DE2332718A1

DE2332718A1 - Verfahren zur umwandlung von penicillinverbindungen in desacetoxycephalosporinverbindungen

Info

Publication number: DE2332718A1
Application number: DE2332718A
Authority: DE
Inventors: Asta Leone Dall
Original assignee: Clin Midy
Current assignee: Clin Midy
Priority date: 1972-06-30
Filing date: 1973-06-27
Publication date: 1974-01-10
Also published as: JPS4951293A; CA1006504A; GB1431174A; AT325204B; FR2190415A1; US3959266A; DD107052A5; BE801126A; CH569740A5; NL7309155A; AR201006A1; ES416476A1; FR2190415B1

Description

PAT E N TA N WA Lit

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SChöNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH DIPL.-ING. SELTING

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS LOOLI IO

20. Juni 1973 AvK/Ax/Ki

CLIN - MIDY,

20 Rue des Posses St. Jacques, Paris (Frankreich)

Verfahren zur Umwandlung von Penicillinverbindungen in Desacetoxycephalosporihverbindungen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung von Penicillinverbindungen In Desacetoxycephalosporinverbindungen.

Die USA-Patentschrift 3 275 626 beschreibt ein Verfahren zur Umwandlung eines Penicillin-S-oxyds in ein Desacetoxy- " cephalosporin durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 100 und 175°C unter sauren Bedingungen. Varianten dieses Verfahrens werden in den britischen Patentschriften 1 204 394 und 1 204 972 und in den belgischen Patentschriften 745 845, 747 382 und 753 765 beschrieben.

Gemäß der Literatur können gute Ausbeuten an Cephalosporinverbindungen erhalten werden, wenn als saure Katalysatoren Kohlenwasserstoffsulfonsäuren oder Säuren des Phosphors (belgische Patentschrift 747 II8) gegebenenfalls in Gegenwart einer Stickstoffbase (belgische Patentschrift 747 119) oder eine O-monosubstituierte oder 0,0-diarylsubstituierte Phosphorsäure oder eines ihrer Salze mit Stickstof.fbasen (belgische Patentschrift 747 120) verwendet werden.

Gemäß der belgischen Patentschrift 763 104 können die S-Oxyde von Penicillinen durch Erhitzen in Gegenwart eines erheblichen Überschusses einer organischen Stickstoffbase und eines Überschusses einer Siliciurnverbindung, die eine

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— '2 —

Silicium-Halogen-Blndung enthält, in die entsprechenden Derivate von Desacetoxycephalosporin überführt werden.

Bei den bekannten Verfahren ist somit die Verwendung von sauren Katalysatoren oder die gleichzeitige Anwesenheit einer organischen Base und eines halogenierten Siliciumderivats vorgesehen. Bei diesen Verfahren findet die Reaktion unter sehr scharfen Bedingungen statt. Insbesondere werden die S-Oxyde der Penicilline längere Zeit auf besonders hohe Temperaturen in einem sauren Medium oder in jedem Fall in Gegenwart'großer Mengen sehr reaktionsfähiger Produkte erhitzt. Unter diesen Bedingungen sind gleichzeitig ein Abbau des Penicillinkerns und die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten der Reaktion festzustellen. Um die Bildung dieser Nebenprodukte zu vermindern, wird in der Literatur vorgeschlagen, die Reaktionszeit nicht zu verlängern (USA-Patentschrift 3 275 626), hohe Temperaturen zu vermeiden (belgische Patentschrift 763 104) oder gleichzeitig den folgenden Bedingungen zu entsprechen: Wahl des Reaktionslösungsmittels, Wahl des sauren Katalysators und Wahl der Reaktionstemperatur und -dauer

(belgische Patentschrift 7^7 II8). Trotzdem ist es bei . Anwendung der bekannten Verfahren unmöglich, einen gewissen Abbau des Penamkerns zu vermeiden.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Erwei-· terung des 2,2-Dimethylpenamkerns in einem neutralen Medium unter Aufschluß jedes sauren Katalysators stattfindet, wenn ein Penicillin-S-oxyd in Gegenwart eines Sulfoxyds, vorzugsweise Dirnethylsulfoxyd, erhitzt wird. Insbesondere wurde gefunden, daß die Erweiterung des Penamkerns in einem neutralen Medium bei Verwendung eines Reagens, des Dirnethylsulfoxyds, das gleichzeitig das Reaktionsmedium bilden kann, vonstatten geht. Das Endprodukt der Reaktion kann somit leicht isoliert und gereinigt werden.

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Es wurde ferner gefunden, daß die vorstehend beschriebene Reaktion sehr befriedigend in Gegenwart von katalytisehen Mengen eines Sulfonium- oder. Sulfoxoniumsalzes des obengenannten Sulfoxyds, die den elektropositiven Charakter des an den Sauerstoff gebundenen S vorteilhaft verstärken, stattfindet.

Schließlich wurde gefunden, daß gute Ausbeuten der 3-Methyl· 5-Cephemverbindung erhalten werden, wenn das SuIfoxyd, das die Ringerweiterung bewirkt, in Form eines seiner . obengenannten Sulfonium- oder Sulfoxoniumderivate verwendet wird.

Obwohl sie neutrale Agentien sind, d.h. in keiner Weise sauer reagieren, ermöglichen die Sulfoxyde als Folge des elektropositiven Charakters ihres Schwefelatoms die Überführung der S-Oxyde der Penicilline in die entsprechenden Desacetoxycephalosporine. Der Reaktionsmechanismus kann durch das folgende Schema dargestellt werden:

₀_f

CH

H, (CH^

ft

^)₂SO COOR

Hierin sind die Penam- und Cephemkerne nur teilweise dargestellt, und als repräsentatives Sulfoxyd ist das' Dimethylsulfoxyd dargestellt.

Gegenstand der Erfindung ist demgemäß die Herstellung von Desacetoxycephalosporinen nach einem Verfahren, das gekennzeiclinet ist durch Erhitzen eines entsprechenden Penicillin-S-oxyds auf eine Temperatur von 70 bis l40°C in

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Gegenwart von

a) einem SuIfoxyd der Formel

R¹ - S - R² ' I

in der R ein Mono-, Di- oder Trichlormethylrest,

2 ein niederer Alkylrest oder ein Phenylrest und R

1 2 ein niederer Alkylrest ist oder R und R gemeinsam einen Tetramethylenrest oder Pentamethylenrest bilden, oder ·

b) 0,01 bis 0,3 molaren Äquivalenten (bezogen auf das eingesetzte Penicillin-S-oxyd) eines Sulfonium- oder Sulfoxoniumsalzes, das erhalten worden ist durch Umsetzung des Sulfoxyds (I) mit einer der folgenden Verbindungen :

b,) Halogenwasserstoffsäuren, z.B. HCl, HBr und ihre Salze mit tertiären organischen Basen wie Pyridin, Picoline, Lutidine, Chinolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und Triäthylamin,

bp) starke anorganische oder organische Sauerstoffsäuren mit einem pKa-Wert unter 1, z.B. Salpetersäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und

Methansulfonsäure,
b-,) Trialkyloxoniumfluorborate mit niederem Alkylrest, z.B. Triäthyloxoniumfluorborat,

b^) Sultone, z.B. Propansulton, Butansulton und das Sulton von α-Hydroxy-ο-toluolsulfonsäure der allgemeinen Formel

II

worin Q für Äthylen, n-Propylen oder o-Phenylen steht, oder
b(-) halogenierte Verbindungen der allgemeinen Formel

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R⁵ - (^c°)_n " ^CH2 " ^Hal ^I1J

in der Hal ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom oder Jod ist, η für 0 oder 1 steht und R^ Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder ein unsubstituierter oder mit 1 oder 2 Halogenatomen, z.B. Fluor, Brom oder Chlor, oder mit 1 oder 2 Methoxyresteh oder Nitrogruppen substituierter Phenylrest ist, R nur dann Wasserstoffatom ist, wenn η den Wert 0 hat, insbesondere niedere Alkylhalogenide

(n = 0; R-^ « H, O.-Cp.-Alkyl), z.B. Äthylbromid, Äthylchlorid und Methyljodid, Benzylhalogenide

(n = 0; R^ = eines der obengenannten unsubstituier-

oder subst.
ten/PhenyleJ, z.B. Benzylchlorid, Benzylbromid und p-Nitrobenzylbromid, oder ein rfj-lialogeniertes Keton (n = 1), z.B. α-Chloraceton, Phenacylbromid und p-Nitrophenacylbromid, oder :

c)einem Gemisch des obengenannten Sulfoxyds mit einem der obengenannten Sulfonium- oder Sulfoxoniumsalze.

Der hier gebrauchte Ausdruck "niederer Alkylrest" umfaßt gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl und 5-Methylpentyl.

Als Sulfoxyde der Formel (I), die zu einer guten Umlagerung des 2,2-Dimethylpenamkerns führen, eignen sich beispielsweise Dimethy1sulfoxyd, Diäthylsulfoxyd, Di-n-propylsulfoxyd, Diisopropylsulfoxyd, Chlormethyl-methylsulfoxyd und Tetrahydrothiophensulfoxyd, wobei Dimethylsulfoxyd besonders bevorzugt wird.

Die von don Sulfoxyden (I) abgeleiteten Sulfonium- oder Sulfoxoniumsalze v/erden durch Umsetzung der obengenannten

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Sulfoxyde mit «Jen obengenannten Verbindungen b, bis b,-hergestellt. Wenn beispielsweise das SuIfoxyd der Formel (l), das die Umlagerung bewirkt, mit einer Verbindung der obengenannten Gruppe b, oder bp behandelt wird, erhält man ein Sulfoniumsalz der Formel

+
S-OH

IV

in der X" ein Anion einer Halogenwässerstoffsäure oder einer starken anorganischen oder organischen Sauerstoff-

1 2 säure mit einem pKa-Wert unter 1 ist und R und R. die obengenannten Bedeutungen haben. Von den Produkten dieses Typs werden Dimethylsulfoniumchlorid und -bromid bevorzugt, die durch Behandlung von Dimethylsulfoxyd mit gasförmigem HCl oder HBr bei einer Temperatur von 0⁰C bis ungefähr zur Sättigungstemperatur in Form von sehr hygroskopischen

15 festen Produkten erhalten werden.

Durch Umsetzung eines Sulfoxyds der Formel (I) mit einem Trialkyloxoniumfluorborat mit niederem Alkylrest (Produkte der Gruppe b^) erhält man ein Sulfoniumfluorborat der Formel

R^J

S - 0-(niederes) Alkyl

BP,

1 2

in der R und R die obengenannten Bedeutungen haben.

Von den Produkten dieser Art wird das Dimethylsulfoniumoxyäthylfluorborat besonders bevorzugt.

Das Produkt, das durch Umsetzung eines Sulfoxyds der Formel (I) mit einem Sulton der Formel (II), z.B. Sulton-

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propan,- Sultonbutan oder das oc-Hydroxy-o-toluolsulfonsäuresulton (Produkte der Gruppe b^), erhalten wird, ist ein inneres Sulfoniumsalz der Formel

R'

S - O - CH₂ - Q - SO,

VI

1 ρ
in der R , R und Q die obengenannten Bedeutungen haben.

Von den Produkten dieses Typs ist das Dimethylsulfoniumoxy-3-propylsulfonat besonders gut geeignet. Es ist jedoch auch möglich, das entsprechende Sulfoxoniumsalz der Formel

- CH₀ - Q - SO" 2 .5

VII

durch Verlängerung der Reaktionszeit oder durch Arbeiten in der Wärme herzustellen.

Durch Behandlung eines Sulfoxyds der Formel (I) mit einer halogenierten Verbindung der unter die vorstehende Formel (III) fallenden halogenierten Verbindung der Gruppe bjmit Ausnahme von Alkyljodiden erhält man ein Sulfoniumhalogenid der Formel

;S - O - CH₂ - (CO)_n - R^j

Hal^r

VIII

2
R ,

1 2 5
in der R , R , R^ und η die obengenannten Bedeutungen haben und Hai'" ein Chloridion, Bromidion oder Jodidion ist, jedoch in Fällen, in denen R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen ist und η für 0 steht, kein Jodidion ist. Wenn die halogenierte Verbindung der

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Gruppe Td₁- ein niederes Alkyljodid ist (Formel III, R·⁵ = H, Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen; η = 0; Hal = I), erhält man ein Sul-foxoniumsalz der Formel

S - (niederes)Alkyl

das die Reaktion in befriedigender Weise katalysiert. Von den Produkten, die aus den Sulfoxyden (I) und den Verbindungen der Gruppe b,_ erhalten werden, werden die Sulfonium-

5
salze von Dimethylsulfoxyd und Phenylacylbromid, p-Nitrophenylacylbromid und p-Nitrobenzylbromid besonders bevorzugt.

Die obengenannten Sulfonium- und Sulfoxoniumsalze haben die folgenden allgemeinen Formeln

R^J. S-O-W

Sulfoniumsalz X

■s - w * γ~

I ο"

Sulfoxoniumsalz XI

1 2
Hierin haben R und R die obengenannten Bedeutungen; W steht für Wasserstoff, eine Gruppe der Formel R^-(CO)-CH₂-, worin R^ und η die obengenannten und begrenzten Bedeutungen haben, oder eine Gruppe der Formel -CHp-Q-SOZ, während Y~ ein Halogenion ein Anion einer starken Mineralsäure oder organischen Säure mit einem pKa-Wert unter 1 oder das Anion BF^ ist, wobei Y" fehlt, wenn Vi eine Gruppe der Formel -CH₂-Q-SOl! ist.

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Die Kennzeichen, Eigenschaften und Verfahren zur Herstellung der Sulfonium- oder Sulfoxoniumsalze, die durch Umsetzung eines Sulfoxyds, insbesondere Dimethylsulfoxyd mit"den vorstehend genannten Verbindungen des Typs b, bis b,- erhalten werden, werden ausführlich in der Monographie "Dimethyl-SuIfoxyde" von Stanley W. Jacob, Edward E. Rosenbaum und Don C. Wood, Band I, Seiten 6j bis 69, beschrieben. '

- Wenn als Mittel zur Umlagerung des 2,2-Dimethylpenamkerns ein Sulfoxyd als solches verwendet wird, kann dieses in äquimolarer Menge zum eingesetzten Penicillin-S-oxyd verwendet werden, obwohl die Mengenverhältnisse der Reaktionsteilnehmer nicht entscheidend wichtig sind und die Reaktion bei beliebigen Mengenverhältnissen der Reaktionsteilnehmer stattfindet. Zur Erzielung maximaler Ausbeuten wird Jedoch vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von 1 Mol Sulfoxyd gearbeitet. Insbesondere werden mit 20 bis 80 ml,' vorzugsweise 50 ml Sulfoxyd pro Gramm des umzulagernden Penicillin-S-oxyds die besten Ergebnisse erhalten. Im besonderen Fall des Dimethylsulfoxyds können große molare Überschüsse verwendet werden, und das Dimethylsulfoxyd selbst kann sowohl als Reaktionsmedium als auch als Reaktionsteilnehmer dienen. Wenn das Sulfoxyd in kleinen Mengen verwendet wird, kann die Reaktion in einem inerten

25* Lösungsmittel, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie/'fte^on, Isobutylmethylketon oder vorzugsweise Cyclohexanon, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylenphosphoramid, durchgeführt werden.

Die Reaktionstemperatur kann zwischen 70 und l40°C liegen. Vorzugsweise wird zwischen 75 und 120⁰C gearbeitet. Die Erhitzungsdauer kann bis zu 12 Stunden verlängert werden, jedoch wird im allgemeinen nach einer Erhitzungsdauer von 1 bis 6.Stunden bei 75 bis 120⁰C kein Ausgangsprodukt

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mehr Im Reaktionsgemisch festgestellt. In jedem Fall kann die Reaktion durch Untersuchung von Proben des Reaktions-. gemisches durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung der allgemein für diesen Zweck verwendeten Elutionsmittel verfolgt werden.

Wenn als Mittel zur Umlagerung ein Sulfonium- oder Sulfoxoniumsalz verwendet wird, das durch Umsetzung des gewählten Sulfoxyds mit einer Verbindung des obengenannten Typs b-, bis Ia₁. verwendet wird, wird dieses Sulfonium- oder Sulfoxoniumsalz in einer Menge von etwa 0,01 bis 0,5 Mol pro Mol des umzuwandelnden Penicillin-S-oxyds verwendet, wobei die besten Ergebnisse erhalten werden, wenn 0,05 bis-0^1 molare Äquivalente des Sulfonium- oder Sulfoxoniumsalzes, bezogen auf das Ausgangsprodukt, verwendet werden.

Da diese Sulfonium- und Sulfoxoniumsalze im allgemeinen Peststoffe sind, ist es zweckmäßig, in einem polaren Lösungsmittel, z.B. in den obengenannten Lösungsmitteln, zu arbeiten. Insbesondere werden gute Umsätze und eine annehmbare Reaktionsgeschwindigkeit erzielt, wenn ein Lösungsmittel, das es ermöglicht, unter Normaldruck 120⁰C zu erreichen, z.B. Isobutylmethylketon oder Dimethylacetamid, verwendet wird.

Wenn als Mittel zur Umlagerung ein Gemisch eines Sulfoxyds (I) und seines Sulfonium- oder Sulfoxoniumsalzes verwendet wird, kann in einem der obengenannten Lösungsmittel gearbeitet werden, oder das Sulfoxyd selbst kann als Lösungsmittel dienen. In diesem Fall kann sein Sulfonium- oder Sulfoxoniumsalz in situ gebildet vierden, indem zum·Reaktionsmedium, das durch das Sulfoxyd (I) gebildet wird, vorzugsweise vor der Zugabe des als Ausgangsmaterial dienenden Penicillin-S-oxyds die entsprechenden Produkte der obengenannten Typen b, bis.b^ gegeben werden. Diese Arbeitsweise ist besonders vorteilhaft in dem Fall, in dem

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ein Derivat des Sulfoxyds der Formel (I) mit den halogenierten Verbindungen des Typs b^-, z.B. mit Phenylacylbromid oder p-Nitrophenylacylbromid oder p-Nitrobenzylbromid, mit den Trialkyloxoniumfluorboraten mit niederem Alkylrest des Typs b, und mit den Salzen der Halogenwasserstoffsäuren mit tertiären organischen Basen (Produkte des Typs b,), z.B. Pyridinhydrochlorid und 2,6-Lutidinhydrochlorid, verwendet wird.

Es ist auch möglich, das zu verwendende Sulfonium- oder Sulfoxoniumsalz getrennt herzustellen und es fertig in das Reaktionsgemisch zu geben. Diese Arbeitsweise ist zweckmäßig, wenn die Derivate der Sulfoxyde (I) mit den Verbindungen der vorstehend genannten Typen b,, bp und bj, verwendet werden.

Da während der Reaktion Wasser gebildet wird, kann dieses nach bekannten Methoden entfernt werden, z.B. durch azeotrope Destillation oder durch Zugabe eines Dehydratisierungs mittels zum Reaktionsgemisch oder durch Einsetzen eines Trockenröhrchens, das beispielsweise ein Molekularsieb enthält, in den Weg der Dämpfe des Rückflusses.

Nach der Reaktion läßt sich das Endprodukt im allgemeinen leicht isolieren. Zu diesem Zweck wird das Reaktionsgemisch in Wasser oder in zerstoßenes Eis gegossen und der abgeschiedene Peststoff abgenutscht, gewaschen und nach bekannten Methoden getrocknet. Die reinen Produkte können aus den Rohrenprodukten durch Verreiben oder durch^ Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, Isopropanol, Äthanol und 1,2-Dimethoxyäthan, erhalten werden. Das Endprodukt kann auch durch Abdampfen des Lösungsmittels vorzugsweise unter vermindertem Druck und Urnkristallisation wie oben isoliert werden.

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Das Verfahren gemäß der Erfindung ist auf die Umlagerung von bekannten Penicillinen in Form der freien Säure oder der Ester anwendbar, jedoch werden für die Umlagerung vorzugsweise Ester des S-Oxyds der o-Acylamido-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure verwendet, in denen der 6-Acylamidorest einer der Reste der als Antibiotika wirksamen Penicilline oder der als Zwischenprodukte verwendeten Penicilline sein kann. Als Acylamidorestekommen in Frage: Phenylacetamido, Phenoxyacetamide, 2-Phenoxypropionamido, 2-Phenoxybutyramido, 2-Phenoxyphenylacetamido, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarboxamido, 5-Methyl-3-(o-chlorphenyl)-4-isoxazolcarboxamido, 5-Methyl-j5-(2,6-dichlorphenyl)-4-isoxazolcarboxamido, 2-Äthoxy-l-naphthamido, 2,6-Dimethoxybenzamido, N-Methyl-2-o-aminobenzamidophenylacetamido, N-Methyl-2-(2-amino-5-nitrobenzamido)-phenylacetamido, N-Benzylformamido, 2-N-äthylphenylacetamido, N-Isobutyl-2-phenoxyacetamido, Phthalimido, a-(Benzyloxycarbamoyl)-phenylacetamido, 2-Thienylacetamido, 2-Furylacetamido, 4-Chlorphenylacetamido, 3-Nitrophenylacetamido, 4-Nitrophenylacetamido, 3-Trifluormethylphenylacetamido und ^-Chlorphenylthioacetamido. Der Acylamidorest kann zu einem heterocyclischen System gehören, wie beispielsweise bei 2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl, 2,2-Dimethyl-j5-nitroso-5-oxo-4-phenyl~l-imidazolidinyl und 2,2-Dimethyl-5-oxo-4-(p-hydroxyphenyl)-l-imidazolidinyl. Bevorzugt als Acylamidoreste bei der Umwandlungsreaktion gemäß der Erfindung werden Phenylacetamido, Phenoxyacetamido, re-Aminophenylacetamido, 2,2-Dimethyl-3-nitrose-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl und Phthalimido. Wenn der Acetamidorest die oc-Amino-phenylacetamidogruppe ist, wird die Aminogruppe vorzugsvieise durch eine Gruppe, die später leicht zu entfernen ist, z.B. den Benzyloxycarbonylrest oder den TrIchloräthoxycarbonylrest, geschützt.

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Die Natur des Esters in 3-Stellung des als Ausgangprodukt dienenden Penicillin-S-oxyds kann sehr unterschiedlich sein. Sehr gut geeignet sind insbesondere die Ester von niederen Alkoholen, z.B. die Methylester oder Äthylester.

Vorzugsweise werden jedoch Ester verwendet, die durch Reduktion oder Hydrolyse leicht in die entsprechende freie Säure überführt werden können. Als Beispiele von Estergruppen, die sich leicht hydrolysieren oder reduzieren lassen, seien genannt: 2,2,2-Trieliloräthyl, 2,2-Dichloräthyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Nitrophenylacyl, J5*5-Dimethoxybenzhydryl, 2, 4-Diine thoxybenzhydry 1, Benzhydryl, Phthalimidomethyl, Succinimidomethyl, tert.-Butyl, tert.-Pentyl, tert.-Hexyl, !,l-Dimethyl-2-propenyl, l,l-Dimethyl-2-pentenyl, l,l-Dimethyl-2-propinyl, 1,1-Dimethyl-2-butinyl und l,l-Dimethyl-2-pentinyl.

Die Penicillin-S-oxyde, die als solche als Ausgangsprodukte beim Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden, können aus entsprechenden Penicillinen durch Oxydation des Schwefeloxyds in der 1-Stellung nach Verfahren, die aus der Literatur bekannt sind, hergestellt werden. Als Beispiele geeigneter Mittel zur Durchführung dieser Reaktion sind Wasserstoffperoxyd, Ozon, Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthaisäure, m-Chlorperbenzoesäure und tert.-Butylhypochlorit zu nennen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

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Beispiel 1

2,42 g (0,005 Mol) des p-Nitrobenzylesters des S-Oxyds von Penicillin G in 125 nil reinem Dimethylsulfoxyd werden 5 Stunden unter Rühren auf dem ölbad bei 1O5°C gehalten. Das Gemisch wird der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und langsam unter Rühren in 250 g zerstoßenes Eis gegossen. Der gebildete Feststoff wird abgenutscht^bei 0,1 mm Hg und Raumtemperatur getrocknet und dann aus 1,2-Dimethoxyäthan umkristallisiert. Hierbei werden 4j5O mg (18#) 3-Methyl-7ß-pheny!acetamid}-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in Form eines wohlkristal- · lisierten Produkts vom Schmelzpunkt 225 bis 227°C erhalten

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel "Merck 60F 254", Äthylacetat-Benzol (1:2) als Elutionsmittel):

Ein Flecken bei Rf 0,24
Ausgangsprodukt: Rf 0,12
IR-Spektrum (Chloroform) y = 1775* 1725, 1675 und 1600 cm"¹.

Beispiel 2

2,5 g (0,005 Mol) des p-Nitrobenzylesters des S-Oxyds von Penicillin V in 125 ml reinem Dimethylsulfoxyd. werden 4 Stunden bei 105°C gehalten. Die Aufarbeitung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise ergibt 600 mg (24,7$) ^-Methyl-^ß-phenoxyacetamido-^-cephem^-carbonsäure-pnitrobenzylester, der nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 19O-192°C schmilzt.

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel "Merck 60F 254", Ä'thylacetat-Benzol (1:2) als Elutionsmittel): Einziger Flecken bei Rf 0,37; Ausgangs produkt Rf 0;lj5. IR-Spektrum (Chloroform)y = I78O, 1725, 1690 und 1590 cm"! Bestimmung des tatsächlichen Umsatzes: 34,5$»·

7 mit Wasser gewaschen und

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Beispiel 3

2 g (0,004 Mol) p-Nitrobenzylester des S-Oxyds von Penicillin V werden in 20 ml reinem Dirnethylsulfoxyd 6 Stunden bei 100⁰C gehalten. Man engt unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, filtriert das rohe Produkt ab und trocknet unter vermindertem Druck. Durch Kristallisation in Acetonitril erhält man 0,76 g (39 % der Theorie) 3-Methyl-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester, der bei 188 bis 190⁰C schmilzt und mit dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch ist.

Beispiel 4 .

700 mg (0,0014 Mol) p-Nitrobenzylester des S-Oxyds von Penicillin V werden zu 35 ml Tetrahydrothiophensulfoxyd, das auf 100⁰C erhitzt ist, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunde'n bei dieser Temperatur gerührt und dann der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen. Es wird unter Rühren auf 70 g zerstoßenes Eis gegossen. Der gebildete Peststoff wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in ■ Gegenwart von Phosphorsäure unter einem Druck von 0,5 mm Hg bei Raumtemperatur getrocknet. Erhalten wird 3-Methyl-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester mit einem Umsatz von 2b %.

Beispiel 5

250 mg (0,0005 Mol) p-Nitrobenzylester des S-Oxyds von Penicillin V werden zu 12,5 ml Di-n-propylsulfoxyd,gegeben, das auf 100⁰C erhitzt ist. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur 4 Stunden gerührt und dann der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen. Das Dipropylsulfoxyd wird unter vermindertem Druck (0,5 mm Hg) bei 80 C abgedampft, wobei als öliger Rückstand 3-Methyl-7ß-phenoxy· acetamido-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester mit einem Umsatz von 15 % erhalten wird.

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Beispiel 6

2,42 g (0,005 Mol) p-Nitrobenzylester des S-Oxyds von Penicillin G werden in 125 ml reinem Dimethylsulfoxyd, das 108 mg (0,0005 Mol) p-Nitrobenzylbromid enthält, 3 Stunden unter Rühren auf dem ölbad bei 105°C gehalten. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, gießt langsam unter Rühren in 250 g Eis, nutscht den Peststoff ab, trocknet bei 0,1 mm Hg und Raumtemperatur und kristallisiert aus 1,2-Dimethoxyäthan um. Man erhält 730 mg (32 %) reinen 3~Methyl-7ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-p~ nitrobenzylester, der mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist. Bei der Dünnschichtchromatographie erscheint ein einziger Flecken.

Beispiel 7

2,5 g (0,005 Mol) p-Nitrobenzylester des S-Oxyds von Penicillin V werden in 125 ml reinem Dimethylsulfoxyd, das 108 mg (0,0005 Mol) p-Nitrobenzylbromid enthält, 4 Stunden unter Rühren auf dem ölbad bei 105°C gehalten. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, gießt unter Rühren in 250 g Eis, nutscht den Feststoff ab, trocknet bei Raumtemperatur unter einem Druck von 0,1 mm Hg und kristallisiert aus Acetonitril um. Man erhält 1,040 g (43 %) reinen 3-Methyl-7ß-pht;noxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylesterj der mit dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch ist. Tatsächlicher Umsatz 51 #.

Unter den gleichen Bedingungen, ,jedoch unter Verwendung verschiedener Mengen von p-Nitrobenzylbromid (pN OpC^H₁, CHpBr), wird der 3-Methyl-7ß-phenoxyacetam_J.do-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in den nachstehend in Tabelle I genannten Ausbeuten erhalten,

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Tabelle I

Beispiel	Menge von P-NO₂C₆H₄CIl₉Br (mg)	Ausbeute an iso liertem reinem Produkt	Umsatz
8 9	216 54	31 % 49 %	41 % 62 %

Beispiel 10

1 g p-Nitrobenzylester des S-Oxyds von Penicillin V werden in 50 ml reinem Diisopropylsulfoxyd, das 4} mg p-Nitrobenzylbromid enthält, 4 Stunden bei 105°C gehalten. Die Aufarbeitung auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise ergibt den 3-Methyl-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester mit -einem Umsatz von 19 %.

Beispiel 11

10 g (0,02 Mol) des p-Nitrobenzylesters des S-Oxyds von ' Penicillin G werden zu einer auf 100⁰C gebrachten Lösung von 4^2 mg p-Nitrobenzylbromid in 500 ml reinem Dimethylsulfoxyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und langsam unter Rühren auf 1000 g zerstoßenes Eis gegossen, wobei sich ein Feststoff bildet, der abgenutscht, mit Wasser gewaschen und bei 0,5 mm Hg und Raumtemperatur über P₂ ⁰C getrocknet wird. Durch Um- . kristallisation des in dieser Weise isolierten rohen Produkts aus Dimethoxyäthan werden 3,5 g (37 %) 3-Methyl-7ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in Form eines Produkts erhalten, das bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Flecken ergibt und die gleichen physikalischen Eigenschaften wie das gemäß Beispiel 1 hergestellte Produkt hat. Ausbeute 53 %, bezogen auf den Umsatz.

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Beispiel 12

125 ml reines Dimethylsulfoxyd, das 108 mg (0,0005 Mol) p-Nitrobenzylbromid enthält, werden auf dem ölbad auf 100⁰C gebracht, worauf 2,4 g (0,005 Mol) Trichloräthylester des S-Oxyds von Penicillin G zugesetzt werden, worauf weitere 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten wird. Nach der Abkühlung auf 20⁰C wird die Lösung auf 250 g zerstoßenes Eis gegossen, das bis zum vollständigen Schmelzen gerührt wird. Der abgenutschte Peststoff wird reichlich mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur über Po^c unter vermindertem Druck getrocknet. Nach Reinigung durch Waschen mit Äthyläther und anschließender Umkristallisation aus Isopropanol werden 0,69 g (Ausbeute 30 %) 3-Methyl-7ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester vom Schmelzpunkt I61 bis 162⁰C erhalten.

Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxyd F 254; Elutionsmittel: Benzol-Äthylacetat . 2:1) Rf = 0,74.

Infrarotspektrum (KBr) : y-= 33>2O, 1765, 1725, 1675, I625 und 1530 cm"¹.

Ausbeute 56 %, bezogen auf den Umsatz.

Beispiele 13 bis 16

Unter den gleichen Bedingungen, jedoch unter Verwendung verschiedener Mengen von p-Nitrobenzylbromid (P-NO₂CgHj₁CH₀Br) und bei unterschiedlicher Erhitzungsdauer werden die nachstehend in Tabelle II genanntSn Ausbeuten an 3-Methyl-7ß-phenylacetamido-3~aephern-4-carbonsäure-2,2,2-Trichloräthylester erhalten.

309882/140?

Tabelle II

	Menge von P-NO₂C₆H₄CH₂Br (mg)	•	Ausbeute an reinem iso liertem Produkt	tatsächlicher Umsatz
Beispiel	54 108 108 216	Erhitzungs- dauer, Std.	20 % 43 % .33 % 20 %	56 % 41 %
13 14 15 16	Beispiel 17	5 5 6,5 5		•

Phthalimido-2,48 g (0,005 Mol) S-Oxyd des 6-iPenicillansäure-p-nitrobenzylester werden zu 0,1 g p-Nitrobenzylbromid und zu 125 ml reinem Dimethylsulfoxyd gegeben, das auf 100⁰C erhitzt ist. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 100⁰C gerührt. Man läßt auf 20°C abkühlen, gießt das Reaktionsgemisch auf 250 g.zerstoßenes Eis, rührt, nutscht den ausgefällten Peststoff ab, wäscht mit Wasser, trocknet über PoOp. unter einem Druck von 0,5 mm Hg bei 20⁰C und kristallisiert aus Acetonitril um. Auf diese Weise werden 0,85 g (35 %) 3-Methyl-7ß-phthalimido-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 186 bis 187⁰C erhalten, der bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Flecken ergibt (Siliciumdioxyd F 254 (Merck), Elutionsmi.ttel: Benzol-A"thylacetat 2:1) Rf = 0,55 (Ausgangsprodukt 0,22).

Infrarotspektrum (Chloroform): ν"^β 1785, 1775 und 1720cm"¹. Umsatz, bestimmt am rohen Reaktionsprodukt: 55 %.

Beispiel ].8

2,5 δ (0,005 Mol) p-Nitrobenzylester des S-Oxyds von Penicillin V werden zu einer auf 100⁰C gebrachten Lösung

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von 122 mg p-Nitrophenacylbromld in 125 ml reinem Dimethylsulfoxyd gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und langsam auf 250 g zerstoßenes Eis gegossein/?" ^r Der gebildete Peststoff wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und über ΡρΟκ unter einem Druck von 0,5 mm Hg bei Raumtemperatur getrocknet. Durch Umkristallisation aus Acetonitril werden 800 mg Tß-Phenoxyacetamido-desacetoxycephalosporansäure-p-Nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 190 bis 192^OC (Ausbeute 33 %) erhalten, der die gleichen ■ physikalischen Eigenschaften und Spektralkennzeichen hat wie das gemäß Beispiel 2 hergestellte Produkt. Der tatsächliche Umsatz beträgt 48 %, bestimmt am rohen Reaktkmsprodukt.

Beispiel 19

2,5 g (0,0052 Mol) des p-Nitrobenzylesters des S-Oxyds von Penicillin G werden zu einer auf 100⁰C gebrachten Lösung von 6l mg p-Nitrophenylacylbromid in 125 ml reinem Dimethyl sulfoxyd gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und langsam auf 250 g zerstoßenes Eis gegossen und gerührt. Der gebildete Feststoff wird abgenutscht, mit V/asser gewaschen, über P_o0_ unter 0,5 nun Hg bei Raumtemperatur getrocknet und aus Dirnethoxyäthan umkristallisiert. Hierbei werden 900 mg 3-Methyl-7ß-pheny3-acetamido-J-cephem-^-carbonsäure-p-rdtrobenzyl (p-Nitrobenzylester von Tß-Phenylacetarr.ido-desacetoxycephalosporansäure) vom Schmelzpunkt 225 bis 22?'°C (Ausbeute J>8 %) erhalten, der die gleichen physikalischen Eigenschaften

j50 und Kennzeichen im Infrarotspektrum wie das gemäß Beispiel 1 hergestellte Produkt hat. Der tatsächliche Umsatz beträgt 53 Ί>> bestimmt am rohen Re&ktionsprodukt.

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Beispiele 20 und 21

Unter den gleichen Bedingungen, jedoch unter Verwendung verschiedener Mengen p-Nitrophenylacylbromid werden die nachstehend in Tabelle III genannten Ausbeuten an 5-Methyl-7ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzyl~ ester erhalten.

T a b e 1 1 e III

Beispiel	p-Nitrophenyl acylbromid (g)	Ausbeute an umkristalli- slertem Produkt	tatsächlicher" Umsatz
20 21	0,061 0,122	58 % 29 %	55 % 46 %

Beispiel 22

2,42 g (0,005 Mol) p-Nitrobenzylester deo S-Oxyds von Penicillin G werden zu 0,11 g Trimethylsulfoxoniumjodid, das durch Umsetzung von Dirnethylsulfoxyd mit Methyljodid erhalten worden ist, und zu 125 ml Dirnethylsulfoxyd gegeben, das auf 10O⁰C erhitzt ist. Man rührt das Gemisch 5 Stunden bei 100⁰C, läßt auf 20⁰C abkühlen, gießt auf 250⁰C zerstoßenes Eis unter Rühren, nutscht den ausgefällten Peststoff ab, wäscht mit Wasser, trocknet über P₃O₅ unter 0,5 mm Hg bei 20⁰C und kristallisiert aus Dirnethoxyäthan um. Hierbei erhält man 0,70 g 5-Methyl-7ß-phenylacetamido-5-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 225 bis 227°C. Das Produkt «ergibt bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Flecken.

Auf die vorstehend beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 0,011 g Trimethylsulfoxoniumjodid, werden 0,95 g des gleichen Produkts erhalten.

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ORIGINAL

Beispiel 23

2,5 S (0,005 Mol) p-Nitrobenzylester des S-Oxyds von Penicillin V werden in 125 ml reinem Dimethylsulfoxyd, das 79 mg (0,005 Mol) Dimethylsulfoniumbromid (hergestellt durch Einwirkung von HBr-Gas bei O⁰C auf Dimethylsulfoxyd bis zur Sättigung und als solches verwendet) enthält, 3 Stunden unter Rühren auf dem auf 105°C erhitzten ölbad erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter Rühren auf 250 g zerstoßenes Eis gegossen. Der gebildete Feststoff wird abgenutscht, bei Raumtemperatur unter 0,1 mm Hg getrocknet und schließlich aus Acetonitril umkristallisiert. Hierbei werden 900 mg (37 %) reiner 3-Methyl-7ß-phenoxyaeetamido-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhalten, der mit dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch ist. Der tatsächliche Umsatz beträgt 46 %, bestimmt am rohen Reaktionsprodukt.

Beispiele 24 und 25

Unter den gleichen Bedingungen, jedoch unter Verwendung verschiedener Mengen Dimethylsulfoniumbromid und bei verschiedenen Erhitzungszeiten werden die nachstehend in Tabelle IV genannten Ausbeuten an reinem 3-Methyl-7ßphenoxyacetamido-3-cephem-4-oarbonsäure-p-nitrobenzylester erhalten.

Tabelle IV

Beispiel	Dimethylsul-	Erhitzungs-	■ Ausbeute an	tatsiichl i eher
	foniumbromid	dauer	reinem iso	Umsatz
	(mg)	Std.	liertem Pro
			dukt
24	79	5	28 %	41 %
25	158	2	32 %	-

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Beispiel 26

2,5 g (0,005 Mol) p-Nitrobenzylester des S-Oxyds von Penicillin V in 125 ml reinem Dimethylsulfoxyd, das 0,1 g Dimethylsulfonium-5-oxypropylsulfonat enthält (Bull. Soc. Chim. Beiges 74, 450, I965), werden 4 Stunden unter Rühren auf dem ölbad bei 105°C gehalten. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, gießt unter Rühren auf 250 g zerstoßenes Eis, nutscht den Feststoff ab, trocknet unter hohem Vakuum ohne Erhitzen und kristallisiert aus Acetonitril um, wobei in einer Ausbeute von 58 % der 5-Methyl-7ß-phenoxyaeetamido-5-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester, der mit dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch ist, erhalten wird. Der tatsächliche Umsatz beträgt 47 ^, bestimmt am rohen Reaktionsprodukt.

Beispiele 27 bis 50

Unter den vorstehend genannten Bedingungen, jedoch unter Verwendung verschiedener Mengen von Dirnethylsulfonium-5-oxypropy1sulfonat werden bei verschiedenen Erhitzungszeiten und Temperaturen die nachstehend in Tabelle V genannten Ausbeuten an reinem 3-Methyl-7ß-phenoxyacetamido-5-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhalten.

Tabelle V

Beispiel	Dimethylsulfo- nium-5-oxypro- pylsulfonat (g)	Erhitzungs- dauer Std.	Temp. ⁰C	Ausbeute an reinem iso liertem Produkt	tatsächli cher Um satz
27 28 29 50	0,2 0,2 0,1 0,2	4 5 • 2 2	105 105 120 120	40 % 58 % 28 % 26 £	48 % 49 %* 57 % 56 %

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- .24 -

Beispiel 31

Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 0,2 g Dimethylsulfonium-3-oxypropylsulfonat anstelle von p-Nitrobenzylbromid wird nach Umkristallisation aus Acetonitril in einer Ausbeute von 41 % der 3-Methyl-73-phthalimido-3-cephem~4-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhalten. Der tatsächliche Umsatz beträgt 53 %> ermittelt am rohen Reaktionsprodukt.

Beispiel 32

Bei 100⁰C werden 2,4 g 2,2,2-Trichloräthylester des S-Oxyds von Penicillin G zu 125 ml Dimethylsulfoxyd gegeben, das 0,1g Dimethylsulfonium-3-oxypropylsulfonat (Formel Vl) enthält. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 100°C gerührt. Nach der Abkühlung wird die Lösung unter Rühren auf 250 g zerstossenes Eis gegossen. Der gebildete Peststoff wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck in Gegenwart von PpOc getrocknet. Das trockene Produkt wird in Isopropanol kristallisiert. Hierbei werden 0,8 g (31 $>) reiner 3-Methyl-7ß-phenylacetamido~3-cephern-4-carbonsäuretrichloräthylester erhalten, der mit dem in Beispiel 12 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 33

2*5 g (0,005 Mol) p-Nitrobenzylester des S-Oxyds von Penicillin V werden zu einer auf 1OC⁰C erhitzten Lösung von 190 mg Triäthyloxoniurnfluorborat in 125 ml gereinigtem Dimethylsulfoxyd gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und langsam unter Rühren auf 250 g zerstossenes Eis gegossen. Der gebildete Feststoff wird abgenutschfc, mit Wasser gewaschen, unter 0,5 mmHg bei Raumtemperatur über P₂ ⁰K getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert.

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Hierbei wird in einer Ausbeute von 33 % der 3-Methyl-7ßphenoxyacetamido^-cephem-^-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhalten, der mit dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch ist. Der tatsächliche Umsatz beträgt 46 %, ermittelt am rohen Reaktionsprodukt.

Beispiel J>k

2,5 g (0,00'5 Mol) p-Nitrobenzylester des S-Oxyds von Penicillin V in 6o ml reinem Isobutylmethylketon, das 100 mg - Dimethylsulfonium-3-oxypropylsulfonat enthält, werden 6 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Man läßt - auf Raumtemperatur abkühlen, wäscht das Reaktionsgemisch zweimal mit»je 40 ml Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft unter Vakuum zur Trockene ein. Der erhaltene gummiartige Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei in einer Ausbeute von 27 % der reine 3-Methyl-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhalten wird.

Beispiele 35 bis 37

Unter den vorstehend genannten Bedingungen, jedoch unter Verwendung anderer Sulfoniumsalze in anderen Mengen wird der 3-Methyl-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-pnitrobenzylester in den nachstehend in Tabelle VI genannten Ausbeuten erhalten.

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Tabelle VI

Beispiel	Sulfoniumsalz	100	Ausbeute an iso	tatsäch
35		1000	liertem reinem Produkt	licher Umsatz
36	Art Menge (mg)	I6o	27 %	-
37	Dimethylsulfonium- 3-oxypropylsulfonat	29 £	hi %
dto.	18 %	-
Dimethylsulfonium- bromid

Beispiel 38

2,5 g (0,0052 Mol) p-Nitrobenzylester des S-0xyds von Penicillin G werden zu einer siedenden Lösung (120°C) von 100 mg Dimethylsulfoniumbromid in 125 ml Isobutylmethylketon gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen. Man wäscht das Reaktionsgemisch mit Wasser, trocknet und dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Dimethoxyäthan werden 288 mg (12 ^) 3-Methyl-7ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 225 bis 227°C erhalten. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt einen einzelnen Flecken.

Beispiel

2,42 g (0,005 Mol) p-Nitrobenzylester des S-Oxyds von Penicillin G werden zu einer am Rückflußkühler erhitzten Losung (120 C) von 5βθ mg Chlorrcethyl-methylsulfoxyd in 12$ ml Isobutylmethylketon gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen. Man wäscht das Reaktionsgemisch mit Wasser, trocknet, dampft das Lösungsmittel bis zur Trockene

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unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand in Dimethoxyäthan. Hierbei erhält man den J-Methyl-7ß-phenylacetamido-;5-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzyl~ ester vom Schmelzpunkt 225 bis 227°C in einer Ausbeute von 19 £. Das Produkt ist mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch. Das Dünnsehichtchromatogramm zeigt einen einzigen Flecken.

Beispiel 4p

2,42 g (0,005 Mol) des S-Oxyds von 6-Phthalimidopenicillansäure-p-nitrobenzylester werden zu 1,0g Dimethylsulfonium-3-oxypropylsulfonat und 70 ml Isobutylmethylketon, das auf 120⁰C erhitzt ist, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 120⁰C gerührt, der Abkühlung auf 20°C überlassen, in einem Dekantiergefäß mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Umkristallisation aus Acetonitril werden 1,01 g (42 %) j5-Methyl-7ß-phthal~ imido-3-cephetn-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 184 bis l87°C erhalten, der mit dem gemäß Beispiel 17 erhaltenen Produkt identisch ist. Das Dünnschichtehromatogramm zeigt einen einzigen Flecken.

Beispiel 4l

2,4 g 2,2,2-Trichlor-äthylester des S-Oxyds von Penicillin G werden zu 120 ml Dioxan gegeben, das 0,2 g Dimethylsulfonium-3-oxypropylsulfonat und 1 ml reines Dimethylsulfoxyd enthält. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Dr*uck in Gegenwart von PoOc getrocknet und aus Isopropanol leicht umkristallisiert. Hierbei wird der reine 5-Methyl-7ß-phenylacetamido-5-cephem-4-carbonsäuretrichloräthylester vom Schmelzpunkt I60 C in einer Ausbeute von 23 % erhalten. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt einen einzigen Flecken.

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Beispiel 42

2,Ί g 2,2,2-Trichloräthylester des S-Oxyds von Penicillin G werden zu l80 ml Isobutylmethylketon gegeben, das 0,2 g Dimethylsulfoniüm-j5~oxypropylsulfonat (Formel VI) und 1 ml reines Dimethylsulfoxyd enthält. Das Gemisch wird 5 Stunden auf 120°C erhitzt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus Isopropanol wird der jJ-Methyl-Yß-phenylacetamido-jJ-cephem^- carbonsäuretrichloräthylester, der·mit dem gemäß Beispiel ■ 12 hergestellten Produkt identisch ist, in einer Ausbeute von 21 fo erhalten. Das Dünnschicht chromatogramm zeigt einen einzigen Flecken.

Beispiel 4?

2,5 g (0,005 Mol) p-Nitrobenzylester des S-Oxyds von Penicillin V in 6o ml reinem Isobutylmethylketon, das 8o mg Dimethylsulfoniumbromid und 1 ml reines Dimethylsulfoxyd enthält, v/erden 6 Stunden/am Ruckflußkühler erhitzt. Durch Aufarbeitung auf die in Beispiel J54 beschriebe- ^ne Weise wird der reine p-Nitrobenzylester von 3-Methyl-7ß-acetamido-j5-cephem~4~carbonsäure in einer Ausbeute von Z>5 % erhalten. Dieser Ester ist mit dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch.

In der gleichen Weise wird unter Verwendung von 0,1g Dimethylsulfonium-3-oxypropylsulfonat anstelle von Dimethylsulfoniumbromid nach 4-stündigem Erhitzen am Rückflußkühler das reine Produkt in einer Ausbeute von 41 <o iooliert.

Beispiel 44

In einen irit Dean-Stark-Abscheider lind senkrechten Kühler versehenen 250 ml-Kolben v/erden 8o ml Benκο.1, 6θ ml Di-

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methylaeetamid und 0,4 g Dimethylsulfonium-jJ-oxypropylsulfonat gegeben. Das Gemisch wird j5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, um das Reaktionsgemisch völlig wasserfrei zu machen. Nach Zugabe von 10 g p-Nitrobenzylester des S-0>:yds von Penicillin V wird 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, wobei 0,4 ml Wasser im Abscheider aufgefangen werden. Anschließend wird unter vermindertem Druck (6o°C/ 0,5 mmHg) eingedampft, wobei 10,72 g eines trockenen Rückstandes erhalten werden, der in 50 ml eines l:l-Ge-. misches von Benzol und Äther aufgenommen und 1 Stunde gerührt wird. Der hierbei gebildete Feststoff wird abgenutscht, mit Ä'ther gewaschen und getrocknet. Hierbei werden 8,1 g (85 ^) eines bei 190 bis 192°C schmelzenden weißen Produkts erhalten, das mit dem in Beispiel 2 beschriebenen p-Nitrobenzylester von J-Methyl^ß-phenoxyacetamido-J-cephem-4-carbonsäure identisch ist. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt einen einzigen Flecken.

Auf die vorstehend beschriebene V/eise, jedoch unter Verwendung von 60 ml Cyclohexanon anstelle von Dimethylacetamid und durch Verlängerung der Dauer des Erhitzens am Rückflußkühler auf 36 Stunden wird das gleiche Produkt in einer Ausbeute von 71 % isoliert.

Beispiel 45

In einen mit Dean-Stark-Wasserabscheider und senkrechtem Kühler versehenen 750 ml-Kolben werden 200 rnl Isobutylmethylketon, 200 ml wasserfreies Benzol und 0,4 g Dimethylsulfonium-3-oxypropylsulfonat gegeben. Nach dreistündigem Erhitzen werden dem Gemisch 10 g p-Nitrobenzylestec des S-Oxyds von Penicillin V zugesetzt. Durch Aufarbeitung auf die in Beispiel 44 beschriebene Weise werden 3,88 g (40,5%) reiner p-Nitrobenzylester von ^-Methyl^ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt I90 bis 192°C erhalten. Das Dünnschichtchromatograrnrn zeigt einen einzigen Flecken.

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Beispiel 46

Auf die in Beispiel 44 beschriebene Weise werden aus 2,48 g des S-Oxyds von 6-Phthalimidopenicillansäure-p-nitrobenzylester, 100 mg Dimethylsulfonium-3-oxypropylsulfonat, 20 ml Benzol und 15 ml Dimethylacetamid 1,2 g (52^) reiner p-Nitrobenzylester von >-Methyl-7ß~Phthalimido-j5-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 186 bis 187⁰C erhalten. Dieser Ester ist identisch mit dem in Beispiel 17 beschriebenen Ester. Das Dunnschichtchromatogramm zeigt einen einzigen Flecken.

Beispiel 47

In einen mit Dean-Stark-Wasserabscheider und senkrechtem Kühler versehenen 250 ml-Kolben werden 80 ml Benzol, 60 ml Dimethylacetamid, 1 ml Dimethylsulfoxyd und 0,4 g Dimethylsulfonium-3-oxypropylsulfonat gegeben. Nach 3-stündigeir.

Erhitzen am Rückflusskühler werden 10 g des p-Nitrobenzylesters des S-Oxyds von Penicillin V zugesetzt, worauf weitere 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt wird. Hierbei werden im Wasserabscheider 0,4 ml V/asser aufgefangen.

Anschließend wird unter vermindertem Druck (60 C/O,5 mmHg) eingedampft, wobei ein fester Rückstand erhalten wird, der im 50 ml eines l:l-Gemisches von Benzol und Äther aufgenommen wird. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und der gebildete Feststoff abgenutscht, mit Xther gewaschen und getrocknet. Hierbei v/erden 7,75 S (8l,5 %) reiner p-Nitrobenzylester von 5-Methyl-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 190 bis 192°C erhalten. Des Dunnschichtchromatogramm zeigt einen einzigen Flecken.

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Beispiel 48

Zu einem Gemisch von 15 ml Dimethylacetamid und 20 ml wasserfreiem Benzol werden 0,1 g Dinethylsulfonium-3-oxypropylsulfonat gegeben. Nach aceotroper Destillation für eine Stunde unter Verwendung eines Dean-Stark-Abscheiders werden 2,62 g p-Nitrophenylacylester des S-Oxyds von Penicillin G ^Hergestellt durch Umsetzung von p-Nitrphenylacylbromid mit dem Triäthylaminsalz des S-Oxyds von Penicillin G in Aceton) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden der aceotropen Destillation unterworfen, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch von Benzol und Äther (1:1) verrieben wird. Durch Umkristallisation des rohen festen Produkts aus Acetonitril v/erden 961 mg (38#) reiner 3-Methyl-7ß-phenylacetaraido-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrophenylacylester vom Schmelzpunkt 192-195°C erhalten» Das Dünnschichtchromatogramm zeigt einen einzigen Flecken.

Beispiel 49 -

2,62 g p-Nitrophenylacylester des S-Oxyds von Penicillin G werden in 60 ml reinem Isobutylmethylketon, das 0,1 g Dimethylsulfonium-3-oxypropylsulfonat enthält, 6 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, wäscht das Reaktionsgemisch zweimal mit je 40 ml Wasser und trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat. Nach dem Eindampfen zur Trockene wird der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 640 mg (25f<>) des p-Nitrophenylacylesters von 3-Methyl-7ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden, der mit dem gemäß Beispiel 48 erhaltenen Produkt identisch ist. Das Dünnschichtchromatograrnm zeigt einen einzigen Flecken.

Beispiel 50

Zu einem Gemisch von 50 ml Dimethylaulfoxyd und 0,05 g

Pyridinhydrochlorid werde.n bei 100 C 2,4 g des Trichlor-7schmolzpunkt 178 bis16o°C,

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äthylesters des S-Oxycs von Penicillin G gegeben. Das Gemisch wird weiter "bei der gleichen Temperatur gehalten. .Die Reaktion wird durch OMnnsehichtehromatographie verfolgt, wobei ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat (2:1) als Lösungsmittelsystem und das Jod/Acotid-Reagens (Russell, Hat ure I960, 166, 768) verwendet v.^:ird, um die getrennten Substanzen sichtbar zu machen. ITach einer Erb. it;; ungs dauer von 6 Stunden v;ird keinerlei Spur des Ausgangsprcdukts im Reaktionsgemisch festgestellt, das anschließend in Eiswasser gegossen wird» Die auf diese Weise gebildete'milchige Suspension wird mit verdünnter Salzsäure behandelt, um die. Abscheidung eines festen Produkts zu erleichtern, das nach Kristallisation in heißem absoluten: Äthanol 730 rag (32$) reinen 3-I-iethyl~7ß~phenylaeetaniäo-3-cephern-4-car'bon3äuretrichloräthylester ergibt, der mit dem gemäß Beispiel 12' hergestellten Produkt identisch ist_c

Der vorstehend beschriebene Versuch v;ird unter den gleichen Bedingungen wiederholt, wobei jedoch 132 mg 2,6-Lutidinhydrochlorid, 165 n.g Chinolinhydrochiorid bzw. 169 mg 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinhyärochloriä an Stelle von Pyridinhydrochlorid verwendet werden. Hierbei werden 600 mg (25',O> 560 mg (245*) bsw. 730 mg (35/0 reines Produkt erhalten.

Beispiel 51

2,5 g (0,005 Mol) p-Uitrobensylester des S-Oxyds von Penicillin V in 125 ml reinen Di^ethylsulfoxyd, das 0,1g DimethylsulfoxoniumpropyloüJfonat (Bull.Soc".Chim. Beiges 7_4, 450; 1965) enthält, werden 4 Stunden unter

Rühren auf dem Ölbad bei 105°C gehalten. ITach Abkühlenlassen auf Faumtemperatur wird auf die in Beispiel ?G beschriebene Weir.e aufgearbeitet. Hierbei werden SiOO r.-g (37/0 3-¥iethyl-7ß-TÄienG:vj&cetnmicr-~3--cv\hi-!n\-4- e:;rbonsäure-p-nitx'oben^y!ester erhaluen, d.r »v.it äcr.·· r^-rr'ä Beispiel 2 hergestellten Produkt iac; ij^eh j ct. Das

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BAD ORIGtNAL

Dünnschichtchromatogramm zeigt einen einzigen Flecken, Beispiel 52

Ein Gemisch von 15 ml Dimethylacetamid, 20 ml wasserfreiem Benzol und 0,1 g Dimethylsulfonium-3-oxypropyl~ sulfonat wird 1 Stunde in einer mit Dean-Stark-Abscheider versehenen Vorrichtung am Rückflußkühler erhitzt, wobei die letzten Wasserspuren entfernt werden» Nach Zusatz von 1,83 g des S-Oxyds von Penicillin V wird 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, wobei das gebildete Reaktionswasser azeotrop entfernt wird» Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert und die erhaltene Lösung filtriert. Die organische Phase wird mit -einer wässrigen 1N Ratriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 10biger Salzsäure auf p„ 3 eingestellt, mit Äthylacetat extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit 5 ml Methanol behandelt, das 0,003 Mol Dibenzylarain enthalte Die erhaltene Lösung wird 48 Stunden bei -15°C gehalten. Hierbei werden 325 mg (12^) des Dibenzylaminsalzes der 3-Hethyl-7ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 134-136⁰C erhalten.

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Claims

Patentansprüche

1) Verfahren zur Umwandlung von Penicillin-S-oxyden in die entsprechenden Desaeetoxycephalosporina, gekennzeichnet durch Erhitzen des Penioillin-S-oxyds auf eine Temperatur von 70 bis 140 G in Gegenwart von

a) einem Sulfoxyd der Formel

1*2
R^! -S-R^

in der R ein Mono-, Di- oder Trichlormethylrest, ein niederer Alkyli"est oder ein Phenylrest und

2 1 2

R ein niederer Alkylrest ist oder R und R" gemeinsam einen Tetramethylen- oder Pentameihylen- rest bilden, oder

b) 0,01 bis 0,3 molaren Äquivalenten (bezogen auf das als Aus^angsmaterial verwendete Penicillin-S-oxyd) des Sulfonium- oder Sul^oxoniumsalzes_} das hergestellt worden ist durch Umsatz des Sulfoxyds mit einer Halogenwasserstoffsäure oder einem ihrer Salze mit tertiären organischen Basen oder einer starken anorganischen oder organischen Sauerstoffsäure mit einem pEa-V/ert unter 1 oder einem Trialkyloxoniumfluorborat mit niederem Alkylrest oder einem Sulton der Formel

S°2

in der Q für Äthylen, n-Propylen oder o-Piienylen steht, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel

,3

R - (CO)_n - CH₂ - Hai

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BAD ORfGfNAL

in der Hal ein Halogenatom ist, η für 0 oder 1 und R für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder einen unsubstituierten oder mit 1 bis 2 Halogenatomen oder 1 oder 2 Metnoxyi-esten oder Kitro-

3 gruppen substituierten Phenylrest steht, wobei R nur dann Wasserstoff ist, wenn η den Wert 0 hat oder

c) einem Gemisch des Sulfoxyds und des Sulfonium- oder SuIf oxoniurusalzes.

2)Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dai3 das Penicillin-S-oxyd in Gegenwart von Dimethylsulfoxyd auf eine Temperatur von 70 bis 140 C erhitzt wird.

3) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Dimethylsulfoxyd in einer Menge von 20 bis 80 ml pro Gramm des eingesetzten Penicillin-S-oxyds verwendet wird»

4) Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Erhitzen eines Penicillin-S-oxyds auf eine Temperatur von 70 bis 140⁰C in Gegenwart eines Gemisches eines Sulfoxyds der Formel 0

R¹ - I - R²

1 2

in der R und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, und, bezogen auf das eingesetzte Penicillin-S-oxyd, von 0,01 bis 0,3 molaren Äquivalenten seines SuIfoniurnaalzes der i'ormel

_nl

S- OH

X"

in der x" ein Anion einer Halogenwasserstoffsäure oder einer starken anorganischen odsr organischen Sauerstoffsäure mit einem pKa-V/ert unter 1 ist»

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6AO OFUQiNAL

5) Verfahren nach Anspruch 4·, dadurch gekennzeichnet,
daß als SuIfoxyd Dimethylsulfoxyd und als sein
Sulfoniumsalz Dimethylsulfoniumbromid verwendet
werden.

6) Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Erhitzen eines Penicillin-S-oxyds auf eine Temperatur von 70 bis HO⁰C in Gegenwart eines Gemisches eines Sulfoxyds der Formel

0
R¹ - S - IT

1 ?

in der R und R" die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben-, und, bezogen auf das eingesetzte
Penicillin-S-oxyd, von 0,01 bis 0,3 molaren Äquivalenten des SuIfoniumsalzes des Sulfoxyds der Formel

R¹

-O- (niederes)Alkyl

BF₄

1 2
in der R und R die oben genannten Bedeutungen

haben.

7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß als Sulfoxyd Dimethylsulfoxyd und als sein
Sulfoniumsalz Dimethylsulfoniumoxyäthylfluorborat
verwendet werden.

8) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
daß das Sulfoniumsalz durch Zusatz von Triäthyloxoniumfluorborat in einer Menge von 0,01 bis 0,3 molaren Äquivalenten, bezogen auf das eingesetzte
Penicillin-S-oxyd, zum Reaktionagemisch in situ gebildet wird,

9) Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Erhitzen eines Penicillin-S-oxyds auf eine Temperatur von 70 bis 140 C in Gegenwart eines Gemisches eines

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BADOfclGJNAL

Sulfoxyds der Formel

0
1 * 2

R¹ - s - ir

1 2
in der R und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, und, bezogen auf das eingesetzte Penicillin-S-oxyd, von 0,01 bis 0,3 molaren Äquivalenten des SuIfoniumsalzes des Sulfoxyds der Formel

.S-O- CH₀ - Q - SO, 2/ ^

^R '

12
in der R und R die obengenannten Bedeutungen haben und Q Äthylen, Propylen oder o-Phenylen ist.

10) Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß als Sulfoxyd Dimethylsulfoxyd und als sein Sulfoniumsalz Dimethylsulfonium-3-oxypropylsulfonat verwendet werden.

11) Verfahren nach Anspruch 9 und lo, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem inerten polaren organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

12) Verfahren nach Anspruch 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man das S-Oxyd eines Esters von Penicillin-V in einem Gemisch von Dimethylacetamid und Benzol in Gegenwart eines Gemisches von Dimethylsulfoxyd und, bezogen auf das eingesetzte Penicillin-S-oxyd, von 0,01 bis 0,3 molaren Äquivalenten Dimethylsulfonium-3-oxypropylsulfonat am Rückflußkühler erhitzt und hierbei das während der Reaktion gebildete Wasser durch azeotrope Destillation entferne.

Verfahr-on nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet durch Erhitzen eines Penicillin-S-oxyds auf eine Temperatur von 70 bir. 14O°C in Gegenwart eines Cemisches eines Sulfoxyds

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der Formel

0
R¹ - S- R'

in der R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, und, bezogen auf das eingesetzte Penicillin-S- oxyd, von 0,01 bis 0,3 molaren Äquivalenten des SuIfo xoniumsalzes des Sulfoxyds der Formel

S -CH₀-Q- SO

1 2
in der R und R die obengenannten Bedeutungen haben und Q Äthylen, Propylen oder o-Phenylen ist.

1Λ) Verfahren nach Anspruch IJ, dadurch gekennzeichnet, daß als SuIfoxyd Dimethylsulfoxyd und als sein Sulfoxoniumsalz Dimethylsulfoxonium-3-oxypropylsulfonat verwendet werden.

15) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3> gekennzeichnet durch Erhitzen eines Penicillin-S-oxyds auf eine Temperatur von 70 bis 14O°C in Gegenwart eines Gemisches eines Sulfoxyds der Formel

1 * 2
R-S- P.

1- 2
in der R " und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, und, bezogen auf das eingesetzte PenicillIn-S-oxyd, von 0,01 bis 0,3 molaren Äquivalenten des SuIfoniumsalzes des Sulfoxyds der Formel

S-O- CiL, - (CO)

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BAD ORIGiNAU

12 "5

in der R und R die. obengenannten Bedeutungen und R^ und η die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und Hai ein Chlorion, Br.omion oder Jodion ist, wobei Hai'" kein Jodanion ist, wenn ?<? für V.'asserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen und η für Null steht.

16) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Sulfoxyd Dimethylsulfoxyd und als sein Sulfoniumsalz die Verbindung der Formel

CH

S-O- CH

CH

Br

verwendet werden.

17) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das SulToniumsalz in situ gebildet wird, indem p-Nitrobenzylbromid in einer Menge von 0,01 bis 0,3 molaren Äquivalenten, bezogen auf das eingesetzte Penicillin-S-oxyd, dem Reaktionsgemisch zugesetzt wird.

18) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Sulfoxyd Dimethylsulfoxyd und als sein SuIfoniumnalz die Verbindung der Formel

CH.

CH.

S - 0 -

- CO-

verwendet werden»

I9) Verfahren nach Anspruch 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Dimethylsulfoxyd sowohl als Reaktionsme-

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BAD ORIGINAL

dium als auch als Reaktionsteilnehmer verwendet wird.

20) Verfahren nach Anspruch 18 und I9* dadurch gekennzeichnet, daß -das Sulfoniumsalz in situ gebildet wird, indem p-Nitrophenacylbromid in einer Menge von 0,01 bis 0,3 molaren Äquivalenten, bezogen auf das eingesetzte Penicillin-S-oxyd, dem Reaktionsgemisch zugesetzt wird.

21) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet durch Erhitzen eines Penicillin-S-oxyds auf eine Temperatur von 70 bis 14θ^σθ in Gegenwart-eines Gemisches eines Sulfoxyds der Formel

1*2 '

R-S-R*

1 2

in der R und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, und, bezogen auf das eingesetzte Penicillin-S-oxyd von 0,01 bis 0,3 molaren Äquivalenten des Sulfoxoniumsalzes . der Formel

S - (niederes) Alkyl

y\.

ι ?

in der R und R" die obengenannten Bedeutungen haben.

22) Verfahren nach Anspruch 1 bis '$, gekennzeichnet durch Erhitzen eines Penicillin-S-oxyds in einem inerten polaren Lösungsmittel auf eine Temperatur von 7Q bis 14O°C in Gegenwart von 0,01 bis 0,3 molaren Äquivalenten, bezogen auf das eingesetzte Penicillin-S-oxyd, eines Sulfonium- oder⁵ Sulfoxoniumsalzes, das hergestellt worden ist durch Unmetz-ung eines Sulfoxyds der Formel

1 ! ο
IT - S - R-'-

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1 2

in der R und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit einer Halogenwasserstoffsäure oder ihrem Salz mit einer tertiären organischen Base oder mit einer- starken anorganischen oder organischen Sauerstoffsäure mit einem pKa-Wert unter 1 oder einem Trialkyloxoniumfluorborat mit niederem Alkylrest oder einem SuI ton der Formel

,CH₂

^S02

in der Q Äthylen, n-Propylen oder o-Phenylen ist, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel

R⁵ - (CO)_n - CH₂ - Hai

in der Hai ein Halogenatom ist, η für Null oder 1 und R für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder einen unsubstituierten Phenylrest oder einen mit 1 oder 2 Halogenatomen oder 1 oder 2 Methoxyresten oder Nitrogruppen substituierten Phenyirest, wobei R^ nur dann Wasserstoff ist, wenn η den Wert Null hat.

23) Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Isobutylmethylketon durchgeführt

* wird.

24) Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von Dimethylacetamid durchgeführt wird.

25) Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das S-Oxyd eines Esters von Penicillin-V in einem Gemisch von Dimethylacetamid und Benzol in Gegenwart von 0,01 bis 0,5 molaren Äquivalenten, bezogen auf des eingesetzte Penicillin-S-oxyd, Dimethylsulfonium-3-

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oxypropylsulfonat am Rückflußkühler erhitzt und hierbei das während der Reaktion gebildete Wasser durch azeotrope Destillation entfernt, wird.

26) Verfahren nach Anspruch 1 bis J>, dadurch gekennzeichnet, daß man das S-Oxyd eines Esters von Penicillin-G in reinem Dirnethylsulfoxyd 1 bis 6 Stunden auf 75 bis 120⁰C erhitzt und den entsprechenden Ester der 7ß-Phenylacetamido-5-nⁱethyl-3-cephem-4-carbonsäure isoliert.

27) Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von p-Nitrobenzylbromid in einer Menge von 0,01 bis 0,3 molaren Äquivalenten, bezogen auf das eingesetzte Penioillin-S-oxyd, durchgeführt wird.

28) Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenv/art von p-Nitrophenacylbromid in einer Menge von 0,01 bis 0,3 molaren Äquivalenten, bezogen auf das eingesetzte Penicillin-S-oxyd, durchgeführt wird.

29) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man das S-Oxyd eines Esters von Penicillin-V in reinem Dimethylsulfoxyd 1 bis 6 Stunden auf eine Temperatur zwischen 75 und 120⁰C erhitzt und den entsprechenden Ester der 7ß-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure isoliert.

30) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3> dadurch gekeryizelehnet, daß man das S-Oxyd eines Esters der 6-Phthalimidopeniclllansäure in reinem Dirrethylsulfoxyd 1 bis 6 Stunden auf eine Temperatur zwischen 75 und 120 C erhitzt und den entsprechenden Ester der 7-Phthalimidc-3-rnethyl■-3-cephem-ⁱl·-carbonsäure isoliert.

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31) Verfahren nach Anspruch 29 und 30, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart von p-Nitrobenzylbromid in einer Menge von 0,01 bis 0,3 molaren Äquivalenten, bezogen auf das eingesetzte Penicillin-S-oxyd, durchführt.

32) Verfahren nach Anspruch 29 und 30, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart von p-Nitrophenacylbrornid in einer Menge von 0,01 bis 0,3 molaren Äquivalenten, bezogen auf das eingesetzte Penicillin-S-oxyd, durchführt.

33) Verfahren nach Anspruch 29 und.30, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart von Dimethylsulfonium-3-oxypropylsulfonat in einer Menge von 0,01
bis 0,3 molaren Äquivalenten, bezogen auf eingesetztes Penicillin-S-oxyd durchführt.

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