnåedes 110 DK 170857 B1 450 mg (udbytte 97,1%) 7-chlor-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, der havde et smp. 238-242 °C.
5 Smp: 242,5-243,5 °C (omkrystalliseret med chloroform- ethanol (2:1 efter rumfang)) REFERENCEEKSEMPEL 43 10 1-5 ml ethanol opslæmmedes 150 mg 2-aminopyrrolidindihy- drochlorid, og der tilsattes 310 mg triethylamin, hvorved der dannedes en opløsning. Herefter tilsattes 500 mg ethyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-triisopropylbenzensulfonyloxy)-1,8-naphthyridin-3-15 carboxylat, og hele blandingen omsattes ved stuetempera- — tur 1 2 timer. Reaktionsblandingen tilsattes dernæst 6 ml vand, og krystallerne fraflltreredes, og der vaskedes med 5 ml vand, hvorved der opnåedes 330 mg (udbytte 96,3%) ethyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-20 fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, der havde et smp. 200-202 °C.
Smp: 206-209 °C (omkrystalliseret med ethylacetat-ethanol (1:1 efter rumfang)) 25 NMR (TFA-dj) 6 værdier: 1,48 (3H, t, J - 7 Hz), 2,19-2,86 (2H, m), 3,33-4,90 (7H, m), 6,89-7,85 (3H, m), 8,18 (IH, d, J - 11 Hz), 9,04 (IH, s).
30 På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilledes forbindelserne angivet 1 tabel 13.
35 m DK 170857 Bl TABEL 13
O O
F II COOEt F II COOEt v -5- v
K i λ Γ W I X
φτ
F F
... Fysiské eqenskaber ved den Udbytte -2 * * ——- fremstillede .forbindelse (%) X R2
Cl _/ Identiske med ovennævnte F /oV-S03- fysiske egenskaber 90,2
Cl
Cl F Cl-^O^-S03- som ovenfor 92,8
Cl F M.e-^Q^-SO3- g0fn ovenfor 55,5
Me F Me-^O^-S03~ som ovenfor 91,0
Me
Smp: 192-194 °C.
NMR (TFA-d1) δ værdier /1-Pr 1,49 (3H, t, J=7Hz), 2,13- H i-Pr-/oVs03- 3,13 (2H, m) , 3,23-4,93 95,9 ^i-Pr (7H/ m) ' 7>03"7^73 (4H' m), 8,18 (IH, d, J=l2Hz), 9,06 (IH, s) 112 DK 170857 B1 REFERENCEEKSEMPEL 44 I 4 ml methylenchlorid opløstes 270 mg vandfrit pipera-zin, og til opløsningen sattes 400 mg ethyl-l-(2,4-di-5 fluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-triiso- propylbenzensulfonyloxy)-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, hvorefter hele blandingen omsattes under JLsafkøling i l time. Til reaktionsblandingen sattes 20 ml ethylacetat og 10 ml vand, og det organiske lag vaskedes først med 10 ml 10 mættet vandig natriumhydrogencarbonat og derefter med 10 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og herefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 5 ml diethylether, hvorefter kry-15 stallerne frafiltreredes, hvorved der opnåedes 250 mg (udbytte 91,2%) ethyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carb-oxylat med smp. 208-211 °C.
20 Smp: 220-223 °C (omkrystallisation med acetone-methanol (1:1 rumfang)) NMR (TFA-d1) 6 værdier: 1,50 (3H, t, J - 7 Hz), 3,39-3,93 (4H, m), 3,93-4,44 (4H, m), 4,66 (2H, q, J - 7 Hz), 6,89-7,82 (3H, m), 8,32 (IH, 25 d, J - 12 Hz), 9,14 (IH, s).
På samme måde som beskrevet ovenfor opnåedes de i tabel 14 angivne resultater.
30 35 DK 170857 B1 1 4--- — - 113 TABEL 14 t '
O O
F Jl COOEt F II COOEt IT V X ^ HN N M Τ' X · φτ “ φ
F F
Udganqsfo-rbindelse Fysiske egenskaber af- den Udbytte - ---- fremstillede forlnndelse X R^ m
Smeltepunkt: 215-217 °C NMR (TFA-d^) δ .værdier: ^N02 1,51 (3H, t, J=7Hz), H /oVs03- 3,40-3,88 (4H, m) f 4,06- 90,1 4,46 (4H, m), 4,70 (2H, q, J=7Hz), 7,16-7,78 (4H, m), 8,38 (IH, d, J=12Hz), 9,21 (IH, s) i-Pr H i-Pr-^Q^-SO^- som ovenfor 91,1 i-Pr F MeSO - Identisk med de fysiske egen- 64 7 3 skaber i referenceeksempel 44. r
Me F ^CHSO,- < som ovenfor 70,6
MeX 0 F F^CSO^- som ovenfor 63,1 114 DK 170857 B1 TABEL 14 (fortsat) F Cl-^o}-SO3— som ov/enfor 42.7 5------------- F 02N^O)-S03- sm ovenfor 47.0 N09 / Λ som ovenfor 10 F <^Oy-S03- 90-5 S03" „ som ovenfor 66.7 15 F CsX2) _ REFERENCEEKSEMPEL 45 (1) I 2 ml ethanol opslæmmedes 64 mg 3-aminopyrrolidindi-20 hydrochlorld, og den fremkomne suspension tilsattes 130 mg triethylamin, hvorved der dannedes en opløsning. Herefter tilsattes opløsningen 200 mg ethyl-l-(2,4-difluor-phenyl)-7-diphenoxyphosphinyloxy-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, og hele blandingen om-25 sattes 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen tilsattes derefter 3 ml vand, og krystallerne frafiltre-redes og vaskedes med 3 ml vand, hvorved der opnåedes 110 mg (udbytte 75,9%) ethyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-30 1,8-naphthyridin-3-carboxylat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 43.
(2) Samme metode som angivet under (1) ovenfor blev gen-35 taget, bortset fra at 170 mg ethyl-7-diethoxyphosphinyl- oxy-l-( 2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat blev anvendt i stedet for DK 170857 B1 115 ethyl-l-(2,4-difluorphenyl)-7-diphenoxyphosphinyloxy-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, hvorved der opnåedes 105 mg (udbytte 71,5%) ethyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-5 dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat. Forbindel sens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 43.
REFERENCEEKSEMPEL 46 10 I en blanding af 4,5 ml ethanol og 4,5 ml N,N-dimethyl-formamid opløstes 400 mg vandfrit piperazin, og den fremstillede opløsning tilsattes 450 mg ethyl-7-azido-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyri-15 din-3-carboxylat, hvorefter hele blandingen omsattes 1 time ved 80 °C. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 30 ml ethylacetat og 30 ml vand, hvorefter opløsningens pH indstilledes til 1,0 med 2 N saltsyre. Det vandige lag fraskiltes, og det 20 vandige lag tilsattes 15 ml chloroform, hvorefter lagets pH indstilledes til 8,5 med IN vandig natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag fraskiltes, der vaskedes først med 10 ml vand og derefter med 10 ml mættet vandig natri-umchloridopløsning, og herefter tørredes over vandfrit 25 magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 5 ml diethyl-ether, hvorefter krystallerne frafiltreredes, hvorved der opnåedes 420 mg (udbytte 84,0%) ethyl-l-(2,4-difluorphe-nyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-l,8-naphthyri-30 din-3-carboxylat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 44.
REFERENCEEKSEMPEL 47 35 X 12 ml Ν,Ν-dimethylformamid opslæmmedes 400 mg ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-phenyl- DK 170857 B1 116 thio-1,8-naphthyridin-3-carboxylat og 380 mg vandfrit pi-perazin, og hele suspensionen omsattes i 6 timer ved 95-100 °C. Derefter afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 10 ml ethylacetat 5 og 30 ml vand, hvorefter opløsningens pH indstilledes til 0,5 med 6 N saltsyre. Det vandige lag fraskiltes og der tilsattes 30 ml ethylacetat, hvorefter pH indstilledestil 9,0 med 10 vægt-% vandig kaliumcarbonatopløsning. Det — organiske lag fraskiltes, og det vandige lag ekstrahere-10 des med to 20 ml portioner ethylacetat, hvorefter ekstrakterne blev forenet med det organiske lag. De samlede lag vaskedes med 20 ml mættet vandig natriumchloridopløs-ning, og herefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og 15 det krystallinske materiale tilsattes 5 ml diethylether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 230 mg (udbytte 60,7%) ethyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carboxylat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk 20 med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 44.
REFERENCEEKSEMPEL 48 25 (1) I 3 ml ethanol opslæmmedes 120 mg 3-aminopyrrolidin- dihydrochlorid, og der tilsattes 250 mg triethylamin, hvorefter 300 mg ethyl-7-benzensulfinyl-l-(2,4-difluor-phenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat tilsattes. Hele blandingen omsattes 3 timer 30 ved stuetemperatur og reaktionsblandingen tilsattes 10 ml diethylether, hvorefter krystallerne frafiltreredes, og der vaskedes med 12 ml vand til opnåelse af 230 mg (udbytte 83,8%) ethyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-di-fluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-35 3-carboxylat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 43.
DK 170857 B1 117 (2) Samme metode som angivet under (1) ovenfor blev gentaget, bortset fra at 270 mg ethyl-l-(2,4-difluorphenyl)- 7-ethyl-sulfinyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyri-din-3-carboxylat anvendtes i stedet for ethyl-7-benzen-5 sulfinyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 1.8- naphthyridin-3-carboxylat, hvorved der opnåedes 230 mg (udbytte 83,6%) ethy1-7-(2-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-napht-hyridin-3-carboxylat. Forbindelsens fysiske egenskaber 10 var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 43.
REFERENCEEKSEMPEL 49 15 (1) I 3 ml ethanol opslsmmedes 120 mg 3-aminopyrrolldln- dihydrochlorid, og der tilsattes 250 mg triethylamin, hvorved der dannedes en opløsning. Herefter tilsattes opløsningen 300 mg ethyl-7-benzensulfonyl-l-(2,4-difluor-phenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-20 carboxylat, og hele blandingen omsattes 4 timer ved 45-50 °C. Til reaktionsblandingen sattes 10 ml diethylether, og krystallerne frafiltreredes og vaskedes med 12 ml vand, hvorved der opnåedes 230 mg (udbytte 86,6%) ethyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-25 dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat. Forbindel sens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 43.
(2) Samme metode som beskrevet under (1) blev gentaget, 30 bortset fra at 270 mg ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-7- ethylsulfonyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin- 3-carboxylat blev anvendt i stedet for ethyl-7-benzensul-fonyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 1.8- naphthyridin-3-carboxylat til opnåelse af 225 mg (ud- 35 bytte 84%) ethyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-di- fluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin- 3-carboxylat. Forbindelsens fysiske egenskaber var iden- - 118 DK 170857 B1 tisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 43.
REFERENCEEKSEMPEL 50 5 I 2 ml methylenchlorid opslæmmedes 70 mg N-acetylpipera-zinmonohydrochlorid, og der tilsattes 80 mg triethylamin, hvorved der dannedes en opløsning. Herefter tilsattes 20 mg ethyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-10 7-(2,4,6-triisopropylbenzensulfonyloxy)-l,8-naphthyridin- 3-carboxylat, og hele blandingen omsattes 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen tilsattes 8 ml methylenchlorid og 10 ml vand, og det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 10 ml vand og derefter med 10 ml 15 mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorefter der tør redes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet af-destilieredes under reduceret tryk, og remanensen tilsat-tes 5 ml diethylether, hvorefter krystallerne frafiltre-redes til opnåelse af 140 mg (udbytte 93,1%) ethyl-7-(4-20 acetyl-1-piperazinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, der havde et”··'· smp. 217-219 °C. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 18.
25 REFERENCEEKSEMPEL 51 I 6 ml 6 N saltsyre opslæmmedes 1,00 g ethyl-7-(3-amino- 1-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihy-30 dro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, og hele suspen sionen omsattes 2 timer med tilbagesvaling. Derefter tilsattes 6 ml vand, og krystallerne frafiltreredes og vaskedes med 2 ml vand, hvorved der opnåedes 920 mg (udbytte 90,2%) 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)- 35 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsy- rehydrochlorid, der havde et smp. 247-250 °C (dekomp.). Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egen- DK 170857 B1 119 skaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 33.
På samme måde som ovenfor fremstilledes 7-(3-amino-l-pyr-5 rolidinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl) -1,4-dihydro-4-oxo- 1.8- naphthyridin-3-carboxylsyrehydrochlorid med smp. 210-217 °C (dekomp.).
NMR (TFA-d^) δ værdier: 10 2,20-2,85 (2H, m), 3,48-4,98 (5H, m), 7,07-7,78 (4H, m), 8,18 (IH, d, J *> 11 Hz), 9,18 (IH, s).
REFERENCEEKSEMPEL 52 15 I 1,2 ml 6 N saltsyre opslæmmedes 200 mg ethyl-l-(2,4-di-fluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)- 1.8- naphthyridin-3-carboxylat, og hele suspensionen omsattes 2 timer med tilbagesvaling. Derefter tilsattes 2 ml vand, og krystallerne frafiltreredes og vaskedes med 1 20 ml vand, hvorved der opnåedes 190 mg (udbytte 93,2%) 1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl )-l , 8-naphthyridin-3-carboxylsyrehydrochlorid med smp. 249-252 °C (dekomp.).
25 Smp: 249-252 °C (dekomp.) (omkrystallisation med kone.
saltsyre-methanol (1:2 rumfang)) NMR (TFA-dx) e værdier: 3,33-3,92 (4H, m), 3,92-4,50 (4H, m), 6,90-7,90 (3H, m), 8,30 (IH, d, J * 12 Hz), 9,18 (IH, s).
30 REFERENCEEKSEMPEL 53 1 1 ml 6 N saltsyre opslæmmedes 100 mg ethyl-l-(2,4-di-fluorphenyl)-7-[3-(N,N-dimethylaminomethylenimino)-1-pyr-35 rolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3- carboxylat, og hele suspensionen omsattes 2 timer med tilbagesvaling. Herefter afdestilleredes opløsningsmidlet 120 DK 170857 B1 under reduceret tryk og det krystallinske materiale tilsattes 1 ml ethanol, hvorefter krystallerne frafiltrere-des til opnåelse af 85 mg (udbytte 94%) 7-(3-amino-l-pyr-rolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-5 oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyrehydrochlorid. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i xeferenceeksempel 33.
REFERENCEEKSEMPEL 54 10 I 5 ml 6 N saltsyre opløstes 500 mg ethyl-7-(3-acetylami-no-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-di-hydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, og hele opløsningen omsattes 4 timer med tilbagesvaling. Dernæst fra-15 filtreredes krystallerne, og der vaskedes med 1 ml vand, hvorved der opnåedes 390 mg (udbytte 84%) 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro- 4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyrehydrochlorid, der havde smp. 247-250 DC (dekomp.). Forbindelsens fysiske 20 egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 33.
REFERENCEEKSEMPEL 55 25 På samme måde som beskrevet i referenceeksempel 54 bortset fra at reaktionstiden var ændret til 2 timer fremstil ledes 1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-7-(1-piperazi- nyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyrehy-drochlorid, der opnåedes i et udbytte på 91,5%. Forbin-30 delsene fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 52.
35

Claims (5)

15 F la hvori R betegner en alkyl, benzyl, pivaloyloxymethyl 2 eller trimethylsilylgruppe; R betegner et halogenatom, en hydroxylgruppe, en azidogruppe, en alkoxy, alkylthio, arylthio, alkansulfinyl, arensulfinyl, alkansulfonyl, 20 arensulfonyl, alkansulfonyloxy, arensulfonyloxy, dial-koxyphosphinyloxy eller diaryloxyphosphinyloxygruppe, der eventuelt er substitueret med mindst en substituent valgt blandt halogenatomer, lavere alkylgrupper og lavere al-koxygrupper, 3-amino-l-pyrrolidinylgruppe, hvori amino-25 gruppen eventuelt er substitueret med en substituent valgt blandt formyl, acetyl, ethoxycarbonyl, benzyloxy-carbonyl og N,N-dimethylaminomethylengrupper, eller en 1-piperazinylgruppe, hvori iminogruppen eventuelt er substitueret med en substituent valgt blandt formyl, acetyl, 30 ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl og N,N-dimethylaminomethylengrupper; og X betegner et hydrogenatom eller et fluoratom. 2. 2-(5-Fluornicotinoyl)eddikesyrederivat eller et salt 2 35 heraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner et halogenatom, en hydroxylgruppe, 3-amino-pyr-rolidinylgruppe, hvori aminogruppen eventuelt er substi- DK 170857 B1 tueret med en substituent valgt blandt formyl, acetyl, ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl og N,N-dimethylaminome-thylengrupper, en plperazinylgruppe, hvori iminogruppen eventuelt er substitueret med en substituent valgt blandt 5 formyl, acetyl, ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl og N,N-dimethylaminomethylengrupper, eller en alkoxy, alkylthio, arylthio, alkansulfonyloxy eller arensulfonyloxygruppe, tier eventuelt er substitueret med mindst en substituent valgt blandt halogenatomer, lavere alkylgrupper og lavere 10 alkoxygrupper. 3. 2-(5-Fluornicotinoyl)eddikesyrederivat eller et salt heraf ifølge krav 2, kendetegnet ved, at X betegner et fluoratom. 15 4. 2-(5-Fluornicotinoyl)eddikesyrederivat eller et salt 2 heraf ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R betegner et halogenatom, en hydroxylgruppe, en 3-amino-l-pyrrolidinylgruppe, hvori aminogruppen eventuelt er sub-20 stitueret med en substituent valgt blandt formyl, acetyl, ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl og N,N-dimethylaminome- -thylengrupper, eller en eventuelt substitueret alkoxy eller arensulfonyloxygruppe, der eventuelt er substitueret med mindst en substituent valgt blandt halogenatomer, la-25 vere alkylgrupper og lavere alkoxygrupper.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af et 2-(5-fluornicoti-noyl)eddikesyrederivat ifølge krav 1 eller et salt deraf, kendetegnet ved, at man omsætter et reaktions- 30 dygtigt derivat i carboxylgruppen af en forbindelse med formlen III: 35 DK 170857 Bl F v ^ COOH y$t 5 R NH F 2 hvori R og X har den i krav 1 anførte betydning, med en forbindelse med formlen: 15 C00Rla H2C\ χ COOR 20 hvori R^ betegner et hydrogenatom eller en alkyl, benzyl, la pivaloyloxymethyl eller trimethylsilylgruppe? og R har den i krav 1 anførte betydning, eller et salt heraf, og at man herefter behandler forbindelsen for at fjerne den 25 carboxylbeskyttende gruppe R1 og decarboxylerer.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet 2 ved, at R betegner et halogenatom, en hydroxylgruppe, en alkoxy eller arensulfonyloxygruppe, der eventuelt er sub-30 stitueret med mindst en substituent valgt blandt halogenatomer, lavere alkylgrupper og lavere alkoxygrupper, en 3-amino-l-pyrrolidinylgruppe, hvori aminogruppen eventuelt er substitueret med en substituent valgt blandt formyl, acetyl, ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl og N,N-di-35 methylaminomethylengrupper, eller en 1-piperazinylgruppe, hvori iminogruppen eventuelt er substitueret med en substituent valgt blandt formyl, acetyl, ethoxycarbonyl. DK 170857 B1 benzyloxycarbonyl og N,N-dimethylaminomethylengrupper.
7. Fremgangsmåde Ifølge krav 5 eller 6, kendetegnet ved, at X betegner et fluoratom. 5
8. Fremgangsmåde Ifølge krav 5, 6 eller 7, kendetegnet ved, at omsætningen udføres ved en temperatur på -50 til 100 °C. 10 15 20 25 30 35
DK285190A 1985-01-23 1990-11-30 2-(5-Fluornicotinoyl)eddikesyrederivat og fremgangsmåde til fremstilling heraf DK170857B1 (da)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60009191A JPH0629247B2 (ja) 1985-01-23 1985-01-23 ５−フルオロニコチン酸誘導体およびその塩
JP919185 1985-01-23
JP2839785 1985-02-18
JP60028397A JPH0629246B2 (ja) 1985-02-18 1985-02-18 ２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導体およびその塩
JP60043644A JPH0665670B2 (ja) 1985-03-07 1985-03-07 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
JP4364485 1985-03-07
JP6906185 1985-04-03
JP60069061A JPH0665671B2 (ja) 1985-04-03 1985-04-03 １−置換アリ−ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JP60097065A JPH0662619B2 (ja) 1985-05-08 1985-05-08 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JP9706585 1985-05-08
JP60129323A JPH0665672B2 (ja) 1985-06-14 1985-06-14 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JP12932385 1985-06-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK285190D0 DK285190D0 (da) 1990-11-30
DK285190A DK285190A (da) 1990-11-30
DK170857B1 true DK170857B1 (da) 1996-02-12

Family

ID=27548185

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK032286A DK169570B1 (da) 1985-01-23 1986-01-22 Fremgangsmåde til fremstilling af 1-substituerede aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivater
DK285190A DK170857B1 (da) 1985-01-23 1990-11-30 2-(5-Fluornicotinoyl)eddikesyrederivat og fremgangsmåde til fremstilling heraf
DK285290A DK170532B1 (da) 1985-01-23 1990-11-30 5-Fluornicotinsyrederivat eller salt heraf eller reaktivt derivat i carboxylgruppen heraf

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK032286A DK169570B1 (da) 1985-01-23 1986-01-22 Fremgangsmåde til fremstilling af 1-substituerede aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK285290A DK170532B1 (da) 1985-01-23 1990-11-30 5-Fluornicotinsyrederivat eller salt heraf eller reaktivt derivat i carboxylgruppen heraf

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4704459A (da)
KR (1) KR880001078B1 (da)
AT (1) AT392789B (da)
BE (1) BE904086A (da)
CA (2) CA1340706C (da)
CH (2) CH667456A5 (da)
DE (2) DE3637679C1 (da)
DK (3) DK169570B1 (da)
FI (2) FI83313C (da)
FR (1) FR2576305B1 (da)
GB (2) GB2170804B (da)
IL (1) IL77688A (da)
IT (1) IT1190193B (da)
LU (1) LU86264A1 (da)
NL (1) NL192986C (da)
NO (1) NO163227C (da)
NZ (1) NZ214901A (da)
PH (2) PH23202A (da)
PT (1) PT81889B (da)
SE (3) SE462164B (da)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester
US4916229A (en) * 1987-07-28 1990-04-10 Warner-Lambert Company Pyridine carboxylic acid derivates
IE62600B1 (en) * 1987-08-04 1995-02-22 Abbott Lab Naphtyridine antianaerobic compounds
DE3729852A1 (de) * 1987-09-05 1989-03-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1-alkylimidazol-5-carbonsaeuren sowie deren estern, amiden und nitrilen
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5585491A (en) * 1988-01-25 1996-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial agents
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
DE3934082A1 (de) * 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
WO1992012155A1 (en) * 1991-01-14 1992-07-23 Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinolone compounds and processes for preparation thereof
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
CA2168764C (en) * 1993-08-13 2000-01-18 Sung June Yoon Novel quinolone carboxylic acid derivatives
EP0788801A1 (en) * 1994-07-20 1997-08-13 Toyama Chemical Co., Ltd. Sustained-release oral ointment
WO1999000393A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Quinolone carboxylic acid derivatives
JP2003527308A (ja) 1998-12-04 2003-09-16 インフラックス，インコーポレイテッド 多剤輸送体の阻害剤
EP1219609B1 (en) 1999-09-16 2007-04-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Aromatic nitrogenous six-membered ring compounds
US20080027037A1 (en) * 2000-04-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic compounds
CN1440393A (zh) * 2000-04-28 2003-09-03 田边制药株式会社 环状化合物
US7273868B2 (en) * 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
KR100540623B1 (ko) * 2001-02-26 2006-01-11 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 피리도피리미딘 또는 나프틸리딘 유도체
US6957105B2 (en) * 2002-03-26 2005-10-18 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for detecting oscillations in cardiac rhythm with electrogram signals
DE10312346A1 (de) * 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
SI1682138T1 (sl) * 2003-11-19 2011-04-29 Array Biopharma Inc HETEROCIKLIÄŚNI INHIBITORJI MEK-a
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
US8299076B2 (en) * 2005-05-18 2012-10-30 Array Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-(2-flouro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
US7973022B2 (en) * 2006-02-17 2011-07-05 Idexx Laboratories, Inc. Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions
US20070196398A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone fatty acid salt compositions
US20070197548A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone compositions
DE102006010642A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone
DE102006010643A1 (de) 2006-03-08 2007-09-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
WO2007123939A2 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Laboratoires Serono S.A. Novel arylamino n-heteraryls as mek inhibitors
DE102007026550A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
DE102007055341A1 (de) 2007-11-19 2009-05-20 Bayer Animal Health Gmbh Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren
CN101939298A (zh) * 2008-02-11 2011-01-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备吡啶酮衍生物的方法
CA2814082A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Non-starch based soft chewables
CA2895254C (en) 2012-12-19 2021-01-26 Bayer Animal Health Gmbh Tablets with improved acceptance and good storage stability
MD4291C1 (ro) * 2013-12-27 2015-02-28 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor
US20210068425A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Bayer Healthcare Llc Palatable granular veterinary compositions

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
GB1147336A (en) * 1965-06-14 1969-04-02 Lilly Industries Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivatives
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
DE2125310A1 (en) * 1971-05-21 1972-11-30 Sterling Drug Inc , New York, NY (V St A) 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac
GB1451912A (en) * 1972-08-14 1976-10-06 Dainippon Pharmaceutical Co 2-1-piperazino-5-oxopyrido-2,3-d-pyridine-6-carboxylic acids their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
US4350817A (en) * 1980-02-28 1982-09-21 American Home Products Corporation 4-Cl, Br or I-3-Carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives
DE3028520A1 (de) * 1980-07-28 1982-02-25 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur herstellung von chinolinen, naphtyridinen und anderen stickstoff-bi-heterocyclen
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS60228479A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩

Also Published As

Publication number Publication date
FI83313B (fi) 1991-03-15
LU86264A1 (fr) 1986-08-04
FI87647C (fi) 1993-02-10
DK32286D0 (da) 1986-01-22
FI87647B (fi) 1992-10-30
GB8601045D0 (en) 1986-02-19
FI83313C (fi) 1991-06-25
NL192986C (nl) 1998-07-03
PT81889A (en) 1986-02-01
GB2204040B (en) 1989-09-20
DE3637679C1 (de) 1992-08-27
DK285290D0 (da) 1990-11-30
AT392789B (de) 1991-06-10
DK285190D0 (da) 1990-11-30
BE904086A (fr) 1986-07-22
KR880001078B1 (ko) 1988-06-22
GB8811645D0 (en) 1988-06-22
FR2576305B1 (fr) 1991-04-19
NL192986B (nl) 1998-03-02
US4704459A (en) 1987-11-03
NL8600138A (nl) 1986-08-18
SE8902264L (sv) 1989-06-21
GB2170804A (en) 1986-08-13
SE8902265L (sv) 1989-06-21
CH667456A5 (de) 1988-10-14
NO163227C (no) 1990-04-25
SE8902265D0 (sv) 1989-06-21
IL77688A (en) 1991-01-31
CA1340783C (en) 1999-10-12
DK285290A (da) 1990-11-30
PT81889B (pt) 1988-05-27
NZ214901A (en) 1989-01-27
IT8647562A0 (it) 1986-01-22
PH22956A (en) 1989-02-03
FI860250A0 (fi) 1986-01-20
KR860005817A (ko) 1986-08-13
SE469983B (sv) 1993-10-18
FI893075A (fi) 1989-06-22
IT1190193B (it) 1988-02-16
DE3601517C2 (da) 1989-11-16
CA1340706C (en) 1999-08-17
SE8600274D0 (sv) 1986-01-22
GB2204040A (en) 1988-11-02
PH23202A (en) 1989-06-06
NO860226L (no) 1986-07-24
GB2170804B (en) 1989-09-20
FR2576305A1 (fr) 1986-07-25
FI860250A (fi) 1986-07-24
SE8902264D0 (sv) 1989-06-21
SE8600274L (sv) 1986-09-10
CH671957A5 (da) 1989-10-13
ATA7286A (de) 1990-11-15
DK169570B1 (da) 1994-12-05
DK285190A (da) 1990-11-30
FI893075A0 (fi) 1989-06-22
DK32286A (da) 1986-07-24
DE3601517A1 (de) 1986-08-21
SE469984B (sv) 1993-10-18
DK170532B1 (da) 1995-10-16
SE462164B (sv) 1990-05-14
NO163227B (no) 1990-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170857B1 (da) 2-(5-Fluornicotinoyl)eddikesyrederivat og fremgangsmåde til fremstilling heraf
AU2010302842A1 (en) Novel compounds
PL147392B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydronaphtidrine and their salts
EP0228845B1 (en) N-containing heterocyclic compounds, processes for the preparation thereof and composition comprising the same
EP0067436A2 (en) Diamino isothiazole -1-oxides and -1,1-dioxides as gastric secretion inhibitors
US4851535A (en) Nicotinic acid derivatives
FI82456C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat.
DK169671B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af pyridin-2,3-dicarboxylsyrer
JPH10114744A (ja) アミノグアニジンヒドラゾン誘導体、その製法及び剤
JP2704428B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体またはその塩
NO174888B (no) Nye 2-(5-fluornikotinoyl)-eddiksyrederivater
CA1340648C (en) Process for producing 1-substituted aryl-1, 4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative, intermediates therefor and porcesses for producing the intermediates
CA1340793C (en) Process for producing 1-substituted aryl-1-4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative, intermediates therefor and processes for producing the intermediates
JP3210033B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびそれを含有するカルモジュリン阻害剤
JPS61189269A (ja) ２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導体およびその塩
JPS61289088A (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
FI85703C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1,4 -dihydro-4-oxonaftyridinderivat.
AT392791B (de) Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
JPH0629247B2 (ja) ５−フルオロニコチン酸誘導体およびその塩
CH669378A5 (en) 1-Fluoro:phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivs. prodn.
JPH0665670B2 (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
JPH0665671B2 (ja) １−置換アリ−ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JPH0662619B2 (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired