DE2065236A1 - - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex, Großbritannien
\ f* I ^^ ^^ *v^ f^ ^y^ ι "ί/^ i^^p* ^^ ^λ ft ^»νΐ^3^2|ί^ΐ^ίί0ί^^^
Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit einem verbesserten
Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen. Insbesondere befaßt sich die Erfindung mit der Umwandlung von penicillinartigen
Verbindungen in cephalosporinartige Verbindungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung werden in bezug auf Penicillansäure und Cepham bezeichnet.
Penicillansäure besitat die folgende Struktur:
6 5
7 Ir 4
COOH
und Cepham besitzt die folgende Struktur!
II
{.vgl» J.A.C.S. 1962, 84ί. 3400 und J„Chem«, Soc 1965* 5031).
Der Ausdruck "Cephem" bezieht sich auf das G-rundcephamgerüst
mit einer einfachen olefinischen Doppelbindung»
Cephalosporinan.tibiotika besitzen großes Interesse, da eine Anzahl
von ihnen in der Behandlung von Infektionen, die durch pathogene Bakterien verursacht werden und von denen einige gegenüber
anderen Antibiotika resistent sind, wertvolle Eigenschaften
aufweisen. Penicillinverbindungen werden heute in größeren
Mengen in technischem Maßstab hergestellt als Cephalosporinverbindungen
und durch das laufend zunehmende Interesse an Cephalosporinverbindungen ist es sehr wünschenswert, andere
Yerfahren zur Herstellung der letzteren zur Verfügung zu haben, wie ein einfaches Yerfahren zur Umwandlung von penicillinartigen
Yerbindungen in Cephalosporine.
Die vorliegende Erfindung, befaßt sich daher hauptsächlich mit
der Umwandlung von öß-Acylamidopenicillansäure-i-oxyd-estern in
7ß-Acylamido-3-methylceph~3-em-4-carbonsäureestern.
In der US-Patentschrift 3 275 626 wird ein allgemeines Verfahren
zur Herstellung antibiotisch wirkender Verbindungen einschließlieh
der Cephalosporine, beschrieben, das darin besteht, daß man sogenanntes Penicillinsulfoxyd unter.: sauren Bedingungen auf
eine Temperatur von ca. 100 bis ca. 1750C erhitzt.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfall-,
ren zur Umlagerung von Penicillinverbindungen in Cephalosporinverbindungen.
Es wurde gefunden, daß die Umlagerung in guter Ausbeute durch bestimmte Verbindungen, die als Salze oder Komplexe
vorliegen, bewirkt wird. In vielen Fällen kann das Verfahren mit Leichtigkeit und Wirtschaftlichkeit durchgeführt werden.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird
ein Yerfahren zur Herstellung von 7ß-Acylamido-3-methylceph-
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3-em-4-carl)onsäureestern geliefert, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß ein öß-Acylamidopenicillans'äure-i-oxyd-ester (der
im folgenden als Penicillinoxyd bezeichnet wird) in einem im wesentlichen inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart
eines Salzes einer Base, die Stickstoff enthält, und einen pKb-Wert von nicht weniger als 4/und einer Säure umgelagert
wird, wobei das Salz in der-Reaktionsmischung in situ gebildet
werden kann.
* ■
Es ist nicht in jedem Fall sicher, ob wahre Salze oder Komplexe
vorliegen. Beispielsweise liefert die Umsetzung von Pyridin mit *Orthophosphorsäure ein kristallines Material, das die Analyse
CJB1-IJ.2ULPO, aufweist. Zur Erleichterung werden diese Verbindungen
als Salze beschrieben, obgleich bemerkt werden soll, daß der J
Ausdruck "Salze" durch den Ausdruck "Komplexe" ausgetauscht werden kann. Weiterhin kann unter den Reaktionsbedingungen das Salz
oder der Komplex in dissoziierter Form vorliegen.
Die Säure kann beispielsweise eine organische SuIfonsäure, eine
Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure sein.
Die organische Sulfonsäure kann beispielsweise eine Kohlenwasserstoff-
(beispielsweise Alkyl, Aralkyl oder Aryl)sulfonsäure sein (beispielsweise Methansulfonsäure, Toluol-p-sulfonsäure,
p-Xylolsuifonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure),
oder eine Pyridylsulfonsäure.
Die Phosphorsäure-kann Orthophosphorsäure, Polyphosphorsäure, Pyrophosphorsäure
oder phosphorige Säure sein oder sie kann eine Phosphonsäure sein. Die Phosphonsäure kann eine aliphatische,
araliphatische oder Arylphosphonsäure sein. Die
aliphatische, araliphatische oder Arylgruppe einer solchen Phosphonsäure kann eine Kohlenwasserstoffgruppe (beispielsweise
eine niedrige Alkyl-, Phenyl-niedrigalkyl- oder Phenylgruppe)
sein oder eine Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert
ist, beispielsweise durch ein Halogenatom oder durch eine Nitrogruppe. Beispiele für aliphatische Phosphonsäuren
schließen ein die niedrigen Alkyl und substituierten (beispielsweise durch Halogen) Niedrigalky !phosphonsäuren wie
Methanphosphonsäure, Äthanphosphonsäure, Dichlormethanphosphonsäure,
Trjohlormethanphosphonsäure und Jodme-
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thanphosphonsäure. Beispiele von Arylpliosplionsäuren schließen
die Benzol- und substituierten ("beispielsweise durch Halogen oder Nitro), Benzolphosphonsäuren ein, beispielsweise Brombenzolphosphonsäuren
und Nitrobenzolphosphonsäuren.
Die Stickstoffbase kann entweder anorganischer oder organischer Natur sein. Der Ausdruck "Stickstoffbase" wie er hierin verwendet
wird, ist eine einfache Bezeichnung für eine basische Verbindung,, die Stickstoff enthält, die auch andere Heteroatome,
beispielsweise Sauerstoff, enthalten kann. Es wird bevorzugt, organische Amine zu verwenden. Basen, die verwendet werden können,
haben einen pKb-Protonierungswert, der nicht unter 4 liegt (d.h.
in Wasser bei 25 C bestimmt). Die Base kann eine polyfunktiönel-Ie
Base sein, die eine Stickstoff-Punktion mit einem derartigen
pKb-Wert für die erste Protonierungsstufe besitzt. Die bevorzugten
Basen haben einen pKb-Wert in Wasser, der nicht geringer als 7 ist.
Die organische Base kann primär, sekundär oder tertiär sein. Es wird jedoch bevorzugt schwache tertiäre organische Basen zu verwenden.
Beispiele solcher tertiären organischen Basen sind ungesättigte heterocyclische Basen , wie Pyridin, Chinolin, Isochinolin,
Benzimidazol und Homologe davon, beispielsweise die alkylsubstituierten
Pyridine und Chinoline, wie die α-, ß- und V-Picoline und 2- und 4-Methylchinoline. Andere substituierte
heterocyclische Basen, die verwendet werden können, schließen solche ein, die durch Halogen (beispielsweise Chlor oder Brom),
Acyl (beispielsweise Formyl oder Acetyl), Acylamido (beispielsweise
Acetamido), Cyano, Carboxy, Aldoximino und ähnliche substituiert sind.
Andere organische. Basen, die verwendet werden können, schließen
ein Anilin und am Kern substituierte Aniline, wie Halogenaniline (beispielsweise o-Chloranilin, m-Chloranilin und p-Chloranilin);
niedrige Alky!aniline (beispielsweise o-Methy!anilin und
m-Methy!anilin); Hydroxy- und niedrige Alkoxyaniline (beispielsweise
o-Methoxyanilin und m-Hydroxyanilin); Nitroaniline (beispielsweise
m-Nitroanilijü -und Carbrixx'aniline (beispielsweise
in-Carboxyanilin) wie auch ΪΓ-ITiedrigalky!aniline (beispielsweise
N-Methylanilin).
Bevorzugte Klassen von Salzen organischer Basen sind solche, die durch Umsetzung einer Phosphorsäure oder einer Sulfonsäure mit
einer Stickstoffbase, beispielsweise in im wesentlichen molaren
Äquivalenten erhalten werden. Vorteilhafte Ergebnisse wurden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten, wenn man Salze von Orthophosphorsäure
oder eine Phosphorsäure als Katalysator verwendete, Beispiele von Phosphonsäuren sind die aliphatischen und Arylphosphonsäuren,
wie sie oben beschrieben wurden.
Eine andere Klasse bevorzugter Salze ist die, die man erhält, wenn man im wesentlichen molare Äquivalente einer Säure mit einer
aromatischen heterocyclischen tertiären organischen Stickstoffbase umsetzt. Vorteilhafte Ergebnisse wurden bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren erhalten, wenn man Salze von Pyridin, Chinolin, Isochinolin oder Derivaten davon, die durch Medrigalkyl, Halogen,
Acyl, Acylamido, Cyano, Carboxy oder Aldoximino substituiert waren, als Katalysatoren verwendete.
Besonders bevorzugte Salze der Stickstoffbasen sind solche, die
durch Umsetzung einer Phosphorsäure mit einer aromatischen heterocyclischen tertiären organischen Stickstoffbase erhalten wer- M
den, besonders in im wesentlichen molaren Äquivalenten. Vorteilhafte Ergebnisse wurden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten,
wenn man Salze von Orthophosphorsäure oder von Phosphonsäure mit Pyridin, Chinolin, Isochinolin oder einer solchen Base,
die substituiert war, beispielsweise durch Niedrigalkyl, Halogen, Acyl, Acylamido, Cyano, Carboxy oder Aldoximino, verwendete.
Solche wertvollen Katalysatoren schließen ein Pyridin-, 2-Methyl-
und 4-Methylpyridin-, Isochinolin-und Chinolinsalze von Orthophosphorsäure,
Methanphosphonsäure, Äthanphosphonsäure, Jodmethanphosphonsäure, Dichlormethanphosphonsäure, £richlonnethanphosphonsäure,
Brombenzolphosphonsäure und Nitrobenzolphosphonsäure«
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Die Salze,, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden
können, können durch ein Mengenverhältnis der Säure und der Base gebildet werden, so, daß eine oder mehr der Säurefunktion(en)
durch die Base genau neutralisiert wird., Im allgemeinen wird es
bevorzugt, Moläquivalente der Base und der Säure zu verwenden» Gewünschtenfalls können jedoch molare Anteile anders als sie
oben angegeben wurden, verwendet werden, beispielsweise kann man eine geringere als die molare Menge der Stickstoffbase einsetzen, so daß zusätzlich zu dem Salz der Katalysator auch noch.
etwas freie Säure enthält«, Alternativ kann man mehr als die molare
Menge der Stickstoffbase verwenden, wobei man ein Salz erhält,
dessen durchschnittliche Zusammensetzung einem Zwischenprodukt entspricht, das zwischen einem Mono- oder Di- (Stickstoffbase)
Salz liegt. Die Base kann im Überschuß vorhanden sein, bezogen auf die gesamte molare Menge, die erforderlich ist, um die Säurefunktion
(en) zu neutralisieren, aber sie sollte nicht in zu großem Überschuß verwendet werden, beispielsweise sollte sie
im allgemeinen nicht in Mengen verwendet werden, die einen 5-molaren
Überschuß überschreiten und mehr, und folglich schließt dies die Verwendung der Base als lösungsmittel bei der Umsetzung
aus .
Das optimale Verhältnis von Säure zu Base hängt von verschiedenen Paktoren ab, wie der Art der Säure und der Base, wie auch
der Art des Penicillinoxyds. Das optimale Verhältnis kann durch Vorversuche und Vorexperimente bestimmt werden.
Ein bevorzugtes Salz für die Verwendung bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren ist das, daß man in situ in der Reaktionsmischung durch Umsetzung von im wesentlichen Moläquivalenten von Pyridin
und Orthophosphorsäure erhält. Andere bevorzugte Salze für die Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden aus Pyridin
und Dichlormethanphosphonsäure gebildet. Eines wird erhalten,
indem man im wesentlichen Moläquivalente von Pyridin und Di— chlormethanphoshonsäure umsetzt und es wird im folgenden als
Monopyridiniumdichlormethanphosphonat bezeichnet. Ein anderes wird erhalten durch Umsetzung von im wesentlichen 2 Mol Pyridin
mit 1 Mol Phosphonsäure und es wird im fol-
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den als Dipyridiniumdichlormethanphosphonat "bezeichnet.
Salze, die von einer Stickstoff base, deren piCb-Wert nicht kleiner
als 4 und einer Phosphorsäure gebildet werden, sind neue Verbindungen und sie bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden
Erfindung. Die Phosphonsäure ist vorzugsweise eine niedrige Alkan^ Halogen-niedrige-alkanphosphonsäure. Die neuen
Verbindungen schließen ein Pyridintrichlormethanphosphonat, N-Methylanilin-trichlormethanphosphonat, Bis-(benzylammonium)-triehlormethanphosphonat,
a-Picolinium-trichlormethanphosphonat,
Pyridinium-o-brombenzolphosphonat, Monopyridinium-dichlormethan- ä
phosphonat, Monoisochinolin-dichlormethanphosphonat und Mono-3-methylisochinolinium-dichlormethanphosphonat.
Monopyridinium-dichlormethanphosphonat kann geeigneterweise
hergestellt werden, indem man Pyridin langsam zu einer Lösung don Dichlormethanphosphonsäure in einem polaren Lösungsmittel (beispielsweise einem Keton, wie Aceton oder einem niedrigen
Alkanol, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol)
zugibt. Monopyridinium-dichlormethanphosphonat ist ein
stabiler farbloser kristalliner Feststoff, der bei 142 bis 145°C schmilzt.
Andere bevorzugte Salze werden in den. Beispielen offenbart. %
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem organischen Lösungsmittel
ausgeführt, da man die Reaktionsbedingungen, wie die temperatur, genauer kontrollieren möchte. Im allgemeinen
wird das Penicillinoxyd in dem organischen Lösungsmittel gelöst sein. Das Lösungsmittel sollte gegenüber dem Penicillinoxyd,
das bei dem Verfahren verwendet wird und gegenüber der Cephalosporinverbindung, die bei dem Verfahren gebildet wird,
im wesentlichen inert sein.
Lösungsmittel, die verwendet werden können, schließen jene ein, die in der US-Patentschrift 3 275 626 und in anderen
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.^0
Publikationen, die die Umlagerungsreaktion "beschreiben, erwähnt
sind. Jedoch sind besonders geeignete Lösungsmittel Ketone, die . von 75 bis 1200C (beispielsweise 100 bis 1200C), Ester, die von
75 bis 1400C (beispielsweise von 100 bis 13O0C) sieden, Dioxan
und Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme). Beispiele von diesen
Ketonen und Estern, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind aliphatische Ketone und Ester,
die einen geeigneten Siedepunkt haben, einschließlich Ä'thylmethylketon,
Isobutylmethylketon, Methyl-n-propylketon, n-Propylacetat,
n-Eutylacetat, Isobutyl-acetat, sec.-Butylacetat und
Diäthylcarbonat.
Die Zeit, die erforderlich ist, um optimale Ausbeuten bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zu erhalten, hängt von dem besonderen
gewählten Lösungsmittel ab. Die Umlagerungen werden geeigneterweise
bei dem Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels ausgeführt und für solche Lösungsmittel, die in dem niedrigen Teil
des oben angegebenen Bereiches sieden, können entsprechend längere Reaktionszeiten, beispielsweise bis zu 48 Stunden, erforderlich
sein,, verglichen mit solchen Lösungsmitteln, die bei höheren Temperaturen sieden. Umlagerungen in Dioxan erfordern
im allgemeinen 7 bis 15 Stunden, um die besten Ergebnisse zu erhalten, wohingegen Umlagerungen, die in Methylisobutylketon
ausgeführt werden,. im allgemeinen Zeiten von 1 bis 8 Stunden erfordern.
Die Ausbeuten.bei den Umlagerungen hängen zwar in geringerem Maße auch von der Konzentration des Katalysators in
dem Lösungsmittel ab, so sind entsprechend längere Reaktionszeiten erforderlich für niedrigere Katalysatorkonzentrationen«,
Es ist besonders bevorzugt, Dioxan als organisches Lösungsmittel zu verwenden. Penicillinoxyde können in diesem Lösungsmittel in
hoher Konzentration gelöst werden und im allgemeinen fällt die Ausbeute durch Zunahme der Konzentration im Bereich von 35 $>
nicht ab«
Die Menge des verwendeten Salzes sollte im allgemeinen 1 ,Ό Mol
pro Mol Penicillinoxyd nicht überschreiten» Es ist jedoch bevorzugt
, Salze in Verhältnissen von 0,01 bis Oy2 Mol pro Mol
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- 9 -Penicillinoxyd zu verwenden.
Die Salze, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet
werden, zeigen relativ geringe Farbe während der Umlagerung, verglichen mit ähnlichen Umlagerungen, die in Gegenwart eines
sauren Katalysators, wie einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure,
ausgeführt werden. Nebenprodukte, die im allgemeinen durch solche sauren Katalysatoren gebildet werden, treten offensichtlich
nur in geringem Maße auf und die Verwendung der Salze hat den praktischen Torteil, daß unter den bevorzugten Bedingungen es
nicht nötig ist, Reagentien zum Entfärben zu verv/enden und Mittel
zum Binden der Säure, bevor das Reaktionslö'sungsmittel entfernt
wird.
Der geeignete Zeitabschnitt für eine besondere Reaktion kann bestimmt v/erden, indem man die Reaktionslösung mit einem oder
mehreren der folgenden Verfahren prüft.
1. Dünnschichtchromatographie, beispielsweise an Silicagel, Entwickeln
mit einer 2:1-MisGhung von Benzol und Äthylacetat und Sichtbarmachen der Flecken durch Behandlung mit einer Jod/Azidlösung
(Russell, Nature, 1960, 186, 788). Wird beispielsweise
als Ausgangsmaterial der 2,2,2-Trichloräthylester des 6ß~Phenylacetamido-penicillansäure-1ß-oxydes
verwendet, zeigt das Produkt (R-jji 0,65) eine orange/braune Farbe, wohingegen das Ausgangsmaterial
(Rj, 0,5) eine dunkelgelbe Farbe aufweist.
2. Bestimmung der Rotation nach geeigneter Verdünnung der Reaktionsmisehung
mit beispielsweise Chloroform. Verwendet man das gleiche Ausgangsmaterial, wie in 1., so fällt die Rotation auf
ungefähr ein Drittel bis ein Viertel ihres ursprünglichen Wertes ab.
3. Bestimmung des Ultraviolettspektrums einer Probe der Reaktionsmischung, die mit Ithy!alkohol passend verdünnt wurde. Verwendet
man das gleiche Ausgangsmaterial wie in 1. ,so steigt der berechnete Wert für E1ji bei 264 mn auf ungefähr 100 bei einer
1 cm
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erfolgreichen Reaktion,, Absorptionsmaxima "bei höheren Wellenlängen
sind vorzugsweise niedrig oder nicht vorhanden» Diese Bestimmung kann dann nicht angewendet werden, wenn Ketone als
Lösungsmittel in dem Reaktionsmedium verwendet werden»
Obgleich zufriedenstellende Ausbeuten erreicht - werden, wenn
man die Reaktion bei normalem Rückfluß ausführt, kann es möglich SeUi9 daß, die Ausbeuten zu verbessern,, . indem ein Trocknung
s~ "bzw. wasserbindendes Mittel (beispielsweise Aluminiumoxyd,
Calciumoxid, latriumhydroxyd oder Molekularsiebe) verwendet
das gegenüber dem Lösungsmittel bei den Rückflußbedingungen
inert ist, um das Wasser, das während der Reaktion gebildet wurde, zu entfernen» Alternativ kann das während der Reaktion
Wt gebildete Wasser durch die Verwendung einer Fraktion!ersäule
entfernt werden, wobei das gebildete Wasser durch fraktionierte Destillation entfernt wird«,
lach Beendigung der Umsetzung kann das Salz entweder vor oder nach dem Aufkonzentrieren der Reaktionsmischung entfernt werden.
Wenn das Reaktionslösungsmittel mit Wasser nicht mischbar ist, kann das Salz durch einfaches Waschverfahren entfernt
werden« Auf der anderen Seite wenn das Reaktionsmedium mit Wasser mischbar ist, besteht eine passende Reinigungsmethode
darin, das Reaktionslösungsmittel zu entfernen (dies kann dadurch erreicht werden, daß man unter vermindertem Druck destilliert)
und dann den Rückstand durch ein übliches Verfah- W renfbeispielsweise durch Chromatographie an Silicagel zu reinigen.
Es wurde gefunden, daß der Grad der Umwandlung, der durch das erfindungsgemäße Yerfahren erreicht wird, so sein kann, daß
komplizierte Reinigungsverfahren vermieden werden und daß das Produkt in einer im wesentlichen reinen Form nach einem einfachen Kristallisationsvorgang erhalten wird.
Yorzugsweise jedoch wird das Produkt isoliert, indem man die
Reaktionsmisettling in Wasser gibt, das Produkt aTbfiltriert und
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gewünschtenfallB dieses durch. Umkristallisation aus , oder
Aufschlämmen in einem geeigneten Lösungsmittel weiter reinigt.
Verwendet man bevorzugte Katalysatoren, beispielsweise Pyridiniumphosphat
oder Monopyridinium-dichlormethanphosphonat in Dioxanlösung, kann es ausreichend sein, nur das lösungsmittel
abzudestillieren und das Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel zu kristallisieren, um in hoher Ausbeute ein im wesentlichen
reines Produkt zu erhalten.
Eine Stufe zur Entfernung von Verfärbungen, beispielsweise durch Behandeln mit Aktivkohle, kann eingesetzt werden. Dies
ist jedoch im allgemeinen bei den bevorzugten Reaktionsbedingungen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht nötig.
Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial
verwendete Penicillinoxyd kann von einem Salz der 6ß-Phenylacet
amido-penicillansäure oder der öß-Phenoxyacetamido-penicillansäure
abstammen, die beispielsweise durch ein Fermentierungsverfahren, Veresterung der Carboxylgruppe in der 5-Stellung
der Penicillansäure und Oxydation des Schwefelatoms in 1-Stellung
erhalten werden. Alternativ kann das Penicillinoxyd aus 6ß~Aminopenicillansäüre durch Acylierung der Aminogruppe in
der 6-Stellung, Veresterung der Carboxylgruppe in der 3-Stellung
und Oxydation des Schwefels in der 1-Stellung erhalten werden.
Die Oxydation kann ausgeführt werden, wie es von Chow, Hall and
Hoover (J.Org. Chem. 1962, 27, 1381) beschrieben ist. Die Penicillinverbindung
wird mit dem Oxydationsmittel in einer Menge vermischt, so daß wenigstens ein Atom von aktivem Sauerstoff
pro Atom des Thiazolidinschwefels vorhanden ist. Geeignete
Oxydationsmittel schließen ein meta-Perjodsäure, Peressigsäure,
Monoperphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure und tert.-Butylhypochlorit,
wobei das letztere vorzugsweise in einer Mischung mit
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einer schwachen Base, "beispielsweise Pyridin, verwendet wird.
Ein Überschuß an Oxydationsmittel kann zu der Bildung von 1,1-Dioxyd
führen. Das 1-Oxyd kann in der α- und/oder ß-Form erhalten
werden.
Acylgruppen in der 6ß-Aminostellung des Penicillinoxydes können jede gewünschte Acylgruppe sein, aber vorzugsweise sollten sie
unter den Umlagerungsbedingungen einigermaßen stabil sein. Geeigneterweise
ist die Acylgruppe in der 6ß-Stellung eine solche eines Penicillins, die beim Fermentationsverfahren erhalten wird,
m beispielsweise Pheny!acetyl oder Phenoxyacetyl. Solch eine Gruppe
kann nicht die gewünschte Gruppe in dem Cephalosporineiidprodukt
sein, aber dies kann man dadurch erreichen, indem man Umwandlungen, wie sie weiter unten beschrieben werden, vornimmt. Eine
andere Acylgruppe, die geeigneterweise verwendet werden kann, ist die lOrmy!gruppe.
Alternativ kann die Acylgruppe in der 6ß-Stellung des Penicillinoxyds
die sein, die in der Cephalosporinverbindung gewünscht ist, beispielsweise eine Thienylacetyl- oder Phenylglyoxyü^ruppe oder
sie kann ein Vorläufer für die gewünschte Acylgruppe sein, beispielsweise eine Acylgruppe, die geschützte funktionelle Gruppen
wie eine geschützte Aminogruppe enthält. Ein Beispiel einer sol-φ
chen Acylgruppe ist eine geschützte et-Aminopheny Iac etylgruppe.
Die Aminschutzgruppe ist geeigneterweise eine, die nachfolgend
durch Reduktion oder Hydrolyse abgespalten werden kann, ohne daß
der Rest des Moleküls, besonders die Lactam- und 7ß-Amidobindungen
der entstehenden Cephalosporinverbindung angegriffen werden. Eine ähnliche Schutzgruppe kann ebenfalls als Veresterungsgruppe
in der 3-COOH-Stellung verwendet werden und beide Gruppen können
gleichzeitig wie unten beschrieben entfernt werden» Ein geeignetes
Verfahren besteht darin, beide Gruppen in der letzten Stufe des mehrstufigen Verfahrens zu entfernen. Geschützte Gruppen
schließen ein Urethan, Ary!methyl (beispielsweise Trityl)-amino,
Arylmethylenamirio, Sulfenylamino und Enaminarten. Solche Gruppen
können im allgemeinen mit einem oder mehreren Reagentien entfernt
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werden, ausgewählt aus verdünnten Mineralsäuren, "beispielsweise
verdünnte Chlorwasserstoffsäure, konzentrierte organische
Säuren, "beispielsweise konzentrierte Essigsäure, Trifluoressigsäure
und flüssigen Bromwasserstoff, "bei sehr niedrigen Temperaturen, "beispielsweise -800C. Eine geeignete Schutzgruppe
ist die tertiäre Butoxycarbonylgruppe, die leicht durch
Hydrolyse mit verdünnter Mineralsäure, beispielsweise verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder vorzugsweise mit einer starken
organischen Säure ("beispielsweise Ameisensäure oder Trifluoressigsäure)
entfernt werden kann, beispielsweise bei einer Temperatur von 0 bis 4-00C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur J
(15 bis 250C). Eine andere geeignete Schutzgruppe ist die
2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe, die durch ein Agens, wie
Zink in Essigsäure, Ameisensäure, einen niedrigen Alkohol oder Pyridin abgespalten .werden kann.
Der Ester der Penicillansäure wird vorzugsweise mit einem Alkohol
oder einem Phenol gebildet, die leicht abgespalten werden können, beispielsweise durch Hydrolyse oder Reduktion, während
einer späteren Stufe, um nachfolgend die gebildete Ceph-5-em-verbindung
als freie Säure zu liefern. Alkohol-und Phenolreste, die leicht abgespalten werden können, schließen solche
ein, die elektronenanziehende Substituenten, beispielsweise SuIf o^gruppen ; veresterte Carboxylgruppen enthal- %
ten, wobei diese Gruppen nachfolgend durch alkalische Reagentien
abgespalten werden können. Benzyl und o-Benzyloxyphenoxy-estergruppen
können durch Hydrogenolyse abgespalten werden, obgleich hierbei Vergiftung des Katalysators auftreten kann.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Entfernung ist die Spaltung mit Säure und Gruppen, die durch saure Spaltung entfernt werden
können, sind Adamantyl, tert.-Butyl, Benzylgruppen, wie
Anisyl und die Reste von Alkanolen, die in der α-Stellung Elektronendonatoren enthalten, wie Acyloxy, Alkoxy, Benzoyloxy,
substituierte Benzoyloxy, Halogen, Alkylthio, Phenyl, Alkoxyphenyl oder aromatische Heterocyclen.
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Diese Reste können sich von Benzylalkoholen, wie p-Methoxybenzylalkohol,
Di-p-methoxyphenylmethanol, Tripheny!methanol? DiphenylmethanoljBenzoyloxymethanol,
Benzoy!methanol, p-Mtrobenzylalkofool
und Furfurylalkohol ableiten»
Alkoholgruppen, die nachfolgend, mit einem Reduktionsmittel leicht
abgespalten werden können, sind solche, die sich von 2P2,2~Trihalo.:
genäthanolj, beispielsweise 2,2,2-Irichloräthanols p~Hitrobenzyl-""
alkohol oder 4-Pyridy!methanol, ableiten. 2,2,2~Trihalogenäthylgruppen
können zweckmäßig durch Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure,
Zink/niedrigen Alkohol oder Zink/Pyridin oder durch Chrom-II-reagentien entfernt werden» p-Fitrobenzylgruppen werden
zweckmäßigerweise durch Hydrogenolyse und 4-Pyi*idylmethylgruppen
zweckmäßigerweise durch elektrolytische Reduktion entfernt»
Vo die Estergruppe nachfolgend durch eine durch Säure katalysierte
Reaktion entfernt wird, kann dies dadurch erreicht werden, daß man Ameisensäure oder Trifluoressigsäure (vorzugsweise in
Verbindung mit Anisol) oder alternativ Chlorwasserstoffsäure,
!beispielsweise in Mischung mit Essigsäure verwendet.
Es wird besonders bevorzugt, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
solche Penicillinoxyde zu verwenden, die eine Diphenylmethoxycarbonyl-,
eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-,, eine tert.-Butoxycarbonyl-,
eine p-Nitrobenzyloxyoarbonyl-, Benzoylmethoxy-^
carbonyl- oder p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe in der 3-Stellung
besitzen, da die Ceph-3-em-verbindungen, die von Estern
dieser Art gebildet werden, offensichtlich bei der Esterspaltungreaktion keine bemerkenswerte A '-^Δ -Isomerisierung "eingehen.
Vo das Produkt der Umlagerung eine 7ß-Acylamidoceph~3-em-verbindung
ist, die nicht die gewünschte Acy!gruppe enthält, kann die 7ß-Acylamidoverbindung N-entacetyliert werden, gewünschtenfalls
nach Umsetzungen an anderen Stellen des Moleküls, um die entsprechende
7ß-Aminoverbindung zu liefern und die letztere kann mit einem geeigneten Acylierungsmittel acyliert werden,
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Verfahren zur F-Entacetylierung von Cephalosporinderivaten, die
eine 7ß-Acylamidogruppe besitzen, sind bekannt und geeignete Verfahren bestehen darin, daß man einen 7ß-Acylamidoceph-;5-em-4-carbonsäureester
mit einem Imid-Halogenid-bildenden Mittel
behandelt, das so erhaltene Imid-Halogenid in den Iminoäther
überführt und den letzteren zersetzt. Gewünschtenfalls kann die
Estergruppe durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abgespalten werden, wobei die 4-Carbonsäure erhalten wird.
Geeignete leicht abspaltbare Estergruppen sind oben beschrieben. Geeignete Imid-Halogenid-bildende Verbindungen schließen Säure- J
halogenide ein, die sich von Phosphorsäuren ableiten. Die bevorzugten Verbindungen sind die Chloride, wie beispielsweise Phosphor
oxy Chlorid oder Phosphorpentachlorid.
Das Verfahren zur N-Entacetylierung wird in weiteren Einzelheiten
in der belgischen Patentschrift 719 712 beschrieben. Die N-Entformylierung einer 7ß-i1ormamidogruppe kann mit Mineralsäuren bei einer !Temperatur von -15 bis 10O0C, vorzugsweise +15 bis
400C, durchgeführt werden. Ein geeignetes Reagens für die ΪΓ-Entformylierung
ist konzentrierte Chlorwasserstoffsäure in Methanol oder vorzugsweise in Dioxan oder Tetrahydrofuran, da unerwünschte
Transveresterungsreaktionen, die in Methanol auftreten können, in dem letzteren Lösungsmittel vermieden werden. {|
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
In den Beispielen wurde, wenn nichts anderes angegeben, die DünnschichtChromatographie (TLC) an Silicagel durchgeführt, wobei man eine Mischung von Benzol und Äthylacetat (2:1) als Lösungsmittel zum Entwickeln verwendete und die Flecken mit Jod/
Izidlösung sichtbar machte.
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2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamido-penicillanat-1ß-oxyd
(19,28 g, 40 EiMbI) wurden in warmem Dioxan (400 ml) gelöst. Pyridinphosphat
(C5H5N.2H-PO^; 0,704 · g, 2,56 mMol) wurde zugefügt
und die Lösung wurde am Rückfluß 16 Stunden in einer Apparatur erhitzt, die so entworfen war,· daß das kondensierte Lösungs*-
mittel durch Calciumoxyd ^o T)is~12'mesny ca. 40 g) geleitet wurde,
bevor es in das Reaktionsgefäß wieder eintrat.
Die gekühlte Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man eine gummiartige Masse erhielt, die mit v/armem Äthylalkohol
(technischer denaturierter Sprit [IMS]20 ml; "industrial methylated spirits (IMS)) behandelt wurde. Ein Peststoff kristallisierte
und die Mischung wurde 3 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt und filtriert. Der gesammelte Peststoff wurde mit IMS
(1O ml) und Diäthyläther (20 ml) gewaschen und getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl~7ß~phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
erhielt (12,4 g, 66,9 # der Theorie), [a]^ + 51,9°
(C, 1,0 in CHCl3), P. = 162 bis 164°.
Eine zweite Charge (1,65 g, ,9 /» der !Theorie) wurde aus den Mutterlaugen
erhalten. [a]D + 52,6° (C, 1,0 in CHCl5), Pp. =160
bis 161°.
Eine Mischung von 2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamido-penicillanat-1ß-oxyd
(4,82 g, 10 mMol), Pyridin (O5078 g/ 1 mMol),
Orthophosphorsäure (spezifisches Gewicht 1}755 0,112 g9 1 mMol)
und Isobutylmethy!keton (200 ml) wurde am Rückfluß 3 Stunden zum
Sieden erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und dann™it Wasser
(1 χ 100 ml, 1 χ 50 ml) gewaschen» Die organische Phase wurde
unter vermindertem Druck eingedampft und der entstehende gummiar-'
tige Rückstand in Äthylalkohol (IMS, 20 ml) gelöste
Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand wurde mit Äthylalkohol (IMS, 15 ml) verrieben. Die Suspension
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wurde 16 Stunden "bei O0C aufbewahrt und filtriert. Der gesammelte
Feststoff wurde mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
(3,20 g, 69,0 i° der Theorie) erhielt, Fp. = 161
bis 162°, [a]|° + 52,1° (G, 1,0 in CHCl3).
2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamidopenicillanat-1 ß-oxyd (4,82 g, 10 mMol) und Pyridiniummethansulfonat (0,175 g, 1 mMol)
wurden in heißem Isobutylmethylketon (200 ml) gelöst und 11/2
Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und mit ^j
Wasser (1 χ 50 ml und 1 χ 25 ml) gewaschen, "bevor sie unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft wurde. Der zurückbleibende semikristalline Gummi wurde mit Äthylalkohol (IMS, 20 ml) verrieben
und 4 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt. Der feste Stoff wurde durch Eiltration abgetrennt, mit Äthyläther (20 ml) gewaschen
und im Vakuum getrocknet, wobei man das 2,2,2-Triehloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
(2,79 g, 60,1 $ der Theorie) erhielt, Fp. = 160 bis 161°, [a]^ + 55,5°
(CHCl3 C = 1,0).
Eine zweite Charge (0,1 g, 2,2 $ der Theorie, Fp. = 160°) wurde
aus den Mutterlaugen isoliert.
Pyridin (0,04 ml, 0,05 Moläquivalente) und 88 $ (Gew./YoI.) Orthophosphorsäure
(0,032 ml, 0,05 Moläquivalente) wurden zu n-Propylpropionat gegeben und die Mischung wurde am Rückfluß zum Sieden
erhitzt, wobei das Kondensat in den Reaktionskolben via einer Säule von Calciumoxyd (10 g) zurückgeführt wurde. Nach ca.
15-minütigem Erhitzen am Rückfluß wurde die Mischung leicht gekühlt
und das 2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamido-penieillanat-1ß-oxyd
(4,82 g, 0,01 Mol) wurde zugefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf eine geringe Menge
eingeengt und der Rückstand aus Äthanol (12 ml) kristallisiert, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacet-
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amidoceph-3-em-4-carboxylat, 3,04 g (65,5 $ der Theorie), erhielt,
Fp. = 161 Ms 162°, [α]ψ + 52,2° (ö, 0,8 in CHCl3),
λ max (Ethanol) bei 264 mn ( E^m 130).
p-Methoxybenzyl-3-methyl~7ß-phenylaeetamido-ceph~3~em-4-carbo:xy~
lat wurde durch Umlagerung von p-Methoxy"benzyl-6ß-phenylacet~
amidopenicillanat-1ß-oxyd hergestellt.
Das Ausgangsmaterial wurde gemäß einem der Verfahren (i), (ii)
oder (iii), die unten angegeben werden, hergestellt.
Verfahren (i)
p-Methoxybenzylbromiä (15,93 g, 79,2 mMol) wurden zu einer gerührten
Lösung von öß-Phenylacetamidopenicillansäure-iß-oxyd
(25,1 gs 72 mMol) und Triäthylamin (10,08 ml? 72 mMol) in trokkenem
N^!-Dimethylformamid ( 200 ml) zugegeben. Die Mischung
wurde bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt und in eiskaltes Wasser (1000 ml) gegossen, wobei sich ein schwachgelbes Öl abschied.
Dieses wurde in Äthylacetat ( 3 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 3$iger wäßriger
Natriumhydrogencarbonatlösung (250 ml) und Wasser (3 x
Wk 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft, wobei man einen schwachgelben Schaum erhielt. Der Schaum wurde in Äthylacetat (200 ml) gelöst und etwa
vorhandenes restliches IT, N-Dimethy!formamid wurde durch Waschen
mit Wasser (2 χ 250 ml) entfernt. Während des zweiten
Waschens schied sich etwas kristalliner Feststoff ab. Dieser wurde erneut durch Zugabe von mehr Äthylacetat gelöst. Die
ÄthyIacetatphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
filtirert und im Takuum auf ca. 20 ml eingeengt, wobei sich ein fester kristalliner Stoff abschied. Der Feststoff
wurde abfiltriert, mit Äther (50 ml) gewaschen und getrocknet,
wobei man das p-Methoxybenzyl-ßa-phenylacetamido-penicillänat-1ß-oxyd
(26,55 g, 78 %) erhielt, Fp. = 149,5 bis 150,5°,
[a]|° +206° (cf 0,95, OHCl3), i max (CHBr5) 1788 (B-Iactam)
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| und 1740 | cm | (CO | 2R). | = 470, | 5 | 6 io | N 5, | 95 # | S 6, | 8 |
| Analyse: | C24 1 | I26N | 2o6s | H | 5, | 7 | 5, | 8 | 6, | 9 |
| Berechnet | : C | 61 | ,25 1o | 5, | ||||||
| Gefunden: | 61 | ,3 | ||||||||
Verfahren (ii)
Chlorameisensäureäthylester (3,9 ml, 40 mMol) und trockenes Triäthylamin
(.2,8 ml,20 mMol) wurden zu einer gerührten Suspension von N-Athylpiperidinium-ofi-phenylacetamidopenicillanat (17,9 g,
40 mMol) in trockenem Methylendichlorid (200 ml), das zuvor auf (j
0° gekühlt worden war, gegeben. Die schwachgelbe Lösung wurde bei 0° 30 Minuten gerührt, danach wurde p-Methoxybenzy!alkohol
(16,58 g, 120 mMol) zugefügt. Man ließ sich die Reaktionsmischung
auf Zimmertemperatur während einer halben Stunde erwärmen und rührte dann bei dieser Temperatur weitere 2,5 Stunden. Danach
wurde nacheinander mit 5$iger Orthophosphorsäure (150 ml), pH 7,3, 0,2-molarem Phosphatpuffer (150 ml), Wasser (150 ml) gewaschen
und dann wurde eingedampft, wobei man das p-Methoxybenzyl-6ß-phenylacetamido-penicillanat
als gelben Sirup erhielt, TLC (Benzyl-äthylacetat = 2:1) Rf 0,48, 0,65 (p-Methoxybenzy!alkohol
Rf 0,49).
Der Sirup wurde in trockenem Methylendichlorid (50 ml) gelöst \
und eine 1,8M-Lösung von Monoperphthalsäure in Äther (20 ml)
wurde zugefügt. Die Phthalsäure begann sich augenblicklich abzuscheiden. Die Suspension wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt,
dann mit wäßriger Hatriumhydrogencarbonatlösung.(4 χ 50
ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden mit Methylendichlorid
(50 ml) zurückgewaschen und diese Waschlösungen wurden mit der organischen Phase vereinigt, die'danachfolgend
mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und Wasser (2'x 50 ml) gewaschen wurde, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft wurde, vcbei man . einen orangefarbenen Sirup erhielt. Dieser Sirup wurde in Chloroform
(100 ml) gelöst und mit Äther (150 ml) verdünnt, wobei man
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-20"" 2Ubb236
den Ester des 1ß-0xydes erhielt (8,54 g, 45 $), Pp. = 146 bis
148,5°, [ot]2J + 191° (c 0,97, CHCl3).
Verfahren (iii)
Eine Suspension von Natrium-öß-phenylacetamido-penicillanat
(178,2 g, 0,5 Mol) in p-Methoxybenzylchlorid (94,0 g, 0,6 Mol) und Η,Ν-Dimethylformamid (500 ml) wurde bei Zimmertemperatur 88
Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt,
während Peressigsäure (40 $ Gew./ToI., 100 ml, 0,525 Mol)
während 15 Minuten zugegeben wurde, und dann wurde die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur weitere 20 Minuten gerührt. Langsame
Verdünnung mit Wasser (1,2 l) bewirkte die Abtrennung eines farblosen
kristallinen Feststoffes, der abfiltriert und mit Wasser (3 l) gewaschen wurde» Der Feststoff wurde dann 5 Minuten mit
Äthanol (400 ml) gerührt, erneut filtriert,'mit Äthanol (100 ml) gewaschen und getrocknet, wobei man den Ester des 1ß-0xyd erhielt
(213,5 g, 9i $), Fp. = 149 bis 150°, [α]25 + 201° (C 0,94, CHCl3).
p-Methoxybenzyl-eß-phenylacetamido-penicillanat-iß-oxyd wurde
in p-Methoxybenzyl-3~methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4~carboxylat
gemäß einem der folgenden Verfahren überführt:
a)Eine Lösung von p-Methoxybenzyl-öß-phenylacetamidopeniciliänat-1ß-oxyd
(9,41 gf 20 mMol), Pyridin (0,16 g, 2 mMol) und 89$iger
Phosphorsäure (0,22 g, 2 mMol) in trockenem peroxydfreien Dioxan (200 ml) wurde am Rückfluß 15,25 Stunden erhitzt, wobei die kondensierten
Dämpfe durch Molekularsiebe (Linde 4A, 1/1 β" 40 g)
geleitet wurden, bevor sie in das Reaktionsgefäß zurückgeführt wurden. Die dünnschichtChromatograph!sehe Untersuchung (Benzol-Ithylacetat
2:1) zeigte nur eine Spur des Ausgangs-1ß-oxyds beim
Besprühen mit Jodazidreagens. Das Dioxan wurde bei 3O°/15 mm entfernt, wobei man ein braunes Gel erhielt, das mit IMS (50 ml)
Terrieben wurde«, Das entstehende schwaehbraune Gel wurde gesammelt! mit IMS und Äther gewaschen und getrocknet, wobei man das
p-Meth.03yT3enzyl-3-methyl-7ß--plienylacetamidocepli-3-em-4-carboxylat
(6,025 g, 66,5 1o) erhielt, [a]^ +44° (C, 1924? CHCl3), ^ max
(EtOH) 228 mn. (ElJJn, 355) und 264 bis 274 um. (e]J 134)«,
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n.m.r. (CIDCl5), T = 7,92 (C5-CH5). Die Integration zeigte 2,64
Proton in "bezug auf TJ" = 6,22 (CgH7, OCH5).an. Eindampfen der
vereinigten Filtrate und Waschwasser und Zristaliisation aus IMS-Äther
lieferte eine zweite Charge von weniger reinem Ceph-3-emester
(0,69 g, 7,6 $) NMR (CDCl5),T = 7,92. Die Integration
entsprach 2,25 Protonen in "bezug auf TJ = 6,22.
Id) Pyridin (320 mg, 4 mMol) und 89$ige Phosphorsäure (220 mg,
2 mMol) wurden zu einer Lösung des Esters des 1ß-Oxyds (9,41 g,
20 mMol) in trockenem peroxydfreiem Dioxan (200 ml) gegeben und
die Mischung wurde am Rückfluß 16 Stunden erhitzt, wobei die J kondensierten Dämpfe durch ein Bett von Molekularsieben (Linde
4A, 1/16", 40 g) durchgehen, bevor sie in das Reaktionsgefäß
zurückgeführt wurden. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung (Benzol-Äthylaeetat 1:1) zeigte beim Sprühen mit Jodazidreagens,
daß eine Spur des Ausgangs-1ß-oxydes vorhanden war, so wurde die Reaktionsmischung weitere 4 Stunden am Rückfluß
erwärmt. Das Dioxan wurde bei 3Ö°/15 mm entfernt, wobei man
einen orangen Feststoff erhielt, der aus siedendem Methanol
/ man (300 ml) kristallisiert wurde, wobei/das p-Methoxybenzyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
als Nadeln erhielt/, sie wurden abfiltriert, mit Äther (20 ml) gewaschen und getrocknet
(5,81 g, HJo)1 Pp. = 151 bis 152°, [a]jp + 38,5° (c 1,00,
CHCl5), λ max (Äthanol) 227 nm. (E^m 382) und 269 nm (E^m 176). |
5, max
Eindampfen des Filtrats und der Waschlösung auf ca. 100 ml lieferte
eine zweite Charge von Ceph-3-em-ester (0,98 g, 11 $),
Pp. = 150 bis 152°, [a]£5 + 38° (c 0,98, OHCl-), X ■ ma_ (Ätha-
λ of J-* A<4>
2 ΒΑΧ
nol) 226 nm. (Ej£m 361,5) und 269 nm. (E^ffl 162).
c) Eine Reaktion ähnlich der wie in b) beschriebenen, aber unter
Verwendung von Pyridin -320 mg, 4 mMol) und Monopyridyldichlormethanphosphonat
(488 mg, 2 mMol) lieferte nach Entfernung des Dioxans einen orange gefärbten gelatineartigen Peststoff, der
aus siedendem Methanol (250 ml) kristallisiert wurde, wobei man den Ceph-3-em-ester in Form von Nadeln erhielt, der abfiltriert
wurde, mit Äther gewaschen (20 ml) und getrocknet wurde (6,08 g,
67 fo), Pp. = 151 bis 152,5°, [a]jp +390 (c 1,08, CHCl5),
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(Äthanol) 227 nm. (E^m 392) und 269 nm. (E^ 175)
Das Filtrat und die Waschlösungen wurden auf ca. 75 ml eingeengt, dann begann sich ein Gel abzuscheiden. Dieses wurde durch
Erwärmen zum Rückfluß wieder in Lösung gebracht. Abkühlen lieferte eine zweite Charge des Ceph~3-em-=esters in Form von Nadeln
(1,28 g, 14 #), I1P. = 149 bis 150,5°, [a]|5 -5-39° (c 0,98,
CHCl3), \ max (Äthanol) 227 mn« (E^n. 375) und 269 mn* (E^m
164).
a) Eine Lösung von öß-Phenylacetamidopenicillansäure-iß-oxyd
(7,02 g, 20 HiMoI), Phenacylbromid (4,02 g9 20 mMol) und Triäthylamin
(2,02 g, 20 mMol) in trockenem N, ff-»Dimethy !formamid (100 ml)
wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt,, in Wasser (700 ml)
gegossen und mit Methylendichlorid (200 ml) extrahiert» Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (4 χ 350 ml)
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobeiTeinen gelben Schaum (8,81 g)' erhielt, der
durch Chromatographie an Silicagel (340 g) unter Yerx-rendung von
Benzol-lthylacetatmischung als Eluierungsmittel gereinigt wurde»
Benzol-Äthylacetat (t;i) eluierte das Phenacylester-1ß~oxyd als
einen fast farblosen Schaum (6,17 g, 66 #), [ocjjj + 181°
(c 1, CHCl5), Λ max (Äthanol) 243 nm ( £ 11 850)
b) Eine Lösung von Phenacyl-öß-phenylacetamidopenicillanat-ißoxyd
(1,18 g, 2,5 mMol), Pyridin (21 mg, 0,25 mMol) und 89$iger
Phosphorsäure (28 mg, 0,25 mMol) in trockenem peroxydfreiem
Dioxan (50 ml) wurde am Rückfluß 27 Stunden erhitzt, wobei die
kondensierten Dämpfe durch Molekularsiebe (Linde 4A, 1/16", 40 g) geleitet, wurden, bevor sie in das Reaktionsgefäß zurückgeführt
wurden. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung (Benzol-Äthylacetat 3:1) zeigte nur eine Spur des Ausgangs-1ßoxyds
beim Sprühen mit Jodazidreagens. Das Dioxan wurde bei 3O°/15 mm entfernt und der zurückbleibende gelbe Peststoff wurde
unter Erwärmen in eine Mischung von Äthylacetat (100 ml) und 2n-Schv/efelsäure (100 ml) gelöst«, Die organische Schicht wurde
209850/1276-
~ 23 ~ 2ÜÜ5236
mit Wasser (100 ml) gewaschen, mit der Äthylacetatzurüekwaschlösung
der wäi3rigen Schichten vereinigt, getrocknet und dann
wurde das Lösungsmittel eingedampft, wobei man einen kristallinen Peststoff erhielt. Dieser Peststoff wurde aus IMS kristallisiert,
wobei man das Phenacyl-^-methyl-Tß-phenylaeetamidoeeph-3-em-4-carboxylat
(0,56 g, 50 $) erhielt, Fp. = 184 bis 190°,
[oc]D t 12° (C 1,0, CHCl3), λ maLX (Äthanol) 244 mn (EjJn 450)
3 jJ
mit Wendepunkt bei 270 nm.-" ' (EJ'* 162).
Eine weitere Kristallisation aus IMS lieferte die Analysenprobe, Pp. = 190 bis 193°, Ea]1, + 7° (C 1,0, CHCl3), ^ max (Äthanol)
244 nm. ( £ 19 800) mit Inflexion bei 270 mn. (-£ 7 480).
Analyse; C24H22F2O5S = 450,5 .
Berechnet: C 64,0 £ H 4,9 $ N 6,2 f S 7,1$
Gefunden: 64,2 · 5,0 6,2 7,0
a) p-Bromphenacylbromid (3,2 g, 1 Xquiv.) wurde in Anteilen während
5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 6ß-Phenylacetamidopenicillansäure-1ß-oxyd
(4,0 g) und Triäthylamin (1,56 ml, 1 Ä'quiv.) in Η,ϊϊ-Dimethylformamid (45 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur 2,5 Stunden gerührt, in Wasser
(150 ml ) gegossen und mit A'thylacetat (2 χ 75.ml) extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden wiederholt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand
wurde aus Äthylacetayither kristallisiert, wobei man das
p-rBromphenacylester-iß-oxyd erhielt (5,32 g, 86,5 $), Pp. = 150
bis 153°, Ia]7. +161° (c 2,03, Tetrahydrofuran), V mDV (CHBr,)
jj λ max j>
1800 (ß-Lactam) und 1766 em""1 (
b) Eine Lösung von p-Bromphenaeyl-eß-phenylaeetamido-penicillanat-1ß-oxyd
(1,095 g, 2 mMol), Pyridin (16 mg, 0,2 mMol) und 899iiger Phosphorsäure (22 mg, 0,2 mMol) in trockenem peroxydfrei
em Dioxan (50 ml) wurde unter Rückfluß 30 Stunden erhitzt. Die
kondensierten Dämpfe wurden durch Molekularsiebe (Linde 4A,
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1/16", 40 g) geleitet, bevor sie in das Reaktionsgefäß zurückgeführt
wurden. Dünnschichtchromatographisehe Untersuchung
(Benzyl-Äthylacetat 3:1) zeigte kein Ausgangsmaterial-1ß-ozyd
beim Sprühen mit Jodazid-reagens. Das Dioxan wurde bei 3O°/15 mm
entfernt und der Rückstand wurde unter Erwärmen in eine Mischung von Äthylacetat (125 ml) und 2n-Schwefelsäure (125 ml) gelöst.
Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit der Äthyl acetat-Rückwaschlösung der wäßrigen Schichten vereinigt, durch
Rühren mit einer Mischung von wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle entfärbt und getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der kristalline Rückstand wurde aus heißem IMS umkristallisiert, wobei man p-Bromphenacyl^-methyl^ß-phenylacetamidoceph^-em-4-earboxylat
(0,50 g, 47 #) erhielt, Pp. = 194 bis 198°,
[(X]10 + 8° (C 1,05, CHCl3), /V11^x (Äthanol) 258 nm. ( £ 25 900).
Eine v/eitere Kristallisation aus IMS lieferte die Analysenprobe, Pp. = 196 bis 199,5°, [a]D +9° (C 1,0, CHOl3).
Analyse; C24H21BrN2O5S = 529,4
Berechnet: C 54,4 1° H 4,0 # Br 15,1 # N 5,3 1° S 6,1
Gefunden: 54,3 4,1 14,9 5,0 S 5,8
_ Beispiel 8
2,2,2-Trichloräthyl-7ß-(N-tert.-butoxycarbonyl-D-a-aminophenylacetamido)-3-methylceph-3--em-4-carboxylat
wurde nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
2,2,2-Trichloräthyl-6ß~phenylacetamido~penicillanat
2,2,2-Trichloräthyl-6ß~aminopenicillanat-hydrogen-p-toluolsulfonat
2,2,2-Trichloräthyl-6ß-(N-tert.-butoxycarbonyl-D-a-aminophe-
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nylacetamidoj-penicillanat
2,2,2-Trichloräthyl-6ß-(N-ter b .-butoxycarbonyl-D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat-1ß-oxyd
2,2,2~Trichloräthyl~7ß-(N-tert.-butoxyearbonyl-D-a-aminophenylacetamido)-3-methylceph-3-em-4~carboxylat.
a) 2,2,2-Trichlorchloräthyl-6ß-phenylacetamidopenicillanat (1,86 g,
4 mMol) und Pyridin (1,36 ml) in äthanolfreiem Chloroform (15 ml)
"bei -2° wurde mit Phosphorpentachlorid (1,06 g, 5,2 mMol) behandelt.
Die Mischung wurde bei -2° gerührt, bis sich der trübe Niederschlag, der sich sofort nach der Zugabe gebildet hatte,
wieder gelöst hatte (ungefähr nach ca. 30 Minuten [ein kleiner Anteil des granulären Phosphorpentachlorids kann noch vorhanden
sein]) und Methanol (10 ml) wurde sofort mit einer solchen Ge
schwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur nicht über 0° stieg. Die lösung wurde 2,5 Stunden bei 0° gerührt , dann in Wasser
(4 ml) gegossen und der pH auf 8,5 eingestellt, wobei man Natriumhydroxyd und natriumcarbonat verwendete. Die organische
Phase wurde abgetrennt und mit den Äthylacetatextrakten der wäßrigen
Phase vereinigt. Die vereinigte Lösung wurde getrockne, (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei
eine gummiartige Masse zurückblieb. Diese wurde in Äthylaeetat (10 ml) gelöst und mit einer Lösung von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
(0,70 g, 3,7 mMol) in Äthylacetat (4 ml) behandelt. Nach 30 Minuten wurde der Niederschlag durch Filtration abgetrennt
und lieferte das 2,2,2-Trichloräthyl-6ß-amino-penicillanat-hydrogen-p-toluolsulfonat
als leicht gelben Puder (1,58 g, 78 /o), [ot]£° + 153,2° (C 0,43, ¥asser:Dioxan = 1:9), \J max (Nujol)
2630 (NH3), 1790 (ß-Lactam), 1762 (CO2CH2CCl3),
1145 cm"1 (SO ~), T (DMSO-d 6), 2,50, 2,87 [zwei Protonendoubletts
(Zweige eines Quartetts), J8Hz, aromatische Protonen], 4,41 (1-Protondoublett, J4Hz», 6-H), 4,87 (1-Protondoublett, J4Hz, 5-H),
4,96 (2-Protonensingulebb, CO2CH2CCl3), 5,35 (1-protonsingulett
209850/1276 '
3-H), 7,65 (3-Protonsingulett, CH5-Ar), 8,24, 8,41 (zwei 5-Pro
toriöiriguletts, 2-
| AnaIyce: | C17H | r\ λ ν JL | •5N2 ( | }6S2 | 4, | OO | N | 5, | 1 | S | 1 | 2» | 7 |
| Berechnet | : C | 38, | 3 $> | II | 4, | 1 | 5, | 1 | 2, | 3 | |||
| Gefunden: | 39, | 7 | |||||||||||
b) 2,2, 2-Trichloräthyl~6ß-aminopenicillanat~hydrogen~-p-toluolsulfon'at
(2,60 g, 5,0 mMol) und Natriumhydrogencarbonat (0,43 S»
5 inMol) wurden in Methylenchlorid (10 ml) und-Wasser (10 ml)
gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit weiteren Methylenchloridextrakten (3x5 ml) der wäßrigen Phase vereinigt.
Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Dicyclohexylearbodiimid
(1,03 g, 5 inMol) wurde in dieser trockenen Lösung gelöst, die dann mit einer Lösung von D-a-tert.-Butöxycarbonylaminophenylessigsäure
(1,33 g, 5 mMol) behandelt wurde. Die Mischung wurde 4 Stunden gerührt, der Niederschlag des Dicyclohexylharn-.stoffes
wurde abfiltriert und das Filtrat im Kühlschrank über Nacht aufbewahrt. Weiterer Dicyclohexylharnstoff wurde entfernt
und das flüchtige Material abgedampft, wobei ein Rückstand hinterblieb, der in Äthylacetat (50 ml) gelöst wurde. Die Lösung
wurde mit 2n-CM_orwasserstoffsäure (2 χ 20 ml), Wasser (20 ml),
3$iger Natriumfcarbonatlösung (2 χ 20 ml), Wasser (20 ml) und
Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, übeiJMagnesiumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-6ß-(N-1
ert. -but oxy carbony 1-D-ct-aminophenylacetamido) penicillanat
als leicht gelben Feststoff (2,55 g, 88 <fo) erhielt,
"7^7Tä 1788 (ß-Lactam), 1770 (CO9CH9CCl,), 1710,
1510 (1IHCO2 t.Bu) 1698 und 1500 cm~1 (CONE), T (CDCl3) 266 (5-Protonsingulett,
Phenylprotone), 3,28 (1-Protondoublett, JSHz,
7-NHCO), 4,37 (3-Protonmultiplett, NPICO2, 5-H, 6-H), 4,80 (1-Protondoublett,
J 6,5 Hz, PhCH), 5,23 (2-Protonsingulett, CO2CH2CCl5), 5,48 (1-Protonsingulett, 3-H), 8,41, 8,49 (zwei
3-Protonsinguletts, 2-Me2), 8,60 (9-Protonsingulett, t-Bu).
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c) Monoperphthalsäure (0,20 g, 1,1 mMol) in Äther (0,79 ml)
wurde zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-6ß-(N--tert.-butoxyearbonyl-D-a-aminophenylacetamido)-penieillanat
(0,58 g, 1 mMol) in Methylenehlorid (10 ml) bei 00C gegeben. .Die lösung ließ man
auf Zimmertemperatur kommen, hielt sie für 15 Minuten, verdünnte mit Methylenehlorid (40 ml) und·dann wurde sie mit 3%iger Natriumhydrogencarbonatlösung
(2 χ 50 ml) und Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das
Lösungsmittel abgedampft, wobei man einen Sirup erhielt, der unter Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°) verrieben wurde und der das *
2,2,2~Trichloräthyl-6ß~(N-tert.-butoxycarbonyl-D-a-aminophenyl- '
acetamido )--penieillanat-1ß-oxyd als fast farblosen Feststoff lieferte
(0,31 g, 51 #)., V max (Bromoform) 1800 (ß-Lactam, 1768
(CO2CH2CCl3), 1710 (lHC02t.Bu) .1695 und 1515 cm""1 (CONH), t .
'(CDCl5) 2,33 (1-Protondoublett, JIOHz, 7- NHCO), .2,64 (5-Protonsingulett,
Phenylprotonen), 3,89 (1-Proton-doppeltes Doublett, J10, 4,5 Hz, 6-H), 4,41 (1-Protondoublett, J5,5 Hz, NHCO2), 4,87
(1-Protondoublett, J5,5 Hz, PhCH), 4,97, 5,33 [zwei 1-Protondoubletts
(Zweige eines Quartetts), S 12 Hz, CO2CH2CCl5], 5,02 (1-Protondoublett,
J4,5 Hz, 5-H), 5,22 (1-Protonsingulett, 3-H),
8,!24, 8,72 (zwei 3-Protonensinguletts, 2-Me2), 8,57 (9-Protonen~
singuletts, t.Bu).
d) 2,2,2-Trichloräthyl-6ß-(N-tert.-butoxycarbonyl-D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat-1ß-oxyd
(270 mg, 0,45 mMol) und
Pyridiniumphosphat (C5H5N^H5PO4, 9 mg, 0,033 mMoi) in trockenem
Dioxan (3 ml) wurde unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Äthylacetat
(20 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet
und das Äthylacetat wurde abgedampft, wobei man eine glasige Masse erhielt, äie^/^Petroläther (Siedepunkt 40 bis
60°) verrieben wurde und das 2,2,2~Trichloräthyl--7ß-(N-tert .-butoxycarbonyl-D-a-aminophenylacetamido)-3-methylceph-3-em-4-carboxylat
als fast farblosen Puder lieferte (264 mg). Obgleich die DUnnschichtchromatographie (Merck-Silicagel, Ac et on: Methylenchlorid
=3:97 als Entwicklungsmittel) nur einen einzigen Plek-
-i.an zeigte, Rp 0,39, zeigte das protonmagnetische Resonanzspek-
2 0 9 8 5 0/1276
trum eine Reinheit von ca. 50 $, die restlichen 50 °/o waren eine
Mischung von Produkten.
2,2,2-Crichloräthyl-6ß-(H-trichloräthylo3r7cart)onyl-D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat-1ß-oxyd
(328 mg, 0,45 mMol) und Pyridiniumphosphat (C5H5IT^H5PO., 9 mg, 0,033 mMol) in trockenem
Dioxan (3 ml) wurden unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Äthylacetat (20 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet
und das Äthylacetat wurde verdampft, wobei eine glasartige Masse hinterblieb, die mit Petroläther (Siedepunkt40 bis 60°) verrieben
wurde und das 2,2,2-Irichloräthyl-7ß-(N-trichloräthyloxycarbonyl-D-a-aminophenylacetamido)-3-methylceph~3-em--4~carboxylat
als fast weißes Pulver (294 mg) ergab. Obgleich die DünnschichtChromatographie
(System wie oben angegeben) nur einen einzigen Flecken zeigte, Rp 0,72, zeigte das protonmagnetische Resonanzspektrum
eine Reinheit von ca. 30 $ an, die· restlichen 70 fo waren eine
Mischung von Produkten.
2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phe:nylacetamidopenicillanat (4,82 g, 10
mMol), N-Methylanilin (0,107 g, 1 mMol) und Orthophosphorsäure
(spezifisches Gewicht 1,75, 0,112 g, 1 mMol) wurden zu Isobutylmethylketon
(200 ml) gegeben und die Mischung wurde am Rückfluß 1,25 Stunden erwärmt. N-Methylanilin (0,107 g, 1 mMol) und Orthophosphorsäure
(spezifisches Gewicht 1,75, 0,112 g, 1 mMol) wurden zugegeben und das Sieden wurde für weitere 2,75 Stunden fortgesetzt,
Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Wasser
(1 χ 100 ml, 1 χ 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde zur Trockne eingedampft und der halbfeste Rückstand wurde in
Äthylalkohol (IMS, 20 ml) gelöst. Die alkoholische Lösung wurde auf ähnliche Weise eingedampft und der Host wurde mit .Äthylalkohol
(IMS, 15 ml) verrieben, wobei man e.inrn kristn]linen Feststoff
erhielt. Die Mischung wurde bei 00O lh ,'H. und en aufbewahrt. Das
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SAD ORIGINAL
206523«
Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Diäthylather gewaschen
und getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3--methyl-Tß-phenylacetamidoceph-^-em-^carboxylat
(1,90 g, 41 a/° der Theorie) erhielt, Pp. = 161 Ms 162°, [a]^° + 51,0° (C, 1,0 in
2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamidopenicillanat-1ß-oxyd
(14,46 g, 0,03 mMol) in Dioxan (300 ml) wurde mit m-ITitrobensolphosphonsäure
(0,609 g) und Pyridin (0,24 ml) behandelt und die lösung wurde 16 Stunden lang am Rückfluß erwärmt. Während j|
des Erwärmens am Rückfluß wurde das Kondensat durch neutrales Aluminiumoxyd geleitet, bevor es in den Reaktionskolben zurückgeführt
wurde. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit heißem IMS (30 ml) verrieben, auf Zimmertemperatur
gekühlt und 2 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit IMS (10 ml)
und Diäthylather (20 ml) gewaschen, und bei 40° im Vakuum getrocknet,
wobei man das 2,2,2-Triehloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
(11,32 g, 81,4 $> der Theorie) als farblosen kristallinen Feststoff erhielt, Fp. = 160 bis 162°,
Ca]10 + 52,8 (C = 0,9 in CHCl3), Λ max (Äthanol) bei 264 um.
]L 136,5). ■ I
Konzentration der Mutterlaugen, gefolgt von Kristallisation bei 0° lieferte eine zweite Charge (0,6 g, 4,3 #)., Fp. = 160 bis
162°, [a]D + 52° (C = 0,8 in CHCl5).
Beispiele 12 bis 65
Unter Verwendung verschiedener Lösungsmittel und Katalysatoren
wurde das ^^^-Trichloräthyl-öß-phenylacetamidopenicillanat-iß
oxyd in das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl~7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
unter den Bedingungen und den Ausbeuten, wie sie in Tabelle I angegeben sind, überführt.
.20 9850/ 1 276
| ι | Katalysator | Säure | Il | 30 - | Lösungs | acetat | Il | Konzen | 2065236 | Ausbeute | . ϊ | 41,4 | |
| Base | Sabelle I | mittel | Isobutyl- | tration | als io d. | ||||||||
| 21 | Il | (Id. Sdp.) | methylke- | d. Peni | Zeit | Theorie | |||||||
| bsp. | MoI.- | ton | cillin | Std. | |||||||||
| pr. | Phosphor | Il | kquiv. | Il | oxyds | 40(3) | |||||||
| 22 | Pyridin | säure (1) | |||||||||||
| " (D | Diglyme | 5 io | 45,3 | ||||||||||
| . Il | i~Pr.-Pro- | 44,3 | |||||||||||
| 12 | 23 | " (D | pionat | Il | 5 fo | 0,33 | 60,2 | ||||||
| It | 0,1 | n-Butyl- | 38,8 | ||||||||||
| 13 | " (D | 0,05 | acetat | 5 io | 6 | 49,2 | |||||||
| 24 | Il | Il | 4.1,3 | ||||||||||
| 14 | Methan | 0,2 | It | 5 io | 6 | 64,9 | |||||||
| 25 | Il | sulf on- | Il | 42,5 | |||||||||
| 15 | säure(1) | 0,025 | 1,75 | ||||||||||
| 26 . | Phosphor | (2) | Il | Il | 5,0 io | 47,5 | |||||||
| 16 | Il | säure | |||||||||||
| Isobutyl- | Il | 1,5 | |||||||||||
| 0,05 | methylke- | ||||||||||||
| 17 | Il | ton | 2,5 io | 48,4 | |||||||||
| Il | 0,1 | 2x0,125| n-Butyl- | |||||||||||
| p-Toluol- | 5,0 io | 5 | 41,4 | ||||||||||
| Il | sulfonsäu | ||||||||||||
| 18 | re | 6,5 | |||||||||||
| p-Xylol- | 0,1 | 2,5 io | 48,4 | ||||||||||
| 19 | Il | sulfonsäu | Il | Il | 48,7 | ||||||||
| re | 1,5 | ||||||||||||
| Pyrophos- | 4 | ||||||||||||
| 20 | Il | phorsäure | |||||||||||
| CD | Il | Il | |||||||||||
| Trifluor- | |||||||||||||
| π | essigsäu- | 5 | |||||||||||
| re | |||||||||||||
| Phosphor | Il | It | |||||||||||
| Anilin | essigsäu | ||||||||||||
| re | 8 | ||||||||||||
| Il | Il | ||||||||||||
| o-Chlor- | |||||||||||||
| anilin | Il | It | 3,75 | ||||||||||
| m-Chlor- | |||||||||||||
| anilin | Il | Il | 4,0 | ||||||||||
| p-Chlor- | |||||||||||||
| inilin | Il | Il | 3,5 | ||||||||||
| 3,25 | |||||||||||||
209850/1276
- 31 Tabelle I (Fortsetzung)
| Bsp. | Katalysator | Säure | -■ | Il | MoI.- | Trifluof- | 2-Methyl- | "(D | Il | Lösungs | Konzen | tylmethyl- | Il | Il | Zeit | Ausbeute |
| Mr. | Base | Aquiv. | essig- | pyridin | mittel | tration | keton | Std. | als io d. | |||||||
| It | säure | Il | (h. Sdp.) | d. Peni | 11 | Il | Theorie | |||||||||
| Naphtha- | Phos | cillin | It | |||||||||||||
| - | • Phos | lin-2- | phor | oxyds | Il | Il | ||||||||||
| 27 | o-Methyl· Cs γι η Ι ι γ\ |
phor | sulfon- | 0,1 | säure | Il | IsoTdu- | 2,5 Io | ti | 3,5 | 45,6 | |||||
| CLIlJ. X-LXl | säure | säure | Il | |||||||||||||
| - - | 11- | ti | 11 | H | ||||||||||||
| 28 | m-Methyl· | Il | 11 | |||||||||||||
| anilin | ti | It | 11 | ti | 3,5 | 44,2 | ||||||||||
| 29 | o-Methyl· | 11 | It | It | ||||||||||||
| anilin | Il | -(D- | Il | 3,5 | 45,6 | |||||||||||
| 30 | m-Uitrp- | ti | Il | ti | ||||||||||||
| anilin | Il | "(1) | Il | 3,5 | 44,3 | |||||||||||
| 31 | m-Cart>- | |||||||||||||||
| oxyani | "(D | It | It | |||||||||||||
| lin | It | Il | 4,5 | 40,0 | ||||||||||||
| 32 | m-Hydro- | |||||||||||||||
| xyanilin | Il | tylmethyl- » | 4,75 | 40,2 | ||||||||||||
| 33 | Pyridin | Dioxan | keton | |||||||||||||
| Isobu- | ||||||||||||||||
| Il | Il | 4 | 37,7 | |||||||||||||
| 34 | I! | Il | ||||||||||||||
| It" | 24 | 49 | ||||||||||||||
| 35 | 3-Brom~ | |||||||||||||||
| pyridin | 11 | 3,5 | 48,1 | |||||||||||||
| 36 | Benzimi- | It | ||||||||||||||
| dazol | 2,0 | 54,3 | ||||||||||||||
| 37 | .2-Methyl. | 11 | ||||||||||||||
| cMnolin | 6,5 | 43,3 | ||||||||||||||
| 38 | Isochi- | |||||||||||||||
| nolin | 2,75 | 68,2 | ||||||||||||||
| 39 | 3-Methyl- | |||||||||||||||
| pyridin | 2,3 | 63,1 | ||||||||||||||
| 40 | 4-Methyl- | |||||||||||||||
| pyridin | 2,3 | 68,5 | ||||||||||||||
| 41 | ||||||||||||||||
| 6,3 | 47,8 |
2 U y 8 5 U / 1 2 7 ü
2065238
Tabelle I (Portsetzung)
| Bsp. | Katalysator | Säure | MoI.- | Lösungs | Konzen | Zeit | Ausbeute |
| Nr. | Base | -Phos phor säure (1) |
Äquiv. | mittel (b. Sdp.) |
tration d. Peni cillin oxyds |
Std. | als fo d. Theorie |
| 42 | 2-IOrmyl' pyridin |
"(D | 0,1 | Isobutyl- methylke- ton |
2,5·* | 3,75 | 43,2 |
| 43 | SuIfani lin |
"(D | ti | It | Il | 3 | 38,8 |
| 44 | 3-Acet- amiäo-» pyridin |
" "(1) | It | It | It | 3,25 | 66,4 |
| 45 | 3-Acetyl- pyridin |
"CD _ | It | It | It | 2,5 | 55,8 |
| 46 | 4-Acet- amido- pyridin |
It | H | It | 10,5 | 32,2 | |
| 47 | 4-Chlor- pyridin |
"(D | ti | ti | It | 2,5 | 49,2 |
| 48 | 4-Aldoi- minopy- ridin |
ti | ti | tt | It | 2,5 | 65,6 |
| 49 | 4-Carb- oxypyri- din |
"(D | ti | It | tt | 5 | 56,3 |
| 50 | 4-Cyano- pyridin |
"(D | It | It | It | 3,5 | 43,4 |
| 51 | 4-IOrmyl- pyridin |
"(O | Il | tt | Il | 3,5 | 52,8 |
| 52 | Chinolin | • I! |
It | It | Il | 3,75 | 56,8 |
| 53 | 4-Methyl- chinolin |
■_ "(D |
ti | It | It | 7,25 | 55,2 ; |
| 54 | 8-Hydroxry chinolin |
"(D | Il | tt | tt | 4,0 | 44,2 |
| 55 | 2-Chlor- pyridin |
Il | It | tt | 4,0 | 44,3 |
209850/ 1276
"■- 33 -Tabelle I (Portsetzung)
| Bsp. | . Katalysator | Säure | n-Methyl- | Il | MoI.- | Lösungs | ■ | It | Konzen | Zeit | Ausbeute | 1 | 52 |
| Nr. | BaG ο | anilin » | Aquiv. | mittel | tration | Std. | als /' d. | ||||||
| 3is-(ben- | Il | (b. iJdp. | ' d. Peni | Theorie | ■ | 76,5 | |||||||
| y!ani | o-Brora- | cillin | |||||||||||
| /le'than- | lin) | benaol- | II | oxyds | |||||||||
| 56 | Pj^ridin | phosplion- | -Pico | phospb. oii- | |||||||||
| 3äure | in | säure | 0,3 | Dioxan | Il r, | 5 °/o | 16 | 42,7 | |||||
| Äthan- | yridin | Phosphor | |||||||||||
| 57 | Il | phosphon- | säure | ||||||||||
| säure | Il | Il | Il | 22,5 | 46,8 | ||||||||
| Jodmethan- | |||||||||||||
| 58 | I! | phosphon- | Il | ||||||||||
| säure | |||||||||||||
| Trichior- | 0,1 | It | Il | 17 | 67,6 | ||||||||
| 59 | Il | oiethan- | |||||||||||
| phosphon- | |||||||||||||
| säure | |||||||||||||
| 0,05 | It | II | 18,5 | 60,6 | |||||||||
| 60 | Dipyri- | Il | |||||||||||
| din | It | It | Il | 16 | 71 | ||||||||
| 61 | |||||||||||||
| 0,1 | It | η | 16,5 | 39,2 | |||||||||
| 62 | |||||||||||||
| 0,05 | tt | 16 | 52,1 | ||||||||||
| 63 | |||||||||||||
| 0,075 | Il | 24 | 51 | ||||||||||
| 64 | |||||||||||||
| 0,1 | tt | 18 | |||||||||||
| 65 | |||||||||||||
| 0,05 | • 20 <fo | 11 |
(1) = Salze der Base nicht isoliert,
(2) = Zusätzliche 0,025 Holäquivalenbe der freien Phosphorsäure vair-
den verwendet.
(3) = Geschätzt aus der Rohausbeiite von 51,6 #.
2 0 9 0 5 0/1276
BAD ORHGtNAl
2Ü65238
a) Eine Mischung von Aluminiumchlorid (268 g, 2,0 Mol), Phosphor-.
trichlorid (88 ml, 1,0 Mol) und Chloroform (160 ml, 2,0 Mol) wurde
2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt und in Methylenchlorid ( 700 ml) gegeben, der Reaktionskolben wurde mit
Methylenchlorid ( 2 χ 150 ml) ausgewaschen und die Waschlösungt~
wurden zu der Hauptlösung zugefügt. Die^Mischung wurde auf ~20
gekühlt und heftig gerührt, während Wasser (260 ml, 14,4 Mol) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben wurde, daß die l'exnperatur
nahe -5 verblieb. Mach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung auf .18° erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt* Das ausgeschiedene
Aluminiumtrichloridhexahydrat wurde abfiltriert und der Filterkuchen mit Methylenchlorid (1 χ 500 ml, 2 χ 250 ml)
gewaschen. Wasser (40 ml, 2,2 Mol), wurde zu der Methylenchloridlösung
zugefügt und die Mischung 1 Stunde am Rückfluß erwärmt, um die zweite Stufe der Hydrolyse zu beendigen. Das Methylenchlorid
wurde abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid (250 ml) behandelt, das erneut" abdestilliert wurde. Das zurückbleibende
Öl wurde unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpunpe) 15 Minuten
gehalten ., um gelöste HCl zu entfernen. Das Öl wurde in Aceton (500 ml) erneut gelöst, auf 0° gekühlt und gerührt, während Pyridin
(63 ml) tropfenweise zugefügt wurde» Der Peststoff wurde
abfiltriert und mit kaltem Aceton (3 x 50 ml) gewaschen und bei Zimmertemperatur im Vakuum über Nacht getrocknet, wobei man daß
rohe Monopyridinium-dichlormethanphosphonat (197,4 g, 80,4 i°)
erhielt, Pp. 141 bis 142°.
Das rohe Salz wurde unter Rühren in siedendem IMS (410 ml) gelöst,
abgekühlt, bis die Kristallisation begann und dann 3 Stunden in dem Kühlschrank aufbewahrt. Das Produkt wurde gesammelt, mit 'or
ton (3 x 50 ml) gewaschen und bei 40 im Vakuum getrocknet, wobei man das Monopyridinium-dichlormethanphosphonat (188,6 g,
77,3 °/° der Theorie, berechnet auf die Gesamtausbeute) erhielt, B1P. = 143 bis 145°. Das Produkt enthielt kein Chlorid in ioriisle
ber Form (mit Silbern.itrat in Salpetersäure trat keine Trübung auf.
ßAD ORIGINAL
| Analyse: | °6 | H8Gl | 2N0: | 5 | H | 3, | 3 |
| Berechnet: | C | 29, | 5 io | 3, | 3 | ||
| Gefunden: | 29. | 9 | |||||
Cl 29,1 io H 5,7 # P 12,7 $
29,1 5,9 12,3
b) 2,2,2-£richloräthyl-6ß-phenylacetamidopenicillanat-1ß-oxyd
(96,4 g, 0,2 Mol) und Monopyridinium-dichlörmethanphosphonat (1,95 g",0,008 Mol) wurden zu Dioxan (482 ml, behandelt mit basi- ·
schem Aluminiumoxyd) in einen 3-Halskolben gegeben, der mit einem Rührer und Kühler ausgerüstet war. Die Mischung wurde gerührt
und am Rückfluß erhitzt, wobei die kondensierten Dämpfe durch Katriumhydroxyd-Pellets zurückgeleitet wurden. Die Lösung wurde J
insgesamt 8 Stunden unter Rühren am Rückfluß erwärmt, bis kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war (TIiC). Das Dioxan wurde unter
vermindertem Druck entfernt, wobei man einen feuchten Feststoff erhielt. IMS (200 ml) wurden zugefügt und der Feststoff
einige Minuten verrieben, wobei man ein einheitlich kristallines Material erhielt. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 0° aufbewahrt,
dann wurde der Feststoff durch Filtration abgetrennt, mit IMS (100 ml) und Äther (100 ml) gewaschen und im Takuum bei Zimmertemperatur getrocknet,-wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
(75,1 g, 80,9 $ der theoretischen Ausbeute) als färblosen kristallinen Feststoff
erhielt, Fp. = 162 bis 165° korrigiert, [a]D + 53° (c, 0,91 in
CHCl,), λϊ??Η 264 nm (E^n, = 130),TLC~ (Benzol/lthylacetat,
I) * UIgIJv. I CHI
2:1): ein Fleck Rf 0,65.
Die Mutterlaugen wurden einkonzentriert, wobei man eine zweite Charge des obigen Produktes erhielt (2,3 g, 2,5 $ der theoretischen
Ausbeute), Fp. = 159 bis 162°, korrgiert, [a]^ + 5-3,1°
(cV ö,97 In-OHCIi), X Et0H -264 nm (bI^L ' =" 13T),'IEO (Ben- " —
... \ - ICiQ
zol/Athylacetat, 2:1), "einziger Fleck R^ 0,65.
Beispiel 67 . . _
2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamidopenicillanat-1ß-oxyd
(96,4 g, 0,2 Mol), Monopyridinium-dichlormethanphosphonat (1,708 g, 0,007 Mol) und Pyridin (0,56 ml, 0,007 Mol) wurden zu Dioxan
209850/1276
2U55236
(482 ml, das mit basischem Aluminiumoxyd behandelt worden war) in einen Dreihalskolben gegeben, der mit einem Rührer und Kühler
ausgerüstet war. Die Umsetzung und Isolierung des Produktes wurde wie in Beispiel 66 b) durchgeführt, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl--7ß-phenylacetamidoceph-3-'em-4-carboxylat
(73,5 f, 79,2 $ der theoretischen Ausbeute) als weißen festen kristallinen Peststoff erhielt, Pp. = 161, 5 bis J64, 5, lcorr.,
Ca]11 + 53,9 (c 0,91 in CHCl5), X ^H 264 (E^ = 131), TLC
Benzol/Äthylacetat 2:1, 1 Pleck Rf 0,65.
Eine zweite Charge wurde aus den Mutterlaugen erhalten _(2,74 g,
2,95 0P der theoretischen Ausbeute), Pp. =160 bis 162°,
[al-D + 53,9° (C 0,95 in CHCl3), /\ ™H 264.nm (E1 1 ^ = 131),
TLC 1 Pleck.
2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamidopenicillanat-1ß-oxyd
(96,4 g, 0,2 Mol) und Monopyridinium-.dichlormetha'nphosphonat
(1,95 g, 0,008 Mol) wurden unter Rückfluß in trockenem peroxydfreiem
Dioxan (482 ml) erhitzt und das Kondensat wurde durch eine Säule von Entwässerungsmittel (Natriumhydroxyd-Pellets:
200 g) geleitet, bevor es in den Reaktionskolben zurückgeführt wurde. Das Portschreiten der Reaktion wurde mit TLC beobachtet.
Nachdem man 7,5 Stunden am Rückfluß erwärmt hatte, blieb kein Ausgangsmaterial zurüok. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur
abgekühlt und. in Wasser (2,5 l) unter Rühren gegeben. Der Peststoff
wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet, wobei
man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamido-ceph-3-em-4-carboxylat
(89,6 g, 96,6 fo der Theorie) erhielt, Pp. =
156°, korrigiert, Ca]7. +58° (CHCl,,), i (Äthanol) 264 nm
a of jj - - 3 \\ max
(^S 121).
Herstellung der Salze der Phosphonsäure.
Eine 12,5$ige Lösung der Säure in dem geeigneten Lösungsmittel
209850/1276
■wurde mit der Base "behandelt, die tropfenweise zugegeben wurde,
bis kein weiterer ITi ed erschlag mehr ausfiel. Der Feststoff wurde
abfiltriert, mit dem gleichen Lösungsmittel, das für die Reaktion verwendet worden war, gewaschen und im Vakuum bei 20° getrocknet,
wobei man das gewünschte Produkt erhielt. Nötigenfalls wurden die Proben umkristallisiert.
Die folgende !Tabelle zeigt die Salze der Säure RP(O)(OH)2, die auf
diese Art hergestellt wurden. Alle Säuren, die in der Tabelle gezeigt
werden, bildeten monobasische Salze, mit der Ausnahme, der Trichlormethanphosphonsäure, , die mit Benzylamin ein dibasisehes
Salz lieferte.
| Säure | Ba se | Lösungs- | It | m.p. | Salz | ,6 | H | 6 | obere | 7 | VJlVJl | Wert e | Formel |
| R= | N-Me- thyl- anilin |
nittel | (korr.) | gef. | ,3 | 3, | 6 | 7 | 6 | N | |||
| ,9 ,9 |
3, | 9 5 |
8 2 |
6 | |||||||||
| Pyridin | 219-20° | ,8 | 2, 2, |
1 | ■ "tier te | 6 | 4 4 |
||||||
| Cl5C- | Benzyl amin |
Äther | ,5 | 5, | 9 | untere | 7 | 4 4 |
,1 ,0 |
||||
| 180-4° | berechn. | ,3 ,7 |
4, | 0 1 |
Cl | 5 4 |
4 4 |
,5 | |||||
| Cl5C | a-Pico- lin |
Il | 198-202 | C | ,5 ,8 |
3, 3, |
3 4 |
34, | 0 2 |
,8 | 6 7 3 3 | ||
| Cl5C- | Isochi- nolin |
Il | 31 | ,4 ,8 |
3, 3, |
0 9 |
34, | 1 1 |
,7 ,8 |
^5H20N2O5 ' | |||
| 3-Methy: isochin« lin |
155-7° | 31 | 4, 3, |
38, 38, |
,4 ,8 |
Cl5P | |||||||
| Cl5C- | Il | 143-7° | 25 25 |
25, | ,3 ,6 |
[J7H9NO5Cl5P ; | |||||||
| Cl2CH- | Aceton | 147-9° | 43 | 25, | |||||||||
| Cl2CH- | t | 43 | 36, 36, |
i 1 |
|||||||||
| 28 28 |
24, 24, |
||||||||||||
| 4-0 Φ0 |
to to
CM CM |
||||||||||||
| I | |||||||||||||
2,2,2-Irlchloräthyl-6ß-phenylacetamidopenicillanat-1ß-oxyd (48,2 g,
0,1 Mol) und Monoisochinolinium-dichlormethanphosphonat (1,471 g,
209850/1276
- "38 -
0,005 Mol) in Dioxan (482 ml) wurden umgesetzt (8 Stunden) und
das Produkt wurde wie in Beispiel 66 b beschrieben, isoliert, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3~methyl-7ß-phenylacetamidoceph-J-em-^-carboxylat
(37,02 g, 79,6 $ der theoretischen Ausbeute) erhielt, Fp. = 162 bis 1640C, korr., [α]-η
+ 52,1° (c, 0,8 in CHCl3), λ J^°H 264 nm (E^m HO).
Die Mutterlaugen wurden aufkonzentriert, wobei man eine zweite
Charge ähnlichen Materiales erhielt (1,08 g, 2,6 fo der theoretischen
Ausbeute), Pp. = 159 bis 1610C, [a]^ + 52,4°.
2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamidopenicillanat-1ß-oxyd
(48,2 g, 0,1 molar) und Mono-3-methylisochinilium-dichlormethanphosphonat
(1,54 g, 0,005 molar) in Dioxan (482 ml) wurden umgesetzt (81,25 Stunden) und das Produkt wurde wie in Beispiel
66 b beschrieben, isoliert, wobei man 2,2,2-Irichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em~4-carboxylat
(30,42 g, 65,5 fo der theoretischen Ausbeute) erhielt, Pp. =
162 bis 164°, korr., [a]^ + 52° (c, 0,8 in CHCl5),
^ ,V,,,,- 264 nm (E4 138).
max . τ cm
max . τ cm
2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylat.
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenoxyacetamido-peni~
cillanat-1ß-oxyd (2,45 g, 5,0 mMol) in Dioxan ( getrocknet
durch Durchleiten durch basisches Aluminiumoxyd, 50 ml) wurde am Rückfluß erhitzt, wobei die kondensierten Dämpfe durch
Molekularsiebe (Linde 4A, 30 g) geleitet wurden, bevor sie in das Reaktionsgefäß zurückgeführt wurden. Die Mischung wurde
20 Minuten am Rückfluß erhitzt und dann wurden Dichlormethanjntiosphonsäure
-monopyridiniumsalz (0,1345 g, 0,52 mMol, 0,104 Äquiv.) und Pyridin (0,0391 g, 0,50 mMol, 0,100 Äquiv.)
hinzugegeben. Man erhitzte weitere 5 1/2 Stunden am Rückfluß,
209850/1276
20ό5236
-59-
nach dieser Zeit war alles Ausgangsmaterial verbraucht (wie
durch TLC "bestimmt wurde, wobei man 2 $ Aceton in Methylenchlorid
als Eluierungsmittel und Kaliung odid/Jodkaliumazidlösung
als Bntwicklungsmitter verwendete). Das Dioxan
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende gelbe Öl in Äthanol (5 ml) und Äther (5 ml) gelöst.
Eindampfen dieser Lösung zur Trockne lieferte einen leicht gelh gefärbten Feststoff, der beim Verreiben mit Äther (10 ml)
der Methanol (0,5 ml) enthielt, die Titelverbindung lieferte
als chamois gefärbten Feststoff (1,45 g, 60,5 $), Pp. = 112*
bis 115° (nicht korr.), [a]^4 + 57,2° (c, 1,19, CHCl3). |
Eindampfen d?r Mutterlaugen und erneutes Verreiben mit Äther
(2 ml), der Methanol (0,1 ml) enthielt, lieferte eine zweite Charge als chamois gefärbten Feststoff (0,436 g, 18,6 ^),Fp. = 105
Ms 114° (nicht korr.), [α]£4 + 53,4° (c, 1,20, CHCl3).
a) tert.-Butyl-öß-phenylacetamidopenicillanat-iß-02yd.
Zu einer Lösung von 6ß-Phenylacetamidopenicillansäure-1ß~oxyd
(3,5 g, 0,01 Mol) und Pyridin (4,2 ml, 0,05 Mol) in tert.-Butanol
(10 ml) bei 0° fügte man während 20 Minuten Phosgen (2 ml,
0,028 Mol) auf solche Art hinzu, daß die Temperatur nicht über 8 anstieg. 5 Minuten nach Beendigung der Zugabe wurde
das Kältebad durch ein Bad von 23° ersetzt und es wurde weitere 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde in latrlumcarbonatlösung
(75 ml, die genug Alkali enthielt, um ein End-pH von
9 zu liefern)gegossen und mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser
(50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei
ein brauner kristalliner Rückstand (1,95 g) verblieb. Behandlung dieses Rückstandes mit Äther (25 ml) für 30 Minuten lieferte
tert.-Butyl-öß-phenylacetamidopenicillanat-iß-oxyd
als fahlbraunes Pulver (1,20 g, 29 fo), Fp. = I47 bis 149°,
[oc]2° + 201° (c 1,00, Dioxan), Rp 0,53 (Merck-Silicagel-überzogene
Platten, Benzol:BenzyIacetat =1:1 als Entwicklungsmit-
20985U/1276
"feel. \na^. (CHBrx) 3390 (Nil), 1790 (ß-Lactam), 1738 (C09t.Bu),
1678, 1502 (COHH), 1028 cm - (S=O), T (COCl3) 2,69 (5-Protonsingulett,
Phenylprotone), 2,89 (1-Protondoublett, J 10 Hz,
COMH), 3,99 (1-Protondoublett, J 5, 10 Hz, C-6 H), 5,04 (1-Protondoublett,
J 4,5 Hz, C-5 H), 5,47 (1-Protonsingulett, C-3H),
6,42 (2-Protonsingulett, CH0CON), 8,33, 8,77 [zwei 3-Protonsinguletts,
C-2 (GEU)2L 8,51 (9-Protonoingulett, t.Bu).
Eine weitere Menge (0,6 g, 15 f° ) des rohen Esters wurden durch
Konzentrierung der Mutterlauge erhalten.
b) tert,-Butyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-car'box3irlat.
Eine Lösung von tert.Butyl-öß-phenylacetamidopenicillanat-ißoxyd
(9,28 g, 22,9 mMol) und Dipyridinium-dichlormethanphosphonat
(0,729 g, 2,65 mMol) in trockenem Dioxan (180 ml) wurde 7 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei das zurückfließende Dioxan
durch ein Bett von Molekularsieben (Linde 4A) geleitet wurde. Die Lösung wurde durch verminderten Druck zur Trockne eingedampft,
der Rückstand in Di chlorine than (200 ml) gelöst, mit gesättigter
wäßriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml), Wasser (50 ml) gewässer
gewaschen, getrocknet (Na2SO,) und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen gelatineartigen Peststoff (9,83 g") erhielt. Dieser Feststoff wurde mit Äther
(60 ml) 6 Stunden bei 25° gerührt, bei 4° 62 Stunden aufbewahrt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Äther (30 ml) gewaschen
und getrocknet, wobei man das tert -Butyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
(5,80 g, 15,0 mMol, 65,5 $) erhielt, Pp. = 120 bis 123°, [a]D + 62° (c 100, CHCl3),V(CHBr5)
3430 und 3345 (NH), 1780 (ß-Lactam), 1720 (CO2R), 1680 und 1510
cm"1 (CONH), 'X (CDCl3, 100 MH2) 8,46 (9-Protönsingulett, tert.Butyl),
7,93 (3-Protonsingulett, 3-Methyl), 6,53 und 6,91 (2-Proton-AB-Quartett,
J = 18 Hz, S-CH2-), 6,40 (2-Protonsingulett, PhCH2-), 5,11 (1-Protondoublett, J = 47 Hz, 6-H), 4,29 (1-Protondoublett
v. Doublettep ·= 9 und 4 Hz, 7-H), 3,32 (1-Protondoublett,
J = 9 Hz, N-H), 2,73 (5-Protonsingulett, Ph-), f,
max
? 0 9 8 b U / Ί '?. 7 6
" 41 " 2Ub5236
(£) 257,5 (5 780) und 263,5 (5 780).
Analyse: C20H2 JT2O. S
Berechnet: G 61,8 # II 6,2 $ N 7,2 $>
S 8,2 ^
Gefunden: 59,9 6,2 6,8 7,9
20985U/12 76
Claims (18)
- Patentansprüche1". Ein Salz, gebildet aus einer Stickstoffbase, die einen pKbvon nicht geringer als 4 "besitzt und einer Phosphonsäuren
- 2. Salz gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphonsäure eine Uiedrigalkanphosphonsäure oder eine Halogenniedrigalkanphosphonsäure ist.
- 3. Salz gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Stickstoffbase eine ungesättigte heterocyclische tertiäre Base verwendet.
- 4. Salz gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol oder ein niedriges Alky!derivat davon verwendet.
- 5. SaIs gemäß Anspruch 4* dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylderivat ein α-,, ß- oder iT-Picolin oder 2- oder 4-Methylchinolin ist.
- ^ 6. Salz; gemäß Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Base durch Halogen, Acyl, Acylamido, Cyano, Carboxy oder Aldoximino substituiert ist»
- 7. Salz gemäß: Anspruch 6,. dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Base durch Chlor oder Brom substituiert ist.
- 8. Salz gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Base durch Pormyl oder Acetyl substituiert ist.
- 9. Salz gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die heterc cyclische Base durch Acetamido substituiert ist.20985Ü/ 1276
- 10. Salz gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Stickstoffbase Anilin, ein am Kern substituiertes Anilin oder ein H-Hiedrigalkyl-anilin ist.
- 11. Salz gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das am Kern substituierte Anilin ein Halogenaniliii, ein Hiedrigalkylanilin, ein Iiydroxyanilin, ein Medrigalkoxyanilin, ein ITitroanilin oder ein Carboxyanilin ist.
- 12. Pyridinium-trichlormethan-phosphonat.
- 13. N-Methylanilinium-triehlormethan-phosphonat.
- 14. Bis-CbenzylammoniumO-trichlormethan-phosphonat.
- 15. oc-Picolinium-trichlormethan-phosphonat.
- 16. I'lonopyridinium-diehlormethan-phosphonat.
- 17. Monoisochinolin-dichlormetlian-phosphonat.
- 18. IvIono-3~methylisochinolinium-dichlormethan-phosphonat.19» Verfahren zur Herstellung eines Salzes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß im wesentlichen molare Äquivalente der Phosphonsäure mit d'er Stickstoffbase oder ungefähr 2 Moläquivalente der Stickstoffbase mit einem Moläquivalent der Phosphonsäure umgesetzt werden.20985U/127b
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