DE3601517A1 - Neues verfahren zur herstellung von 1-subst.-aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin- derivaten, zwischenprodukte desselben und verfahren zur herstellung der zwischenprodukte - Google Patents

Neues verfahren zur herstellung von 1-subst.-aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin- derivaten, zwischenprodukte desselben und verfahren zur herstellung der zwischenprodukte

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DE3601517A1
DE3601517A1 DE19863601517 DE3601517A DE3601517A1 DE 3601517 A1 DE3601517 A1 DE 3601517A1 DE 19863601517 DE19863601517 DE 19863601517 DE 3601517 A DE3601517 A DE 3601517A DE 3601517 A1 DE3601517 A1 DE 3601517A1
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Isao Kitayama
Yoshinori Takaoka Konishi
geb. Shinagawa Mikako Toyama Miyajima
Hideyoshi Nagaki
Katsuyuki Kawasaki Nagumo
Hirokazu Narita
Isamu Toyama Saikawa
Shuntaro Takano
Yozo Todo
Tetsuo Toyama Yamafuji
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Description

1A-5349
B471-04 TOYAMA
TOYAMA CHEMICAL COMPANY, LTD. Tokyo, Japan
Neues Verfahren zur Herstellung von 1-subst.-Aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivaten, Zwischenprodukte desselben und Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-subst.-Aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivaten der Formel (1-1) oder von Salzen desselben:
(1-1)
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutz-
2a
gruppe bedeutet; R eine 3-Amino-i-pyrrolidinylgruppe, bei der die Aminogruppe geschützt sein kann, oder eine 1-Piperazinylgruppe, bei der die Iminogruppe geschützt sein kann, bedeutet; und X für ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom steht. Diese Derivate haben eine starke antibakterielle Wirkung gegen grampositive Bakterien und gramnegative Bakterien. Ferner betrifft die Erfindung Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Derivate und Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte.
Im Programm und in den Abstracts der 24. I.C.A.A.C, Seiten 102 bis 104, sowie in der JP-OS 228 479/85 werden 1-subst.-Aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivate der Formel (1-1) sowie Salze derselben beschrieben, die starke antibakterielle Wirkungen gegen grampositive und gramnegative Bakterien haben, und daß bei oraler und parenteraler Verabreichung ein hoher Blutspiegel erhalten wird. Sie haben darüber hinaus weitere vorzügliche Eigenschaften, insbesondere hohe Sicherheit und dergl.
Die Erfindung betrifft die nachstehenden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze sowie Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte und auch die Zwischenprodukte der Formeln (II), (1-3) und (V).
Verfahren
(D
11 la C-CH2COORXa
NH
(II)
oder Salze derselben
Il
2b
NH
(ii-i)
oder Salze derselben
COORJ
(III)
Vilsmeier-Reagens, abgeleitet von
N,N-Di-subst.-formamiden
(D
oder Salze derselben ο
COORJ
(Ib) oder Salze derselben
COOR
R2aH
(IV)
oder Salze derselben
(1-2)
oder Salze derselben
reaktives Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung (V-I)
(V-I)
COOR
(1-1)
oder Salze derselben
C-CH2COOR
la
NH
(ID
oder Salze derselben
(5) F
NHCCH0COOR
Il 2
NH
C=CCOOR1
(VI)
oder Salze derselben
Zwischenprodukte
(VII)
öder Salze derselben
HO
COOR
NH
(Va)
oder Salze derselben
(V)
ZO
Js
C-CH2COOR
la
(ID
In den obigen allgemeinen Formeln (i), (Ib), (1-2), (1-3), (H-D, (H), (HD, (IV), (V), Va), (V-1), (Vl) und (VII) bedeutet R. eine Carboxyl-Schutzgruppe; R ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkansulfinyl-, Arensulfinyl, Alkansulf οnyl-, Arensulfonyl-, Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- oder Diaryloxyphosphinyloxygruppe, eine 3-Amino-1-pyrrolidinylgruppe, in der die Aminogruppe geschützt sein kann, oder eine 1-Piperazinylgruppe, in der die Iminogruppe geschützt sein kann; R eine Hydroxylgruppe oder eine gegebenen-
falls substituierte Alkoxy-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxypho sphinyloxy- oder Diary Io xypho sphinyloxy gruppe. R c bedeutet eine Azidogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylthio-, Alkansulfinyl-, Arensulfinyl-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkansulfonyloxy-, Arensulf onyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- oder Diarylpxyphosphinyloxygruppe. ;R steht für eine Hydroxylgruppe, eine Azidogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkansulfinyl-, Arensulf inyl-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- oder Diaryloxyphosphinyloxygruppe. Er und R , welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten Alkyl- oder Cycloalkylgruppen oder können gemeinsam eine Alkylengruppe bedeuten, welche zusammen mit der Gruppe der
0- «5 6
Formel -CH CT einen Ring bildet. Rp und R , welche
Sogleich oder verschieden sein können, bedeuten Alkylgruppen oder können zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden. Y steht für ein Halogenatom. Z bedeutet eine entfernbare Gruppe, bei der es sich um ein Halogenatom handeln kann oder um eine Hydroxylgruppe oder um eine gegebenenfalls substituierte Acyloxy-, Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- oder Diaryloxyphosphinyloxygrup-
1 Pa pe; und R1R und X haben die obige Bedeutung.
Die vorerwähnten Herstellungsverfahren und Zwischenprodukte werden in den folgenden Synthesewegen eingesetzt und erlauben die Herstellung der Verbindungen der Formel (1-1) oder der Salze derselben in besonders vorteilhafter Weise.
Svnthesewege
ο ο
F COOR Y ^N NH χ
F
(Vb)
oder Salze derselb.
oder Salze derselben
COOR
F
(Ib)
oder Salze derselben
COOR
(IC)
oder Salze derselben
CQ ■Ρ
U O fa
O)
α>
ta
co
ca ■ρ
fa
GU O
co
Synthesewege (Forts.)
(R10O)2PO'
F COOR
"N
NH
(Vi)
oder ein Salz davon
F (Vj)
oder ein Salz davon
in "
(R U0)„P0
. VjULla
NH
F (Hi)
O
(R10O)2PO
COOR
(Ii) oder ein Salz davon
O F |l COOR-1
χ s/
F (Ij)
oder ein Salz davon
CD Ol -■3
Synthesewege (Forts.)
O
F (Vf)
oder ein Salz davon
F (Hf)
oder ein Salz davon
(Va) oder ein Salz davon
(Ha) oder ein Salz davon
"siehe folgende Seite
COOR
(la)
oder ein Salz davon
T3
Svnthesewege (Forts.)
NHCCH0COOR + N—( Il 2
\ NH
X
(VI)
oder Salze derselben
; C=CCOOR
(VII)
oder Salze derselben
In den obigen Reaktionsformeln steht R-3O- für die glei-
2 10 chen Alkoxygruppen wie der Rest R . R SO,- steht für die gleichen Alkansulfonyloxy- oder Arensulfonyloxy-
2 10
gruppen wie der Rest R . R S- steht für die gleichen Alkylthio- oder Arylthiogruppen wie der Rest R . R SO-steht für die gleichen Alkansulfinyl- oder Arensulfinyl-
2 10
gruppen wie der Rest R . R SO2- steht für die gleichen Alkansulfonyl- oder Arensulfonylgruppen wie der Rest ; ο
R2. (R10O)5PO- steht für die gleichen Dialkoxyphosphinyl-
2 oxy- oder Diaryloxyphosphinyloxygruppen wie der Rest R .
Jede der Gruppen R^ und R kann substituiert sein, und zwar durch mindestens einen der Substituenten, welche
für R genannt wurden. R , R die oben angegebene Bedeutung
1a „2a
R , X, Y und Z haben
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein leicht und im industriellen Maßstab durchführbares Verfahren zur Herstellung von 1-subst.-Aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivaten der Formel (1-1) oder der Salze derselben zu schaffen, welche sich als antibakterielle Mittel eignen.
Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, Zwischenprodukte zur Herstellung von 1-subst.-Aryl-1^-dihydro-^-oxonaphthyridin-Derivaten der Formel (1-1) oder Salzen derselben bereitzustellen.
Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur einfachen Herstellung dieser Zwischenprodukte in industriellem Maßstab zu schaffen.
Im Sinne der vorliegenden Beschreibung umfassen die Carb-
1 1a
oxyl-Schutzgruppen für R und R die üblicherweise auf diesem oder ähnlichen Gebieten verwendeten Schutzgruppen, z.B. herkömmliche Carboxyl-Schutzgruppen gemäß der JP-OS 80 665/84, z.B. Alkyl, Benzyl, Pivaloyloxymethyl, Trimethylsilyl und dergl.
Als Halogenatome für R , Y und Z kommen beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod in Frage. Hinsichtlich des
ρ
Restes R gelten im einzelnen folgende Erläuterungen.
Als Alkoxygruppen kommen z.B. C1^12~Alk°ysruPPen in Betracht, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isobutoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Dodecyloxy und dergl.; als Alkylthiogruppen kommen z.B. C^^-Alkylthiogruppen in Frage, wie Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, Isobutylthio, tert.-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio, Heptylthio, Octylthio, Dodecylthio und dergl. Als Arylthiogruppen kommen z.B. Phenylthio, Naphthylthio oder dergl. in Frage. Alkansulf inylgruppen umfassen z.B. C1 _c-Alkansulfinylgruppen, wie Methansulfinyl, Ethansulfinyl und dergl.; als Arensulf inylgruppen kommen z.B. Benzolsulfinyl, Naphthalinsulf inyl und dergl. in Betracht. Die Alkansulfonylgruppen umfassen z.B. C1 c-Alkansulfonylgruppen, wie Methansulf onyl, Ethansulfonyl und dergl. Als Arensulfonyl-
gruppen können z.B. Benzolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl oder dergl. genannt werden. Die Alkansulfonyloxygruppen umfassen z.B. C^ c-Alkansulfonyloxygruppen, wie Methansulf onyloxy, Ethansulfonyloxy und dergl. Als Arensulfonyloxygruppen kommen z.B. Benzolsulfonyloxy, Naphthalinsulf onyloxy und dergl. in Betracht. Als Dialkoxyphosphinyloxygruppen kann man z. B. Di-C1 c-alkoxyphosphinyloxygruppen nennen, wie Dimethoxyphosphinyloxy, Diethoxyphosphinyloxy, Dipropoxyphosphinyloxy, Dibutoxyphosphinyloxy und dergl. Als Diaryloxyphosphinyloxy gruppen kommen z.B. Diphenoxyphosphinyloxy und dergl. in Frage.
Die oben erwähnten Alkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkansulfinyl-, Arensulfinyl-, Alkansulfonyl-, Arensulf onyl-, Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- und Diaryloxyphosphinyloxygruppen
für R können substituiert sein, und zwar durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod und dergl.; der Nitrogruppen; der niederen Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und dergl.; und der niederen Alkoxygruppen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy und dergl.
Die Alkoxy-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- und Diaryloxyphosphinyloxygruppen des Restes R sowie die Arylthio-, Alkansulfinyl-, Arensulfinyl-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- und Diaryloxyphosphinyl-
2c
oxygruppen des Restes R und die Alkoxy-, Alkylthio-,
Arylthio-, Alkansulfinyl-, Arensulfinyl-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkansulfonyloxy-, ArensulfonyIoxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- und Diaryloxyphosphinyloxygruppen für den Rest R umfassen jeweils die im einzelnen für
ρ
den Rest R erwähnten Gruppen. Eine jede dieser Gruppen R ,R und R kann substituiert sein durch mindestens
2
einen der für R erwähnten Substituenten substituiert
sein.
In der 3-Amino-1-pyrrolidinylgruppe kann die Aminogruppe geschützt sein, und in der 1-Piperazinylgruppe kann die Iminogruppe geschützt sein. Bei diesen Schutzgruppen
2 2a
in den Resten R und R kann es sich um übliche Schutzgruppen auf diesem oder ähnlichen Gebieten handeln, z.B. um herkömmliche Amino-Schutzgruppen und Imino-Schutzgruppen gemäß der JP-OS 80 665/84, wie Formyl, Acetyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, N,N-Dimethylaminomethylen und dergl.
Bei den gegebenenfalls substituierten Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- und Diaryloxypho sphinyloxy gruppen für den Rest Z handelt es sich insbesondere um die für den Rest R angegebenen Gruppen, und die gegebenenfalls substituierte Acyloxygruppe für den Rest Z umfaßt z.B. Acetyloxy, Benzoyloxy oder dergl.
Als Acetale des N,N-Di-subst.-formamids der Formel (III) kommen Acetale der herkömmlichen N,N-Di-subst.-formamide in Frage, z.B. N,N-Di-C- c-alkyIformamido-di-C1 G-alkylacetale, wie Ν,Ν-Dimethylformamido-dimethylacetal, Ν,Ν-Dimethylformamido-diethylacetal, N,N-Dime- . thylformamido-dipropylacetal, Ν,Ν-Dimethylformamidodibuty!acetal, Ν,Ν-Dimethylformamido-dineopentylacetal, Ν,Ν-Diethylformamido-dimethylacetal, N,N-Di-
propyIformamido-dimethy!acetal, Ν,Ν-Dibutylformamidodimethylacetal und dergl.; Ν,Ν-Di-C^c-alkylformamidodi-C, g-cycloalkylacetale, wie Ν,Ν-Dimethylformamidodicyclohexylacetal und dergl.; N,N-Di-C1 c-alkyIformamido-5- oder ögliedrigejcyclische-acetale, wie 2-Dimethylamino-1,3-dioxolan, 2-Dimethylaminotetramethyl-1,3-dioxolan, 2-Dimethylamino-1,3-dioxan und dergl.; N-Fonnyl-stickstoffhaltige,gesättigte,heterocyclischedi-Cj c-alky!acetale, die zusätzlich zu dem Stickstoffatom ein Sauerstoffatom enthalten können, wie N-Dimethoxymethy!pyrrolidin, N-Dimethoxymethylmorpholin, N-Dimethoxymethylpiperidin und dergl.; usw.
Das sich vom N,N-Di-subst.-formamid ableitende ViIsmeier-Reagens umfaßt die üblicherweise als Vilsmeier-Reagens bezeichneten Verbindungen, welche sich von N, N-Di-subst.-formamiden ableiten, und speziell beispielsweise Vilsneier-Reagentien, welche erhalten werden durch Umsetzung von N,N-Di-subst.-formamiden der Formel
R7 O
. NCH (VIII)
R8' 7 R
in der R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Alkyl- oder Arylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine gesättigte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe bilden, wobei dieser Ring ein Schwefel- oder Sauerstoffatom zusätzlich zum Stickstoffatom enthalten kann, mit anorganischen oder organischen Halogeniden, die üblicherweise bei der Vilsmeier-Reaktion eingesetzt werden.
Die N,N-Di-subst.-formamide der Formel (VIII) umfassen z.B. N,N-Di-C^ c-alky!formamide, wie Ν,Ν-Dimethylform-
amid, N,N-Diethy!formamid, N,N-Dibutylformamid und dergl.; N-C^-π-Alkyl-N-ary!formamide, wie N-Methylformanilid und dergl.; Ν,Ν-Diarylformamide, wie N,N-Diphenylformamid und dergl.; N-formylierte, stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppen, welche zusätzlich zum Stickstoffatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten können, wie N-Formy!pyrrolidin, N-Formylpiperidin, N-Formylmorpholin, N-Formylthiomorpholin und dergl.
Die anorganischen und organischen Halogenide umfassen die üblicherweise bei der Herstellung von Vilsmeier-Reagentien eingesetzten Halogenide. Als anorganische Halogenide kommen beispielsweise Phosphorhalogenide in Frage, wie Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, PhosphortriChlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid und dergl.; Schwefelhalogenide, wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Sulfurylchlorid und dergl. Die organischen Halogende umfassen z.B. Carbony!halogenide, wie Phosgen, Diphosgen, Ethylchlorcarbonat und dergl.; Oxaly!halogenide, wie Oxalylchlorid und dergl.; organische Phosphorhalogenide, wie Dibromtriphenylphosphoran und dergl.
In jeder der oben erwähnten Verbindungen kann es sich bei dem Salz um Salze der basischen Gruppen, wie Aminogruppen oder dergl., handeln sowie um Salze der sauren Gruppen, wie Carboxylgruppen, Hydroxylgruppen und dergl. Die Salze der basischen Gruppen umfassen z.B. Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergl.; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Citronensäure, Trifluoressigsäure und dergl.; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulf onsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure
und dergl. Die Salze der sauren Gruppen umfassen z.B. Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Magnesium, Calcium und dergl.; Ammoniumsalze; und Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzylß-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Triethylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin und dergl.
Im folgenden sollen die erfindungsgemäßen Verfahren im einzelnen erläutert werden.
(1) Die Verbindung der Formel (Va) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) oder eines Salzes derselben, erhalten gemäß dem Verfahren der GB-PS 1 409 987, mit einer Verbindung der Formel (VII) oder einem Salz derselben, erhalten nach dem Verfahren gemäß Bull.Soc.Chim. Fr., Seiten 1165-1169 (1975); J.Chem.Soc.(C), Seiten 2206-2207 (1967) und Program and Abstracts of the 105th Meeting of Japanese Pharmaceutical Society, Seite 523 (1985).
Das bei dieser Reaktion eingesetzte Lösungsmittel kann jedes in bezug auf die Reaktion inerte Lösungsmittel sein. Es kommen z.B. in Frage: Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Ethylenglykol, Methyl-Cellosolve und dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Anisol, Diethylenglykol-dimethylether, Dimethyl-Cellosolve und dergl. Nitrile, wie Acetonitril
oder dergl.; Ketone, wie Aceton., Methylethylketon und dergl.; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat und dergl.; Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethy!acetamid und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl.; diese Lösungsmittel können im Gemisch von zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Das Kondensationsmittel umfaßt beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumhydrid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliummethoxid, Kaliumethoxid und dergl.
Bei dieser Reaktion ist die Menge an Verbindung der Formel (VII) oder des Salzes derselben nicht kritisch, obgleich man mindestens die äquimolare Menge und vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Mol/Mol Verbindung der Formel (VI) einsetzt. Diese Reaktion kann üblicherweise bei 0 bis 1500C und vorzugsweise bei 15 bis 100°C während 5 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt werden.
(2) Alkylierung
Die Verbindung der Formel (Vc) oder ein Salz derselben, die Verbindung der Formel (lic) und die Verbindung der Formel (Ic) oder ein Salz derselben können erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (Va) oder eines Salzes derselben bzw. einer Verbindung der Formel (Ha) oder eines Salzes derselben bzw. einer Verbindung der Formel (Ia) oder eines Salzes derselben mit einem Alkylierungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels.
Bei dem in dieser Reaktion eingesetzten Lösungsmittel kann es sich um jedes in bezug auf die Reaktion inerte Lösungsmittel handeln, z.B. Wasser; Alkohole, wie Metha-
nol, Ethanol, Isopropy!alkohol und dergl.; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergl.; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat und dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethy!formamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl.; es können Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel eingesetzt werden. Das Alkylierungsmittel umfaßt z.B. Diazoalkane, wie Diazomethan, Diazoethan und dergl.; Dialkylsulfate, wie Dimethylsulfat, Diethylsulfat und dergl.; Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Methylbromid, Ethylbromid und dergl.
Wenn ein Dialkylsulfat oder ein Alky!halogenid als Alkylierungsmittel eingesetzt wird, so kann man ein säure-Mndendes Mittel verwenden. Als säurebindendes Mittel kommen z.B. in Frage: anorganische Base, wie ein Alkalihydroxid, ein Alkalicarbonat und dergl.; und Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N-Methylpiperidin, N-MethyImorpholin, Lutidin, Colidin, Pyridin und dergl. Die Menge an Dialkylsulfat oder Alkylhalogenid, d.h. des Alkylierungsmittels, und die Menge des gegebenenfalls verwendeten, säurebindenden Mittels ist mindestens äquimolar und vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Mol/ Mol Verbindung der Formel (Va) oder des Salzes derselben bzw. der Verbindung der Formel (Ha) oder des Salzes derselben bzw. der Verbindung der Formel (Ia) oder eines Salzes derselben. In diesem Falle kann die Reaktion üblicherweise bei 0 bis 1500C und vorzugsweise bei 0 bis 500C während 5 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt werden.
Wenn ein Diazoalkan als Alkylierungsmittel verwendet wird, so ist die Menge desselben mindestens äquimolar und vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol/Mol der Verbindung der Formel (Va) oder des Salzes derselben bzw. der Verbindung der Formel (Ha) oder des Salzes derselben bzw. der Verbindung der Formel (Ia) oder des Salzes derselben. In diesem Falle kann die Reaktion üblicherweise bis 0 bis 500C und vorzugsweise 0 bis 250C während 5 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt werden.
(3) Halogenierung
(i) Die Verbindungen der Formeln (Ib) und(Vb) oder die Salze derselben können erhalten werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln (Ic) und (Va) oder der Salze derselben mit einem Halogenierungsmittel. Das Lösungsmittel für die Reaktion kann ein beliebiges, in bezug auf die Reaktion inertes Lösungsmittel sein. Es handelt sich beispielsweise um aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergl.; und Amide, wie N,N-Dimethylforlamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und dergl.j es können Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel eingesetzt werden. Als Halogenierungsmittel kommen in Frage: Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Phosgen und dergl.; es können Gemische von zwei oder mehreren dieser Mittel eingesetzt und als Lösungsmittel verwendet werden. Die Menge des Halogenierungsmittels beträgt mindestens die äquimolare Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel (Va) oder des Salzes derselben. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 15O0C und vorzugsweise bei 50 bis 1100C während 30 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt.
(ii) Die Verbindung der Formel (Ib) oder das Salz derselben kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (Ha) oder eines Salzes derselben oder einer Verbindung der Formel (lic), (lic), (Hh) oder (Hi) [nämlich der Verbindungen der Formel (II-1) oder der Salze derselben] mit einem Vilsmeier-Reagens, welches abgeleitet wurde von einem N,N-Disubst.-formamid. Man kann bei der Reaktion jedes beliebige Lösungsmittel einsetzen, welches in bezug auf die Reaktion inert ist. Es kommen z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe in Frage, wie Benzol, Toluol, Dichlorbenzol und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergl.; Formamide, wie N,N-Dimethy!formamid und dergl.; es können zwei oder mehrere dieser Lösungsmittel im Gemisch eingesetzt werden.
Wenn das Vilsmeier-Reagens sich in Lösung befindet, so kann es auch als Lösungsmittel verwendet werden. Bei der Reaktion ist die Menge des Vilsmeier-Reagens mindestens äquimolar und vorzugsweise 2,0 bis 5,0 Mol/Mol Verbindung der Formel (II-1). Die Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 1500C und vorzugsweise 0 bis 900C während 5 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt werden.
Das von N,N-Di-subst.-formamiden abgeleitete Vilsmeier-Reagens kann erhalten werden durch Umsetzung eines N ,N-Di-subst.-formamids mit dem oben beschriebenen, anorganischen oder organischen Halogenid, und zwar in äquimolaren Mengen, und die Herstellung dieses Vilsmeier-Reagens kann gewöhnlich bei 0 bis 250C während 5 Minuten bis 1 Stunde durchgeführt werden. Man kann das Vilsmeier-Reagens auch in situ bereiten.
Die Reaktionsbedingungen sind nicht auf die erwähnten Bedingungen beschränkt. Sie können in Abhängigkeit von den eingesetzten Reaktanten variiert werden.
(4) Sulfonylierung
Die Verbindung der Formel (Vd) oder ein Salz derselben, die Verbindung der Formel (lld) und die Verbindung der Formel (Id) oder ein Salz derselben können erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (Va) oder eines Salzes derselben bzw. einer Verbindung der Formel (Ha) oder eines Salzes derselben bzw. einer Verbindung der Formel (Ia) oder eines Salzes derselben mit einem Sulfonylierungsreagens in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels. Man kann bei der Reaktion jedes beliebige, in bezug auf die Reaktion inerte Lösungsmittel einsetzen. Es kommen z.B. in Frage: Wasser; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.j Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykol-dimethylether und dergl.j halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergl.; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril und dergl.; Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl.; Hexamethylphosphoramid; Pyridin; und dergl.; es können zwei oder mehrere dieser Lösungsmittel im Gemisch eingesetzt werden. Das Sulfonyl!erungsmitte1 umfaßt beispielsweise Alkansulfonyl- und Arensulfonylhalogenide, wie Methansulfonylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid, EthansulfonylChlorid, 1-Methylethansulf onylchlorid , 1,1-Dirnethylethansulfonylchlorid, Benzolsulf onylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Nitrobenzolsulfonylchlorid, Chlorbenzolsulfonylchlorid, 2,5-Di-
chlorbenzolsulfonylchlorid, 2,3,4-Trichlorbenzolsulfonylchlorid, 2,4,5-Trichlorbenzolsulfonylchlorid, 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid, 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid, Naphthalinsulfonylchlorid und dergl.; Alkansulfon- und Arensulfonsäureanhydride, wie Methansulfonsäureanhydrid, Toluolsulfonsäureanhydrid usw. Als säurebindendes Mittel kommen z.B. anorganische und organische Basen in Frage, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]-undec-7-en (DBU), Pyridin, Kalium-tert.-butoxid, Natriumhydrid, Alkalihydroxide, Alkalicarbonate und dergl.
Die Menge des Sulfonylierungsmittels und die Menge des gegebenenfalls verwendeten säurebindenden Mittels ist mindestens äquimolar und vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Mol/ Mol der Verbindung der Formel (Va) oder des Salzes derselben, der Verbindung der Formel (Ha) oder des Salzes derselben oder der Verbindung der Formel (Ia) oder des Salzes derselben. Die Reaktion wird gewöhnlich bei -10 bis 150°C und vorzugsweise bei 0 b: nuten bis 30 Stunden durchgeführt.
bis 150°C und vorzugsweise bei 0 bis 800C während 5 Mi-
(5) Thiolierung
Im folgenden wird die Herstellung der Verbindung der Formel (lie) aus der Verbindung der Formel (lib) oder dem Salz derselben oder der Verbindung der Formel (lld) beschrieben oder die Herstellung der Verbindung der Formel (Ve) oder eines Salzes derselben aus der Verbindung der Formel (Vb) oder (Vd) oder eines Salzes derselben. Die Verbindung der Formel (lib), (lld), (Vb) oder (Vd) oder ein Salz derselben kann mit einem Thiol oder einem Salz desselben umgesetzt werden, wie Methanthiol, Ethanthiol, n-Propanthiol, 1-Methylethanthiol,
Isobutanthiol, 1,1-Dimethylethanthiol, Pentanthiol, Hexanthiol, Heptanthiol, Octanthiol, Dodecanthiol, Thiophenol, Naphthalinthiol oder dergl,, in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels. Das Salz des Thiols umfaßt ζ.Β, Salze der sauren Gruppen, wie sie im Falle der Verbindung der Formel (I) beschrieben wurden, oder dergl. Man kann jedes beliebige, in bezug auf die Reaktion inerte Lösungsmittel einsetzen, z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglyko!-diethylether und dergl.; halo genierte Kohlenv/asserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergl.; Amide, wie N9N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetainid und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl; es können Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel eingesetzt werden. Das säurebindende Mittel umfaßt z.B-. anorganische Basen, wie Alkalihydroxide, Natriumhydrid, Alkalicarbonate und dergl.; sowie organische Basen? wie Trimethylamin, Triethylamin, Diisopropylethylaiflin, DBU, Kalium-tert.-butoxid, Tributylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-MethyImorpholin, Lutidin, Collidin und dergl. Die Menge des Thiols oder eines Salzes desselben und die Menge des gegebenenfalls verwendeten säurebindenden Mittels ist mindestens äquimolar und vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Mol/Mol der Verbindung der Formel (lib) oder (lld) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (Vb) oder (Vd) oder des Salzes derselben. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 1500C und vorzugsweise bei 0 bis 700C während 5 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt.
(6) Phosphorylierung
Die Verbindungen der Formeln (Ii), (Hi) und (Vi) oder die Salze derselben können erhalten werden durch Umset-
zung der Verbindungen der Formeln (Ia), (Ha) und (Va) oder der Salze derselben mit einem Phosphorylierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels.
Man kann bei der Reaktion jedes beliebige, in bezug auf die Reaktion inerte Lösungsmittel einsetzen, insbesondere die gleichen Lösungsmittel, welche auch bei der SuIfonylierung erwähnt wurden. Das Phosphorylierungsmittel umfaßt z.B. Dialkylphosphorylhalogenide, wie Dimethylphosphorylchlorid, Diethylphosphorylchlorid, Dipropylphosphorylchlorid, Dibutylphosphorylchlorid und dergl.; DiaryIphosphorylhaiogenide, wie Diphenylphosphory1-chlorid und dergl.
Man kann bei der Reaktion das gleiche säurebindende Mittel einsetzen, welches auch bei der Sulfonylierung erwähn" wurde. Die Menge des Phosphorylierungsmittels und die Menge des gegebenenfalls eingesetzten, säurebindenden Mittels ist mindestens äquimolar und vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol/Mol Verbindung der Formel (Ia), (Ha) oder (Va) oder des Salzes derselben. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 1500C, vorzugsweise 0 bis 500C, während 5 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt.
(7) Azidierung
Die Verbindung der Formel (Hj) oder die Verbindungen der Formeln (Ij) und (Vj) oder die Salze derselben können erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (Ha) oder eines Salzes derselben bzw. der Verbindungen der Formeln (la) und (Va) oder der Salze derselben mit einem Azidierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels. Man kann jedes
beliebige, in bezug auf die Reaktion inerte Lösungsmittel einsetzen und insbesondere die gleichen Lösungsmittel, welche auch bei der Sulfonylierung erwähnt wurden.
Als Azidierungsmittel kommen z.B. Dialkylphosphorylazide in Frage, wie Diethylphosphorylazid und dergl.; Diarylphosphorylazide, wie Diphenylphosphorylazid und dergl. Man kann das gleiche säurebindende Mittel einsetzen, welches auch bereits bei der Sulfonylierung erwähnt wurde
Die Menge des Azidierungsmittels und die Menge des gegebenenfalls eingesetzten säurebindenden Mittels ist mindestens äquimolar und vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Mol/Mol Verbindung der Formel (la), (Ha) oder (Va) oder des Salzes derselben. Die Reaktion kann üblicherweise bei 0 bis 150°C und vorzugsweise 15 bis 1000C während 5 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt werden.
(8) Oxidation
Die Verbindungen der Formein (Hg) und (Hh) können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (He) mit einem Oxidationsmittel unter zweckentsprechenden Bedingungen. Die Verbindungen der Formeln (Ig) und (Ih) oder die Salze derselben können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (Ie) oder eines Salzes derselben mit einem Oxidationsmittel unter zweckentsprechenden Bedingungen. Die Verbindungen der Formeln (Vg) und (Vh) oder die Salze derselben können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (Ve) mit einem Oxidationsmittel unter zweckentsprechenden Verbindungen.
Diese Oxidationsreaktionen können in jedem beliebigen, in bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Frage: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergl.; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; Fettsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und dergl.; und V/asser; es können zwei oder mehrere dieser Lösungsmittel im Gemisch eingesetzt werden. Das Oxidationsmittel umfaßt beispielsweise organische Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäurs, m-Chlorperbenzoesäure und dergl.; Wasserstoffperoxid; Peröodsäure; Natrium-m-perjodat; Kalium-mperjodat; Kaliumpermanganat; Ozon, und dergl.
Besonders bevorzugt zur Herstellung der Verbindung der Formel (Hg) oder der Verbindungen der Formeln (Ig) und (Vg) oder der Salze derselben (Sulfoxide) sind als Oxidationsmittel organische Persäuren, Natrium-m-perjodat, Kalium-m-perjodat und dergl.; die Menge des Oxidationsmittels beträgt 1,0 bis 1,2 Mol/Mol der Verbindung der Formel (He) oder der Verbindungen der Formel (Ie) oder (Ve) oder der Salze derselben.
Zur Herstellung der Verbindung der Formel (Hh) oder der Verbindungen der Formeln (Ih) und (Vh) oder der Salze derselben (SuIfon) sind als Oxidationsmittel organische Persäuren, Wasserstoffperoxid und dergl. besonders bevorzugt, und die Menge des Oxidationsmittels beträgt 2,0 bis 2,5 Mol/Mol der Verbindung der Formel (He) oder der Verbindung der Formel (Ie) oder (Ve) oder der Salze derselben. Die Verbindung der Formel (Hg)
oder die Verbindung der Formel (Ig) oder (Vg) oder ein Salz derselben kann erforderlichenfalls noch weiter zu SuIfonen oxidiert werden. Diese Reaktionen können gewöhnlich bei O bis 10O0C und vorzugsweise bei 0 bis 300C während 5 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt werden.
(9) Die Verbindung der Formel (Vf) oder ein Salz derselben kann erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (Vb) oder (Vd) oder eines Salzes derselben mit einem Amin der Formel (IV) oder einem Salz desselben in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels, und auch die Verbindung der Formel (Hf) oder ein Salz derselben kann erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (lib) oder (lld) mit einem Amin der Formel (IV) oder einem Salz desselben in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels.
Man kann jedes beliebige, in bezug auf die Reaktion inerte Lösungsmittel einsetzen. Es kommen beispielsweise in Frage: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.j Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propylalkohole, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Isobutylalkohol, tert.-Butylalkohol und dergl.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykol-diethylether und dergl.; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergl.; Nitroalkane, wie Nitromethan, Nitroethan und dergl.; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergl.; Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethy!acetamid und dergl.; Sulfoxide, wie Diinethylsulfoxid und dergl.;
es können Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel eingesetzt werden. Man kann die gleichen säurebindenden Mittel einsetzen wie bei der oben erläuterten Sulfonylierungsreaktion.
Die Menge des Amins der Formel (IV) oder des Salzes desselben beträgt vorzugsweise 2,0 bis 5,0 Mol/Mol der Verbindung der Formel (Vb) oder des Salzes derselben, der Verbindung der Formel (Vd) oder des Salzes derselben, der Verbindung der Formel (lib) oder der Verbindung der Formel (lld), wenn das säurebindende Mittel nicht verwendet wird, und diese Menge kann bei Einsatz des säurebindenden Mittels entsprechend reduziert werden. Die Umsetzungen können gewöhnlich bei 0 bis 15O0C und vorzugsweise bei 0 bis 1000C während 5 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt werden.
(10) Die Verbindungen der- Formeln (lla), (lib), (lic), (lld), (lie), (Hf), (Hg), (Hh), (Hi) und (lld) oder die Salze derselben [nämlich die Verbindungen der Formel (II) oder die Salze derselben] können erhalten werden aus den Verbindungen der Formeln (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg), (Vh), (Vi) und (Vo) oder den Salzen derselben [nämlich den Verbindungen der Formel (V-1) oder den Salzen derselben], und zwar nach folgenden Verfahren:
Reaktives Derivat der Carboxylgruppe von
F COOH
ν-
f
E2' \
NH „
(ρ)
COOR
1a
(IX-D
oder Salze derselben
F (X)
oder Salze derselben
Entfernung der Carboxyl-Schutzgrupp und Decarboxylierung
la
.COOR
H2C\
COOH
(IX-2)
oder Salze derben und Decarboxylierung
F CCH2COOR
F (ID
oder Salze derselben
1a 2 In den obigen Formeln haben die Reste R , R und X die oben angegebene Bedeutung und R steht für eine Carboxy 1-Schutzgruppe einschließlich der gleichen Beispiele bei den Rest R a und der Rest R und der Rest R a können gleich oder verschieden sein.
Das reaktive Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (V-1) umfaßt ζ. B. Säurehalogenide, wie Säurechlorid, Säurebromid und dergl.; Säureanhydride, gemischte Säureanhydride mit Monoethylcarbonat oder dergl.; aktive Ester, wie Dinitrophenylester, Cyanomethylester, Succinimidoester und dergl«,; aktive Säureamide, wie Imidazol oder dergl.
Die Salze der Verbindungen der Formeln (IX-1) und (IX-2) umfassen z.B. Salze mit Alkalimetallen, wie Lithium, Kalium, Natrium und dergl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Magnesium und dergl.ι und Salze mit Magnesiumethoxid.
Auch umfassen die Salze der Verbindung der Formel (X) die gleichen Salze, welche bei der Erläuterung der Verbindung der Formel (I) erwähnt wurden.
Die Verbindung der Formel (II) oder (X) oder das Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung eines reaktiven Derivats der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (V-1) mit einer Verbindung der Formel (IX-2) oder einem Salz derselben oder einer Verbindung der Formel (IX-1) oder einem Salz derselben in einem zweckentsprechenden Lösungsmittel. Es kann jedes beliebige, in bezug auf die Reaktion inerte Lösungsmittel eingesetzt werden, z.B. ein Alkohol» wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und dergl.; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie
UO
Benzol, Toluol und dergl.; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergl.; ein Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; ein Nitril, wie Acetonitril und dergl.; ein Amid, wie N,N-Dimethy!formamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl. Die Menge der Verbindung der Formel (IX-1) oder (IX-2) oder des Salzes derselben beträgt mindestens die äquimolare Menge und vorzugsweise 1,0 bis 2,5 Mol/Mol des reaktiven Derivats der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (V-1). Die Reaktion kann gewöhnlich bei -50 bis 1000C und vorzugsweise bei -20 bis 700C während 5 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt werden.
Zur Umwandlung der Verbindung der Formel (X) oder des Salzes derselben in eine Verbindung der Formel (II) oder ein Salz derselben kann die Verbindung der Formel (X) oder das Salz derselben zum Zwecke der Entfernung der
Carboxyl-Schutzgruppe des Restes R und zur Decarboxylierung umgesetzt werden, wobei man Trifluoressigsaure in Anisol oder p-Toluolsulfonsäure in einem wäßrigen Lösungsmittel einsetzt.
(11) Ringschluß
Wir wenden uns nun der Herstellung der Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie)5 (If), (Ig), (Ih), (Ii) und (Ij) oder der Salze derselben [nämlich der Verbindungen der Formel (1-4) oder der Salze derselben] aus den Verbindungen der Formeln (Ha), (lib), (lic), (lld), (lie), (Hf), (Hg), (Hh)5 (Hi) und (II.j) oder den Salzen derselben [nämlich den Verbindungen der Formel (II) oder den Salzen derselben] zu. Hierzu können die Verbindungen der Formel(ll) oder die Salze derselben
mit Acetalen von ITSH-Bi"sufostο-formamid der Formel (III) in Gegenwart oder Abuesesiiöit eines Lösungsmittels umgesetzt werden»
Es kann bei der Reaktion jedes in Bezug auf die Reaktion inerte Lösungsmittel eingesetzt werden. Es kommen z.B. in Frage: aromatisch© Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl*j halogeniert© Kohlenwasserstoffe, wie Kethylenchloridj Chloroform, Dichlorethan und dergl,; Ethar5 wie Dioxaiij Tetrahydrofuran, Diethylenglykol-dimethyleth&r und dsrgl.j Ester, wie Methylacetat, Ethylacstat vmn dsrglo^ Keton- wie Aceton, Methylethylketon miß, dergl«? Iitrile9 i?i@ Acetonitril und dergl. ι Alkohole, m@ Methanol«, Ethanol und dergl.; Amide, wie N,H-DiKsthyl£orssBiid, N9N"-D±methylacetamid und dergl. j Sulfoxide;, i-jIq Bisethylsulfoxid und dergl.; es können zwei od'S" wshi^sre disa©r Lösungsmittel im Gemisch eingesetzt ii@raena
Die Menge des Acetals des NsH-Di-subst^fonaamids der Formel (III) ist Miiiä©8tens äquimolar der Menge der Verbindung der Formel (II) oder des Salzes derselben. Es kann auch eine überschüssige Msngs ©ingesetzt werden, welche dann als Lösungsiaittsl dient. Di© Reaktion verläuft besondere glatt, ?jemi msm ©la Säureanhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid oclss* äer-gl., susstzt. In diesem Fall beträgt die Menge ci©s Säur-^anhydrdds "vorzugsweise mindestens die äquissolare Meags vn& vorzugsweise insbesondere 1,0 bis 5,0 Mol/Mol Yerbiadimg dss» Formel (II) oder des Salzes dss'sslbeno Dia Rsaktion ist gewöhnlich innerhalb 5 Minuten bis 30 Sticidsn bsi einer Temperatur von 0 bis 1500C "beendete Edm kann auch das Acetal des N,N-Di~subst.-foi*3!ssid3 d®r Formel (HI) in diesem Reaktionssysteni herstellen ο Ia äissam Falle wird die
so
-5-6
Zwischenverbindung der Formel (XI) oder das Salz derselben während der Reaktion gebildet:
,la
(XI)
wobei R , R , R , R und X die oben gegebene Bedeutung besitzen. Diese Zwischenverbindung kann nach üblichen Methoden isoliert werden. Sie kann jedoch auch ohne vorherige Isolierung in die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz derselben umgewandelt werden. Wenn die Zwißchenverbindung der Formel (XI) oder das Salz derselben isoliert wird, so kann man sie der Ringschluß-Reaktion in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure unterwerfen, wobei man die Verbindung der Formel (I) oder das Salz derselben erhält. Man kann bei dieser Ringschluß-Reaktion jedes in bezug auf die Reaktion inerte Lösungsmittel einsetzen. Man kann die gleichen Lösungsmittel einsetzen, wie bei der oben erläuterten Reaktion. Ferner kann man Fettsäuren einsetzen^ wie Ameisensäure, Essigsäure oder dergl.; und Wasser oder dergl. Es können zwei oder mehrere Lösungsmittel im Gemisch verwendet werden. Man kann gegebenenfalls Säuren einsetzen, z.B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergl.; organische Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Trifluoressigsäure und dergl.; Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dergl.; diese können gewöhnlich in minde-
stens äquimolarer Menge 9 bezogen auf die Verbindung der Formel (XI), eingesetzt werden. Die Rsaktion wird gewöhnlich bei O bis 15O0C während 5 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt.
Darüber hinaus kann die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz derselben hergestellt werden durch Umsetzung eines Trialkyl-o-formiats anstelle des Acetals des N,N-Di-subst.-formamidej und zwar in Gegenwart oder Abwesenheit von Bssigsäureanhy&r-id. Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit ein@s Lösungsmittels durchgeführt. Man kann jedes in bezug am? die Reaktion inerte Lösungsmittel einsetzen. Ss koEEion z«B9 in Fmgsi aromatische Kohlenwasserstoffs, wie Bsnzolj Toluol 9 Xylol und dergl.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran Diethylenglykoldimethyletherj Diaethyl«=0sllosolve und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoff^,, m« Mstliylenchlorid, Chloroform, Dichloswchan mid d'j?;-gl.j Al!co!iolv;s wie Methanol, Ethanol und dsrgl.ι Ester, wie M®thylao©tat, Ethylacetat und dergl. ϊ Amide, wie HPiJ-Dimsthylfoi?i2amid9 N,N-Dimethylacetamid und dergl=ι Sulfoxide, wi@ Dirnethylsulfoxid und dergl.;man kann sv;ei oder mehrere Lösungsmittel im Gemisch einsetzen· Als Trialkyl-o-formiat© kommen in Frage: Trimethyl-o-formiatj T2?iethyl-=o-formiat und dergl.; diese können auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Menge des o-Foraists ist vorzugsweise der Menge der Verbindung der For-msl (II) οά®τ des Salzes derselben äquiiaolar. Dis Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 1500C und vorzugsweise 15 Mb 110üC während 5 Minuten bis 30 Stunden durchgefiihr-t.
(12) Substitution mit ©iaiia Amin
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1-1) oder der Salze derselben aus den Verbindungen der Formeln
(Id), (Ie), (Ig), (Ih), (Ii) und (Id) oder den Salzen derselben [nämlich den Verbindungen der Formel (1-2) oder Salzen derselben] werden die Verbindungen der Formel (1-2) oder die Salze derselben mit einem Amin der Formel (IV) oder einem Salz desselben umgesetzt, und zwar in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels. Man kann bei der Reaktion jedes beliebige, in bezug auf die Reaktion inerte Lösungsmittel verwenden. Als Lösungsmittel kommen z.B. Alkohole in Frage, wie Methanol, Ethanol, n-Propy!alkohol, Isopropylalkohol, n-Buty!alkohol, Isobuty!alkohol, tert.-Buty!alkohol und dergl.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykol-diethylether und dergl.; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergl.; Nitroalkane, wie Nitromethan, Nitroethan und dergl.j Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril und dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder dergl.; Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl.; man kann zwei oder mehrere Lösungsmittel im Gemisch einsetzen.
Als säurebindende Mittel kommen z.B. organische oder anorganische Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, DBU, Pyridin, Kalium-tert.-butoxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid und dergl., in Frage.
Die Menge des Amins der Formel (IV) oder des Salzes desselben beträgt vorzugsweise 2,0 bis 5,0 Mol/Mol der Verbindungen der Formel (1-2) oder der Salze derselben, wenn das säurebindende Mittel nicht eingesetzt wird. Bei Verwendung eines säurebindenden Mittels kann die Menge zweckentsprechend verringert werden,
Die Reaktion wird gewöhnlich "bei O bis 15O0C und vorzugs weise 0 Ms 1000C während 5 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt.
Bei obiger Reaktion ist im Falle der Verbindung der Formel (Id) oder eines Salzes derselben die Gruppe der
10
Formel R SC,- vorzugsweise eine sperrige Alkansulfonyloxy- oder Arensulfonyloxygruppe, insbesondere eine Arensulf onyioxy gruppe , bei der mindestens ein Kohlenstoffatom in Nachbarschaft zu dem die Oxysulfonylgruppe bindenden Kohlenstoffatom mit dem oben erwähnten Substitu-
enten substituiert ist
Die in jeder einzelnen der oben erwähnten Stufen erhaltene Verbindung kann gegebenenfalls einer Entfernung der Schutzgruppe in bekannter Weise unterworfen werden, wobei man jeweils die freie Carbonsäure erhält. Ferner kann man die freie Carbonsäure gegebenenfalls einer Salzbildungsreaktion oder einer Veresterungsreaktion in bekannter Weise unterwerfen, wobei man das entsprechende Salz oder den entsprechenden Ester erhält«
Die nach obigen Reaktionen erhaltenen Verbindungen können auf üblichem Wege isoliert oder abgetrennt werden oder können ohne vorherige Isolierung oder Abtrennung den nachfolgenden Reaktionen unterworfen werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist industriell äußerst vorteilhaft, da die Verbindung der Formel (1-1) oder ein Salz derselben erhalten werden kann, ohne daß man dabei den Weg über ein 2,6-Dichlor-5-fluorpyridin-Derivat beschreitet, welches eine Zwischenstufe bei den bekannten Verfahren ist, welche in dem oben erwähnten Program and Abstract of the 24th I9C.A.A.C. und in der JP-OS
228 479/85 beschrieben sind. Dieses Derivat verursacht nämlich Gesundheitsstörungen, insbesondere Hautausschlag.
Im folgenden sollen die antibakteriellen Wirkungen typischer Vertreter der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungsklasse erläutert werden.
Testverfahren
Man arbeitet gemäß dem Standardverfahren der Japan Society of Chemotherapy [Chemotherapy, 22(1), 76-79 (1981)]. Hierzu wird eine bakterielle Lösung verwendet, welche erhalten wurde durch Kultivierung in Heart-Infusionsbrühe (Eiken Kagaku) bei 37°C während 20 h. Hiermit wird ein Heart-Infusionsagar mit einem Gehalt des Wirkstoffs geimpft und danach erfolgt eine 20stündige Kultivierung bei 370C Danach wird der Wuchszustand der Bakterien ermittelt, um die minimale Hemmkonzentration, bei der das Wachstum der Bakterien inhibiert wird, festzustellen. Die Werte werden als MIC (/ug/ml) angegeben. Die Menge der geimpften Bakterien beträgt 1(T Zellen/Platte (106 Zellen/ml). Die MIC-Werte der Testverbindungen sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1 O
F. ^ Il COOH
? U ι
ss
Bakterien ~~"——-^______^^ F H
St. aureus FDA209P <0.05 <0.05
St. equidermidis IID886 SO.05 0.1
St. aureus F-137* <0.05 0.1
E. coli NIHJ SO.05 SO.05
E. coli TK-111 SO.05 SO.05
E. coli GN5482** <0.05 SO.05
Ps. aeruginosa S-68 0.2 0.2
Aci. anitratus A-6 <0.05 SO.05
Ps. aeruginosa IF03445 0.2 0.2
Ps. aeruginosa GN918** 0.1 0.1
erzeugt Penicillinase
erzeugt Cephalosporinase
Wenn die Verbindung der Formel (1-1) oder das Salz derselben als Medikament oder Heilmittel verwendet wird, so vorzugsweise in Kombination mit einem Trägermaterial, welches üblicherweise bei pharmazeutischen Präparaten eingesetzt wird. Als Darreichungsform eignen sich Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirupe, Granulat, Suppositorien, Salben, Inöektionsflüssigkeiten oder dergl. Die Verabreichungswege, Dosierungen und Anzahl der Verabreichungen werden zweckentsprechend je nach den Symptomen des Patienten gewählt, und die Verabreichung kann oral oder parenteral (z.B. durch Injektion, Tropfinfusion oder rektale Verabreichung) erfolgen, und zwar bei einem Erwachsenen in einer Menge von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag in einer oder in mehreren Portionen.
Im folgenden wird die Erfindung unter Bezugnahme auf Herstellungsbeispiele erläutert. Die Symbole in den Beispielen haben die folgende Bedeutung:
Me = Methylgruppe Et = Ethylgruppe n-Pr = n-Propylgruppe i-Pr = Isopropylgruppe Ac = Acetylgruppe.
Sofern nicht anders angegeben, sind die Werte für das IR-Spektrum in On r und die Werte für das MMR-Spektrum in ο angegeben.
Beispiel 1
(1) In 300 ml Ethylacetat werden 50 g Ethyl-ß-iminoß-phenoxypropionat-hydrochlorid und 27,8 g 2,4-Difluoranilin suspendiert und die erhaltene Suspension wird 2 h unter Rückflußbedingungen umgesetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit zwei 200 ml-Portionen Ethylacetat gewaschen, wobei man 47 g (Ausbeute 82,2%) Ethyl-N-(2,4-difluorphenyl)-amidinoacetathydrochlorid, Fp. 196 bis 1970C, erhält.
IR (KBr) cm"1: 1730
NMR (DMSO-d6): 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 4,07 (2H, s),
4,19 (2E, q, J=7Hz), 7,02-7,78 (3H, m), 9,11
(1H, bs), 10,26 (1H, bs), 12,28 (1H, bs).
In gleicher Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten.
Methyl-N-(2,4-difluorphenyl)-amidinoacetathydrochlorid, Fp. 192 bis 1930C
IR (KBr) cm"1: 1735
NMR (DMSO-dg): 3,74 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,91-7,73
(3H, m), 9,15 (1H, bs), 10,31 (1H, bs),
12,29 (1H, bs).
Methyl-N-(4-fluorphenyl)-amidinoacetat-hydrochlorid, Fp. 134 bis 1350C
IR (KBr) cm"*1: 1730
NMR (DKSO-d6): 3,74 (3H, s)f 4,05 (2H9 s), 7,01-7,59 (4H, m), 8,96 (1H, bs)s 10,06 (1H, bs), 12,26
(1H, bs).
(2) In einem Gemisch aus 92 ml Wasser und 92 ml Methylenchlorid löst man 23,0 g Methyl-N-(2,4-difluorphenyl) -amidinoacetat-hydrochlorid und stellt den pH der Lösung mit 2N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 13 ein. Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur mit 27,1 g des Natriumsalzes von Ethyl-a-formyl-a-fluoracstat versetzt, das erhaltene Gemisch 4 h unter Rückfluß'bedingungen umgesetzt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 92 ml Wasser und 46 ml Ethylacetat und filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab. Die erhaltenen Kristalle werden in 184 ml Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension wird mit 6N Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Das erhaltene, kristalline Material wird mit 46 ml Wasser und 46 ml Isopropy !alkohol versetzt, v/o rauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 15,0 g (Ausbeute 57,9%) Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)°5-fluor-6-hydroxynicotinat, Fp. 222 bis 2230C (aus Ethylacetat umkristallisiert) .
IR (KBr) cm"1: 1700
HMR (TFA-CL1): 6,71-7,65 (3H, m), 8,12 (1H, d, J=HHz).
Auf glt e Weise vrerden die folgenden Verbindungen erhalten.
Ethyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat, Fp. 177 bis 178°C (aus Ethylacetat umkristallisiert).
IR (KBr) cm"1: 1700
NMR (TFA-d,,): 1,52 (3H, t, J=7Hz), 4,50 (2H, q, J=7Hz), 6,80-7,65 (3H, m), 9,15 (1H, d, J=HHz).
Methyl-5-fluor-2-(4-fluorphenylamino)-6-hydroxynicotinat, Fp. 227 bis 2280C (aus Ethylacetat umkristallisiert).
IR (KBr) cm"1; 1690
NMR (TFA^1): 4,05 (3H, s), 6,89-7,53 (4H, m), 8,11 (1H, J=HHz).
(3) In einem Gemisch aus 5 ml Wasser und 5 ml Methylenchlorid löst man 500 mg Methyl-N-(2,4-difluorphenyl)-amidinoacetat-hydrochlorid und stellt den pH-Wert der erhaltenen Lösung mit 2N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 13,0 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 3 ml Wasser und 3 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Zu dieser Lösung gibt man 820 mg Ethyl-3-(4-methyIbenzolsulfonyloxy)-2-fluoracetylat und dann 120 mg Natriummethoxid (Reinheit = 92,35^) und 5 ml Methanol bei Raumtemperatur. Danach wird das erhaltene Gemisch 24 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit 10 ml Wasser und 2 ml Ethylacetat versetzt. Der pH der erhaltenen Lösung wird mit 6N Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit 2 ml Wasser und 2 ml Isopropyl-
ORlGlNAL !MSFECTED
alkohol gewaschen. Man erhält 370 mg (Ausbeute 65,7%) Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denjenigen der oben unter (2) erhaltenen Verbindung identisch.
(4) Man wiederholt das Verfahren der Stufe (3), verwendet jedoch eines der in Tabelle 2 angegebenen 3-subst.-2-Fluoracrylate anstelle des Ethyl-3-(4-methylbenzolsulfonyloxy)-2-fluoracrylats und erhält die in Tabelle 2 aufgeführten Ergebnisse.
Tabelle_2
X=C-COOEt, NaOMe Z F
NHCCH-COOMe
Il 2
NH
♦ F2sx
HO
COOMe
Verbindung
Z		 0
H		 Ausbeute
(%)		 7
MeSO3- Il
2po-		 41
7
(<o}-o) 50.
0
η		 4
(oj^co- 44.
Die physikalischen Eigenschaften der jeweils erhaltenen Verbindungen sind mit denen der unter (2) gewonnenen Verbindung identisch.
Beispiel 2
In 6 ml Tetrahydrofuran löst man 200 mg Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat, versetzt die erhaltene Lösung unter Eiskühlung mit einer Lösung von etwa 40 mg Diazomethan in Diethylether und setzt schließlich das resultierende Gemisch 30 min bei Raumtemperatur um. Anschließend gibt man Essigsäure zu, bis kein Schäumen im Reaktionsgemisch mehr auftritt, und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Die erhaltenen Kristalle werden mit 6 ml Isopropylalkohol gewaschen; man erhält 150 mg (Ausbeute 71,6%) Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinat, Fp.160 bis 161°C.
Fp.: 160,5 bis 161,5°C (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr) cm""1: 1690
NMR (CDCl3): 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,57-7,08 (2H,m), 7,81 (1H, d, J=HHz), 8,10-8,97 (1H, m), 10,24 (1H, bs).
Beispiel 3
In 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 200 mg Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat, versetzt die erhaltene Lösung mit 110 mg Kaliumcarbonat und 93 mg Dimethylsulfat bei Raumtemperatur und setzt die resultierende Mischung 2 h bei der gleichen Temperatur um. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat versetzt, die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und
10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene, kristalline Material mit 5 ml Isopropylalkohol versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert 'Werden. Man erhält 180 mg (Ausbeute 86,0%) Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino )-5-fluor-6-methoxynicotinat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denjenigen der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 4
In 5 ml N,N-Dimethy!formamid löst man 200 mg Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat und gibt dabei bei Raumtemperatur 110 mg Kaliumcarbonat und 0,11 g Methyljodid, worauf das resultierende Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird mit 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat versetzt, die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 5 ml Isopropylalkohol versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 190 mg (Ausbeute 90,7%) Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 9,5 g Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat, 26,5 g Phosphorpentachlorid und 46,9 g Phosphoroxychlorid wird 4 h bei 70 bis 800C
umgesetzt. Anschließend gibt man die Reaktionsmischung allmählich in 285 ml Wasser, filtriert die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht sie mit 57 ml Wasser. Die erhaltenen Kristalle werden mittels Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Toluol], Man erhält 3,5 g (Ausbeute 34,7%) Methyl-6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinat, Fp. 137 bis 139°C
Fp.139f5 bis 140,50C (aus Diisopropylether umkristallisiert)
IR(KBr) cm"1: 1695
NMR (CDCl5): 3,93 (3H1 s), 6,61-7,06 (2H, m), 7,94 (1H, d, J=9Hz), 8,15-8,57 (1H, m), 10,13(1H, bs).
Beispiel 6
In 10 ml Methylenchlorid suspendiert man 500 mg Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat und versetzt die resultierende Suspension mit 440 mg 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 220 mg Triethylamin. Dann wird das erhaltene Gemisch 3 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Diese Lösung wird mit 15 ml Wasser versetzt, die organische Schicht abgetrennt, mit 15 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 15 ml Diethylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 660 mg (Ausbeute 81,9%) Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino )-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinat, Fp.153 bis 1550C
Fp. 155 bis 156°C (aus Ethylacetat umkristallisiert IR (KBr) cm""1: 1700
NMR (CDCl3): 2,33 (3H, s), 2,59 (6H, s), 3,92 (3H, s), 6,32-6,84 (2H, m), 6,92 (2H, s), 7,35-7,94 (1H, m), 8,05 (1H, d, J=9Hz), 10,17 (1H, bs).
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen er halten.
Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methan-sulfonyloxynicotinat.
Fp. 120 bis 1210C (aus Ethylacetat umkristallisiert) IR (KBr) cm"1: I690
NMR (CDCl3):
3.30 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.60-7.15 (2H, m) ,
7.73-8.33 (m) ι 10.00 (IH, bs)
(2H) ,
8.07 (d, J=9Hz) J
Ethyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyloxy)-nicotinat.
Fp.147 bis 148°C (aus Ethylacetat umkristallisiert) IR (KBr) cm"1: 1700
H-IR (CDCl3):
1.21 (12H, d, J=7Hz), 1.28 (6H, d, J=7Hz), 1.40 (3H, t, J=7Hz), 2.55-3.30 (IH, m) ,
3.70-4.60 (m) 1 6.20-7.30 (m) -ι
4.73 (q, J=7Hz) J 7.20 (s) J
7.50-8.30 (m) λ 10.33 (IH, bs)
\ (2H),
8.10 (d, J=9Hz) J
Beispiel 7
In 7 ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert man 700 mg Methyl-6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-
nicotinat -und versetzt die resultierende Suspension bei Raumtemperatur mit 340 mg Triethylamin und 210 mg Ethanthiol, worauf man das erhaltene Gemisch 4 h "bei 5O0C umsetzt. Anschließend gibt man 40 ml Ethylacetat und 30 ml V/asser zu dem Reakti ons gemisch und stellt den pH des Gemisches mit 2N Salzsäure auf 2 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 10 ml Hexan versetzt, worauf man die Kristalle abfiltriert. Man erhält 620 mg (Ausbeute 81,9%) Methyl-6-ethylthio-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinat, Fp.113 bis 1140C.
Fp.113,5 bis 1140C (aus Diisopropylether umkristallisiert)
IR (KBr (cm"1: 1680
NMR (CDCl3): 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,07 (2H, q, J=THz), 3,90 (3H, s), 6,50-7,20 (2H, m), 7,66 (1H, d, J=IOHz), 7,80-8,50 (1H, m), 10,00 (1H, bs).
Auf gleiche Weise erhält man Methy1-2-(2,4-difluorpheny lamino )-5-fluor-6-phenylthionicotinat.
Fp.128 bis 128,50C (aus Diisopropylether umkristallisiert)
IR (KBr) cm"1: 1685
NMR (CDCl3): 3,90 (3H, s), 6,0-8,0 (9H, m), 7,77 (9H, d, J=IOHz), 10,25 (1H, bs).
Beispiel 8
In 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert man 1,00 g Methyl-6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-
nicotinat und versetzt die erhaltene Suspension mit 750 mg 3-Aminopyrrolidin-dihydrochlorid und 1,44 g Triethylamin, worauf das resultierende Gemisch 30 min bei 700C umgesetzt wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser versetzt, die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 25 ml Wasser und 25 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, das erhaltene, kristalline Material mit 5 ml Diethylether versetzt und die Kristalle dann abfiltriert. Man erhält 1,10 g (Ausbeute 95,1%) Methyl-6-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinat, Fp.139 bis 14O°C.
IR (KBr) cm"1: 1670
1.58-2.27 (2H, m), 3.17-4.10 (m) )
\ (8H) 3.84 (S) J
6.57-7.12 (2H, m), 7.58 (IH, d, J=14Hz), 8.10-8.62 (IH, m) , 10.32 (IH, bs)
Auf gleiche Weise erhält man Methyl-6-(4-acetyl-1-piper azinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinat.
Fp.172 bis 173°C (aus Ethylacetat umkristallisiert) IR (KBr) cm"1: 1680, 1650
NMR (CDCl3):
2.13 (3H, s), 3.32-4.12 (m) )
(HH), 3.85 (S) J
6.57-7.07 (2H, m), 7.68 (IH, d, J=13Hz), 7.77-8.18 (IH, m) , 10.05 (IH, bs)
Beispiel
In 6,5 ml Chloroform löst man 650 mg MethyI-6-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinat, versetzt die erhaltene Lösung mit 190 mg Essigsäir eanhydrid und setzt das resultierende Gemisch 10 min bei Raumtemperatur um. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, das kristalline Material mit 2 ml Diethylether versetzt und die Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 720 mg (Ausbeute 99,4%) Methyl-6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinat, Fp.199 Ms 20O0C.
Fp.202 bis 203°C (aus Ethylacetat umkristallisiert) IR (KBr) cm"1: 1675
3.38-4.62 (πι) ] (5H), I (8H)
3.82 (s) J
NMR (CDCl3-DMSO-dg): 1.63-2.27 (m) 1.91 (s)
6.63-7.17 (2H, m), 7.62 (IH, d, J=14Hz), 7.83-8.60 (2H, m), 10.30 (IH, bs)
Beispiel 10
In 3 ml N,N-Dimethy!formamid suspendiert man 120 mg 3-Aminopyrrolidin-dihydrochlorid, versetzt die erhaltene Suspension mit 250 mg Triethylamin und setzt das resultierende Gemisch 5 min bei Raumtemperatur um. Dann gibt man 300 mg Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinat zu dem Reaktionsgemisch zu und setzt das resultierende Gemisch 1,5 h bei Raumtemperatur um. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Chloroform und 10 ml Wasser versetzt, die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger Natri-
umchloridlösung versetzt und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend gibt man 100 mg Essigsäureanhydrid zu der organischen Schicht und setzt die erhaltene Mischung 10 min bei Raumtemperatur um. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene, kristalline Material mit 5 ml Diethylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 210 mg (Ausbeute 82,4%) Methyl-6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denjenigen der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung identisch.
Auf gleiche Weise wird Methyl-6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 8 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 11
In 39 ml ϊΙ,Ν-Dimethylformamid löst man 3,89 g Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxy)-nicotinat. Die erhaltene Lösung wird mit 1,34 g Thiophenol und 1,23 g Triethylamin versetzt und die resultierende Mischung dann 5 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Anschließend gibt man 120 ml Ethylacetat und 120 ml Wasser zu der Reaktionsmischung und stellt den pH des Gemisches mit 2N Salzsäure auf 2,0 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 80 ml Wasser und 80 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abdestilliert, das kristalline Material mit 20 ml η-Hexan versetzt und die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 2,85 g (Ausbeute 90,2%) Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinat, Fp.126 bis 1280C. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denjenigen der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung identisch.
Auf gleiche Weise erhält man Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino )-6-ethylthio-5-fluornicotinat, dessen physikalische Eigenschaften mit denen der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung identisch sind.
Beispiel 12
In 30 ml Methanol suspendiert man 3,00 g Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat und gibt bei Raumtemperatur 16,1 ml 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung zu, worauf das resultierende Gemisch 4 h unter Rückflußbedingungen umgesetzt wird. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit einer Mischung aus 60 ml Ethylacetat und 60 ml Wasser versetzt und die wäßrige Schicht abgetrennt. Man stellt den pH der wäßrigen Schicht mit 6N Salzsäure auf 1,0 ein, filtriert die abgeschiedenen Kristalle ab und wäscht sie nacheinander mit 15 ml Wasser und 15 ml Isopropylalkohol. Man erhält 2,68 g (Ausbeute 93,7%) 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinsäure, Fp.213 bis 2160C.
Fp.215 bis 2160C [aus Aceton-Ethanol (1/1, ausgedrückt durch das Volumen) umkristallisiert]
IR (KBr) cm"1: 1700
NMR (DMSO-d6): 6,65-7,58 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=HHz), 8,12-8,68 (1H, m), 10,49 (1H, bs).
Auf gleiche Weise wird 5-Fluor-2-(4-fluorphenylamino)-6-hydroxynicotinsäure erhalten.
Fp.216 bis 2170C [aus Aceton-Methanol (1/1, Vol.) umkristallisiert ]
IR (KBr) cm"1: 1685 (Sch)
NMR (DMS0-d6): 6,84-7,94 (5H, m), 10,33 (1H, bs).
Beispiel 13
In 60 ml Tetrahydrofuran löst man 2,00 g Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinat, gibt bei Raumtemperatur 25,5 ml 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung zu und setzt das resultierende Gemisch 7 h unter Rückflußbedingungen um. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, versetzt den erhaltenen Rückstand mit 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser und stellt den pH des erhaltenen Gemisches mit 2N Salzsäure auf 2,0 ein. Die organische Schicht wird nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abfestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 10 ml Diethylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 1,40 g (Ausbeute 73,3%) 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinsäure, Fp. 237 bis 2400C.
Fp.239 bis 2400C (aus Aceton umkristallisiert)
IR (KBr) cm""1: 1665
NMR (DMSO-d6): 3,98 (3H, s), 6,76-7,48 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=HHz), 8,10-8,60 (1H, m), 10,51 (1H1 bs).
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten .
6-Chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinsäure.
Fp.226 bis 228°C (aus Benzol umkristallisiert)
IR (KBr) cm"1: 1680
NMR (Aceton-dg): 6,60-7,41 (2H, m), 7,90-8,50 (2H, m),
8,10 (2K, d, J=9Hz), 10,30 (1H, bs),10,64 (1H,bs)
2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinsäure.
Fp.179 bis 1800C (aus Benzol umkristallisiert) IR (Or) cm"1: 1665
(Aceton-dg):
2.32 (3H, s), 2.55 (6H, s), 6.37-8.52 (m)
7.05 (S)
8.24 (d, J=9Hz)
10.37 (IH, bs)
2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyloxy)-nicotinsäure.
Fp.163,5 bis 164,50C (aus Benzol umkristallisiert) IR (Or) cm'1: 1675
1.22 (12H, d, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 2.55-3.30 (IH, m) , 3.70-4.40 (2H, m) ,
6.20-8.30 (m) 7.22 (s)
8.18 (d, J=9Hz) , 10.57 (IH, bs)
9.66 (IH, bs),
(6H),
6-Ethylthio-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinsäure.
Fp.209 bis 21O0C (aus Benzol umkristallisiert) IR (KBr) cm"1: 1665
NMR (Aceton-dg):
1.30 (3H, t, J=7Hz), 3.14 (2H7 q, J=7Hz), 6.70-7.50 (2H, m), 7.60-8.50 (m) )
M2H) , 7.80 (d, J=9Hz) J
9.70 (IH, bs) , 10.27 (IH, bs)
2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinsäure.
Fp.264-2650C [aus Ethylacetat-Ethanol (1/1, Vol.) umkristallisiert ]
IR (KBr) cm""1: 1660
IJMR (DMSO-dg): 6,00-7,73 (8H, m), 7,85 (1H, d, J=IOHz), 10,58 (1H, bs).
Beispiel 14
In einem Gemisch von 30 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Methanol und 4 ml Wasser suspendiert man 980 mg Methyl-6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino) -5-fluornicotinat, gibt dazu 5,3 ml 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung und setzt das resultierende Gemisch 3 h bei 650C um. Anschließend gibt man das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser, trennt die wäßrige Schicht ab und stellt ihren pH mit 1N Salzsäure auf 2,0 ein. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit 2 ml Wasser und 2 ml Ethanol gewäsehen. Man erhält 830 mg (Ausbeute 93,0%) 6-(3-Acetylamino-1-pyrrolidinyl)
2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinsäure, Fp.232 bis 234°C.
Fp.233,5 Ms 2360C [aus Aceton-Methanol (1/1, Vol.)
umkristallisiert]
IR (KBr) cm"1: 1645
NMR (TFA-(I1):
2.00-2.68 (m) Λ 3.62-5.03 (5H, m) ,
\ (5H), 2.28 (s) J
6.82-7.80 (3H, m), 8.27 (IH, d, J=13Hz)
Auf gleiche Weise erhält man 6-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-dif luorphenylamino) -5-f luomicotinsäure.
Fp. 243 Ms 2440C [aus Ethylaoetat-Ethanol (1/1, Vol.)
umkristallisiert]
IR (KBr) cm"1: 1670, 1635 (Sch)
NMR (TFA-Cl1): 2,48 (3H, s), 3,47-4,40 (8H, m), 8,83-
7,82 (3H, m), 8,47 (1H, d, J=13 Hz).
Beispiel 15
In 3,9 ml Methanol suspendiert man 130 mg Methyl-6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinat, gibt 3,33 ml 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung zu und setzt das resultierende Gemisch 2 h unter Rückflußbedingungen um. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 ml Wasser versetzt und sein pH mit 1N Salzsäure auf 8,5 eingestellt, worauf die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit 2 ml Wasser gewaschen werden. Man erhält 110 mg (Ausbeute 98,2%) 2-(2,4-Difluorphenylamino )-5-fluor-6-(1-piperazinyl)-nicotinsäure, Fp. 279 bis 2810C.
IR (KBr) cm"1: 1625 (Sch)
NMR (TFA-(I1): 3,53-4,33 (8H, m), 6,87-7,77 (3H, m), 8,53 (1H, d, J=13Hz).
Auf gleiche Weise erhält man 6-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinsäure, Fp. 249 Ms 25O°C.
IR (KBr) cm"1: 1630 (Sch)
NMR (TFA-(I1): 2,47-2,92 (2H, m), 3,72-4,23 (2H, m),
4,23-4,73 (3H, m), 6,95-7,77 (3H, m),
8,36 (1H, d, J=13Hz).
Beispiel 16
In 150 ml Methylenchlorid suspendiert man 5,00 g 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinsäure, gibt dazu 5,98 g Thionylchlorid und 3 Tropfen N,N-Dimethylformanid und setzt das resultierende Gemisch 2 h unter Rückflußbedingungen um. Man entfernt das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck, versetzt das kristalline Material mit 10 ml η-Hexan und filtriert die Kristalle ab. Man erhält 4,87 g (Ausbeute 91 »796) 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoylchlorid, Fp. 153 bis 1540C.
Fp. 154 bis 1550C (aus Methylenchlorid umkristallisiert) IR (KBr) cm"1: 1680
NMR (CDCl3): 3,98 (3H, s), 6,60-7,10 (2H, m), 7,70-8,30 (2H, m), 9,65 (1H, bs), 8,06 (2H, d, J=10 Hz).
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 3
COCl
Verbindung Physikalische Eigenschaften . Fp. (0C) IR (KBr)
cm"1: vc=0 		/* CDCl., \
NMR I )
\**DMSO-dg /
RU 136.5-138
(umkristallis.
aus n-Hexan)		 1705 * 2.34 (3H, s), 2.57 (6H, s),
6.40-7.10 (4H, m), 7.55-8.05
(IH, m), 8.28 (IH, d, J=DHz),
9.55 (IH, bs)
Me
Me-ZoV-SO -
\ / j
Me		 140-142
(umkristallis.
aus Diisopropyl-
ether)		 1700 * 1.23 (12H, d, J=7Hz), 1.30
(6H, d, J=7Hz), 2.60-3.35
(IH, m), 3.75-4.45 (2H, m),
6.40-7.40 (m)i
7.22 ο J |4H)
7.80-8.50 («) 1
8.35 (d, J=9Hz)J
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Beispiel 17
In 10 ml Methylenchlorid löst man 500 mg 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxy)-nicotinoylchlorid und tropft in die resultierende Lösung bei -2O0C 1 ml einer Methylenchloridlösung mit einem Gehalt an 77 mg ImidazoI und 120 mg Triethylamin, worauf man das erhaltene Gemisch 30 min bei Raumtemperatur umsetzt. Anschließend gibt man 5 ml V/asser zu der Reaktionsmischung und stellt ihren pH mit 2N Salzsäure auf 2,0 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter, wäßriger Natriunichloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 2 ml Diisopropylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 485 mg (Ausbeute 91,1#) 1-[2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxy)-nicotinoylj-imidazol, Fp.93 bis 1010C.
Fp.103 bis 1050C [aus Diisopropylether-Diethylether
(5/2, Vol.) umkristallisiert] IR (K3r) cm"1: 1670
NMR (CDCl3): 2,33 (3H, s), 2,60 (6H, s), 6,35-8,15
(9H, m), 9,60 (1H, bs).
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 4
ο
N R1Z N NH
Verbindung Physikalische Eigenschaften Fp. (0C) IR (KBr)
cm"1: vc==0 		/* CDCl \
NMR V**DMSO-dJ
R12 172.5-173 [umkristallis.
aus Benzol]		 1660 **3.93 (3H, s), 6.75-8.35
(7H, m), 9.75 (IH, bs)
MeO- 140.5-141 [umkristallis.
aus Ethylacetat-
n-Hexan (1/1, Vol.)]		 1670 * 1.28 (3H, t, J=7Hz), 3.08
(2H, q, J=7Hz), 6.65-8.20
(7H, m), 9.62 (IH, bs)
EtS- 169.5-171 [umkristallis.
aus Ethylacetat-
n-Hexan (1/1,. Vol.)]		 1650 * 6.05-8.20 (12H, m),
9.88 (IH, bs)
<5>-s-
to
Beispiel 18
In 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran löst man 200 mg 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoylchlorid und tropft bei -20 Ms -100C in die resultierende Lösung 1 ml einer wasserfreien Tetrahydrofuran-Lösung mit einem Gehalt an 45 mg Imidazol und 65 mg Triethylamin, worauf das resultierende Gemisch 30 min bei Raumtemperatur unigesetzt wird. Anschließend gibt man 150 mg Magnesiumethoxycarbonylacetat bei Raumtemperatur zu und setzt das erhaltene Gemisch 30 min unter Rückflußbedingungen um. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch von 10 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser gegeben und der pH des Gemisches mit 2N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 5 ml Wasser versetzt, wonach der pH mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 1 ml Diisopropylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 190 mg (Ausbeute 81,7%) Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino) -5-fluor-6-methoxynicotinoyl]-acetat, Fp. 148 bis 1490C.
Fp. 149 bis 150°C (aus Benzol umkristallisiert) IR (KBr) cm"1: 1745
NMR (CDCl3): 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,90 (2H, s), 4,02 (3H1 s), 4,27 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 7,73 (1H, d, J=IOHz), 7,90-8,40(1H, m), 11,19(1H, bs).
Beispiel 19
Die Arbeitsweise der Beispiele 16 und 18 wird wiederholt, wobei man die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen erhält.
COOEt
N'
IT N NH
Verbindung Cl- Physikalische Eigenschaften Fp.
(0C)		 IR (KBr) cm"1:
VC=O		 NMR (CDCl3)
R2 Me
Me-ZoVsO3-
Me		 92.5-93
i (umkristallis.
aus Diisopropyl-
ether)		 1745 1.31 (3H, t, J=7Hz), 3.97 (2H, s) ,
4.25 (2H, q, J=7Hz), 6.65-7.35
(2H, m), 7.85 (IH, d, J=9Hz),
8.00-8.50 (IH, m), 10.91 (IH, bs)
160-160.5
(umkristallis.
aus Benzol)		 1730 1.27 (3H, t, J=7Hz), 2.32 (3H, s) ,
2.57 (6Hf s), 3.90 (2H, s), 4.20
(2H, q, J=7Hz),
6.35-7.30 (m)l
\ (4H) ,
6.90 (s) J
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Beispiel 20
In 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran löst man 200 mg 1-[2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxy)-nicotinoyl]-imidazol, gibt dazu 90 mg Magnesiumethoxycarbonylacetat und setzt das resultierende Gemisch 20 min bei 50 bis 6O0C um. Anschließend versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer Mischung von 10 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser und stellt seinen pH mit 2N Salzsäure auf 2,0 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 1 ml Diethylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 175 mg (Ausbeute 84,2%) Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxy) -nicotinoyl ]-acetat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denjenigen der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung identisch.
Auf gleiche Weise erhält man die folgenden Verbindungen.
Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]-acetat
Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethylthio-5-fluornicotinoyl]-acetat
Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinoyl]-acetat.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen der jeweils in den Beispielen 18 und 19 erhaltenen Verbindungen identisch.
Beispiel 21
In 37 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert man 930 mg 6-(3-Acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinsäure, gibt dazu unter Eiskühlung 760 mg N,Nf-Carbonyldiimidazol und setzt die resultierende Mischung 12 h bei Raumtemperatur um. Anschließend gibt man 670 mg Magnesiumethoxycarbonylacetat zu der Reaktionsmischung und setzt das erhaltene Gemisch 2 h bei 600C um. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Mischung aus 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt und sein pH mit 2N Salzsäure auf 2,0 eingestellt, worauf die organische Schicht abgetrennt wird. Man versetzt die organische Schicht mit 50 ml Wasser und stellt ihren pH mit gesättigter, wäßriger Natriumhydro gencarbonatlö sung auf 7»0 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethanol (200/1, Vol.)]. Man erhält 610 mg (Ausbeute 55,7%) Ethyl-2-[6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino) -5-fluornicotinoyl]-acetat, Fp. 182 bis 184°C.
Beispiel 22
(1) In 94 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert man 2,34 g 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinsäure. Dazu gibt man 2,00 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol unter Eiskühlung und setzt das resultierende Gemisch 2 h bei Rauntemperatur um. Anschließend gibt man 3,50 g Magnesiumethoxycarbonylacetat zu der Reaktions-
OU
mischung und setzt das Gemisch 1,5 h unter Rückflußbedingungen um. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit einer Mischung aus 150 ml Ethylacetat und 150 ml Wasser und stellt den pH des Gemisches mit 6N Salzsäure auf 2,0 ein. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie nacheinander mit 80 ml gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 80 ml Wasser, gibt dazu 80 ml Wasser und stellt den pH mit 6N Salzsäure auf 2,0 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 80 ml Wasser und 80 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 8 ml Diethylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 1,93 g (Ausbeute 66,2%) Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]-acetat, Fp. 161 bis 1620C.
Fp.161,5 bis 1620C (umkristallisiert aus Benzol) IR (KBr) cm"1: 1725, 1665
MR (CDCl3): 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,74 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 6,57-7,69 (4H, m), 10,17 (1H,bs),
11,52 (1H, bs).
Auf gleiche Weise erhält man Ethyl-2-[5-fluor-2-(4-fluorphenylamino)-6-hydroxynicotinoyl]-acetat. Fp. 1850C (Zers.) (umkristallisiert aus Ethylacetat)
IR (Or) cm"1: 1715, 1685
NMR (CDCl3): 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,75 (2H, s), 4,25
(2H, q, J=7 Hz), 7,08-7,34 (4H, m), 7,48 (1H,
d, J=HHz), 11,86 (1H, bs).
(2) Das oben unter (1) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei die Reaktionstemperatur jedoch 60°C
und die Reaktionszeit 3 h beträgt. Man erhält Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl] acetat in einer Ausbeute von 34,5%.
Beispiel 23
In 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran löst man 700 mg 6-Chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinsäure, gibt dazu unter Eiskühlung 1,13 g N,N!-Carbonyldiimidazol und setzt das resultierende Gemisch 6 h bei Raumtemperatur um. Anschließend gibt man 990 mg Magnesiumethoxycarbonylacetat zu, setzt das resultierende Gemisch 2 h bei 550C um und versetzt das Reaktionsgemisch mit einer Mischung aus 75 ml Ethylacetat und 65 ml Wasser. Sein pH wird mit 6N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 30 ml Wasser gewaschen, worauf der pH mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Mangesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol]. Man erhält 680 mg (Ausbeute 78,9%) Ethyl-2-[6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]-acetat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung identisch.
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten.
Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]-acetat
Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethylthio-5-fluornicotinoyl]-acetat
Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinoyl]-acetat
Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat
Ethyl-2-[6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]-acetat.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denen der jeweils in den Beispielen 18 und erhaltenen Verbindungen identisch.
Beispiel 24
(1) In 3 ml Methylenchlorid suspendiert man 280 mg 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinsäure, gibt dazu bei Raumtemperatur 580 mg Thionylchlorid und 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid und setzt das resultierende Gemisch 2 h unter Rückflußbedingungen um. Man entfernt das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck und löst das erhaltene, kristalline Material in
6 ml Methylenchlorid.
(2) In 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran löst man 590 mg Diphenylmethylethylmalonat, gibt 90 mg Natriumhydrid (Reinheit = 50%) bei -200C zu und setzt das resultierende Gemisch 1 h bei 0 bis 100C um. Danach kühlt man die Reaktionsmischung auf -200C ab, gibt dazu tropfenweise bei der gleichen Temperatur die oben unter (1) erhaltene Methylenchloridlösung und setzt das erhaltene Gemisch 30 min bei -20 bis -100C um. Das Reaktionsgemisch wird mit 120 mg Essigsäure versetzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der erhaltene Rückstand wird mit 20 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser versetzt und der pH mit 2N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger NatriumChloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit 5 ml Diisopropylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 430 mg (Ausbeute 79,2%) Diphenylmethyl-ethyl-2-(2,4~ difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoylmalonat.
Fp.130 bis 1310C [umkristallisiert aus Benzol-n-Hexan (10/1, VoI)]
IR (KBr) cm""1: 1740, 1730 (Sch)
NMR (CDCl3): 1,24 (3H, t, J=7Hz), 3,94 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5,14 (1H, s), 6,40-7,64 (14H, m), 7,70-8,20 (1H,m), 11,10 (1H, bs).
(3) In 2 ml Anisol löst man 200 mg Dipheny!methylethyl^-^ ,4-dif luorphenylamino) -5-f luor-6-methoxynic-otinoylmalonat, gibt dazu unter Eiskühlung 2 ml Trifluoressigsäure und setzt das resultierende Gemisch 10 min bei der gleichen Temperatur um. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 2 ml Diisopropylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 120 mg (Ausbeute 94,3%) Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]-acetat.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 25 .
In 2 ml Ethylacetat löst man 100 mg Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]-acetat, gibt dazu unter Eiskühlung eine 15 mg Diazomethan enthaltende Diethyletherlösung und setzt das resultierende Gemisch 30 min bei Raumtemperatur um. Anschließend gibt man Essigsäure zu dem Reaktionsgemisch, bis im Reaktionsgemisch kein Schäumen mehr auftritt. Das Lösungsmittel wird dann unter verminderten Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 2 ml Diisopropylether versetzt,worauf die Kristalle abfiltriert v/erden. Man erhält 80 mg (Ausbeute 77,0$ά) Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]-acetat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 26
In 4 ml Methylenchlorid löst man 400 mg Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylanino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]-acetat, gibt dazu unter Eiskühlung 300 mg 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 150 mg Triethylamin und setzt das resultierende Gemisch 2 h bei Raumtemperatur um. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 4 ml Methylenchlorid und 4 ml Wasser versetzt, die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 4 ml Wasser und 4 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 2 ml Diethylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 520 mg (Ausbeute 85,8%) Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-
trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung identisch.
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten.
Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methansulfonyloxynicotinoylj-acetat Fp.88 bis 990C (umkristallisiert aus Benzol) IR (EBr) cm"1: 1730
NMR (CDCl3): 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,28 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 6,63-7,43 (2H, m), 7,70-8,23 (2H, m), 10,78 (1H, bs), 7,97 (2H,
d, J=9Hz).
Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 27
In 1,5 ml K,N-Dimethy!formamid löst man 150 mg Ethyl-2-[6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]-acetat, gibt dazu 70 mg Thiophenol und 60 mg Triethylamin und setzt das resultierende Gemisch 1 h bei Raumtemperatur um. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser versetzt und sein pH mit 2N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Mate-
rial mit 5 nil η-Hexan versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 170 mg (Ausbeute 94,6$) Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinoyl]-acetat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 28
In 1 ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 100 mg Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat, setzt 17 mg Ethanthiol und 28 mg Triethylamin zu und setzt das resultierende Gemisch 4 h bei Raumtemperatur um. Danach gibt man zu dem Reaktionsgemisch 3 ml Ethylacetat und 3 ml Wasser und stellt seinen pH mit 2N Salzsäure auf 1,0 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 2 ml Wasser und 2 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfrei em Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzo1-n-Hexan (1/2, Vol.)]. Man erhält 50 mg (Ausbeute 67,4%) Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethylthio-5-fluornicotinoyl]-acetat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung identisch.
Auf gleiche Weise erhält man Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino )-5-fluor-6-phenylthionicotinoyl]-acetat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 29
In 5 ml Chloroform löst man 500 mg Ethyl-2-[6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]-acetat, gibt dazu 260 mg 3-Aminopyrrolidin-dihydrochlorid und 500 mg Triethylamin und setzt das resultierende Gemisch 1,5 h unter Rückflußbedingungen um. Dann gibt man das Reaktionsgemisch zu einer Mischung von 5 ml Chloroform und 5 ml Wasser, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung und trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 2 ml Diisopropylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 480 mg (Ausbeute 84,7%) Ethyl-2-[6-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-(fluornicotinoyl ]-acetat, Fp.i40 bis 1420C.
IR (KBr) cm"1: 1730
NMR (DMSO-dg): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,50-2,30 (2H, m), 3,30-4,40 (9H, m), 6,80-7,60 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=14Hz), 8,00-8,70(1H, in),11,45 (1H, bs) .
Beispiel 30
In 1,5 ml Ethanol löst man 140 mg wasserfreies Piperazin, gibt portionsweise 150 mg Ethyl-2-[6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]-acetat zu der resultierenden Lösung und setzt das erhaltene Gemisch 30 min bei Raumtemperatur um. Danach gibt man die Reaktionsmischung zu einer Mischung aus 5 ml Chloroform und 5 ml Wasser, trenn die organische Schicht ab, wäscht sie nacheinander mit 3 ml Wasser und 3 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung und trocknet sie dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungs-
mittel wird, unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 2 ml n-Hexan versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 70 mg (Ausbeute 41,2%) Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino )-5-fluor-6-(1-piperazinyl)-nicotinoyl]-acetat.
Fp.121 bis 1230C [umkristallisjflrt aus Ethylacetat-n-
Hexan (10/1, VoI)] IR (KBr) cnf1: 1745, 1730 (Sch)
!IMR (CDCl3): 1,30 (3H, t, J=7Hz), 2,76-3,10 (4H, m), 3,55-4,00 (6K, m), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 6,40-7,20 (2K, m), 7,47 (1H, d, J=14Hz), 7,75-3,35 (1K, m), 11,10 (1H, bs).
Beispiel 31
In 1,5 ml Chloroform suspendiert man 50 mg 3-Aminopyrrolidin-dihydrochlorid, gibt dazu 110 mg Triethylamin und setzt das resultierende Gemisch 10 min bei Raumtemperatur um. Anschließend gibt man 150 mg Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat zu und setzt das resultierende Gemisch 1,5 h bei Raumtemperatur um. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml Chloroform und 5 ml Wasser versetzt, die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 2 ml Diisopropylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 110 mg (Ausbeute 93,2%) Ethyl-2-[6-(3-amino-1-pyrrοlidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]-acetat. Die physikalischen Eigenschaften sind mit denen der in Beispiiel 29 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 32
In 2 ml Methylenchlorid löst man 130 mg wasserfreies Piperazin, gibt dazu unter Eiskühlung 200 mg Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat und setzt das resultierende Gemisch 40 min bei der gleichen Temperatur um. Dann wird das Reaktionsgemisch zu einer Mischung aus 10 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser gegeben, die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 2 ml gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 2 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 1 ml η-Hexan versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert v/erden. Man erhält 110 mg (Ausbeute 69,9%) Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(1-piperazinyl)-nicotinoyl]-acetat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 30 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 33
In 1 ml Chloroform löst man 100 mg Ethyl-2-[6-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]-acetat, gibt 26 mg Essigsäureanhydrid zu und setzt das erhaltene Gemisch 30 min bei Raumtemperatur um. Dann gibt man das Reaktionsgemisch zu einer Mischung aus 1 ml Wasser und 1 ml Chloroform, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie nacheinander mit 1 ml Wasser und 1 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung und trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 0,5 ml Diisopropylether versetzt, worauf die Kristal-
le abfiltriert werden. Man erhält 80 mg (Ausbeute 72,8%) Ethyl-2-[6-(3-acetylamino-i-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinoyl]-acetat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung identisch.
Auf gleiche Weise erhält man Ethyl-2-[6-(4-acetyl-1-piperazinyl) -2- (2,4-dif luorphenylamino) -5-f luomicotinoyl ]-acetat, dessen physikalische Eigenschaften mit denen der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung identisch sind.
Beispiel 54
In 58 ml N,N-Dimethylformamid löst man 5,80 g Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat, gibt 1,24 g Thiophenol und 1,23 g Triethylamin zu und setzt das resultierende Gemisch 4 h bei Raumtemperatur um. Dann gibt man 400 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch und stellt seinen pH mit 2N Salzsäure auf 2,0 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 200 ml Wasser und 200 ml gesättigter, wäßri ger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 50 ml η-Hexan versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 3,99 g (Ausbeute 95,6%) Ethy1-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinoylJ-acetat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung identisch.
Auf gleiche Weise erhält man Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino ) -6-ethylthio-5-f luomicotinoyl j-acetat, des-
si
sen physikalische Eigenschaften mit denen der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung identisch sind.
Beispiel 55
In 10 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert man 1,00 g Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]-acetat, gibt dazu unter Eiskühlung 390 mg Triethylamin und 670 mg Diethylphosphorylchlorid und setzt das resultierende Gemisch 1,5 h bei Raumtemperatur um. Dieses Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser versetzt, die organische Schicht abgetrennt, mit vier 50 ml-Portionen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit 15 ml η-Hexan versetzt, worauf die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 1,26 g (Ausbeute 91,0%) Ethyl-2-[6-diethoxyphosphinyloxy)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]-acetat, Fp.127 bis 1300C.
Fp.131,5 bis 1330C (umkristallisiert aus Benzol) IR (KBr) cm"1: 1740
If-IR (CDCl-:
1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.33 (3H, t, J=7Hz), 1.35 (3H, t, J=7Hz), 3.95 (2H, s), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 4.25 (2H, q, J=7Hz), 4.30 (2H, q, J=7Hz) , 6.65-7.35 (2H, m) , 7.96 (IH, d, J=9Hz), 8.15-8.75 (IH, m) , 11.05 (IH, bs)
Auf gleiche Weise erhält man Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino )-ö-diphenoxyphosphinyloxy-S-fluornicotinoyl]-acetat.
Fp. 85 bis 860C (umkristallisiert aus Diethylether) IR (KBr) cm"1: 1740
NIiR (CDCl3):
1.25 (3H, t, J=7Hz), 3.90 (2H, s),
4.20 (2H, q, J=7Hz), 6.30-7.60 (m) Λ
[ (12H), 7.22 (bs) J
7.75-8.55 (2H, m), 11.07 (IH, bs)
Beispiel 36
In 14 ml Methylenchlorid löst man 1,40 g Ethyl-2-[2-(2,4-dif luorphenylaciino ) -6-ethylthio-5-f luornicotinoyl ]-acetat, gibt dazu unter Eiskühlung 1,59 g m-Chlorperbenzoesäure (Reinheit = 8090 und setzt das resultierende Gemisch 3 h bei Raumtemperatur um. Die Präzipitate werden abfiltriert und dann 10 ml Wasser zu dem erhaltenen Filtrat gegeben, worauf sein pH mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit 10 ml Diethylether versetzt, worauf die Kristalle, die ausgefallen waren, abfiltriert werden. Man erhält 1,28 g (Ausbeute 84,6%) Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethansulfonyl-5-fluornicotinoyl]-acetat, Fp.113 bis 114,50C
Fp.114 bis 1150C (umkristallisiert aus Diisopropylether) IR (KBr) cm"1: 1740
9t
NKR (CDCl3):
1.24 (3H, t, J=IEz), 1.27 (3H, t, J=7Hz),
3.27 (2H, q, J=7Hz), 4.00 (2H, s),
4.18 (2H, g, J=7Hz), 6.55-7.10 (2H, m),
7.70-8.30 (m) } 10.60 (IH, bs),
(2H) ,
8.03 (d, J=9Hz)'
Auf gleiche Weise erhält man Ethyl-2-[6-benzolsulfonyl-2- (2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]-acetat.
Fp.140 bis 1410C (umkristallisiert aus Ethylacetat) IR (KBr) cm"1: 1740
NI-IR (CDCl3):
1.27 (3H, t, J=7Hz), 4.01 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7Hz), 6.40-7.00 (2H, m) ,, 7.20-8.20 (m) 1 10.72 (IH, bs) .
(7H) ,
8.02 (d, J=9Hz) J
Beispiel 57
In 20 ml Methylenchlorid löst man 2,0 g Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinoyl]-acetat, gibt dazu unter Eiskühlung 1,01 g m-Chlorperbenzoesäure (Reinheit = 80%) und setzt das resultierende Gemisch 5 h bei der gleichen Temperatur um. Dann werden die Präzipitate abfiltriert und 20 ml Wasser zu dem erhaltenen Filtrat gegeben, wonach dessen pH mit gesättigter, väßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 20 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
5!
wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat (50/1, Vol.)]· Man erhält 1,39 g (Ausbeute 67,1?0 Ethyl-2-[6-benzolsulfinyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicatinoyl]-acetat, Fp.105 bis 106,50C
Fp. 107 bis 107,50C (umkristallisiert aus Diisopropyl-
ether)
IR (Or) cm'1: 1730
NMR (CDCl3):
1.25 (3H, t, J=7Hz), 3.97 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7Hz), 6.60-8,00 (8H, m), 8.30-8.85 (IH, m), 10.90 (IH, bs)
Auf gleiche Weise erhält man Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethansulfinyl-5-fluornicotinoyl]-acetat.
Fp.115 bis 1160C (umkristallisiert aus Diisopropylether) IR (K3r) cm"1: 1735
NMR (CDCl,):
1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.31 (3H, t, J=7Hz),
3.08 (2H, q, J=7Hz), 4.03 (2H, s),
4.23 (2H, q, J=7Hz), 6.65-7.15 (2H, m),
7.97 (IH, d, J=9Hz), 8.40-9.00 (IH, m) , 10.88 (IH, bs)
Beispiel 38
In 10 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert man 1,05 g Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]-acetat, gibt dazu unter Eiskühlung 450 mg Triethylamin und 1,22 g Diphenylphosphorylazid und setzt
das resultierende Gemisch 4 h bei Raumtemperatur un. Dieses Reaktions gemisch wird mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt, die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Eluüonsmittel: Benzol]. Man erhält 550 mg (Ausbeute 48,9%) Ethyl-2-[6-azido-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluo rnicotinoylj-acetat, Fp.130 bis 1310C
Fp. 130,5 bis 131,50C (umkristallisiert aus Benzol) IR (KBr) cm"1: \>N 2130, -^c=0 1750
NMR (CDCl3): 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,92 (2H, s)f 4,25 (2H, q, J=7Hz), 6,60-8,45 (4H, m), 10,94(1?!,bs).
Beispiel 39
In 2 ml Benzol suspendiert man 200 mg Ethyl-2-[6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]-acetat, gibt dazu 100 mg N,N-Dimethylfonnamid-diinethylacetal und setzt das resultierende Genisch dann 7 h unter Rückflußbedingungen um. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit 2 ml Diethylether gewaschen. Man erhält 180 mg (Ausbeute 88,1%) Ethyl-7-(3-acetylamino-1-pyrroliainyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp.233 bis 2360C.
Fp.234 bis 2360C [umkristallisiert aus Aceton-Methanol (1/1, VoI)]
86
NMR (CDCl3):
1.33 (3H, t, J=7Hz), 1.76-2.47 (m) )
\ 2,10 (s) >
3.13-4.02 (4H, m), 4.02-4.93 (m) }
(3H), 4.32 (q, J=7Hz)J
6.78-7.70 (4H, m), 8.10 (IH, d, J=8Hz), 8.31 (IH, s)
Auf gleiche Weise erhält man Ethyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1 ,S-naphthyridin^-carboxylat in einer Ausbeute
von 84,2%.
Fp.219 bis 2200C (umkristallisiert aus Aceton).
Beispiel 4o
In 2 ml Benzol suspendiert man 200 mg Ethyl-2-[2-(2,4-dif luorphenylamino) -5-f luor-S'-hydroxynicotinoyl ]-acetat, gibt dazu 87 mg Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal und setzt das resultierende Gemisch dann 10h
unter Rückflußbedingungen um. Anschließend werden die
ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Zu den so erhaltenen Kristallen gibt man 0,5 ml Methanol und 1 ml Wasser und stellt den pH mit 2N Salzsäure auf 1,0 ein,
worauf die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 80 mg (Ausbeute 38,9/0 Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl) -β-fluor-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp.243 bis 248°C.
Fp.250 bis 252°C [umkristallisiert aus Aceton-Methanol
(1/1, VoI)]
IR (KBr) cm"1: 1720
AOi
EMR (TFA-CL1): 1,51 (3H, t, J=7Hz), 4,70 (2H, q, J=7Hz), 7,00-8,10 (3H, m), 8,30 (1H, d, J=8Hz),9,11(1H,s).
Auf gleiche Weise erhält man Ethyl-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1f4-aihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat.
Fp.252 bis 2530C [uinkristallisiert aus Aceton-Methanol
(1/1, VoI)]
IR (KBr) cm"1: 1730 (Sch), 1700
NMR (TFA-Cl1): 1,50 (3H, t, J=7Hz), 4,64 (2H, q, J=7Hz),
7,15-7,84 (4H, m), 8,20 (1H, d, J=9Hz),
9,02 (1H, s).
Beispiel 41
In 4 ml Benzol suspendiert man 200 mg Ethy1-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]-acetat, gibt dazu 71 mg N,N-Dimethylformamid~dimethylacetal und setzt das resultierende Gemisch 9 h unter Rückflußbedingungen um. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit 2 ml Diethylether versetzt, worauf die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 130 mg (Ausbeute S3t3%) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp.190 bis 1920C.
Fp.193 bis 194°C (umkristallisiert aus Ethylacetat) IR (KBr) cm"1: 1730
BKR (CDCl3) 1,38 (3H, t, J=7Hz), 3,78 (3H, s), 4,39 (2H, q, J=7Hz), 6,82-7,82 (3H, m), 8,22 (1H,
d, J=9Hz), 8,46 (1H, s).
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 6
O
F I COOEt
Verbindung Physikalische Eigenschaften Fp.
(0C)		 IR (KBr)
c*'1'' vc=o		 NMR (CDCl3)
R2 174-177
(umkristallis.
aus Chloroform)		 1740,
1700 (Sch)		 1.35 (3H, t, J=7Hz), 2.35 (3H, s),
2.46 (6H, s), 4.34 (2Hf q, J=7Hz),
6.62-7.57 (5H, m), 8.41 (IH, s),
8.47 (IH, d, J=8Hz)
Me
Me -ZoV SO3-
Me		 187-188
(umkristallis.
aus Aceton)		 1735 1.39 (3H, t, J=7Hz), 3.12 (3H, s),
4.35 (2H, q, J=7Hz), 6.89-7.80
(3H, m), 8.46 (IH, d, J=9Hz),
8.50 (IH, s)
MeSO3-
0 Ο6015Ί7
Beispiel 42
In 3 ml Benzol löst man 160 mg Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethylthio-5-fluornicotinoyl]-acetat, gibt dazu 72 mg Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal und setzt das resultierende Gemisch 2,5 h unter Rückflußbedingungen um. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat (10/1, VoI)]. Man erhält 115 mg (Ausbeute 70,1%) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-7-ethylthio-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp.169,5 bis 1710C.
Fp.170 bis 1710C (umkristallisiert aus Ethylacetat)
IR (KBr) cm"1: 1730
MIR (CDCl3): 1,08 (3H, t, J=7Hz), 1,38 (3H, t, J=7Hz)t 2,79 (2K, q, J=7Hz), 4,38 (2H, q, J=7Hz), 6,88-7,83 (3H, m), 8,10 (1H, d, J=9Hz), 8,48 (1H, s).
Auf gleiche Weise erhält man Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-phenylthio-1,8-naphthyridin-3-carboxylat.
Fp.218,5 bis 2200C [umkristallisiert aus Aceton-Methanol
(1/1, VoI)]
IR (KBr) cm"1: 1730, 1700 (Sch)
MIR (CDCl3):
1.36 (3H, t, J=7Hz), 4.33 (2H, q, J=7Hz),
6.44-7.55 (m)] 8.12 (IH, d, J=9Hz),
\
7.25 (s) J
8.33 (IH, s)
Beispiel 45
In 4 ml Toluol suspendiert man 200 mg Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]-acetat, gibt dazu 200 mg Ν,Ν-Dimethylformamid-dineopentylacetal und setzt das resultierende Gemisch 4 h bei Raumtemperatur um. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden abfiltirert und zu diesen Kristallen 5 ml Ethanol und 5 ml Wasser gegeben, wonach der pH mit 2N Salzsäure auf 1,0 eingestellt wird. Anschließend werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert. Man erhält 155 mg (Ausbeute 75,4$) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxy lat, Fp.244 bis 2480C. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel erhaltenen Verbindung identisch.
Auf gleiche Weise erhält man Ethyl-6-fluor-1-(4-fluorphenylO-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat in einer Ausbeute von 72,8%. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 40 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 44
(1) In 6 ml Methylenchlorid löst man 300 mg Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat, gibt dazu 135 mg Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal und 115 mg Essigsäureanhydrid und setzt das resultierende Gemisch 30 min bei Raumtemperatur um. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,31 ml 2N Salzsäure und 3 ml Ethanol versetzt und die entstehende Mischung 1 h bei Raumtemperatur umgesetzt, wonach 6 ml Methylenchlorid und 6 ml Wasser zugegeben werden. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit
6 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestil liert und das erhaltene, kristalline Material mit 2 ml Diisopropylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 260 mg (Ausbeute 85,1%) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydrο-4-0X0-7-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 170 bis 1730C. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 41 erhaltenen Verbindung identisch.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 7
F Il COOEt
R2 N ? F
Verbindung Physikalische Eigenschaften Fp.
(0C)		 IR (KBr)
cm"1: vc=o 		NMR (*CDC13) - - Aus
beute
(%)
R2 identisch mit denen der in Beispiel 41 erhaltenen
Verbindung		 1730,
1690		 1.17 (12Hf d, J=7Hz),
1.33 (6H, df J=7Hz),
1.39 (3H, t, J=7Hz),
2.70-3.30 (1H# m),		 85.2
MeO- „219-221
[umkristallis.
aus Aceton-
Methanol (1/1,
Vol.)]		 92.5
Cl- 177-178
[umkristallis.
aus Ethylacetat-
n-Hexan (10/1,
Vol.)]		 77.6
i-Pr
i-Pr-/oVso-i"
i-Pr
Tabelle 7 (Forts.)
3.60-4.60 (m) Ί
4.36 (q, J=7Hz) J (4H)'
6.58-7.65 (m) 1
(5H) ,
7.19 (S) J
8.40 (IH, s), 8.40 (IH, d,
J=9Hz)		 1730,
1695		 1.22 (3H, t, J=7Hz),
1.37 (3H, t, J=7Hz),
3.07 (2H, q, J=7Hz),
4.34 (2H, q, J=7Hz),
6.92-7.93 (3H, m),
8.42 (IH, d, J=9Hz),
8.66 (IH, s)		 78.2
MeSO3- identisch mit denen der in Beispiel 41 erhaltenen
Verbindung		 93.7
EtS- identisch mit denen der in Beispiel 42 erhaltenen
Verbindung		 91.9
<Ö>-B- identisch mit denen der in Beispiel 42 erhaltenen
Verbindung		 85.0
O
Il
EtS-		 151-152
(umkristallis.
aus Ethyl-
acetati )
Tabelle 7 (Forts.)
O
Il
EtS-
Il
O		 194-196
[umkristallis.
aus Aceton-
Methanol (5/1,
VoI) ]		 1735,
l695(Sch)		 1.36 (3H, t, J=7Hz) ,
4.34 (2H, q, J=7Hz),
6.81-7.75 (8H, m),
8.36 (IH, d, J=8.5Hz),
8.55 (IH, s)		 75.3
O O
{oVs-
O		 216.5-217.5
[umkristallis.
axis Ethylacetat-
Ethanol -(1/1,
VoI)]		 1730,
1700 (Sch)		 1.21 (3H, t, J=7Hz),
1.37 (3H, t, J=7Hz),
3.22 (2H, q, J=7Hz),
4.36 (2H, q, J=7Hz),
6.91-7.82 (3H, m),
8.57 (IH, d, J=9Hz),
8.62 (IH, s)		 91.9
212-213
[umkristallis.
aus Aceton-
Ethanol (1/1,
Vol.)]		 1740,
1700 (Sch)		 1.35 (3H, t, J=7Hz),
4.30 (2H, q, J=7Hz),
6.58-7.86 (8H, m),
8.50 (IH, d, J=8.5Hz),
8.50 (IH, s)		 91.2
Tabelle 7 (Forts.)
133-134
[umkristallis.
aus Ethylacetat-
n-Hexan (10/1,
VoL)J		 1730 (Sch)
1685		 1.27 (6H, t, J=7Hz),
1.38 (3H, t, J=7Hz),
, 3.98 (4H, q, J=7Hz) ,
4.37 (2H, q, J=7Hz),
6.81-7.82 (3H, m),
8.43 (IH, d, J=8.5IIz) ,
8.50 (IH, s)		 72.5
O
Il
(EtO)PO-		 147-148
[umkristallis.
aus Ethylacetat-
n-Hexan (1O/1,
Vol.)] .		 1725 (Sch)
1680		 *1.30 (3H, t, J=7Hz),
4.26 (2H, q, J=7Hz),
6.60-8.11 (13H, m),
8.56 (IH, d, J=9Hz),
8.75 (IH, s)		 82.7
O
((OJ-O)2PO- 		175-177 1725(Sch)
1680,
2110 (V113)		 1.39 (3H, t, J=7Hz),
4.36 (2H, q, J=7Hz),
6.84-7.75 (3H, m),
8.29 (IH, d, J=9HzT,
8.48 (IH, s)		 74.5
N3- identisch mit denen der in Beispiel 39 erhaltenen
Verbindung		 86.1
H
ο-
Fußnote: bei der Messung wird DMSO-dg anstelle von CDCl^ verwendet
(2) Man wiederholt die Arbeitsweise gemäß Stufe (1), ersetzt jedoch das NiN-Dimethyl-formamid-dimethylacetal durch eines der in Tabelle 8 aufgeführten N,N-Di-subst.-formamidacetale. Dabei erhält man die in Tabelle 8 angegebenen Ergebnisse.
Tabelle 8
COOEt
N,N-Di-subst .-formamid -acetal
Ac2O
COOFt
Verbind.
R2
Ν,Ν-Di-subst.-formamid-acetal
Ausbeu- Physik.Eigenschaf, te(%) der Verbindung
MeO- ,ο—(η)
Me-NCHC ZZ
2 xo-<h)		 82.3 identisch mit denen
der in Beisp.41 er
haltenen Verbindung
H
AcN^r—v
CN- 		wie oben 87.6 identisch mit denen
der in Beisp.39 er
haltenen Verbindung
wie
oben		 Me0N-/
1 ο—1 		70.5 wie oben
Beispiel 45
(1) Zu 4 ml Toluol gibt man 540 mg (N,N-Dimethylformamid-dimethylsulfat-Komplexverbindung und dazu bei O0C 85 mg Natriumme/thoxid, worauf man das resultierende Gemisch 1 h bei O bis 1O0C umsetzt. Weiterhin gibt man 200 mg Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-
6-methoxynicotinoyl]-acetat zu dem Reaktionsgemisch und setzt die resultierende Mischung 1,5 h unter Rückflußbedingungen um. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Mischung aus 8 ml Ethylacetat und 8 ml Wasser versetzt, die organische Schicht abgetrennt, mit 5 ml gesättigter, wäßriger Natriunchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das dabei erhaltene, kristalline Material mit 1 ml Diethylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 170 mg (Ausbeute 82,8%) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-1,S-naphthyridin-3-carboxylat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 41 erhaltenen Verbindung identisch.
(2) Man wiederholt das Verfahren der Stufe (1), verwendet jedoch die (N-Formylpyrrolidin-dimethylsulfat)-Komplexverbindung anstelle der (Ν,Κ-Dimethylformamiddimethylsulfat)-Komplexverbindung. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 aufgeführt.
Tabelle 9
N=CH-OMe-MeSO
NaOMe
Verbindung Ausbeute Physikalische Eigenschaften der R Qo) Verbindung
MeO- 90,1 identisch mit denen der in Bei-J1 spiel 41 erhaltenen Verbindung
AcN
95,9 identisch mit denen der in Beispiel 39 erhaltenen Verbindung
Beispiel 46
Zu 6 ml Methylenchlorid gibt man 335 mg (NrN-Dimethylformamid-Dimethylsulfat)-Komplexverbindung und dann bei O0C 65 mg Natriuamethoxid, worauf man das resultierende Gemisch 1 h bei 0 bis 100C umsetzt. Danach gibt man 300 mg Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat und 115 mg Essigsäureanhydrid zu. Das resultierende Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur umgesetzt und das Reaktionsgemisch mit 0,31 ml 2N Salzsäure und 3 ml Ethanol versetzt, wonach das resultierende Gemisch 1,5 h bei Raumtemperatur umgesetzt wird. Das Reaktions gemisch wird zu einer Mischung aus 6 ml Methylenchlorid und 6 ml Wasser gegeben, die organische Schicht abgetrennt, mit 6 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 2 ml Diisopropylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 245 mg (Ausbeute 80,2%) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 41 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 47
In 4 ml Toluol suspendiert man 200 mg Ethyl-2-[6-(3-anino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorpheny!amino)-5-fluornicotinoylj-acetat, gibt dazu 170 mg Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal und setzt das resultierende Gemisch 7 Ii unter Rückflußbedingungen um. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit 1 ml Diethylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 195 mg (Ausbeute 84,5%) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-7-[3-(N,N-dimethylaminomethylenimino)-1-pyrrolidinyl ]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 136 bis 1380C, das aus Ethanol unter Bildung von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 139°C umkristallisiert wird.
IR (KBr) cm"1: 1730, 1690
MMR (CDCl3):
1.38 (3H, t, J=7Hz), 1.65-2.15 (2H, m) ,
2.85 (6H, s), 3.10-3.95 (5H, m) ,
4.34 (2H, q, J=7Hz) , 6.75-7.70 (4H, m) ,
7.92 (IH, d, J=13Hz), 8.30 (IH, s)
Beispiel 48
Zu 4 ml Toluol gibt man 245 mg (Ν,Ν-Dimethylformamid-Dimethylsulfat)-Komplexverbindung und dazu unter Eiskühlung 66 mg Natriummethoxid, worauf das resultierende Gemisch 30 min bei Raumtemperatur umgesetzt wird. Anschließend gibt man 200 mg Ethyl-2-[6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]-acetat zu und setzt das erhaltene Gemisch
5 h unter Rückflußbedingungen um. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser versetzt, die organische Schicht abgetrennt, mit 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethanol (50/1, Vol.)]. Man erhält 190 mg (Ausbeute 84,9%) Ethyl-2-[6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]~3-(N,N-dimethylamino)-acrylat, Fp.184 bis 1860C.
IR (Or) cm*"1: 1680, 1635 (Sch) NMR (CDCl,):
1.15 (3H, t, J=7Hz), 1.75-2.30 (m)
1.93 (s)
2.91 (6H, s), 3.25-4.70 (7H, m) , 6.45-7.10 (2H, m), 7.38 (IH, d, J=l4Hz), 7.53 (IH, s), 8.10-8.65 (IH, m), 11.62 (IH, bs)
Beispiel 49
In 1 ml Dioxan löst man 80 mg Ethy1-2-[2-(2,4-difluorphenylamino) -5-fluor-6-hydraxynicotinoyl]-acetat, 46 mg Essigsäureanhydrid und 50 mg Ethyl-o-formiat, setzt, die resultierende Lösung 7 h unter Rückflußbedingungen um und entfernt dann das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Der erhaltene Rückstand wird in 10 ml Methanol und 5 ml Wasser gelöst und sein pH mit 10 gew.%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf 8,5 eingestellt. Das resultierende Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur umgesetzt und der pH des Reaktions-
}(5H),
gemisches mit 2N Salzsäure auf 2,0 eingestellt, worauf 2G ml Ethylacetat und 10 ml Wasser zugegeben werden. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 15 ml V/asser und 15 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit 1 ml Diethylether versetzt, worauf die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt werden. Man erhält 43 mg (Ausbeute 52,3&) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 40 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 50
In 1 ml Dioxan löst man 100 mg Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]-acetat, 55 mg Essigsäureanhydrid und 60 mg Ethyl-o-formiat und setzt die erhaltene Lösung 7 h unter Rückflußbedingungen um. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit einer Mischung von 3 ml Ethylacetat und 3 ml Wasser versetzt, die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 3 ml Wasser und 3 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 1 ml Diethylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 45 mg (Ausbeute 43,8%) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ^-dihydro-T-methoxy^-oxo-i ,8-naphthyridin-3-carboxylat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 41 erhaltenen Verbindung identisch.
BeisOiel 51
(1) In 4 ml Ν,Ν-Dimethylformamid tropft man unter Eiskühlung 250 mg Fhosphoroxychlorid und gibt dazu nach lOminütigem Rühren bei der gleichen Temperatur 200 mg Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]-acetat. Das erhaltene Gemisch wird 3,5 h bei 50 bis 60°C umgesetzt und die Reaktionsmischung in 50 ml Eis-Wasser gegossen. Man gibt 20 ml Chloroform zu, trennt die organische Schicht dann ab, wäscht sie mit 20 ml Wasser und trocknet sie dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit 5 ml Diethylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 150 mg (Ausbeute 72,2%) Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp.217 bis 2200C, das aus Aceton-Hethanol (1/1, Vol.) umkristallisiert wird. Man erhält Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 221°C.
Elementaranalyse: für C17H1 QN2O^ClF-I berechnet: C 53,35% H 2,63% N 7,32% gefunden : 53,61 2,47 6,96.
(2) Das Verfahren der Stufe (1) wird unter Verwendung der in Tabelle 10 aufgeführten Ausgangsverbindungen wiederholt, um die jeweils angestrebte Verbindung zu erhalten, deren jeweilige Ausbeuten in Tabelle 10 angegeben sind.
Tabelle 10 0
,CCH2COOEt F £ COOEt
Aus gangsverbindung
R2 		Ausbeute an angestreb
ter Verbindung (%)
HO- 88.9
MeSO3- 96.6
Me
Me-^oV SO3-
Me		 84.8
(EtO)_P0-
2U
0		 84.6
ι
((ÖVo) po-
0		 76.9
EtSO2- 76.5
<O>S02- 78.9
Die physikalischen Eigenschaften der angestrebten Verbindung sind mit denen der in Stufe (1) erhaltenen Verbindung identisch.
(3) Das Verfahren der obigen Stufe (1) wird unter Verwendung von Ethyl-2-[2-(4-fluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]-acetat wiederholt. Man erhält Ethyl-7-chlor-1-(4-fluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat in einer Ausbeute von 74,9%.
Fp.230 bis 2320C (umkrlstallisiert aus Aceton)
IR (KBr) cm"1: 1730, 1700
NMR (CDCl3): 1,38 (3H, t, J=7Hz), 4,34 (2H, q, J=7Hz),
6,90-7,60 (4H, m), 8,37 (1H, d, J=7Hz),
8,53 (1H, s)
Elementaranalyse: für C17H11N3O berechnet: C 55,98% H 3,04% N 7,63% gefunden : 56,09 2,92 7,68.
(4) Man wiederholt das Verfahren der obigen Stufe (1), verwendet jedoch eines der in Tabelle 11 aufgeführten Halogenide anstelle von Phosphoroxychlorid. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 11 zusammengefaßt«
Tabelle 11
CCH2COOEt
Halogenid
DMF
COOEt
Halogenid (Be-
s chi ckungsmenge)		 Menge d.erhaltenen,an
gestrebten Verbindung
(Ausbeute)
Diphosgen
(160 mg)		 150 mg
(72.2%)
Phosphor—
pentachlorid
(34D mg)		 145 mg
(69.8%)
Phosphor —
trichlorid
(225 mg)		 125 mg
(60.1%)
Die physikalischen Eigenschaften der jeweils erhaltenen, angestrebten Verbindungen sind mit denjenigen der in obiger Stufe (1) erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 52
(1) In 2 ml 1,2-Dichlorethan löst man 130 mg N,N-Dimethylformamid, tropft dazu unter Eiskühlung 270 mg Phosphoroxychlorid und setzt das resultierende Gemisch 10 min bei der gleichen Temperatur um. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 200 mg Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]-acetat versetzt und die erhaltene Mischung 4,5 h unter Rückflußbedingungen umgesetzt. Man gießt das Reaktionsgemisch in 30 ml Wasser und gibt dann 30 ml Chloroform zu. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das LÖ«iiTi^.**ritiel wird unter verminde; -.·» Druol. cLu.es -cilliert und der erhaltene Rückstand d-icn Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat (10/1, VoI)]. Man erhält 130 mg (Ausbeute 62,696) Ethyl-7-chlor-i-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1 ,S-naphthyridin-3-carboxylat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 51 erhaltenen Verbindung identisch.
(2) Man wiederholt das Verfahren der obigen Stufe (1), verwendet jedoch 160 ml N-Formy!pyrrolidin anstelle des Ν,Ν-Dimethylformamids. Man erhält 135 mg (Ausbeute 65,0%) Ethyl-7-chlor-i-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,e-naphthyridin^-carboxylat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 51(1) erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 53
In 4 ml Ethanol suspendiert man 200 mg Ethyl-2-[6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]-3-(N,N-dimethylamino)-acrylat, gibt dazu 0,4 ml 1N Salzsäure und setzt die resultierende Mischung dann 5 min bei Raumtemperatur um. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Chloroform und 10 ml Wasser versetzt, die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 4 ml Diethylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 180 mg (Ausbeute 98,6%) Ethyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1 ,e-naphthyridii^-carboxylat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 39 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 54
In 4 ml Ethanol suspendiert man 200 mg Ethyl-2-[6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]-3-(N,N-dimethylamino)-acrylat, gibt dazu 4 ml 6N Salzsäure und setzt das resultierende Gemisch 3,5 h unter Rückflußbedingungen um. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material rn^t 2 ml Ethanol versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 145 mg (Ausbeute 85,4%) 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid.
Fp.247 bis 25O0C (Zers.)[umkristallisiert aus konz.
Salzsäure-Ethanol (1/3, VoI.)] IR(KBr) cm"1: 1730
NMR (TFA-(I1): 2,23-2,95 (2H, m), 3,38-4,83 (5H, m),
6,95-7,90 (3H, m), 8,22 (1H, d, J=HHz),
9,18 (1H, s).
Beispiel 55
In 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 1,00 g Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,S-naphthyridin-3-carboxylat, gibt dazu bei Raumtemperatur 570 mg Kaliumcarbonat und 520 mg Dimethylsulfat und setzt das resultierende Gemisch 4 h bei der gleichen Temperatur um. Das Reaktionsgemiech wird mit 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat versetzt, die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 100 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 5 ml Diethylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 950 mg (Ausbeute 91,590 Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 41 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 56
In 30 ml Methylenchlorid suspendiert man 3,00 g Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, gibt dazu unter Eiskühlung 1,02 g Triethylamin und 2,20 g o-Nitroben-
zolsulfonylchlorid und setzt das resultierende Gemisch §0 min bei der gleichen Temperatur und 6 fe bei Raum«- temperatur um. Die Reaktionsmischung wird mit drei 50 ml-Portionen Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit einem Gemisch aus 6 ml Ethylacetat und 12 ml Diethylether versetzt, worauf die ausgefallenen Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 4,40 g (Ausbeute 97,2%) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-nitrobenzolsulfonyloxy)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 157 bis, 16O°C.
Fp.162 bis 1630C [umkristallisiert aus Aceton-n-Hexan
(10/1, Vol.)]
IR (KBr) cm"1: 1730, 1700 (Sch)
NMR (DMSO-d6): 1,30 (3H, t, J=7Hz), 4,24 (2H, q,JV7Hz),
7,03-8,26 (7H,m), 8,64 (1H, dr J=9Hz), 8,72 (1H, s).
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle ,12 aufgeführten Verbindungen erhalten.
F I COOEt
Verbindung X Physikalische Eigenschaften Fp.
(0C)		 IR (KBr)
cm"1: vc=0 		*CDCl-,
NMR ( )
**DMSO-d6
R2 F 120-121
[umkristallis.
aus Ethylacetat-
n-Hexan (10/1,
Vol.)]		 1730(Sch),
1690		 *1.40 (3H, t, J=7Hz), 4.38
(2H, q, J=7Hz), 6.90-7.74
(3H, m), 8.57 (IH, s), 8.61
(IH, d, J=9Hz)
F3CSO3- F 167-168
(umkristallis.
aus Ethyl-
acetat )		 1740,
1700		 *1.37 (3H, t, J=7Hz), 4.36
(2H, q, J=7Hz), 6.91-7.82
(7H, m), 8.48 (IH, d, J=9Hz),
8.53 (IH, s)
CI-/0V SO3-
Tabelle 12 (Forts.)
F 164-166
(umkristallis.
aus Ethyl-
acetat )		 1730,
1650		 *1.35 (3Hf t, J=7Hz), 4.32
(2H, q, J=IUz), 6.7-7.7 (6H,
m) , 8.43 (lHf s), 8.48 (IH,
d, J=8Hz)
Cl
(2/ S03~
Cl		 F 169-171
(umkristallis.
aus Ethyl-
acetat )		 1735,
17Ö0		 *1.36 (3H, t, J=7Hz), 4.31
(2Hf qr J=7Hz), 6.7-7.9
(5H, m), 8.43 (IH, s),
8.49 (IH, d, J=OHz)
Cl
Ci-Zo^-SO3-
Cl		 F 168-170
(umkristallis.
aus Ethyl-
acetat j		 1730,
1700 (Sch]		 **1.27 (3H, t, J=7Hz), 4.20
(2H, q, J=7Hz),
6.97-8.55 (m) 1
7.94 (d, J=9Hz) > (8H),
8.30 (d, J=9Hz) j
8.65 (IH, s)
°2N \2/ S03" H 186-187
[umkristallis.
aus Aceton-
Methanol (1/1,
Vol.)]		 1735,
1690		 *1.15 (12H, d, J=7Hz),
1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.35
(3H, t, J=7Hz), 2.96 (IH, m),
3.60-4.60 (m) ]
\ (4H),
4.35 (q, J=7Hz) J
i-Pr
i-PrYoY-SO,,-
^C 3
i-Pr
Tabelle 12 (Forts.)
H 186-186.5 1735, 1740,
1700		 6.83-
7.17		 7.47
(S)		 *1.37
(6H,		 s), (m) 1
j (6H) ,		 q, J=THz), 8.58 2.44
(umkristallis. 1700 8.50 (IH, 4.36 d, J=8Hz) , , J=7Hz),
.36 (IH,
aus Aceton) (IH, S) 7.77 S)
NO F denen der **1.25 (3H, J=9Hz t, J=7Hz),
F i'dentisch mit
Verbindung		 4.19 (2H, *1.36 q, J=7Hz) , .48
(θ)- SO3- 198.5-199
(umkristallis.		 6.95-8.19 - (3H,
6 »-86 —		 (8H, m), 8 , J=8Hz)
aus Dioxan) (IH, 8.52 (IH, d
MeSO3- in Beispiel 41 erhaltenen 1.38
(IB, m),
Me
CHSO3-		 (3H, t, J=7Hz),
d, J=7Hz), 3.41		 6.88-
MB F 165-165.5 (Sch) (2H, m), 8.47 (IH, d,
(umkristallis.
aus Ethyl-
acetat )		 (3H, .51 (IH, s)
), 8 t, J=7Hz),
1740, (3H, 4.33 (2H, q
(7H, irr), 8
MeVoV-SO3- . 1700 (Sch) S),
7.74		 , 8.48 (IH,
d, J=9Hz>
-
Tabelle 12 (Forts.)
F identisch mit denen der in Beispiel 41 erhaltenen
Verbindung		 1735,
1680		 *1.34 (3H, t, J=IEz), 4.35
(2H, q, J=7Hz), 6.74-8.18
(1OH, m), 8.36 (IH, s),
8.43 (IH, d, J=8Hz)
Me
Me-^oVsO3-
Me		 F identisch mit denen der in Beispiel 44 erhaltenen
Verbindung
i-Pr
i-Pr-/0V-SO3-
i-Pr		 F 156-157.5
[umkristallis.
aus Ethylacetat-
n-Hexan(10/1,
Vol.)]
SO3-
Beispiel 57
In 5 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert man 500 mg Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,e-naphthyridin-S-carboxylat, gibt dazu unter Eiskühlung 150 mg Triethylamin und 410 mg Diphenylphosphorylchlorid und setzt das resultierende Gemisch 2 h bei Raumtemperatur um. Das Reaktionsgemisch wird mit 25 ml Methylenchlorid und 25 ml Wasser versetzt, die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit zwei 20 ml-Portionen Wasser und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit 15 ml Diethylether versetzt, worauf die dabei ausgeschiedenen Kristalle gesammelt werden. Man erhält 700 mg (Ausbeute 85,5%) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-7-(diphenoxypho sphinyloxy) 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp.144 bis 147°C. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denjenigen der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung identisch.
Auf gleiche Weise erhält man Ethyl-7-(diethoxyphosphinyloxy)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, dessen physikalische Eigenschaften mit denen der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung identisch sind.
Beispiel 58
In 5 ml Pyridin suspendiert man 500 mg Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, gibt dazu 770 mg Diphenylphosphorylazid und setzt das resultierende Gemisch
4 h bei 800C um. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der erhaltene Rückstand mit 10 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser versetzt und schließlich der pH der resultierenden Mischung mit 6N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 5 ml gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 5 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit 5 ml Diethylether versetzt, worauf die ausgefallenen Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 440 mg (Ausbeute 82,396) Ethyl-7-azido-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp.176 bis 177,50C Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denjenigen der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 59
In 10 ml Methylenchlorid löst man 1,00 g Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-7-ethylthio-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,e-naphthyridin-S-carboxylat, gibt dazu 580 mg m-Chlorperbenzoesäure (Reinheit = 80%) und setzt das erhaltene Gemisch 5 h unter Eiskühlung um. Man filtriert die Präzipitate ab und versetzt das erhaltene Filtrat mit 10 ml Wasser, wonach sein pH mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt wird. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestELliert und der erhaltene Rückstand 4urch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-t200j Elutiomsmittel: Toluol-
Ethylacetat (10/1, Vol.)]· Man erhält 810 mg (Ausbeute 77,996) Ethyl-1 - (2,4-difluorphenyl)-7-ethylsulfinyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp.150 bis 1510C, dessen physikalische Eigenschaften mit denen der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung identisch sind.
Auf gleiche Weise erhält man Ethyl-7-benzolsulfinyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, dessen physikalische Eigenschaften mit denen der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung identisch sind.
Beispiel 60
In 15 ml Methylenchlorid löst man 1,00 g Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-7-ethylthio-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, gibt dazu 1,06 g m-Chlorperbenzoesäure (Reinheit = 80%) und setzt das Gemisch 30 min unter Eiskühlung und dann 4 h bei Raumtemperatur um. Die Präzipitate werden abfiltriert und 10 ml Wasser zu dem Filtrat gegeben, worauf der pH mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt wird. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit 10 ml Diethylether versetzt, worauf die ausgefallenen Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 940 mg (Ausbeute 87,2%) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-7-ethylsulfonyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp.215 bis 217°C. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbin-
dung sind mit denen der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung identisch.
Auf gleiche Weise erhält man Ethyl-7-benzolsulfonyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, dessen physikalieche Eigenschaften mit denjenigen der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung identisch sind.
Beispiel 61
In 8,0 ml Dioxan suspendiert man 800 mg Ethyl-7-benzolsulfonyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,e-naphthyridin-S-carboxylat, gibt dazu 4,9 ml N Salzsäure und setzt das erhaltene Gemisch 4 h unter Rückflußbedingungen um. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rück stand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat (10/1, Vol.)]. Man erhält 560 mg (Ausbeute 74,3%) 7-Benzolsulfonyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp.252 bis 2580C.
Fp.259 bis 2630C (umkristallisiert aus Dioxan) IR (KBr) cm"1: 1730
NMR (DMSO-d6): 7,05-7,85 (8H, m), 8,85 (1H, d, J=9Hz), 8,98 (1H, s).
Beispiel 62
In 2,5 ml Phosphoroxychlorid suspendiert man 500 mg Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und setzt die Suspension 1,5 h unter Rückflußbedingungen um. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab-
destilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 10 ml Diethylether gewaschen. Man erhält 430 mg (Ausbeute 85,090) Ethyl-7-chlor-i-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-i,8-naphthyridin-3-carboxy lat, Fp.216 bis 2190C, dessen physikalische Eigenschaften mit denen der in Beispiel 51 erhaltenen Verbindung identisch sind.
Beispiel 65
In 10 ml konz. Salzsäure suspendiert man 50Q mg Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und setzt die Suspension 1 h unter Rückflußbedingungen um. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Wasser verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und dann mit 1 ml Wasser gewaschen. Man erhält 450 mg (Ausbeute 97,1%) 7-Chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp.238 bis 2420C.
Fp.242,5 bis 243,50C [umkristallisiert aus Chloroform-Ethanol (2/1, Vol.)].
Beispiel 64
In 5 ml Ethanol suspendiert man 150 mg 3-Aminopyrrolidin-dihydrοchlorid und gibt dazu 310 mg Triethylamin unter Bildung einer Lösung. Anschließend gibt man dazu 500 mg Ethy1-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro 4-OXO-7-(2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyloxy)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und setzt das resultierende Gemisch 2 h bei Raumtemperatur um. Dann werden 6 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit 5 ml Wasser
gewaschen. Man erhält 330 mg (Ausbeute 96,3%) Ethyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,S-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 200 bis 2020C.
Fp.206 bis 2090C [umkristallisiert aus Ethylacetat-Ethanol (1/1, Vol.)]
NMR (TPAhI1): 1,48 (3H, t, J=7Hz), 2,19-2,86 (ZH, m), 3,33-4,90 (7H, m), 6,89-7,85 (3H, m), 8,18 (1H, d, J.11HZ), 9,04 (1H, s).
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 13 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 15
O ? H COOEt MJ
d w , χ
F IJ COOEt
Nr *.* W* -ι Χ
NH,
Ausi
X		 gangsverbindung
R2 		Physikal«Eigenschaften der
angestrebten Verbindung		 Aus
beute
(96)'
F Cl
(oy- So3-
Cl		 identisch mit den obigen
physikalischen Eigenschaften		 90.2
F Cl
Ci-ZoV so,-
yi/ 3
Cl		 dito 92.8
F Me-ZoV SO3- dito 55.5
Tabelle Men(c 1? (Forts.] i-Pr dito 1. TF / A-dx Fp. . L92-194 0C 91 .0
Me
/		 3. 49 06 (3H ) :
F i-Pr 13 (2H , t, J=7Hz) , 2.13-
\
Me		 NMR (7H, m) , , m) , 3.23- 4.93
m) 8.18 7.03-7.73 (4H,
i-Pr- 9. (IH (IH , d, J=12Hz), 95 .9
, s)
H
Beispiel 65
In 4 ml Methylenchlorid löst man 270 mg wasserfreies Piperazin, gibt 400 mg Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyloxy)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat zu der erhaltenen Lösung und setzt das Gemisch 1 h unter Eiskühlung um. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser versetzt, die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumhydrotencarbonatlösung und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 5 ml Diethylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 250 mg (Ausbeute 91,2%) Ethyl-1-(2,4-fifluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)· 1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp.208 bis 2110C.
Fp.220 bis 2230C [umkristallisiert aus Aceton-Methanol (1/1, Vol.)]
NMR (TFA-(I1): 1,50 (3H, t, J=7Hz), 3,39-3,93 (4H, m), 3,93-4,44 (4H, m), 4,66 (2H, q, J=7 Hz), 6,89-7,82 (3H, m), 8,32 (1H, d, J=12Hz), 9,14 (1H, s).
Wenn man auf gleiche Weise arbeitet, erhält man die in Tabelle 14 aufgeführten Ergebnisse.
Tabelle 14
F Il COOEt
F Il COOEt
HN N
Ausgangsverbind, R2 Physik.Eigenschaften der an
gestrebten Verbindung		 Ausb.
X NO2
<Ö^S03- 		- , . Fp.:215-2170C
NMR (TFA-Ci1)
1.51 (3H, t, J=7Hz),
3.40-3.88 (4H, m), 4.06-
4.46 (4H, m), 4.70 (2H,
q, J=7Hz), 7.16-7.78
(4H, m), 8.38 (IH, d,
J=12Hz), 9.21 (IH, s)		 (%)
H i-Pr
i-Pr-(oV.SO3-
i-Pr		 dito 90.1
H MeSO3- identisch mit den physik.Ei
genschaften in Beispiel 65		 91.1
F Me
^CHSO7-
Me J 		dito 64.7
F F3CSO3- dito 70.6
F 63.1
Tabelle 14 (Forts.)
F Cl-^c)-SO3- dito 42.7
F O2N-(O)-SO3- dito 47.0
F No2
(O)-SO3-		 dito 90.5
F dito 66.7
Beispiel 66
(1) In 2 ml Ethanol suspendiert man 64 mg 3-Aminopyrrolidin-dihydrochlorid und versetzt die erhaltene Suspension zur Bildung einer Lösung mit 130 mg Triethylamin. Zu der Lösung gibt man nacheinander 200 mg Ethyl-1 - ( 2,4-dif luorphenyl) -7-diphenoxyphosphinyloxy-6-fluor-1,4-dihydro-4-OXO-1f8-naphthyridin-3-carboxylat und setzt das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur um. Anschließend werden 3 ml Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben und die ausgeschiedenen Kristalle gesammelt und mit 3 ml Wasser gewaschen. Man erhält 110 mg (Ausbeute 75,996) Ethyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-i,8-naphthyridin-3-carboxylat, dessen physikalische Eigenschaften mit denen der in Beispiel 64 erhaltenen Verbindung identisch sind.
(2) Man wiederholt die Arbeitsweise der obigen Stufe (1), verwendet jedoch 170 mg Ethyl-7-diethoxyphosphinyloxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat anstelle von Ethyl-1-(2,4-dif luorphenyl) ^-diphenoxyphosphinyloxy-ö-f luor-1,4-dihydro-4-OXO-1,e-naphthyridin-3-carboxylat. Man erhält 105 mg (Ausbeute 71,556) Ethyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, dessen physikalische Eigenschaften mit denen der in Beispiel 64 erhaltenen Verbindung identisch sind.
Beispiel 67
In einem Gemisch von 4,5 ml Ethanol und 4,5 ml N,N-Dimethylfonnamid löst man 400 mg wasserfreies Piperazin, gibt 450 mg Ethyl-7-azido-i-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat zu der resultierenden Lösung und setzt das Gemisch 1 h bei 800C um. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit 30 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser versetzt, worauf der pH mit 2N Salzsäure auf 1,0 eingestellt wird. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit 15 ml Chloroform versetzt und der pH mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 8,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit 5 ml Diethylether versetzt, worauf die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 420 mg (Ausbeute 84,0%) Ethy1-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carb-
oxylat, dessen physikalische Eigenschaften mit denen der in Beispiel 65 erhaltenen Verbindung identisch sind.
Beispiel 68
In 12 ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert man 400 mg Ethyl-1- (2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-phenylthio-1,8-naphthyridin-3-car'boxylat und 380 mg wasserfreies Piperazin und setzt die Suspension 6 h bei 95 bis 100°C um. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit 10 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser versetzt, worauf der pH mit 6N Salzsäure auf 0,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 30 ml Ethylacetat versetzt, wonach der pH mit einer 10 gew.&Lgen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf 9,0 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit zwei 20 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Anschließend werden die Extrakte mit der organischen Schicht vereinigt. Die vereinigte Schicht wird mit 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 5 ml Diethylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 230 mg (Ausbeute 60,7%) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, dessen physikalische Eigenschaften mit denen der in Beispiel 65 erhaltenen Verbindung identisch sind.
Beispiel 69
(1) In 3 ml Ethanol suspendiert man 120 mg 3-Aminopyrrolidin-dihydrochlorid, gibt 250 mg Triethylamin und schließlich 300 mg Ethyl-7-benzolsulfinyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat zu. Das Gemisch wird 3 h bei Raumtemperatur umgesetzt und das Reaktionsgemisch mit 10 ml Diethylether versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert und mit 12 ml Wasser gewaschen werden. Man erhält 230 mg (Ausbeute 83,8%) Ethyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,S-naphthyridin-3-carboxylat, dessen physikalische Eigenschaften mit denen der in Beispiel 64 erhaltenen Ver bindung identisch sind.
(2) Man wiederholt die Arbeitsweise der obigen Stufe (1), verwendet jedoch 270 mg Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl) -7-ethylsulfinyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat anstelle von Ethyl-7-benzolsulfinyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,S-naphthyridin-3-carboxylat. Man erhält 230 mg (Ausbeute 83,6%) Ethyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, dessen physikalische Eigenschaften mit denen der in Beispiel 64 erhaltenen Verbindung identisch sind.
Beispiel 70
(1) In 3 ml Ethanol suspendiert man 120 mg 3-Aminopyrrolidin-dihydrochlorid und gibt zur Bildung einer Lösung 250 mg Triethylamin zu. Anschließend versetzt man die Lösung mit 300 mg Ethyl-7-benzolsulfonyl-i-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-
naphthyridin-3-carboxylat mid setzt das resultierende Gemisch 4 h bei 45 bis 5O0C um. Zu dem Reaktionsgemisch werden 10 ml Diethylether gegeben und die Kristalle abfiltriert und mit 12 ml Wasser gewaschen. Man erhält 230 mg (Ausbeute 86,6%) Ethyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, dessen physikalische Eigenschaften mit denen der in Beispiel 64 erhaltenen Verbindung identisch sind.
(2) Man wiederholt die Arbeitsweise der Stufe (1), verwendet jedoch 270 mg Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-7-ethylsulfonyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat anstelle von Ethyl-7-benzolsulfonyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxy lat. Man erhält 225 mg (Ausbeute 84,9%) Ethyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, dessen physikalische Eigenschaften mit denen der in Beispiel 64 erhaltenen Verbindung identisch sind.
Beispiel 71
In 2 ml Methylenchlorid suspendiert man 70 mg N-Acetylpiperazin-monohydrochlorid und gibt zur Bildung einer Lösung 80 mg Triethylamin zu. Anschließend fügt man 200 mg Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-OXO-7-(2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyloxy)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat zu und setzt das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur um. Das Reaktionsgemisch wird mit 8 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser versetzt, die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesium-
sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit 5 ml Diethylether versetzt, worauf die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 140 mg (Ausbeute 93,196) Ethyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl) -1 - (2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp.217 bis 219°C, dessen physikalische Eigenschaften mit denen der in Beispiel 39 erhaltenen Verbindung identisch sind.
Beispiel 72
In 6 ml 6N Salzsäure suspendiert man 1,00 g Ethyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-OXO-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und setzt die Suspension 2 h unter Rückflußbedingungen um. Anschließend werden 6 ml Wasser zugesetzt und die Kristalle abfiltriert und mit 2 ml Wasser gewaschen. Man erhält 920 mg (Ausbeute 90,2%) 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl) -1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid, Fp.247 bis 2500C (Zers.), dessen physikalische Eigenschaften mit denjenigen der in Beispiel 54 erhaltenen Verbindung identisch sind.
Auf gleiche Weise erhält man 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl) 6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid.
Fp. 210 bis 2170C (Zers.)
NMR (TFA-(I1): 2,20-2,85 (2H, m), 3,48-4,98 (5H, m),
7,07-7,78 (4H, m), 8,18 (1H, d, J=HHz), 9,18 (1H, s).
Beispiel 75
In 1,2 ml 6N Salzsäure suspendiert man 200 mg Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-raphthyridin-3-carboxylat und setzt die Suspension 2 h unter Rückflußbedingungen um. Anschließend werden 2 ml Wasser zugegeben und die Kristalle abfiltriert und mit 1 ml Wasser gewaschen. Man erhält 190 mg (Ausbeute 93,2#) 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid, Fp.249 bis 2520C (Zers.).
Fp.249 bis 2520C (Zers.)[umkristallisiert aus konz.
Salzsäure-Methanol (1/2, Vol.)] MR (TFA^1): 3,33-3,92 (4H, m), 3,92-4,50 (4H, m),
6,90-7,90 (3H, m), 8,30 (1H, d, J=12Hz),
9,18 (1H, s).
Beispiel 74
In 1 ml 6N Salzsäure suspendiert man 100 mg Ethyl-1-( 2,4-dif luorphenyl )-7-[3-(N, N-dime thylaminomethylenimino)-1-pyrrolidinyl ]-6-f luor-1 ,4-dihydrο-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und setzt die Suspension 2 h unter Rückflußbedingungen um. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene, kristalline Material mit 1 ml Ethanol versetzt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 85 mg (Ausbeute 94,056) 7-(3-Amino-1 -pyrrolidinyl)· 1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydroChlorid, dessen physikalische Eigenschaften mit denen der in Beispiel 54 erhaltenen Verbindung identisch sind.
ή((1
Beispiel 75
In 5 ml 6N Salzsäure löst man 500 mg Ethyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-OXO-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und setzt die Lösung 4 h unter Rückflußbedingungen um. Anschließend werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit 1 ml Wasser gewaschen. Man erhält 390 mg (Ausbeute 84,0%) 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin^-carbonsäure-hydrochlorid, Fp.247 bis 250°C(Zers.), dessen physikalische Eigenschaften mit denjenigen der in Beispiel 54 erhaltenen Verbindung übereinstimmen.
Beispiel 76
Man arbeitet gemäß Beispiel 75» wählt jedoch eine Reaktionszeit von 2 h. Man erhält 1-(2,4-Difluorphenyl) -6-fluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid in einer Ausbeute von 91,5%. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 73 erhaltenen Verbindung identisch.

Claims (38)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-4 oxo-naphthyridin-Derivats der Formel
O F
in der R für ein Wasserstoffatorn oder eine Carboxyl-
Schutzgruppe steht; R für ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkansulfinyl-, Arensulfinyl-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyl oxy- oder Diaryloxyphosphinyloxygruppe, eine 3-Amino-1-pyrrolidinylgruppe, in der die Aminogruppe geschützt sein kann, oder eine 1-Piperazinylgruppe, in der die Imino gruppe geschützt sein kann, steht, und X ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet, oder eines Salzes desselben,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-(5-Fluornicotinoyl)-essigsäure-Derivat der Formel
C-CH2COOR
la
1a 2
in der R eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet und R und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz desselben mit einem Acetal eines N,N-Di-subst.-formamids der Formel
R3O
,0R
HC
R-
■χ L
in der Kr und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Alkyl- oder Cycloalkylgruppen stehen oder gemeinsam eine Alkylengruppe bilden, welche zusammen mit
der Gruppe der Formel -CH
einen Ring bilden; und
in der R·^ und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Alkylgruppen stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können,
in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Säureanhydrids um setzt, worauf man erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt oder das Produkt in ein Salz oder einen Ester umwandeln.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-
•7. A C g
net, daß R , R , R und R für Alkylgruppen stehen.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß B?, R , R5 und R für Methylgruppen stehen.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3t
dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Halogenatom steht oder für eine gegebenenfalls substituierte Arensulf onyloxy gruppe, eine 3-Amino-i-pyrrolidinylgruppe, in der die Aminogruppe geschützt sein kann, oder eine 1-Piperazinylgruppe, in der die Iminogruppe geschützt sein kann.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Fluoratom steht.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei O bis 1500C durchgeführt wird.
7. Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-4-oxo-naphthyridin-Derivats der Formel
COOR
in der R für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe steht; X für ein Wasserstoffatom oder ein
Fluoratom und Y für ein Halogenatom, oder eines Salzes desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
C-CH2COOR
la
in der R a für eine Carboxyl-Schutzgruppe steht; R für eine Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkansulf onyloxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- oder Diaryloxyphosphinyloxygruppe und X die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz derselben mit einem Vilsmeier-Reagens umsetzt, welches abgeleitet wurde von einem N,N-Di-subst.-formamid, worauf man erforderlichenfalls die Carboxyl-Schutzgruppe entfernt oder das Produkt in ein Salz oder einen Ester umwandelt«
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das von einem N,N-Di-subst.-formamid abgeleitete Vilsmeier-Reagens erhält durch Umsetzung eines N,N-Di-subst.-formamids der Formel
R? 0
\ Il
R8
7 8
in der R und R gleich oder verschieden sein können und für Alky!gruppen oder Arylgruppen stehen oder ge-
meinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden, welcher zusätzlich zu dem Stickstoffatom noch ein Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten kann, mit einem anorganischen Halogenid, ausgewählt aus der Gruppe der Phosphorylhalogenide und der Schwefelhalogenide, oder mit einem organischen Halogenid, ausgewählt aus der Gruppe der Carbonylhalogenide, Oxalylhalogenide und Dibromtriphenylpho sphorane, umsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeich-
7 R
net, daß R' und R für Alkylgruppen stehen.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeich-
7 ß
net, daß R und R für Methylgruppen stehen.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Fluoratom steht.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe steht.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 1500C durchgeführt wird.
14. Verfahren zur Herstellung eines 1-subst.-Aryl- · 1,4-dihydrο-4-oxonaphthyridin-Derivats der Formel
COOR
in der R für ein Wasserstoff atom oder eine Carboxy1-
2a
Schutzgruppe steht; R für eine 3-Amino-1 -pyrrolidinylgruppe, in der die Aminogruppe geschützt sein kann, oder für eine 1-Piperazinylgruppe, in der die Iminogruppe geschützt sein kann, und X für ein Wasserstoffatorn oder ein Fluoratom steht, oder eines Salzes desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel
COOR
in der R und X die oben angegebene Bedeutung haben und
R für eine Azidogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylthio-, Alkansulfinyl-, Arensulfinyl-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkansulfonyloxy-, Arensulf onyloxy- , Dialkoxyphosphinyloxy- oder Diarylphosphinyloxygruppe steht, oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der folgenden Formel
R1
2aH
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, worauf man erforderlichenfalls die Carboxyl-Schutzgruppe entfernt oder das Produkt in ein Salz umwandelt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Fluoratom steht.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß R c für eine gegebenenfalls substituierte ArensulfonyIoxygruppe steht.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyloxy- oder eine 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonyloxy-
gruppe steht,
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von O bis 15O0C durchgeführt wird.
19. Verfahren zur Herstellung eines 5-Fluornicotinsäure-Derivats der Formel
COOR1
in der R für ein Wasserstoffatom oder eine CarboxyI-Schutzgruppe steht und X für ein Wasserstoffatom oder
ein Fluoratom, oder eines Salzes desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
NHCCH0COOR1
in der R und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der Formel
C=CCOOR
in der Z eine entfernbare Gruppe bedeutet und R die obige Bedeutung hat, oder mit einem Salz derselben umsetzt.
20. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß 2 für ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Acyloxy-, Alkansulf onyloxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- oder Diaryloxyphosphinyloxygruppe steht.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß Z für eine Hydroxylgruppe steht.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 1500C durchführt.
23. Verfahren zur Herstellung eines 2-(5-Fluornicotinoyl)-essigsäure-Derivats der Formel
C-CH2COOR
la
1a 2
in der R eine Carboxyl-Schutzgruppe "bedeutet; R für ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkansulfinyl-, Arensulfinyl-, Alkansulfο-nyl-, Arensulfonyl-, Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxypho sphiny loxy- oder Diary loxypho sphinyloxygruppe, eine 3-Amino-i-pyrrolidinylgruppe, in der die Aminogruppe geschützt sein kann, oder eine 1-Piperazinylgruppe, in der die Iminogruppe geschützt sein kann, steht, und X ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellt, oder eines Salzes deselben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe einer Verbindung der folgenden Formel
F v COOH
in der R und X die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
H2C\
COOR
1a
COOR1
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutz-
1a
gruppe bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz desselben umsetzt,worauf man das erhaltene Produkt einer Entfernung der Carboxyl-Schutz-
gruppe von R unterwirft und decarboxyliert.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy- oder Arensulf onylgruppe , eine 3-Amino-1-pyrrolidinylgruppe, in der die Aminogruppe geschützt sein kann, oder eine 1-Piperazinylgruppe, in der die Iminogruppe geschützt sein kann, steht.
25. Verfahren nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Fluoratom ist.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von -50 bis 1000C durchführt.
27. 5-Fluornicotinsäure-Derivat der folgenden, allgemeinen Formel
in der R für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-
Schutzgruppe steht; R für ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkansulfinyl-, Arensulfinyl-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkansulf onyloxy- , Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- oder Diaryloxyphosplinyloxygruppe, eine 3-Amino-1-pyrrolidinylgruppe, in der die Aminogruppe geschützt sein kann, oder eine 1-Piperazinylgruppe, in der die Iminogruppe geschützt sein kann,und X für ein Wasserstoff atom oder ein Fluoratom steht, oder ein Salz desselben oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe desselben.
28. 5-Fluornicotinsäure-Derivat oder Salz dessel-
2 ben nach Anspruch 27» dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine 3-Amino-1-pyrrolidinylgruppe, in der die Aminogruppe geschützt sein kann, eine 1-Piperazinylgruppe, in der die Iminogruppe geschützt sein kann, oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkansulf onyloxy- oder Arensulfonyloxygruppe steht.
29. 5-Fluornicotinsäure-Derivat oder Salz desselben nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Fluoratom steht.
30. 5-Fluornicotinsäure-Derivat oder Salz desselben
nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet,daß R für ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine 3-Amino-1-pyrrolidinylgruppe, in der die Aminogruppe geschützt sein kann, oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, oder Arensulfonyloxygruppe steht.
Al
31. 2-(5-Fluornicotinoyl)-essigsäure-Derivat der folgenden allgemeinen Formel
C-CH2COOR
la
1a 2
in der R eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet; R für ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkansulfinyl-, Arensulfinyl-, Alkansulfο-nyl-, Arensulfonyl-, Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- oder Diaryloxyphosphinyloxygruppe, eine 3-Amino-1-pyrrolidinylgruppe, in der die Aminogruppe geschützt sein kann, oder eine 1-Piperazinylgruppe, in der die Iminogruppe geschützt sein kann,steht und X ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet, oder ein Salz desselben.
32. 2-(5-Fluornicotinoyl)-essigsäure-Derivat oder Salz desselben nach Anspruch 31, dadurch gekennzeich-
2
net, daß R für ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine 3-Amino-1-pyrrolidinylgruppe, in der die Aminogruppe geschützt sein kann, eine 1-Piperazinylgruppe, in der die Iminogruppe geschützt sein kann, oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkansulfonyloxy- oder Arensulfonyloxygruppe steht.
33. 2-(5-Fluomicotinoyl)-essigsävire-Derivat oder Salz desselben nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Fluoratom ist.
34. 2-(5-Fluornicotinoyl)-essigsäure-Derivat oder
Salz desselben nach Anspruch 33, dadurch gekennzeich-
2
net, daß R für ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine 3-Amino-i-pyrrolidinylgruppe, in der die Aminogruppe geschützt sein kann, oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy- oder Arensulfonyloxygruppe steht.
35. 1,A-Dihydro-A-oxonaphthyridin-Derivat der Formel
COOR
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet; R für eine Hydroxylgruppe, eine Azidogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkansulfinyl-, Arensulf inyl-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkansulfonyl· oxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- oder Diaryloxyphosphinyloxygruppe steht und X ein Wasserstoff atom oder ein Fluoratom darstellt, oder ein Salz desselben.
Ji
36. 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivat oder Salz desselben nach Anspruch 35» dadurch gekennzeichnet, daß X ein Fluoratom ist.
37. 1,^-Dihydro^-oxonaphthyridin-Derivat oder Salz desselben nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine gegeben«
sulfonyloxygruppe steht.
Λ ft
daß R für eine gegebenenfalls substituierte Aren-
38. 1 ^-Dihydro^-oxonaphthyridin-Derivat oder Salz desselben nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyloxygruppe oder eine 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonyloxygruppe steht.
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