DK141502B - Fremgangsmåde til fremstilling af en 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyreester. - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af en 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyreester. Download PDFInfo
- Publication number
- DK141502B DK141502B DK556475AA DK556475A DK141502B DK 141502 B DK141502 B DK 141502B DK 556475A A DK556475A A DK 556475AA DK 556475 A DK556475 A DK 556475A DK 141502 B DK141502 B DK 141502B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ester
- product
- methyl
- acid
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- -1 sulfoxide ester Chemical class 0.000 description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 description 43
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 11
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 11
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 8
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XJMFIMBSWLGRQW-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.ClCCl Chemical compound P(O)(O)=O.ClCCl XJMFIMBSWLGRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZYDCYYCORHLHDQ-UHFFFAOYSA-N P([O-])([O-])=O.ClCCl.[NH+]1=CC=CC=C1.[NH+]1=CC=CC=C1 Chemical compound P([O-])([O-])=O.ClCCl.[NH+]1=CC=CC=C1.[NH+]1=CC=CC=C1 ZYDCYYCORHLHDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 7
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 4
- NNQIJOYQWYKBOW-UHFFFAOYSA-N desacetoxycephalosphorin G Natural products S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 NNQIJOYQWYKBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- DYSKJEHQMVZZTP-FQNRMIAFSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 DYSKJEHQMVZZTP-FQNRMIAFSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQTYUGSHUITLHX-UHFFFAOYSA-N P([O-])(O)=O.ClCCl.[NH+]1=CC=CC=C1 Chemical compound P([O-])(O)=O.ClCCl.[NH+]1=CC=CC=C1 IQTYUGSHUITLHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 150000003860 tertiary carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UDPGUMQDCGORJQ-UHFFFAOYSA-N (2-chloroethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCl UDPGUMQDCGORJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)COC1=CC=CC=C1 DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N 0.000 description 1
- IWAAXRFPRHQKAZ-RKOYOZNISA-N (6R)-3-methyl-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(CC2S[C@H]3N(C(=C2C)C(=O)O)C(C3NC(COC3=CC=CC=C3)=O)=O)C=C1 IWAAXRFPRHQKAZ-RKOYOZNISA-N 0.000 description 1
- LFMBIMXJWIQULB-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-methyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(C)=CN2C(=O)C[C@H]21 LFMBIMXJWIQULB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RKPYPVYWRWYHKC-WPZCJLIBSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 RKPYPVYWRWYHKC-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N (6r)-7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006059 1,1-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- STHDVBYGYGGFLQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-3-phenylpropanamide Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(C(=O)N)CC1=CC=CC=C1 STHDVBYGYGGFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001602880 Delos Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000010960 commercial process Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXTGXVWLIBNABC-UHFFFAOYSA-N dichloromethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)Cl IXTGXVWLIBNABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical class OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1 lem (11) FREMLÆ66EL8ESSK8IFT 1415 02 DANMARK (5D int.ci.3 c 07 d so 1 /1 o f(21) Ansøgning nr. 5564/75 (22) Indleveret den 9* ^eC · 1975 (23) Løbedag 9· dec. 1975 (44) Ansøgningen fremtogt og Q_
fremlseggeleeeekriftøt offentliggjort den 51· ®®·Τ · 1 yCrJ
DIREKTORATET FOR ^ PATENT- 06 VAREMÆRKEVÆSENET (30) P*0'·** be0a"*t ** ^
13· dec. 1974, 532536, US
(71) ELI LILLY AND COMPANY, 507 East McCarty Street, Indianapolis* Indl= ana "46204, US.
(72) Opfinder: Lowell Deloss Hatfield, 5446 Calder Way, Indianapolis, In« diana 46226, US.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard._ (64) Fremgangsmåde til fremstilling af en 7-acylamido-5-methyl-3-cephern- 4-carboxylsyreester.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af en 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-ester ved opvarmning af en 6-acylamidopenicillansyresulfoxidester i et inert opløsningsmiddel og i nærværelse af en sur katalysator, kendetegnet ved, at der som opløsningsmiddel.anvendes 1,1,2-tri-chlorethan og som katalysator et salt af dichlormethanphosphonsyre og pyridin, quinolin, isoquinolin eller methylsubstituerede derivater af nævnte aminbase.
Fremgangsmåden er især værdifuld derved, at der opnås større ud^ bytter af nævnte deacetoxycephalosporinforbindelse, som er et mellemprodukt, der anvendes ved syntesen af det kommercielle antibiotikum cephalexin.
„ 1A1502 2 I USA patentskrift nr. 3.275.626 er beskrevet en penicillinsulfoxid-omlejringsreaktion, hvori thiazolidinringen i en penicillinsul-foxid ekspanderes til dihydrothiazinringen i deacetoxycephalospo-rinen. Denne fremgangsmåde giver den første praktiske metode til fremstilling af deacetoxycephalosporiner, 3-methyl-3-cephem-for-bindelser, og giver også for første gang en fremgangsmåde til fremstilling af cephalosporinforbindelser, der ikke er afhængige af cephalosporin C som udgangsmateriale.
I USA patentskrift nr. 3.647.787 er beskrevet en forbedret fremgangsmåde til omdannelse af penicillinsulfoxider til deacetoxycephalosporiner, der består i opvarmning af penicillinsulfoxidester under sure betingelser i en tertiær carboxamid, et urinstofderivat, og/eller en sulfonamid. En yderligere forbedret fremgangsmåde er beskrevet i USA patentskrift nr. 3.591.585. Heri anvendes en sulfonsyrekatalysator i et tertiært carboxamid. For nylig er i USA patentskrifterne nr. 3.725.397 og nr. 3.725.399 beskrevet visse sure katalysatorer, der kan anvendes ved ringekspansionsprocessen.
I førstnævnte patent beskrives nitrogenbaserede komplekser dannet med lavere alkyl, phenyl lavere alkyl, eller phenyldihydrogen-phosphater som værende nyttige syrekatalysatorer ved omlejringsreaktionen. I sidstnævnte patent er beskrevet anvendelsen af visse aminsalte af sulfonsyrer, phosphorsyner eller trifluoreddikesyrer ved ringekspansionsprocessen.
Omdannelsen af penicillinsulfoxidester til deacetoxycephalospo-riner er den metode,man vælger kommercielt ved fremstilling af deacetoxycephalosporiner. F.eks. kan det meget omtalte antibiotikum cephalexin fremstilles fra et mellemprodukt 7-acylamidoacetoxy-cephalosporansyreester fremstillet via ringekspansion af en penicillinsulf oxidester. F.eks. omdannes et 6-acylamidopenicillansyre-estersulfoxid, såsom en ester af 6-phenoxyacetamidopenicillansyre-sulfoxid,under ringekspansionsbetingelser til opnåelse af den tilsvarende ester af 7-phenoxyacetamidodeacetoxycephalosporansyre (en ester af 7-phenoxyracetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre).
7-phenoxyacetylsidekæden i den ringekspanderede cephalosporin fjernes herefter ved anvendelse af velkendte sidekædefraspaltende metoder til opnåelse af en cephalosporinkemeester, en ester af 7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre. F.eks. kan dette mel- 141502
D
lemprodukt omsættes 1 et inert opløsningsmiddel med phosphor-pentachlorid til dannelse af iminochloridet, der ved reaktion med en lavere alkanol danner en ustabil iminoether. Denne dekomponer er til opnåelse af N-deacylering af 7-phenoxyacetylside-kæden med dannelse af 7-aminokerneesteren. Denne acyleres herefter med et egnet beskyttet phenylglycinderivat til opnåelse af en ester af 7-phenylglycylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxyl-syreester, der har aminogruppen i 7-stilling i sidekæden beskyttet. Den aminobeskyttende gruppe og estergruppen af C^-carboxyl-gruppen fjernes til opnåelse af antibiotiket cephalexin.
Når der henses til den kommercielle vigtighed af antibiotiket cephalexin findes der et stort behov for forhøjede udbytter ved fremstilling deraf. Et af hovedtrinnene i den totale fremstillingsproces af dette antibiotikum er penicillinsulfoxid-ring-ekspansionsreaktionen. Som følge heraf fører forbedrede udbytter af mellemproduktet deacetoxycephalosporinen, der er fremstillet ved ringekspansionsprocessen, til højere udbytter ved fremstilling af selve antibiotiket.
Ved i fremgangsmåden ifølge opfindelsen at anvende 1,1,2-trichlor-ethan som opløsningsmiddel opnår man overraskende højere udbytter af 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyreester.
Ifølge den omhandlede fremgangsmåde opvarmes et 6-acylamidopeni-cillansyreestersulfoxid med den almene formel I
0 OH ς II I x\ jCH t ^ DOOR' hvori R betegner en acylgruppe afledt af en carboxylsyre,og R* betegner en carboxylsyrebeskyttende gruppe, i opløsningsmidlet 1,1,2-trichlorethan i nærværelse af et salt af dichlormethan-phosphonsyre dannet med pyridin, quinolin, isoquinolin eller methyl-'* substituerede derivater af nævnte aminbase til opnåelse af en 7-acyl-amido-deacetoxycephalosporansyreester (en 7-acylamido-3-metyl-3-cep- 4 141502 ° H 5
MA
COOR' hem-4-carboxylsyreester) med den almene formel II. Det foretrukne salt ved den omhandlede fremgangsmåde er pyridiniumdichlormethan-phosphonat dannet med dichlormethanphosphonsyre og pyridin. Saltene af dichlormethanphosphonsyre fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i USA patentskrift nr. 3.725-397. Disse aminsalte virker som den sure katalysator, der kræves ved omlejringsprocessen som beskrevet i USA patentskrift nr. 3.275.626.
Opløsningsmidlet 1,1,2-trichlorethan anvendt i forbindelse med ovennævnte aminsalte har de karakteristika, som gør det enestående egnet ved omlejring af penicillinsulfoxid i kommerciel skala. F.eks. er kogepunktet af 1,1,2-trichlorethan ca. 114°C. Dette kogepunkt giver en reaktionstemperatur ved kogepunktet, hvilket gør det muligt at foretage omlejringsprocessen på relativ kort tid, f.eks.
3-5 timer. En anden fordel ved dette opløsningsmiddel er, at det danner en azeotrop med vand med et kogepunkt på 86°C. Azeotropen indeholder ca. 16,4% vand. Som følge heraf fjernes vandet ved reaktionen hurtigt fra reaktionsblandingen og forhindrer dannelse af sideprodukter, der ellers ville dannes,hvis vandet forblev i væsentlig tid i reaktionsblandingen. En yderligere fordel ved dette særlige opløsningsmiddel er, at det nemt genvindes i et udbytte på 85-90% og kan anvendes igen. Opløsningsmidlet er kommercielt tilgængeligt og har den påkrævede stabilitet for anvendelse i en kommerciel ringekspansionsproces. Både udgangsmaterialet, nemlig 6-acylamidopenicillansyreestersulfoxider, og omlejringsprodukterne, nemlig deacetoxycephalosporinestere, er opløselige i opløsningsmidlet. Endvidere kan de omlejrede produkter nemt udvindes fra reaktionsblandingen.
5 141502
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan de forskellige koncentrationer af penicillinsulfoxid og aminsalt i reaktionsopløsningsmidlet varieres. Imidlertid foretrækkes visse koncentrationer. P.eks. opnås de bedste udbytter,når penicillinsulfoxidkoncentrationen er ca. 0,05-0,5 molær og fortrinsvis 0,11 molær, medens aminsaltet er til stede i en koncentration på ca. 0,005 til 0,05 molær.
Når fremgangsmåden udføres inden for ovennævnte betingelser opnås forhøjede udbytter ved ringekspansionsprocessen. Generelt ligger de opnåede udbytter mellem 5 og 10# højere end de udbytter, der opnås ved kendt teknik, når der anvendes andre syrekatalysatorer og andre opløsningsmidler. Dette forøgede udbytte repræsenterer et særdeles betydeligt økonomisk fremskridt i forhold til de kendte kommercielle processer.
De forhøjede udbytter af deacetoxycephalosporiner opnået ved den omhandlede fremgangsmåde skyldes delvis eliminationen af biprodukterne, der sædvanligvis dannedes i de kendte ekspansionsprocesser. F.eks. siges i USA patent nr. 3.275.626,at 7-acylaiido- 3-exomethylencephem-4-carboxylsyreestere er blandt de cephalospo-rinforbindelser, der fremstilles ved den beskrevne omlejring.
Også sideproduktet 7-acylamido-3-hydroxy-3-methyl-cephem-4-car- ' ' boxylsyre dannes. Begge disse biprodukter kan generelt dannes i ’ betydelige mængder ved de kendte ringekspansionsmetoder. 1 tabel I nedenfor er anført udbytterne opnået med det foretrukne salt, nemlig pyridiniumdichlormethanphosphonat,anvendt ved omlejring udført i opløsningsmidler beskrevet i USA patent nr. 3.725.397.
I tabellen er udbytterne de udbytter, der er opnået ved omlejring af p-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillansyre-sulfoxid til p-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.
For hver reaktion ved det anførte opløsningsmiddel anvendtes saltet dannet med dichlormethanphosphonsyre og pyridin i det foretrukne koncentrationsområde.
6 141502
TABEL I
Omlejring af p-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillansyre-sulfoxid med pyridiniumdichlormethanpho sphonat i forskellige opløsningsmidler.
Opløsningsmiddel Reaktionstemp. Tid Udbytte Smp. "C1 af (T°C) (timer) {%) produkt
Methylisobutyl- keton 116 2,5 72,4 183,5 n-butylacetat 127 1 72,2 181,5-3,5 dioxan 101 10 75,5 185-7 toluen 111 4 74,3 187-9 ^p-nitrobenzyl-7-pbenoxymethyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.
Den omhandlede forbedrede penicillinsulfoxidomdannelsesmetode kan anvendes til omdannelse af de kendte penicilliner. F.eks. dem, der er beskrevet i USA patenterne nr. 3.275.626, 3.725.397 og 3.591.585· Eksempler på penicilliner, der kan fremstilles, eller som kan anvendes ved den omhandlede fremgangsmåde,omfatter forbindelser med ovennævnte formel I, hvori R er lavere alkyl f.eks. methyl, ethyl eller heptyl, substitueret alkyl, f.eks. cyanomethyl eller chlormethyl, penicilliner hvor R er benzyl f.eks. penicillin G (benzylpenicillin), phenoxypenicillin (penicillin V), phenylmercaptopenicillin, hvor R betegner phenylthio-methyl,eller R kan være phenyl eller substitueret phenyl, f.eks.
6-benzamidopenicillin eller 6-(2,6-dimethoxybenzamidopenicillin), eller R kan være en heterocyclisk methylgruppe, såsom 2-thienyl-methyl, 2-furylmethyl, 3-thienylmethyl og lignende,eller R kan betegne en a-substitueret benzylgruppe med den almene formel
Or 7 141502 hvor Z betegner en aminogruppe substitueret med en beskyttende gruppe,såsom f.eks. en urethanbeskyttende gruppe som t-butyloxy-carbonylgruppen, trichlorethoxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl og lignende urethangrupper; eller andre aminobeskyttende grupper, såsom tritylgruppen,eller en halogenacetylgruppe,såsom chlor-acetyl; eller Z betegner carboxylgruppen af sulfogruppen, -SO^H, der begge er beskyttet ved esterificering,eller Z kan f.eks. være en hydroxylgruppe beskyttet med en let hydrolyserbar hydroxybe-skyttende gruppe,f.eks. formylgruppen,eller esteren dannet med en lavere alkylcarboxylsyre,f.eks. acetyl eller propionyl,eller en halogeneret ester opnået med en halogeneret lavere alkancar-boxylsyre og lignende. Andre penicilliner er f.eks."hetacycillin", og N-nitrosohetacycillin kan også anvendes.
Som det også er tilfældet i de kendte metoder til omdannelse af penicillinsulfoxider til deacetoxycephalosporiner, anvendes penicillinudgangsmaterialet i form af en ester. En lang række penicillinestere er kendte og kan anvendes i den omhandlede fremgangsmåde. Esterfunktionen tjener til beskyttelse af carboxyl-syregruppen under den varmeinducerede syrekatalyserede omlejring og derfor vælges estergrupper,der let kan dannes,og som let kan fraspaltes fra det omlejrede cephalosporinprodukt. Eksempler på let fraspaltelige estergrupper,som kan anvendes som penicillin-sulfoxidesterejomfatter f.eks. halogenerede carbonhydridestere, såsom 2,2,2-trichlorethyl, arylmethylgrupper, såsom benzyl, p-nitro-benzyl, 3,5-dimethoxybenzyl, diarylmethylgrupper, såsom diphenyl-methyl (benzhydryl), 3,5-dimethoxybenzhydryl og 4,4-dimethoxy-benzhydryl og lignende estere; imidomethylestere,f.eks. de der er repræsenteret,når R* i formel I betegner phthalimidomethyl eller succinimidomethyl; forgrenet alkyl, alkenyl og alkynylester-, grupper, som f.eks. C^-Cg tert.-alkylestergrupper,såsom tertiær butyl og tertiær pentyl, C^-Cy-tertiær alkenyl og C^-Cy-tertiær alkynylgrupper såsom l,l-dimethyl-2-propenyl, 1,1-dimethyl-2-butenyl, l,l-dimethyl-2-propynyl, l,l-dimethyl-2-pentynyl og lignende .
Penicillinkernen, 6-aminopenicillinsyre (6-APA) er også en let tilgængelig penicillintype, der kan anvendes ved den omhandlede fremgangsmåde. Når denne anvendes som udgangsmateriale,må 6-amino-gruppen og C^-carboxylsyregruppen beskyttes som ved andre penicil 8 141502 linudgangsmaterialer, der har frie aminogrupper. Beskyttende grupper for 6-aminogruppen i 6-APA kan være en lang række af de kendte. P.eks. kan den beskyttende gruppe være en urethan, tertiær butyloxycarbonyl, trichlorethoxycarbonyl, benzyl-oxycarbonyl og lignende. Arylmethylaminogrupper, såsom tritylgruppen kan også anvendes. Andre egnede beskyttende grupper til 6-aminogruppen er formylgruppen, der er repræsenteret ved formel I,når R betegner hydrogen.
Ved den praktiske udførelse af den omhandlede fremgangsmåde vil fagmanden forstå, at β-acylamidogruppen i penicillinudgangsmaterialet bliver 7-acylamidosidekæden i det omlejrede cephalospo-rinprodukt. Hvis 6-acylamidogruppen i penicillinen er den ønskede sidekæde i cephalosporinen,opnås det ønskede produkt ved fjernelse af estergruppen. Alternativt kan 6-acylamidosidekæden i penicillinudgangsmaterialet være en sidekæde, der er valgt af bekvemmelighedsgrunde. I sidstnævnte tilfælde kan denne sidekæde fjernes ved velkendte sidekædespaltningsreaktioner, hvor der anvendes et phosphorhalogenid, såsom phosphorpentachlorid som beskrevet i USA patentskrift nr. 3.54-9.628. Efter denne spaltning kan den opnåede 7-aminodeacetoxycephalosporansyreester acyleres i 7-stil-ling med den ønskede carboxylsyre til opnåelse af den ønskede 7-acylamidodeacetoxycephalosporinester. Estergruppen kan herefter fjernes til opnåelse af det antibiotiske stof.
På lignende måde kan 6-beskyttet aminopenicillansyreester dannet ved beskyttelse af 6-aminogruppen i 6-APA-esteren oxideres til dannelse af sulfoxid, der herefter omlejres ved den omhandlede fremgangsmåde, og det 7-beskyttede aminodeacetoxycephalosporan-syreesterprodukt kan gøres ubeskyttet, acyleres med den ønskede carboxylsyre og esterificeres igen til opnåelse af det ønskede antibiotikum.
Ved udførelse af den omhandlede fremgangsmåde esterificeres penicillinudgangsmaterialet, f.eks. 6-amino-beskyttet-penicillinsyre eller 6-acylamidopenicillansyre,først til opnåelse af en C^-beskyttet carboxylsyrefunktion, hvorefter esteren oxideres til dannelse af sulfoxid. Som det vides inden for denne teknologi, fremstilles penicillinsulfoxider ved omsætning af penicillinforbindelser i et inert opløsningsmiddel med et uorganisk oxidations 9 141502 middel,såsom m-periodsyre eller fortrinsvis med en organisk persyre,såsom pereddikesyre, perbenzoesyre eller en substitueret. . perbenzoesyre,såsom m-chlorperbenzoesyre.
β-acylamidopenicillansyreestersulfoxidet opieses helt eller del-" vis i 1,1,2-trichlorethan, fortrinsvis i en mængde, der'er til- i r strækkelig til at opnå en koncentration mellem 0,05 og 0,5 molær.· -Aminsaltet af dichlormethanphosphonsyre tilsættes i fortrinsvis en mængde, der er stor nok til at nå en koncentration mellem 0,005 og 0,05 molær. Reaktionsblandingen opvarmes herefter fortrinsvis til kogepunktstemperaturen i 3-5 timer. Under kogningen med tilbagesvaling dannes en azeotrop med opløsningsmidlet og vand, og denne opsamles i en vandfælde, der er udformet således at opløsningsmidlet, der er tungere end vand, returnerer til reaktionsbeholderen.
Efter reaktionen afkøles blandingen til stuetemperatur og koncen-· ‘ treres fortrinsvis i vakuum. Ved afkøling og ved tilsætning af et organisk opløsningsmiddel, hvori reaktionsproduktet i det væsentlige er uopløseligt, f.eks. methanol eller ethanol, udfældes reaktionsproduktet. Dette filtreres fra og oprenses ved omkrystallisation om ønsket.
Selv om fremgangsmåden fortrinsvis udføres ved kogepunktstemperaturen for reaktionsblandingen, kan den udføres ved en temperatur mellem 90 og 125°C. Ved temperaturer under kogepunktstemperaturen må reaktionen fortsætte i længére tid for at sikre, at den er tilendebragt, og for at opnå det maksimale udbytte. Reaktionstemperaturer over kogepunktstemperaturen for 1,1,2-trichlor-ethan kan opnås ved at arbejde ved overtryk.
Foretrukkent opløses p-nitrobenzyl-6-phenoxy-acetamidopeniciili-nat-sulfoxid i 1,1,2-trichlorethan til opnåelse af en koncentration på ca. 0,11 molær og pyridiniumdichlormethanphosphonat tilsættes i en mængde, der er tilstrækkelig til at opnå en koncentration på 0,01 molær. Reaktionsblandingen opvarmes til kogepunkts- ’ temperaturen i 4 timer. Under kogning med tilbagesvaling sidestilleres vandet fra reaktionen som en azeotrop med opløsningsmidlet1"’ og opsamles ved hjælp af en tilbagesvalingskondenser og en vand- ;l fælde. Efter at reaktionen er tilendebragt, afkøles blandingen til stuetemperatur og koncentreres i en roterende inddamper. Ethanol sættes til den koncentrerede reaktionsblandihg til opnåelse af det krystallinske bundflad bestående af p-hitro-benzyl-7-pheno- i !j 10 141502 xyacetamidodeacetoxycephalosporanat. Produktet opsamles ved filtrering eller på anden egnet måde og vaskes med ethanol og tørres i vakuum.
Det foretrækkes også at opløse 2,2,2-trichlorethyl-6-phenyl-ace-tamidopenicillanatsulfoxid i 1,1,2-trichlorethan til opnåelse af en sulfoxidkoncentration på ca. 0,1 molær og tilsætte pyridini-umdichlormethanphosphonat til opløsningen til opnåelse af ca. 0,01 molær. Reaktionsblandingen opvarmes til kogning med tilbagesvaling i 3-5 timer, hvorunder vandet fra reaktionen afdestilleres som azeotrop og opsamles i en vandfælde. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperaturen og opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af en koncentreret reaktionsproduktblanding. Alternativt kan reaktionsblandingen inddampes til tørhed til opnåelse af reaktionsproduktremanens. Det omlej rede produkt 2,2,2-trichlorethyl-7-phe-nylacetamidoacetoxycephalosporanat oprenses ved vask med et egnet opløsningsmiddel, f.eks. methanol eller ethanol, og kan yderligere oprenses ved omkrystallisation.
Som tidligere nævnt kan det omlejrede produkt,nemlig deacetoxy-cephalosporansyreester, deesterificeres til opnåelse af deacetoxycepha-losporansyre, når den ønskede sidekæde anvendes i 6-acylamido-penicillansyreestersulfoxidet. Når det omlejrede produkt ikke har den ønskede 7-acylamidosidekæde,omsættes det omlejrede produkt først under velkendte sidekædespaltende betingelser til opnåelse af 7-aminodeacetoxycephalosporansyreester, der herefter acyleres i 7-stilling med et derivat af en carboxylsyre til opnåelse af den ønskede cephalosporanester. Herefter dees-terficeres det acylerede produkt til opnåelse af det ønskede antibiotikum.
Den foreliggende fremgangsmåde består i en enestående kombination af opløsningsmidlet 1,1,2-trichlorethan og de sure salte dannet med tertiære cycliske aminer og dichlormethanphosphon-syre, hvorved der opnås forbedrede udbytter af deacetoxycephalo-sporansyreestre. Som vist i tabel I, hvor udbyttedataene er præsenteret for de reaktioner, der anvender en foretrukken syrekatalysator ifølge opfindelsen med de tidligere kendte opløsningsmidler, er de opnåede udbytter betydeligt lavere end de, der opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen,hvor der anvendes 1,1,2-trichlorethan som opløsningsmiddel. Endvidere er de opnåede udbytter ved den omhandlede fremgangsmåde betydeligt 11 141502 større end, de, der opnås ved at anvende aminsalte af syrekatalysa- ' torer beskrevet i USA patent nr. 3725397.
Den forbedrede fremgangsmåde er særlig værdifuld ved fremstilling"’' af det kommercielle antibiotikum cephalexin. Cephalexin kan’ fremstilles i en mangetrins-metode der består i omlejring af eii ester L af penicillin V sulfoxid. Den omlejrede ester, en ester af 7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre,underkastes en sidekædespaltning til opnåelse af 7-arnin6-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyreester, der herefter acyleres med et aminobeskyttende p-phenylglycinderivat til opnåelse af den aminobeskyttede cepha-lexinester. Den aminobeskyttende gruppe og estergruppen fjernes J' til opnåelse af cephalexinen. I denne mangetrins-proces til fremstilling af kommercielle mængder af det værdifulde antibiotikum cephalexin giver det betydeligt forøgede udbytte, der opnås ved at anvende den omhandlede ringekspansionsproces et forhøjet udbytte af antibiotiket.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustrerés nærmere i følgende eksempler.
PRÆPARATION 1
Fremstilling_af_pYridini^dichlormethanphosphonat
En godt omrørt blanding af 32 ml (0,4M) chloroform, 17,6 ml (0,2M) phosphortrichlorid og 53,6 g (0,4M) aluminiuéchlorid kogtes med tilbagesvaling i to timer, hvorefter det afkøledes til stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i 140 ml methylendichlorid og opløsningen afkøledes til -30°C. Ved voldsom omrøring tilsattes dråbevis 52 ml vand (2,88M),medens temperaturen blev holdt under 5°C. Herefter opvarmedes til 20°C og der blev omrørt i en halv time. Hexahydratet af aluminiumchlorid, der dannedes som bundfaid,filtreredes fra og vaskedes på filtret tre gange med 100 ml portioner af methylenchlorid. Vaskevæskerne blev sammenblandet med filtratet. Der tilsattes 8 ml (0,44M) vand til blandingen, der kogtes i 1 time,hvorefter deri stod natten over. Reaktionsblandingen inddampedes på en roterende inddamper til fjernelse af methylendichloridet. Den faste remanens opløstes i 100 ml acetone,og acetonen fjernedes ved afdamp 12 141502 ning. Den tiloversblevne lysegule sirup opløstes i 100 ml acetone» og opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning i en roterende inddamper. Den fremkomne sirup genopløstes i 100 ml acetone, og opløsningen afkøledes til 0°C. Ca. 16 ml pyridin tilsattes dråbevis til den kolde opløsning, indtil der ikke dannedes mere bundfald.
Tunge granulsere hvide krystaller af pyridiniumdichlormethan-phosphonat filtreredes fra og vaskedes med acetone. Saltet blev tørret i vakuum til opnåelse af 40,54 g hvide, granulære krystaller, hvilket repræsenterede et udbytte på 83,1%. Saltet var fri for chloridioner som vist ved sølvnitratprøven.
EKSEMPEL 1
Ringekspansion af penicilliner med pyridiniumdichlormethanphos-£honat_i_lili2;;trichlorethan__________________________________
Til en 300 ml rundbundet trehalset kolbe forsynet med et termometer, en kondenser og en Dean-Stark fælde sattes 100 ml 1,1,2-trichlorethan, 5,0 g (lOmM) p-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicil-lanatsulfoxid og 0,25 g (ImM) pyridiniumdichlormethanphosphonat. Reaktionsblandingen opvarmedes til kogetemperaturen på 114°C i 4 timer. Under denne kogning med tilbagesvaling opsamledes ca.
0,2 ml vand i vandfælden. Efter reaktionen afkøledes til stuetemperatur, og blandingen koncentreredes på en roterende inddamper, der blev opvarmet i et vandbad ved en temperatur på 40-50°C, hvorved der opnåedes en remanens, der vejede ca. 10-15 g· Opløsningsmidlet 1,1,2-trichlorethan opsamledes og blev holdt tilbage til fornyet brug; der opnåedes ca. 90% udbytte af opløsningsmid let.
Reaktionsproduktblandingen krystalliseredes ved tilsætning af 50 ml af 3A alkohol ved voldsom omrøring. Det krystallinske produkt, p-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamidodeacetoxycephalosporanat, filtreredes fra og vaskedes på filtret med 50 ml 3A alkohol. Det vaskede produkt tørredes i vakuum ved 50-60°C til konstant vægt. Udbyttet af det'opnåede produkt var 4,09 g (84,5%). Produktet smeltede ved 188-189°C.
13 141502 EKSEMPEL 2
Til en opløsning af 10,0 g p-nitrobenzyl-fe-phenylacetamldo-penicillanatsulfoxid i 175 ml 1,1,2-trichlorethan sattes 0,5 g (2 mM) pyridiniumdichlormethanphosphonat,og blandingen opvarme- 1 des i 3 timer ved kogetemperaturen. Reaktionsblandingen kone entreredes under reduceret tryk til en vægt på 28 g,og der tilsat- 1 tes 100 ml methanol til koncentratet. Det fortyndede koncentrat blev afkølet til 0°C,og det udfældede produkt opsamledes ved filtrering. Produktet vaskedes på filtret med 60 ml kold methanol og lufttørredes. Udbyttet af produktet, nemlig p-nitroben-zyl-7-phenylacetamldodeacetoxycephalosporanat, var 7,87 g (81,790 som et hvidt fast stof, der smeltede ved 226-226,5°C.
Tyndtlagschromatografi af filtratet fra den fortyndede reaktionsblanding viste at yderligere 5% produkt var indeholdt i filtratet.
De efterfølgende udførelseseksempler viser den særlige fordelagtige virkning af anvendelse af 1,1,2-trichlorethan som opløsningsmiddel. Det ene eksempel, sammenligningséksempel, vedrører fremstillingen af 2,2,2-trichlorethyl-7-phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat ved anvendelse af dioxan som opløsningsmiddel, mens det andet illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvor samme reaktion udføres med 1,1,2-trichlorethan som opløsningsmiddel.
EKSEMPEL A
Fremstilling af 2,2,2-trichlorethyl-7-phenyiacetamido-3-methyl- 3-cephem-4-carboxylat med anvendelse af dioxan som omløsningsmiddel (sammenligningseksempel).
9,64 g 2,2,2-trichlorethyl-6-phenylacetamidopenicillinat-l~oxid blev sat til 48 ml tør peroxidfri dioxan, og der blev tilsat 0,195 g monopyridinium-dichlormethanphosphonat. Reaktionsblandingen blev kogt under tilbagesvaling i 7 timer, medens kondensatet blev sendt tilbage til reaktionsbeholderen gennem en kolonne indeholdende 209 natriumhydroxidpellets.. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet til stuetemperatur og koncentreret til ca. 18 g på en rote 14 141502 rende Inddamper. 100 ml denatureret ethanol blev derpå sat til resten, hvorved produktet udkrystalliserede. Produktet blev isoleret ved filtrering, vasket med 35 ml yderligere denatureret ethanol og tørret til opnåelse af 4,81 g produkt. Filtratet blev koncentrert i vakuum til ca. halvdelen af sit volumen, podet og afkølet natten over til opnåelse af mere produkt, som blev isoleret ved filtrering, vasket og tørret. Den totale mængde produkt fra de to udkrystalliseringer var 6,19 g svarende til 66,7$ af det teoretiske udbytte. Smeltepunktet af det først udvundne produkt var l62-l63°C, og smeltepunktet af det dernæst udvundne produkt var 161,5-162,5°C.
EKSEMPEL B
Fremstilling af 2,2,2-trichlorethyl-7-phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat med 1,1,2-trichlorethan som opløsningsmiddel (ifølge opfindelsen).
9,64 g 2,2,2-trichlorethyl-6-phenylacetamidopenicillinat-l-oxid blev sat til 176 ml 1,1,2-trichlorethan, og 0,49 g monopyridinium dichlormethanphosphonat blev tilsat. Reaktionsblandingen blev kogt under tilbagesvaling i 2 1/2 timer, mens kondensatet blev sendt tilbage til reaktionsbeholderen gennem en vandfælde. Reaktions-blandingen blev derpå inddampet under vakuum til ca. 20 g af en olie, til olien blev der sat 100 ml denatureret ethanol, og det derved udkrystalliserede produkt blev samlet ved filtrering, vasket med mere ethanol og tørret til opnåelse af 6,61 g produkt. Filtratet blev koncentreret under vakuum til ca. halvdelen af sit volumen, podet og afkølet natten over. Der blev opsamlet mere produkt ved filtrering, vasket med yderligere denatureret ethanol og tørret. Totaludbyttet var 7,08 g svarende til 76,3$ af det teoretiske udbytte. Smeltepunktet af det først udvundne produkt var lo2-l63°C, og smeltepunktet for det dernæst udvundne produkt var 159-161°C.
Det fremgår af disse forsøg, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen medfører en.klar fordel i henseende til forøget udbytte, hvilket er overraskende.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US53253674 | 1974-12-13 | ||
US05/532,536 US3953440A (en) | 1974-12-13 | 1974-12-13 | Deacetoxycephalosporins via penicillin sulfoxide rearrangement |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK556475A DK556475A (da) | 1976-06-14 |
DK141502B true DK141502B (da) | 1980-03-31 |
DK141502C DK141502C (da) | 1980-09-22 |
Family
ID=24122205
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK556475AA DK141502B (da) | 1974-12-13 | 1975-12-09 | Fremgangsmåde til fremstilling af en 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyreester. |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3953440A (da) |
JP (1) | JPS5532715B2 (da) |
AR (1) | AR208576A1 (da) |
AT (1) | AT344893B (da) |
BE (1) | BE836414A (da) |
BG (1) | BG26393A3 (da) |
CA (1) | CA1053225A (da) |
CH (1) | CH601308A5 (da) |
CS (1) | CS203983B2 (da) |
DD (1) | DD123753A5 (da) |
DE (1) | DE2555183C3 (da) |
DK (1) | DK141502B (da) |
ES (1) | ES443462A1 (da) |
FR (1) | FR2294178A1 (da) |
GB (1) | GB1535341A (da) |
GR (1) | GR59923B (da) |
HU (1) | HU173324B (da) |
IE (1) | IE42380B1 (da) |
IL (1) | IL48602A (da) |
NL (1) | NL175623C (da) |
PH (1) | PH13532A (da) |
PL (1) | PL105054B1 (da) |
RO (1) | RO68208A (da) |
SE (1) | SE426829B (da) |
YU (1) | YU304675A (da) |
ZA (1) | ZA757743B (da) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1465893A (en) * | 1973-02-09 | 1977-03-02 | Gist Brocades Nv | I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use |
ES431585A1 (es) * | 1974-11-02 | 1976-11-16 | Gema Sa | Procedimiento para la transformacion de acido 6-aminopeni- cilanico en 7-amino-desacetoxicefalosporanico. |
US20060201522A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Yoshiaki Sato | Method for lowering blood glucose levels, method of treating diabetes, and method of prevention of diabetes |
CN102432627A (zh) * | 2011-09-19 | 2012-05-02 | 江苏九九久科技股份有限公司 | 生产对硝基苄基青霉素g亚砜酯的方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2037858A5 (da) * | 1969-03-11 | 1970-12-31 | Glaxo Lab Ltd | |
US3819622A (en) * | 1969-03-11 | 1974-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Method of producing 7beta-acylamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylic acid esters |
GB1312233A (en) * | 1969-12-05 | 1973-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
US3843637A (en) * | 1971-05-11 | 1974-10-22 | Bristol Myers Co | Process for rearranging 6-acylamidopenicillanic acid-1-oxides to 7-acyla mido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acids |
JPS4844296A (da) * | 1971-10-14 | 1973-06-26 | ||
JPS48103595A (da) * | 1972-03-09 | 1973-12-25 | ||
JPS536158B2 (da) * | 1972-03-23 | 1978-03-04 | ||
JPS4943999A (da) * | 1972-09-01 | 1974-04-25 |
-
1974
- 1974-12-13 US US05/532,536 patent/US3953440A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-12-03 IL IL48602A patent/IL48602A/xx unknown
- 1975-12-03 CA CA241,008A patent/CA1053225A/en not_active Expired
- 1975-12-03 GR GR49523A patent/GR59923B/el unknown
- 1975-12-03 YU YU03046/75A patent/YU304675A/xx unknown
- 1975-12-04 SE SE7513702A patent/SE426829B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-05 PH PH17835A patent/PH13532A/en unknown
- 1975-12-05 AR AR261513A patent/AR208576A1/es active
- 1975-12-08 NL NLAANVRAGE7514296,A patent/NL175623C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-08 DE DE2555183A patent/DE2555183C3/de not_active Expired
- 1975-12-09 BE BE1007067A patent/BE836414A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-09 JP JP14681975A patent/JPS5532715B2/ja not_active Expired
- 1975-12-09 DK DK556475AA patent/DK141502B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-12-09 GB GB50354/75A patent/GB1535341A/en not_active Expired
- 1975-12-10 FR FR7537770A patent/FR2294178A1/fr active Granted
- 1975-12-10 ZA ZA757743A patent/ZA757743B/xx unknown
- 1975-12-10 RO RO7584155A patent/RO68208A/ro unknown
- 1975-12-11 BG BG031760A patent/BG26393A3/xx unknown
- 1975-12-11 HU HU75EI659A patent/HU173324B/hu unknown
- 1975-12-11 IE IE2703/75A patent/IE42380B1/en unknown
- 1975-12-11 AT AT940875A patent/AT344893B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-12 DD DD190104A patent/DD123753A5/xx unknown
- 1975-12-12 PL PL1975185465A patent/PL105054B1/pl unknown
- 1975-12-12 ES ES443462A patent/ES443462A1/es not_active Expired
- 1975-12-12 CH CH1616375A patent/CH601308A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-12 CS CS758486A patent/CS203983B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU841588A3 (ru) | Способ получени -окси- - - бЕНзОТиАзиН- -КАРбОКСАМид- -диОК-СидОВ или иХ СОлЕй C НЕОРгАНи-чЕСКиМи или ОРгАНичЕСКиМи OCHO-ВАНи Ми | |
JP5247436B2 (ja) | メチレンジスルホネート化合物の製造方法 | |
JPS5834474B2 (ja) | チアゾリジン誘導体の製造法 | |
SU662013A3 (ru) | Способ получени гетацефалексина или его солей | |
CS228520B2 (en) | Method for the production of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide | |
DK141502B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af en 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyreester. | |
US3976641A (en) | Cephalosporin intermediates and process therefor | |
JP2003513983A (ja) | 高純度セフポドキシムプロキセチルの製造方法 | |
SU797579A3 (ru) | Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи | |
SU1245262A3 (ru) | Способ получени сложного 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира 6- @ -(-)-2-амино-2-фенилацетамидо @ пенициллановой кислоты в виде его аддитивной соли с галоидводородной кислотой | |
CA1236089A (en) | Ceftazidime | |
RU2248347C2 (ru) | Способ получения ацилированных 1,3-дикарбонильных соединений | |
US3966720A (en) | Process for producing desacetoxy cephalosporanic acid compound | |
KR790001071B1 (ko) | 페니실린 설폭사이드를 전위시켜서 테아세톡시 세팔로스포린을 제조하는 방법 | |
PL85296B1 (en) | Production of antibacterial agents[gb1314758a] | |
PL171318B1 (en) | Method of obtaining benzo[b]naphtyridines | |
EP0163506B1 (en) | Process for the preparation of a pyridil-propanoic acid | |
KR810000290B1 (ko) | 3, 4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2h-1, 2-벤조티아진-3-카복실산-1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
JPS6251959B2 (da) | ||
HU186568B (en) | Process for producing 4-methyl-5-oxo-3-thioxo-tetrahydro-1,2,4-bracket-2h,4h-bracket closed-triazines | |
US4231954A (en) | Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom | |
JPS6127396B2 (da) | ||
KR100412334B1 (ko) | 4-치환된-1h-피롤-3-카복실산 에스테르의 새로운 제조방법 | |
EP0217376A2 (en) | Process for preparing optically active alpha-haloalkyl-arylketones | |
US3372158A (en) | Process for the preparation of penicillins |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |