DE2555183A1 - Verfahren zur herstellung von 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsaeureestern - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsaeureesternInfo
- Publication number
- DE2555183A1 DE2555183A1 DE19752555183 DE2555183A DE2555183A1 DE 2555183 A1 DE2555183 A1 DE 2555183A1 DE 19752555183 DE19752555183 DE 19752555183 DE 2555183 A DE2555183 A DE 2555183A DE 2555183 A1 DE2555183 A1 DE 2555183A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- ester
- sulfoxide
- acid
- penicillin
- acylamido
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 12
- -1 sulfoxide ester Chemical class 0.000 claims description 56
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 13
- ZYDCYYCORHLHDQ-UHFFFAOYSA-N P([O-])([O-])=O.ClCCl.[NH+]1=CC=CC=C1.[NH+]1=CC=CC=C1 Chemical group P([O-])([O-])=O.ClCCl.[NH+]1=CC=CC=C1.[NH+]1=CC=CC=C1 ZYDCYYCORHLHDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- IXTGXVWLIBNABC-UHFFFAOYSA-N dichloromethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)Cl IXTGXVWLIBNABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 7
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 15
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 13
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 9
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 8
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 8
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 8
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFEIKQPHQINPRI-UHFFFAOYSA-N 3-Ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CN=C1 MFEIKQPHQINPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical group [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)COC1=CC=CC=C1 DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N 0.000 description 1
- LFMBIMXJWIQULB-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-methyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(C)=CN2C(=O)C[C@H]21 LFMBIMXJWIQULB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RKPYPVYWRWYHKC-WPZCJLIBSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 RKPYPVYWRWYHKC-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N (6r)-7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- 125000006059 1,1-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QHYWEWDCVAWXLE-JRSYVHTFSA-N CC1=C(N2[C@@H](C(C2=O)NC(=O)COC3=CC=CC=C3)SC1(CC4=CC=CC=C4)[N+](=O)[O-])C(=O)O Chemical compound CC1=C(N2[C@@H](C(C2=O)NC(=O)COC3=CC=CC=C3)SC1(CC4=CC=CC=C4)[N+](=O)[O-])C(=O)O QHYWEWDCVAWXLE-JRSYVHTFSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical group NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMFIMBSWLGRQW-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.ClCCl Chemical class P(O)(O)=O.ClCCl XJMFIMBSWLGRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- CSGFFYNMTALICU-ZWNOBZJWSA-N adipyl-7-aminodesacetoxycephalosporanic acid Natural products CC1=C(N2[C@H](SC1)[C@H](NC(=O)CCCCC(O)=O)C2=O)C(O)=O CSGFFYNMTALICU-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- NNQIJOYQWYKBOW-UHFFFAOYSA-N desacetoxycephalosphorin G Natural products S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 NNQIJOYQWYKBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical class OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003860 tertiary carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung
von Deacetoxycephalosporinen. Mit diesem Verfahren erhält man insbesondere bessere Ausbeuten des Zwischenprodukts,
das für die Synthese des als Handelsprodukt bekannten Cephalexins verwendet wird.
Erfindungsgemäß wird ein verbessertes Verfahren zur Herstellung
eines 7-Acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäureesters geschaffen, indem man einen 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxidester
in einem inerten Lösungsmittel sowie in Gegenwart eines sauren Katalysators erhitzt, und dieses Verfahren ist dadurch
gekennzeichnet, daß man den Penicillinsulfoxidester in 1,1,2-Trichloräthan sowie in Gegenwart eines Salzes aus Dichlormethanphosphonsäure
und Pyridin, Chinolin, Isochinolin oder methylsubstituierten Derivaten hiervon erhitzt.
In US-PS 3 275 626 wird eine Umlagerungsreaktion für Penicillinsulfoxid
beschrieben, bei der der Thiazolidinring eines Penicillinsulfoxids zum Dihydrothiazinring des Desacetoxycephalosporins
609825/Ü970
255-183
erweitert wird. Dieses Verfahren war die erste praktische Methode zur Herstellung der Deacetoxycephalosporine, nämlich der 3-Methyl-3-cephemverbindungen, und es ermöglichte
erstmalig eine Methode zur Herstellung von Cephalosporinen, die nicht von Cephalosporin C ausging.
In ÜS-PS 3 647 787 wird ein verbessertes Verfahren zur Umwandlung
von Penicillinsulfoxiden in Deacetoxycephalosporine beschrieben, das darin besteht, daß man den Penicillinsulfoxidester
unter sauren Bedingungen in einem tertiären Carboxyamid,
einem Harnstoffderivat und/oder einem Sulfonamid erhitzt.
Ein anderes verbessertes diesbezügliches Verfahren geht aus US-PS 3 591 585 hervor. Hierin wird der Einsatz eines SuIfonsäurekatalysators
in einem tertiären Carboxamid als Lösungsmittel beschrieben. Aus US-PS 3 725 397 und 3 725 399 gehen
bestimmte Säurekatalysatoren hervor, die sich für die Ringerweiterung einsetzen lassen. In der erstgenannten US-PS
werden als Säurekatalysatoren für die Ringerweiterung Stickstof f basenkomplexe mit Niederalkyl-, Phenylniederalkyl-
oder Phenyldihydrogenphosphaten beschrieben. Die zweitgenannte US-PS beschreibt die Verwendung bestimmter Aminsalze
von Sulfonsäuren, Phosphorsäuren oder Trifluoressigsäure für das Ringerweiterungsverfahren.
Die Umwandlung von Penecillinsulfoxidestern in Deacetoxycephalosporine
ist das technische Verfahren der Wahl zur Herstellung der Deacetoxycephalosporine. So läßt sich beispielsweise das
als Antibioticum häufig verschriebene Cephalexin ausgehend von einem 7-Acylamidodeacetoxycephalosporansäureester herstellen,
den man durch Ringerweiterung eines Penicillin— sulfoxidesters erhält. Hierzu wird beispielsweise ein
e-Acylamidopenicillansäureestersulfoxid, wie beispielsweise
ein Ester von e-Phenoxyacetamidopenicillansäuresulfoxid,
unter Ringerweiterungsbedingungen zum entsprechenden Ester der 7-Phenoxyacetamidodeacetoxycephalosporansäure (einem
Ester der 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure) umgesetzt;. Von des; tT.abei erhaltenen ringerweitertäii Cephalosporin
609825/0970
ORfGlNAL INSPECTED
spaltet man anschließend die 7-Phenoxyacety!seitenkette
durch hierzu übliche bekannte Verfahren ab, wodurch man den Cephalosporinkernester erhält, nämlich einen Ester der
7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure. Man kann beispielsweise
den als Zwischenprodukt dienenden ringerweiterten Ester in einem inerten Lösungsmittel mit Phosphorpentachlorid
unter Bildung des Iminochlorids umsetzen, aus dem man durch Umsetzung mit einem niederen Alkanol den instabilen
Iminoäther erhält. Dieser Iminoäther zersetzt sich unter N-Deacylierung der 7-Phenoxyacety!seitenkette, wodurch der
7-Aminokernester entsteht. Dieser Kernester wird anschliessend mit einem geeigneten geschützten Phenylglycinderivat
acyliert, wodurch man den Ester des 7-Phenylglycylamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäureesters
erhält, bei dem die in der Seitenkette in Stellung 7 befindliche Aminogruppe geschützt
ist. Durch Abspalten der Aminoschutzgruppe und der Estergruppe an der Carboxylgruppe in Stellung 4 erhält
man das Antibioticum Cephalexin.
Wegen der wirtschaftlichen Bedeutung des Antibioticums Cephalexin besteht ein Bedarf nach besseren Ausbeuten bei
seiner Herstellung. Eine der wesentlichen Stufen des Gesamtverfahrens zur Herstellung dieses Antibioticums ist
die Ringerweiterung des Penicillinsulfoxids. Günstigere Ausbeuten des durch Ringerweiterung hergestellten und als
Zwischenprodukt dienenden Deacetoxycephalosporins würden daher bessere Ausbeuten bei der Herstellung des Antibioticums
ergeben.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht nun darin, daß man ein 6-Äcylamidopenicillansäureestersulfoxid der Formel I
OH f Il I R-C-N-
I I I \_..
I ,
:oor' 609826/09 7 0
R für einen von einer Carbonsäure abgeleiteteten Acylrest steht und
R1 eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet,
in 1 ,1 ,2-Trichloräthan als Lösungsmittel sowie in Gegenwart
eines Salzes aus Dichlormethanphosphonsäure und einer cyclischen tertiären Aminbase erhitzt, wodurch man einen 7-Acylamidodeacetoxycephalosporansäureester
(einen 7-Acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäureester) der Formel II
II
erhält.
Cyclische tertiäre Amine, die sich zur Herstellung der Dichlormethanphosphonatsalze
verwenden lassen, sind beispielsweise Pyridin, Chinolin, Isochinolin und die niederalkylsubstituierten
Derivate hiervon, wie 4-Methylpyridin, 3-Äthylpyridin,
die methylierten Chinoline oder die methylierten
Isochinoline. Das erfindungsgemäß bevorzugte Salz ist Pyridiniumdichlormethanphosphonat, das durch Umsetzen von
Dichlormethanphosphonsäure und Pyridin entsteht. Die Salze der Dichlormethanphosphonsäure werden nach dem in US-PS
3 725 397 beschriebenen Verfahren hergestellt. Diese Aminsalze haben die Funktion der Säurekatalysatoren, die man
für das Umlagerungsverfahren braucht, wozu auf das US-PS 3 275 626 verwiesen wird.
609825/0970
-.sr -
Das in Verbindung mit den oben erwähnten Aminsalzen als Lösungsmittel verwendete 1,1,2-Trichloräthan verfügt über
Eigenschaften, die es für die großtechnische Umlagerung von Penicillinsulfoxid einmalig geeignet machen. Der Siedepunkt
von 1, 1,2-Trichloräthan liegt beispielsweise bei etwa
114 0C. Dieser Siedepunkt sorgt bei Rückflußbedingungen
für eine Reaktionstemperatur, bei der es innerhalb der ausreichend kurzen Zeit von 3 bis 5 Stunden zu einer umlagerung
kommt. Ein anderes wesentliches Merkmal dieses für das Umlager ungsver fahren besonders geeigneten Lösungsmittels ist
die Tatsache, daß es mit Wasser ein Azeotrop bildet, das über einen Siedepunkt von 86 0C verfügt. Dieses Azeotrop
enthält etwa 16,4 % Wasser. Das bei der Umsetzung entstehende Wasser wird daher rasch aus dem Reaktionsgemisch entfernt,
wodurch keine Nebenprodukte gebildet werden können, die sich sonst bilden würden, wenn das Wasser längere Zeit im
Reaktionsgemisch wäre. Ein weiterer Vorteil dieses besonderen Lösungsmittels besteht darin, daß es sich ohne weiteres in
Ausbeuten von etwa 85 bis 9O % rückgewinnen und dann wieder verwenden läßt. 1,1,2-Trichloräthan ist ein im Handel erhältliches
Lösungsmittel, das über die für eine technische Ringerweiterung benötigte Stabilität verfügt. Sowohl die als
Ausgangsmaterialien verwendeten 6-Acylamidopenicillansäureestersulfoxide
als auch die Umlagerungsprodukte, nämlich die Desacetoxycephalosporinester, sind in dem Lösungsmittel löslich.
Ferner läßt sich das Umlagerungsprodukt allgemein leicht aus dem Reaktionsgemisch gewinnen.
Zur Durchführung des Verfahrens kann man die jeweiligen Konzentrationen des Penicillinsulfoxids und des Aminsalzes
in dem zur Umsetzung verwendeten Lösungsmittel 1,1,2-Trichloräthan
variieren. Bestimmte Konzentrationen werden
jedoch bevorzugt. Beste Ausbeuten erhält man beispielsweise
dann, wenn die Konzentration des Penicillinsulfoxids etwa 0,05 bis 0,5 molar, und vorzugsweise etwa 0,11 molar ist,
während das Aminsalz in einer Konzentration von etwa 0,005 bis O,05 Mol vorliegt.
Führt man das erfindungsgemäße Verfahren unter den oben angegebenen
Bedingungen durch, dann erhält man bessere Ausbeuten bei der Ringerweiterung zur Herstellung der Cephalosporine.
Die Ausbeuten sind im allgemeinen 5 bis 1O % höher als diejenigen Ausbeuten, die in der Literatur für andere
Säurekatalysatoren und andere Lösungsmittel angegeben werden. Diese höheren prozentualen Ausbeuten bedeuten eine sehr beachtliche
wirtschaftliche Verbesserung gegenüber den bekannten technischen Verfahren.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielbaren besseren Ausbeuten an Deacetoxycephalosporinen sind wenigstens
zum Teil auf die Eliminierung von Nebenprodukten zurückzuführen, die bei den bekannten Ringerweiterungsverfahren
gewöhnlich entstehen. Nach den Angaben der US-PS 3 275 entstehen bei der Ringerweiterung neben den gewünschten Cephalosporinen
auch T-Acylamido-S-exomethylencepham-'i-carbonsäureester.
Ferner werden als Nebenprodukte auch 7-Acylamido-3-hydroxy-3-methylcepham-4-carbonsäureester
gebildet. Beide Nebenprodukte können bei den bekannten Ringerweiterungsverfahren
in ziemlichen Mengen entstehen.
In der folgenden Tabelle I sind die Ausbeuten angeführt, die man unter Verwendung des bevorzugten Salzes, nämlich
Pyridiniumdichlormethanphosphonat, bei der Ringerweiterung mit den Lösungsmitteln, wie sie in US-PS 3 725 397 beschrieben
werden, erhält. Die darin angegebenen Daten beziehen sich auf die Ringerweiterung von p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillansäuresulfoxid
zu p~Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.
Bei jeder
bO982b/U9'/Q
Umsetzung mit den jeweils aufgeführten Lösungsmitteln wird das aus Dichlormethanphosphonsäure und Pyridin entstandene
Salz im bevorzugten Konzentrationsbereich eingesetzt.
bü982b/Ua'/0
Umlagerung von p-Nitrobenzyl-e-phenoxyacetamidopenicillansäuresulfoxid
mit Pyridiniumdichlormethanphosphonat in verschiedenen Lösungsmitteln
CD O CO
Methylisobutylketon
n-Butylacetat
Dioxan
Toluol
Umsetzungstemperatur (T0C)
116
127 101 111
Zeit
(Stunden)
(Stunden)
Prozentuale
1)
Ausbeute '
Ausbeute '
72,4
Schmelzpunkt des
Produkts
Produkts
1 | 72,2 |
10 | 75,5 |
4 | 74,3 |
in
183,5
181,5 - 183,5 O9
- 187
- 189
1)
p-Nitrobenzyl^-phenoxymethyl-S-methyl-S-cephem-^-carboxylat
Das verbesserte Verfahren zur Umwandlung von Penicillinsulfoxid läßt sich auf die Umwandlung bekannter Penicilline
anwenden. Hierzu gehören beispielsweise die in US-PS 3 275 626, 3 725 397 und 3 591 585 beschriebenen Penicilline. Zu Beispielen
für Penicilline, die sich herstellen und für das erfindungsgemäße Verfahren einsetzen lassen, gehören die Verbindungen
der oben angegebenen Formel I, bei der der Substituent
R für Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl oder Heptyl, oder substituiertes Alkyl, wie Cyanomethyl oder Chlormethyl, steht,
die Penicilline, bei denen der Substituent R Benzyl bedeutet, wie beispielsweise Penicillin G (Benzylpenicillin), Phenoxymethy!penicillin
(Penicillin V), Phenylmercaptopenicillin, bei dem der Substituent R für Phenylthiomethyl steht, oder
der Substituient R kann auch Phenyl oder substituiertes Phenyl sein, wie dies beispielsweise für 6-Benzamidopenicillin
oder 6-(2,6-Dimethoxybenzamidopenicillin) gilt, oder der Substituent R kann für eine heterocyclische Methylgruppe
stehen, wie 2-Thienylmethyl, 2-Furylmethyl oder 3-Thienylmethyl,
oder der Substituent R kann einen alpha-substituierten Benzylrest
der Formel
O-
β—. z
bedeuten, worin Z für eine Aminogruppe steht, die mit einer
Schutzgruppe substituiert ist, beispielsweise einer Urethanschutzgruppe,
wie der tert.-Butyloxycarbony!gruppe, der Trichloräthoxycarbonylgruppe
oder der Cyclohexyloxycarbonylgruppe, oder auch durch andere Aminoschutzgruppen geschützt
ist, wie beispielsweise der Tritylgruppe, oder einer Halogenacetylgruppe,
wie Chloracetyl, oder worin Z für die Carboxylgruppe oder die Sulfogruppe -SO3H steht, von denen beide
durch Veresterung geschützt sind, oder Z kann beispielsweise auch für die Hydroxygruppe stehen, die mit einer leicht hydrolysierbaren
Hydroxyschutzgruppe versehen ist, beispielsweise der Formylgruppe oder der mit einer niederen Alkylcarbonsäure
gebildeten Estergruppe, beispielsweise Acetyl
60982b/uyVü
oder Propionyl, oder einem halogenierten Ester, wie beispielsweise
einer halogenierten Niederalkancarbonsäure. Ändere bekannte Penicilline, wie beispielsweise Hetacycillin
oder N-Nitrosohetacycillin, lassen sich ebenfalls für das erfindungsgemäße
Verfahren verwenden.
Wie bei den bekannten Verfahren zur Umwandlung der Penicillinsulfoxide
in die Desacetoxycephalosporine, so wird auch vorliegend das als Ausgangsmaterial verwendete Penicillin in
Form eines Esters eingesetzt. Es sind zahlreiche Penicillinester bekannt, die sich auch beim erfindungsgemäßen Verfahren
verwenden lassen. Die Esterfunktion dient zum Schutz der Carboxylgruppe während der durch Hitze induzierten säurekatalysierten
Umlagerung, und entsprechende Estergruppen werden daher aus solchen Gruppen ausgewählt, die sich leicht
bilden lassen und nach erfolgter Umlagerung von dem entstandenen Cephalosporin wieder leicht abspalten lassen.
Beispiele für leicht abspaltbare Estergruppen, die sich für die Penicillinsulfoxidester verwenden lassen, sind unter
anderem die halogenierten Kohlenwasserstoffestergruppen, wie
2,2,2-Trichloräthyl, die Arylmethylgruppen, wie Benzyl, p-Nitrobenzyl
oder 3,5-Dimethoxybenzyl, die Diarylmethylgruppen, wie
Diphenylmethyl (Benhydryl), 3,5-Dimethoxybenzhydryl oder
4,4-Dimethoxybenzhydryl, die Imidomethylester, beispielsweise
diejenigen Verbindungen, bei denen der Substituent
R1 in obiger Formel I für Phthalimidomethyl oder Succinimidomethyl
steht, die verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylestergruppen, wie beispielsweise die C.-Cg-tert.-Alkylestergruppen,
wie tert.-Butyl oder tert.-Pentyl, die C5-C,-tert.-Alkenyl-
und die Cc-Cj-tert.-Alkinylgruppen, wie
1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl
oder 1 ,i-Dimethyl-2-pentinyl,,
Der Penicillinkern, nämlich 6-Aminopenicillansäure (6-APA), ist ebenfalls ein leicht verfügbares Penicillinausgangsmaterial,
das sich beim erfindungsgemäßen Verfahren einsetzen läßt. Geht man jedoch von diesem Ausgangsmaterial
aus, dann müssen die 6-Aminogruppe und die C^-Carboxygruppe wie
bei anderen Penicillinausgangsmaterialien mit freien Aminogruppen in geschlitzter Form vorliegen. Als Schutzgruppen für die 6-Aminogruppe
von 6-APA lassen sich irgendwelche bekannte Schutzgruppen verwenden. Eine solche Schutzgruppe kann beispielsweise ein Urethan,
wie tert.-Butyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl oder
Benzyloxycarbonyl, sein. Ferner können auch die Arylmethylaminoschutzgruppen
verwendet werden, wie die Trity!gruppe. Eine weitere
geeignete Schutzgruppe für die 6-Aminogruppe von 6-APA ist die Formylgruppe in Formel I, falls der Substituent R für Wasserstoff
steht.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ergibt sich
für den Fachmann automatisch, daß die 6-Acylamidogruppe des als
Ausgangsmaterial verwendeten Penicillins nach erfolgter Umlagerung die 7-Acylamidoseitenkette des hergestellten Cephalosporins
wird. Falls die 6-Acylamidogruppe des Penicillins auch die gewünschte Seitenkette des Cephalosporins ist, dann erhält man
durch Abspalten der Estergruppe das gewünschte Produkt in Form der freien Säure. Wahlweise kann man als 6-Acylamidoseitenkette
des als Ausgangsmaterial verwendeten Penicillins jedoch auch einen Rest auswählen, der besonders günstig verfügbar ist. In diesem
Fall läßt sich die 6-Acylamidoseitenkette des Penicillins,
die nach erfolgter Umlagerung die 7-Acylamidoseitenkette des
Desacetoxycephalosporins ist, durch bekannte Verfahren für eine solche Seitenkettenabspaltung unter Verwendung eines Phosphorhalogenids
entfernen, wie beispielsweise von Phosphorpentachlorid, wie dies in US-PS 3 549 628 im einzelnen näher beschrieben ist.
Nach erfolgter Abspaltung der Seitenkette kann man den erhaltenen 7-Äminodesacetoxycephalosporansäureester in Stellung 7 wieder
mit der gewünschten Carbonsäure acylieren, um so zum gewünschten 7-Acylamidodesacetoxycephalosporinester zu gelangen.
Durch Abspalten der Estergruppe erhält man dann den antibiotischen Wirkstoff.
In ähnlicher Weise kann man auch den in Stellung 6 geschützten Aminopenicilliansäureester, den man durch Schutz der 6-Aminogruppe
vom 6-APA-Ester erhält, unter Bildung des Sulfoxids oxydieren, dieses SuIfoxid dann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
6O982S/G97U
umlagern und von dem entstandenen in Stellung 7 geschützten Aminodesacetoxycephalosporansäureester
dann die Schutzgruppe abspalten, das erhaltene Produkt mit der gewünschten Carbonsäure acylieren
und das dabei entstandene Produkt schließlich zur Bildung der gewünschten antibiotischen Verbindung entestern.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das als
Penicillin verwendete Ausgangsmaterial, sei es die in Stellung 6 geschützte Penicillansäure oder die 6-Acylamidopenicillansäure,
zuerst unter Bildung der (^-geschützten Carbonsäurefunktion verestert,
worauf man den Ester unter Bildung des Sulfoxids oxydiert, Die Herstellung der Penicillinsulfoxide erfolgt in bekannter Weise,
indem man die Penicillinverbindung in einem inerten Lösungsmittel mit einem anorganischen Oxydationsmittel, wie m-Perjodsäure,
oder vorzugsweise mit einer organischen Persäure, wie Peressigsäure
oder Perbenzoesäure, oder einer substituierten Perbenzoesäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, umsetzt.
Das 6-Acylamidopenicillansäureestersulfoxid wird in solcher Menge
in 1,1,2-Trichloräthan gelöst oder wenigstens teilweise gelöst,
daß man eine Konzentration von O,O5 bis 0,5 Mol erhält. Anschließend
wird das Aminsalz der Dichlormethanphosphonsaure in solcher. Menge zugegeben, daß sich eine Konzentration von etwa
0,005 bis 0,05 Mol ergibt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch drei bis fünf Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Während
der Zeit des Rückflußkochens wird das aus dem Lösungsmittel und Wasser gebildete Azeotrop in einer Wasserfalle aufgefangen, die
so ausgelegt ist, daß das Lösungsmittel, das schwerer ist als Wasser, in das Reaktionsgefäß rückgeleitet wird. Nach erfolgter
Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und vorzugsweise im Vakuum konzentriert. Beim Abkühlen oder bei
Zugabe einer organischen Flüssigkeit, in der das Reaktionsprodukt praktisch unlöslich ist, beispielsweise Methanol oder Äthanol,
fällt das Reaktionsprodukt aus. Das Reaktionsprodukt wird dann abfiltriert und gewünschtenfalls zur UmkristalIisation gereinigt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zwar vorzugsweise bei Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemisches durchgeführt, man kann jedoch dabei bei Temperaturen zwischen etwa 90 und 125 0C arbeiten.
6Q982b/UÖ7Ü
Bei Temperaturen unterhalb von Rückflußtemperatur läßt man die Umsetzung länger ablaufen, damit die Reaktion sicher vollständig
abläuft und zu maximalen Ausbeuten führt. Reaktionstemperaturen oberhalb der Rückflußtemperatur von 1,1,2-Trichloräthan
lassen sich erreichen, indem man bei überatmosphärischem Druck arbeitet.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens löst man p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanatsulfoxid
in 1,1,2-Trichloräthan in einer Konzentration von
etwa 0,11 Mol und versetzt diese Lösung mit soviel Pyridiniumdichlormethanphosphonat,
daß sich eine Konzentration von 0,01 Mol hiervon ergibt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 4 Stunden
auf Rückflußtemperatur erhitzt. Während dieses Rückflußkochens
wird das bei der Reaktion entstehende Wasser in Form eines Azeotrops mit dem zur Umsetzung verwendeten Lösungsmittel abdestilliert
und über einen Rückflußkühler sowie eine Wasserfalle gesammelt. Nach erfolgter Umsetzung kühlt man das Reaktionsgemisch
auf Raumtemperatur ab und engt es auf einem Rotationsverdampfer ein. Das konzentrierte Reaktionsgemisch wird
dann mit Äthanol versetzt, wodurch man einen kristallinen Niederschlag von p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamidodeacetoxycephalosporanat
erhält. Das Produkt wird durch Filtrieren oder sonstige geeignete Mittel gesammelt, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum
getrocknet.
Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
besteht darin, daß man 2,2,2-Trichloräthyl-6-phenylacetamidopenicillanatsulfoxid
in solcher Menge in 1,1,2-Trichloräthan
löst, daß sich eine Konzentration des Sulfoxide von etwa O,1 Mol ergibt, worauf man die erhaltene Lösung mit soviel Pyridiniumdichlormethanphosphonat
versetzt r daß man eine etwa 0,01 molare
Konzentration hiervon erhält. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 3 bis 5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, und
während dieser Zeit destilliert das bei der Umsetzung entstehende Wasser als Azeotrop mit dem Lösungsmittel ab und wird in
einer Wasserfalle aufgefangen. Anschließend kühlt man das Reaktionsgeraisch auf Raumtemperatur ab und verdampft das
609825/09 7 0
Lösungsmittel, wodurch man ein konzentriertes Reaktionsproduktgemisch
erhält- Wahlweise kann man das Reaktionsgemisch auch zur Trockne eindampfen, wodurch man zu einem Reaktionsproduktrückstand
gelangt. Das bei der Umlagerung entstandene Produkt, nämlich 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenylacetamidoacetoxycephalosporanat,
wird dann durch Waschen mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, gereinigt und kann durch Umkristallisation
weiter gereinigt werden.
Wie bereits oben erwähnt, kann man den als Umlagerungsprodukt erhaltenen
Deacetoxycephalosporansäureester zur Herstellung der Deacetoxycephalosporansäure
entestern, wenn das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Acylamidopenicillansäureestersuifoxid bereits die
gewünschte Seitenkette enthält. Enthält das Umlagerungsprodukt dagegen nicht die gewünschte 7-Acylamidoseitenkette, dann
spaltet man aus diesem Umlagerungsprodukt zuerst in bekannter Weise die Seitenkette unter Bildung des 7-Aminodeacetoxycephalosporansäureesters
ab und acyliert diesen Ester dann in Stellung 7 mit einem Derivat einer Seitenkette, durch das man den
gewünschten Cephalosporinester erhält. Im Anschluß daran wird das Acylierungsprodukt unter Bildung der gewünschten Antibiotica
entestert.
Das erfindungsgemäße Verfahren, das aus der einzigartigen
Kombination des Lösungsmittels 1,1,2-Trichloräthan und der sauren Salze aus tertiären cyclischen Aminen und Dichlormethanphosphonsäure
besteht, führt zu besseren Ausbeuten an Deacetoxycephalosporansäureestern.
Wie aus Tabelle I hervorgeht, in der Ausbeutewerte für Umsetzungen unter Verwendung eines beim erfindungsgemäßen
Verfahren bevorzugten Säuresalzkatalysators und der Lösungsmittel des Standes der Technik angegeben sind, sind
die danach erhaltenen Ausbeuten wesentlich niedriger als die Ausbeuten, die man beim erfindungsgemäßen Verfahren unter Verwendung
von 1,1,2-Trichloräthan als Lösungsmittel erhält. Ferner
liegen die beim erfindunsgemäßen Verfahren erhaltenen Ausbeuten wesentlich höher als diejenigen, zu denen man unter Verwendung
der Aminsalze der Säurekatalysatoren gelangt, die in US-PS 3 725 397 beschrieben sind.
60982b/0y'/Q
Das erfindungsgemäße verbesserte Verfahren eignet sich insbesondere
2ur Herstellung des bekannten Antibioticuras Cephalexin. Cephalexin läßt sich nach einem Mehrstufenverfahren herstellen,
das unter anderem in der Umlagerung eines Esters von Penicillin-V-sulfoxid
besteht. Aus dem bei dieser Umlagerung erhaltenen Ester, nämlich einem Ester von V-Phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem-4-carbonsäure,
wird dann unter Bildung des Kerns von T-Amino-S-methyl-S-cephem^-carbonsäureester die Seitenkette
abgespalten, und diese Verbindung acyliert man anschließend mit einem aminogeschützten p-Phenylglycinderivat unter Bildung des
aminogeschützten Cephalexinesters. Hierauf entfernt man die Aminoschutzgruppe
und die Estergruppe unter Bildung des gewünschten Cephalexins. Bei diesem Mehrstufenverfahren zur Herstellung
technischer Mengen des sehr wertvollen Antibioticums Cephalexin führt die beachtliche Ausbeuteverbesserung durch das erfindungsgemäße
Ringerweiterungsverfahren zu günstigeren Ausbeuten an Antibioticum.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Herstellung 1 Pyridiniumdichlormethanphosphonat
Ein Gemisch aus 32 ml (0,4 Mol) Chloroform, 17,6 ml (0,2 Mol) Phosphortrichlorid und 53,6 g (0,4 Mol) Aluminiumchlorid wird
2 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend
in 140 ml Methylendichlorid gegossen, worauf man die Lösung auf -30 C.kühlt. Unter kräftigem Rühren werden dann
tropfenweise 52 ml Wasser (2,88 Mol) zugesetzt, wobei die Temperatur auf unter 5 0C gehalten wird. Nach beendeter Wasserzugabe
wird das Reaktionsgemisch auf etwa 20 0C erwärmt und
60982b/0ö7
0,5 Stunden gerührt. Das dabei als Niederschlag entstandene
Hexahydrat von Aluminiumchlorid wird abfiltriert und dreimal mit jeweils TOO ml Methylenchlorid auf dem Filter gewaschen.
Die Waschlaugen werden mit dem Filtrat vereinigt. Anschließend versetzt man das Gemisch mit Wasser (8 ml, 0,44 Mol), erhitzt
das Ganze dann eine Stunde auf Rückflußtemperatur und läßt
schließlich alles über Nacht stehen. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Methylendichlorids auf einem
Rotationsverdampfer ein. Der dabei erhaltene Feststoff wird in 100 ml Aceton gelöst, worauf man das Aceton durch Verdampfen
entfernt. Der zurückbleibende fahlgelbe Sirup wird in 100 ml Aceton gelöst, worauf man das Lösungsmittel erneut durch
Eindampfen auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der hierbei anfallende Sirup wird wiederum in 100 ml Aceton gelöst, und
die erhaltene Lösung kühlt man auf 0 °C ab. Die gekühlte Lösung wird dann solange tropfenweise mit etwa 16 ml Pyridin versetzt,
bis kein weiterer Niederschlag mehr entsteht. Die auf diese Weise erhaltenen schweren granulatartigen weißen Kristalle von
Pyridiniumdichlormethanphosphonat werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Durch Trocknen des Salzes im Vakuum erhält
man 40,54 g weiße granulatartige Kristalle, was einer Ausbeute von 83,1 % entspricht. Das Salz ist einem Silbernitrattest
zufolge frei von Chlorionen.
Ringerweiterung von Penicillinen mit Pyridiniumdichlormethanphosphonat in 1,1,2-Trichloräthan
Ein 300 ml fassender Dreihalsrundkolben, der mit einem Thermometer,
einem Rückflußkühler und einer Dean-Stark-Falle ausgerüstet
ist, wird mit 100 ml 1,1,2-Trichloräthan,5,0 g {10 mMol)
p-Nitrobenzyl-e-phenoxyacetamidopenicillanatsulfoxid und O,25 g
(1 mMol) Pyridiniumdichlormethanphosphonat versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird- dann bei Rückflußtemperatur 4 Stunden auf
60982b/09 7 0
114 C gehalten. Während dieses Rückflußsiedens sammeln sich
in der Wasserfalle etwa 0,2 ml Wasser an. Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt
und in einem Rotationsverdampfer, der in einem Wasserbad auf
eine Temperatur von 40 bis 50 0C erwärmt ist, eingeengt, wodurch man einen Rückstand mit einem Gewicht von etwa 1O bis 15 g
erhält. Das als Lösungsmittel verwendete 1,1,2-Trichloräthan
wird gesammelt und für eine erneute Vewendung aufgehoben. Die Löungsmittelrückgewinnung beträgt etwa 90 %.
Das als Rückstand erhaltene Reaktionsprodukt wird durch Zugabe von 5O ml 3A Alkohol unter kräftigem Rühren umkristallisiert.
Das dabei erhaltene kristalline Produkt, nämlich p-Nitrobenzyl—
7-phenoxyacetamidoacetoxycephalosporanat, wird abfiltriert und auf dem Filter mit 50 ml 3A Alkohol gewaschen. Anschließend
trocknet man das gewaschene Produkt im Vakuum bei 5O bis 6O 0C
auf ein konstantes Gewicht. Die Ausbeute an Produkt beträgt 4,09 g (84,5 %). Das Produkt schmilzt bei etwa 188 bis 189 0C.
Eine Lösung von 10,O g p-Nitrobenzyl-e-phenylacetamidopenicillanatsulfoxid
in 175 ml 1,1,2-Trichloräthan wird mit O,5 g (2 mMol)
Pyridiniumdichlormethanphosphonat versetzt, worauf man das erhaltene
Gemisch 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird anschließend unter vermindertem Druck auf ein Gewicht von etwa 28 g konzentriert, und das Konzentrat versetzt
man mit 1OO ml Methanol. Das verdünnte Konzentrat wird dann auf 0 0C abgekühlt, worauf man das ausgefallene Produkt
durch Filtrieren abtrennt. Das Produkt wird auf dem Filter mit 60 ml kaltem Methanol gewaschen und dann an der Luft getrocknet.
Auf diese Weise erhält man 7,87 g (81,7 %) p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamidodeacetoxycephalosporanat
in Form eines weißen Feststoffes, der bei 226 bis 226,5 0C schmilzt.
60982b/ü9 7
Die dünnschichtchromatographische Analyse des Filtrats des
verdünnten Reaktionsgemisches ergibt, daß im Filtrat wenigstens
5 % weiteres Produkt vorhanden sind.
60982b/0a'/0
Claims (7)
- PatentansprücheVerfahxen zur Herstellung eines T-Acylamido-S-iaetfayl— 3-cephera-4-carbonsäureesters durch Erhitzen eines 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxidesters in einem inerten Lösungsmittel sowie in Gegenwart eines Säurekatalysators, dadurch gekennzeichnet , daß man den Penicillinsulfoxidester in 1,1,2-Trichloräthan sowie in Gegenwart eines Salzes aus Dichlormethanphosphonsäure und Pyridin, Chinolin, Isochinolin oder den methylsubstituierten Derivaten hiervon erhitzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch Λ, dadurch cf e k e η η zeichnet , daß man als Penicillinsulfoxidester p—Hitrobenzyl-6—phenoxyacetamidopenicillanatsulf oxid verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet , daß man als Penicillinsulfoxidester p-Nitrobenzyl-6-phenylacetamidopenicillanatsulfoxid verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet , daß man als Penicillinsulfoxidester 2,2,2-Trichloräthyl-ö-phenylacetamidopenicillanatsulfoxid verwendet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminsalz Pyridiniumdichlormethanphosphonat verwendet.609826/Ü9 7UBRD ~ 20 -■
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet , daß man das Aminsalz in einer Konzentration von 0,005 bis 0,05 Mol verwendet und den Penicillinsulfoxidester in einer Konzentration von 0,05 bis 0,5 Mol einsetzt.
- 7. V-Acylamido-S-methyl-S-cephem-^-carbonsäureester, hergestellt nach dem Verfahren von Anspruch 1 bis 6.982b/0b'/0
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/532,536 US3953440A (en) | 1974-12-13 | 1974-12-13 | Deacetoxycephalosporins via penicillin sulfoxide rearrangement |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2555183A1 true DE2555183A1 (de) | 1976-06-16 |
DE2555183B2 DE2555183B2 (de) | 1980-09-11 |
DE2555183C3 DE2555183C3 (de) | 1981-10-29 |
Family
ID=24122205
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2555183A Expired DE2555183C3 (de) | 1974-12-13 | 1975-12-08 | Verfahren zur Herstellung von p-Nitrobenzyl-7-phenoxy- und -7-phenylacetamidodeacetoxycephalosporanat |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3953440A (de) |
JP (1) | JPS5532715B2 (de) |
AR (1) | AR208576A1 (de) |
AT (1) | AT344893B (de) |
BE (1) | BE836414A (de) |
BG (1) | BG26393A3 (de) |
CA (1) | CA1053225A (de) |
CH (1) | CH601308A5 (de) |
CS (1) | CS203983B2 (de) |
DD (1) | DD123753A5 (de) |
DE (1) | DE2555183C3 (de) |
DK (1) | DK141502B (de) |
ES (1) | ES443462A1 (de) |
FR (1) | FR2294178A1 (de) |
GB (1) | GB1535341A (de) |
GR (1) | GR59923B (de) |
HU (1) | HU173324B (de) |
IE (1) | IE42380B1 (de) |
IL (1) | IL48602A (de) |
NL (1) | NL175623C (de) |
PH (1) | PH13532A (de) |
PL (1) | PL105054B1 (de) |
RO (1) | RO68208A (de) |
SE (1) | SE426829B (de) |
YU (1) | YU304675A (de) |
ZA (1) | ZA757743B (de) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1465893A (en) * | 1973-02-09 | 1977-03-02 | Gist Brocades Nv | I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use |
ES431585A1 (es) * | 1974-11-02 | 1976-11-16 | Gema Sa | Procedimiento para la transformacion de acido 6-aminopeni- cilanico en 7-amino-desacetoxicefalosporanico. |
US20060201522A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Yoshiaki Sato | Method for lowering blood glucose levels, method of treating diabetes, and method of prevention of diabetes |
CN102432627A (zh) * | 2011-09-19 | 2012-05-02 | 江苏九九久科技股份有限公司 | 生产对硝基苄基青霉素g亚砜酯的方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2011376A1 (de) * | 1969-03-11 | 1970-10-08 | Glaxo Laboratories Ltd., Greenford, Middlesex (Grossbritannien) | Cephalosporinverbindungen |
US3725397A (en) * | 1969-12-05 | 1973-04-03 | Glaxo Lab Ltd | Method of producing 7{62 -acylamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylic acid esters and catalysts therefor |
DE2311597A1 (de) * | 1972-03-09 | 1973-09-27 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2314040A1 (de) * | 1972-03-23 | 1973-09-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von 3-desacetoxycephalosporinderivaten |
DE2344130A1 (de) * | 1972-09-01 | 1974-03-14 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 7acylamino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsaeure oder deren ester |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3819622A (en) * | 1969-03-11 | 1974-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Method of producing 7beta-acylamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylic acid esters |
US3843637A (en) * | 1971-05-11 | 1974-10-22 | Bristol Myers Co | Process for rearranging 6-acylamidopenicillanic acid-1-oxides to 7-acyla mido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acids |
JPS4844296A (de) * | 1971-10-14 | 1973-06-26 |
-
1974
- 1974-12-13 US US05/532,536 patent/US3953440A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-12-03 CA CA241,008A patent/CA1053225A/en not_active Expired
- 1975-12-03 YU YU03046/75A patent/YU304675A/xx unknown
- 1975-12-03 IL IL48602A patent/IL48602A/xx unknown
- 1975-12-03 GR GR49523A patent/GR59923B/el unknown
- 1975-12-04 SE SE7513702A patent/SE426829B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-05 AR AR261513A patent/AR208576A1/es active
- 1975-12-05 PH PH17835A patent/PH13532A/en unknown
- 1975-12-08 NL NLAANVRAGE7514296,A patent/NL175623C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-08 DE DE2555183A patent/DE2555183C3/de not_active Expired
- 1975-12-09 DK DK556475AA patent/DK141502B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-12-09 GB GB50354/75A patent/GB1535341A/en not_active Expired
- 1975-12-09 BE BE1007067A patent/BE836414A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-09 JP JP14681975A patent/JPS5532715B2/ja not_active Expired
- 1975-12-10 ZA ZA757743A patent/ZA757743B/xx unknown
- 1975-12-10 RO RO7584155A patent/RO68208A/ro unknown
- 1975-12-10 FR FR7537770A patent/FR2294178A1/fr active Granted
- 1975-12-11 IE IE2703/75A patent/IE42380B1/en unknown
- 1975-12-11 AT AT940875A patent/AT344893B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-11 HU HU75EI659A patent/HU173324B/hu unknown
- 1975-12-11 BG BG7531760A patent/BG26393A3/xx unknown
- 1975-12-12 CH CH1616375A patent/CH601308A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-12 PL PL1975185465A patent/PL105054B1/pl unknown
- 1975-12-12 DD DD190104A patent/DD123753A5/xx unknown
- 1975-12-12 ES ES443462A patent/ES443462A1/es not_active Expired
- 1975-12-12 CS CS758486A patent/CS203983B2/cs unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2011376A1 (de) * | 1969-03-11 | 1970-10-08 | Glaxo Laboratories Ltd., Greenford, Middlesex (Grossbritannien) | Cephalosporinverbindungen |
US3725397A (en) * | 1969-12-05 | 1973-04-03 | Glaxo Lab Ltd | Method of producing 7{62 -acylamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylic acid esters and catalysts therefor |
DE2311597A1 (de) * | 1972-03-09 | 1973-09-27 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2314040A1 (de) * | 1972-03-23 | 1973-09-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von 3-desacetoxycephalosporinderivaten |
DE2344130A1 (de) * | 1972-09-01 | 1974-03-14 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 7acylamino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsaeure oder deren ester |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Flynn: Cephalosporins and Penicillins, 1972, S. 185-203 u. 227-230 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2258278A1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter cephalosporine | |
DE2011376C3 (de) | ||
DE3619200C2 (de) | Verfahren zur Spaltung von Allylestern von Carbapenemderivaten | |
DE2065236A1 (de) | ||
DE3135125C2 (de) | ||
DE2222953A1 (de) | Verfahren zur herstellung antibakterieller mittel | |
DE2555183A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsaeureestern | |
DE2726394C2 (de) | ||
DE2166561A1 (de) | 6-aminopenicillansulfoxidsilylester | |
DE2534926A1 (de) | Sauerstoffanaloge von cephalosporinen | |
DE2221070C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-cheph-3-em-4-carbonsäure | |
DE2938065C2 (de) | ||
DE2804040A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen | |
EP0187209A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinestern | |
DE2429166A1 (de) | Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeurefunktion eines 7-(amidsaeure)cephalosporins | |
CH617203A5 (de) | ||
CH646174A5 (en) | Process for the preparation of dioxopenicillin compounds | |
DE2440142A1 (de) | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1670112B2 (de) | Ester der 7-aminocephalosporansaeure und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0694534A1 (de) | 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DD201588A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-cyanomethyl-1h-tetrazol-5-thiol | |
DE2221035C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-Iminopenicillinen und 7-Iminocephalosporinen | |
DE2332718A1 (de) | Verfahren zur umwandlung von penicillinverbindungen in desacetoxycephalosporinverbindungen | |
CH644865A5 (de) | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte. | |
DE2151530B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäuren |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: SPOTT, G., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN |