KR810000290B1

KR810000290B1 - 3, 4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2h-1, 2-벤조티아진-3-카복실산-1, 1-디옥사이드의 제조방법

Info

Publication number: KR810000290B1
Application number: KR7701355A
Authority: KR
Inventors: 디이트릿히 함멘 필맆
Original assignee: 테렌스 제이 가라게에; 화이자 인코포레이팃드
Priority date: 1976-06-10
Filing date: 1977-06-09
Publication date: 1981-03-30

Abstract

내용 없음.

Description

3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드의 제조방법

본 발명은 비스테로이드성 소염제로서 가치있는 중간체인 3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드의 제조방법에 관한 것이다. 좀 더 특히 본 발명은 3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드의 알킬 또는 아랄길 에스테르를 염기 가수분해하여 상기 카복실산 화합물을 제조하는 것과 이 산을 소염제인 N-(2-피리딜)-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드와 N-(2-티아졸릴)-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드를 제조하데 사용하는 것에 관한 것이다.

β-케토카복실산의 불안전성은 그들이 탈카복실실화되기 쉽다는 것에 의해 입증되며, 이 기술분야에 숙련된 자에겐 기지의 사실이다.

3,4-디하이드로-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥산류가 상응하는 에스테르의 가수분해에 의해 제조되나 이들이 일단 생성된 후 급속히 탈카복실화된 다는 것은 공지의 사실이다.

이 불안정성은 그들의 β-케토구조에 의한 것이라는 것이 관찰되었다.

소염제로서 유용한 N-치환-3,4-디하이드로-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드류의 제법은 공지되어 있다.

N-치환-벤조티아진-카복사미드-1,1-디옥사이드류의 두가지 합성경로 ; 즉 (a) 적당한 3,4-디하이드로-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥사이드를 유기 이소시아네이트와 반응시키는 경로와 (b) 3,4-디하이드로-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드의 에스테르를 암모니아 또는 적당한 아민으로 가암모니아 분해시키는 경로가 공지되어 있다. 또한 아미노기 전달 반응에 의해 N-치환기가 복소환식 성분인 화합물을 제조하는 방법도 공지되어 있다. 3,4-디하이드로-4-알콕시-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드를 커플링 조촉매(助觸媒)(디사이클로헥실카보디미드, POCl₃, N-에톡시카보닐-1,2-에톡시-,1-디하이드로퀴놀린)와 접촉시킨 후 생성된 카복사미드를 광산과 접촉시켜 4-알콕시기를 4-옥소로 전환시킴으로써 카복사미드 유도체를 제조하는 방법이 보고되어 있다.

각 예마다 이제까지 보고된 이런 산의 β-케토 관능의 불안정성을 막기 위해서는 일시적인 중간체로서 조차도 3,4-디하이드로-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드의 생성을 피하도록 특수한 합성경로를 적용해야 한다. 이런 산의 불안정성은 β-케토산이 탈카복실화 되기 쉽다는 것과 일치된다.

이제금 3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드(구조식 I)기 수산화 이온 공급원 존재하에 그의 에스테르를 가수분해시키고 이어 반응혼합물을 pH 6.0이하로 산성화 함으로써 대기압하에 안정한 결정성 물질로서 제조되고, 달리될 수 있다는 것이 놀라웁게도 밝혀졌다.

이렇게 생성된 적당한 아민의 아실화에 의해 하기 구조식 II와 같은 비-스테로이드성 소염제를 제조하는데 가치있는 중간체이다.

구조식 II에서 Z은 2-피리딜 및 2-티아졸릴로 구성된 기로부터 선택된다.

3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드(I)를 제조하는 본 발명의 방법은 하기 구조식 III의 화합물을 수산 이온 공급원 존재하에 가수분해시키고 이어 반응혼합물을 산성화하여 구조식 I의 화합물을 얻는 것으로 이루어진다.

구조식 I, II 및 III의 화합물은 케토 및 에놀 호변이성체의 혼합물로서 존재한다.

구조식 I, II 및 III은 케토 호변이성체를 나타낸 것이다. 여기 서술한 화합물의 호변이성체 둘다가 본 발명의 범위내에 포함된다. 편리하게 케토형만을 예시화 하였다.

3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드 에스테르의 제조방법이 공지되어 있다. C₁∼C₄의 알킬 에스테르 특히 메틸 및 에틸에스테르는 그들이 제조하기 용이하므로, 가수분해 공정시 반응체로서 유리하다.

구조식 III 에스테르의 가수분해는 수산 이온 공급원으로써 예컨데 금속 수산화물 및 알칼리토금속수산화물을 사용하는 수산이온 존재하에 수행한다. 가수분해는 수성 또는 비수성 용매계내에서 수행될수 있다. 수성 용매계내에서는 수행될 때 가수분해는 20℃부터 반응매질의 환류온도까지 사이에서 수행된다. 금속수산화물 중에서는 알칼리금속수산화물이 알칼리토금속 수산화물보다 수용성이 더 크므로 더 바람직하며 유리하다. 바람직한 알칼리금속 수산화물은 ……나트륨 및 칼륨 수산화물로서 그들의 유용성 및 대규모 생산시 그들이 딴 알칼리금속 수산화물보다 더 경제적으로 유리하기 때문에 바람직하다.

바람직한 알칼리토금속 수산화물은 칼슘과 마그네슘 수산화물로서 이들이 딴 알칼리토금속 수산화물보다 가격이 유용성면에서 더 유리하기 때문이다.

금속수산화물 외에도, 예컨대 테트라알킬 암모늄 하이드록사이드, 트리알킬 벤질암모늄 하이드록사이드 및 디알킬 디벤질 암모늄 하이드록사이드(여기서 알킬기는 C₁∼C₁₂이다)와 같은 4급 수산화암모늄도 수산이온 공급원으로 사용될 수 있다. 이런 염기에 대표적인 것으로는 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 디메틸 디벤질 암모늄 하이드록사이드 및 트리메틸벤질 암모늄 하이드록사이드가 있다.

에스테르 반응체에 대한 금속수화물의 몰비는 임계적인 것은 아니다. 약 1 : 1∼10 : 1로 달라진다. 실시에 있어, 약 1 : 1∼5 : 1 몰비가 가수분해의 만족할만한 속도와 수율을 얻는데 효과적이라는 것이 발견되었다.

비-수성용매계에서 수행할 경우, 상기 열거된 것과 동일한 금속수산화물이 수산이온 공급원으로 사용될 수 있다.

효율적으로 반응을 수행하기 위해, 예컨대 마크로사이클릭 에테르와 같은 크라운 에테르의 존재에 의해 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 용매중의 금속수산화물에서 얻어진 용해효과를 이용한다.

본 방법에 유용한 크라운 에테르의 대표적인 것은 18-크라운-6, 디벤조-18-크라운-6, 사이클로헥실-18-크라운-6, 디사이클로헥실-18-크라운-6 및 사이클로헥실-15-크라운-5이다. 비-수성용매계에서 유용한 수산이온 공급원은 알칼리금속 수산화물로서, 크라운 에테르가 알칼리금속 양이온과 착화합물 형성하려는 경향이 비교적 강하며, 그들이 용해가 잘 되며, 크라운 에테르 존재하에 반응성이 상승되기 때문이다.

바람직한 알칼리금속 수산화물은 수산화칼륨 및 나트륨이다.

크라운 에테르 보조하에 비-수성계에서의 가수분해법은 소망의 3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드가 실질적인 수율로 얻어지므로 바람직한 가수분해법이다.

일반적으로 크라운 에테르를 사용할 경우, 크라운 에테르 및 에스테르 반응체에 대한 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물의 몰비는 1 : 0.1 : ∼100 : 1 : 10으로 달라진다. 실지로 실시하는데 있어서는 과량의 금속수산화물이 사용되는데 왜냐하면 반응시간을 최소로 해주며 적은 용량을 사용했을 때보다 좀더 완전하게 에스테르를 가수분해 시키기 때문이다. 물론 좀더 많은 비율의 크라운 에테르가 사용될 수 있다. 반응은 보통 사용된 용매의 환류온도에서 수행된다. 일반적으로 온도는 약 80∼15℃ 범위로서 물론 사용된 용매(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌)에 따라 달라지게 된다.

크라운 에테르-알칼리금속 착화합물은 미리 생성되거나 또는 원위치에서 생성될 수 있다. 조작을 간편히 하기 위해서는 착화합물을 원위치에서 생성하고, 반응을 가속시키기 위해 과량의 알칼리금속수산화물을 사용하는 것이 유리하다.

착화합물은 예컨대 수산화칼륨과 같은 적당한 염기와 적당한 크라운 에테르를 메탄올 또는 벤젠 중에서 반응시켜서 제조한다. 메탄올 또는 벤젠을 제거하고 이에 톨루엔 또는 벤젠을 잔류물에 가한다.

가수분해 생성물은 가수분해 생성물의 수용액을 pH 0∼6.0으로 조절함으로써 회수한다.

광산 및 특히 염산이 경제적인 이유 때문에 일반적으로 사용된다. 물론 가수분해 비-수성용매계내에서 수행할 경우 고체 가수분해 생성물 적당한 방법(여과, 원심분리)를 사용하여 용매계로부터 분리시킨 후 물에 용해하고 pH를 조절한다. 유리한 pH 범위는 약 1∼4이며 ; 바람직한 범위는 pH 2∼3이다.

상기 기술한 바와 같이, 3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드는 효과적인 소염제인 N-(2-피리딜) 및 N-(2-티아졸릴)-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드의 제조에 가치있는 중간체이다.

이들 화합물은 적당한 아민(R₂NH₂) 예컨대, 2-아미노피리딘 또는 2-아미노티아졸을 3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드의 카복시기의 반응성 관능 유도체로 아실화시켜 제조한다.

산 반응체의 적당한 반응성 관능 유도체는 산클로라이드, 산브로마이드, 산아지드 및 N-하이드록시석시니미드, N-하이드록시프탈리미드, 페놀 또는 티오페놀과의 활성 에스테르 또는 티오에스테르 예컨대 N,N'-디사이클로헥실카보디미드, N,N'-카보닐디이미다졸, N,N'-카보닐-디트리아졸, N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린과 같은 각종 탈수 ＂커플링＂ 시약과의 반응성 중간체 및 알콕시카본산(특히 알콕시기가 C₁∼C₄인 것) 또는 벤질옥시카본산과의 혼합무수물이 있다.

바람직한 아실화제는 제조의 용이성 때문에 산클로라이드와 혼합무수물이다.

아실화는 수성 또는 비-수성 용매계 중에서 수행된다. 수성계에서, 반응은 일반적으로 pH 6∼9, 온도 약 0°∼50℃ 사이에서 수행된다.

산클로라이드를 사용할 경우, 반응는 메틸 이소부틸케톤 및 저급알킬 아세테이트와 같은 물 혼화성 유기용매와 물과의 불안정한 유탁액 중에서 pH 2∼4에서 수행될 수 있다. 수성계에서 카보니미드를 사용할경우 pH를 약 5∼8로 조절하는 것이 유리하며, pH 6∼7인 것이 바람직하다.

전형적인 방법으로, 산 반응체 및 카보디미드를 동 비율로 적당한 용매(테트라하이드로푸란, 디옥산)중에서 혼합하고, 아민을 함유한 물-물혼화성 유기용매용액(물과 디옥산 또는 테트라하이드로푸란)을 실온에서 가한 후 이 혼합물을 반응이 완결될 때까지 수시간 동안 교반한다. 일반적으로 -5°∼30℃의 온도가 사용된다. 대부분의 예에서 약 10% 이상 과량의 축합제가 사용된다. 아실화 생성물은 기지의 방법에 의해 회수된다.

아실화제로 산클로라이드를 사용하는 경우, 산소용체로서 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸아닐린, 또는 과량의 아민반응체(R₂NH₂)와 같은 유기염기나 또는 탄산나트륨이나 중탄산나트륨과 같은 무기염기를 사용한다.

[실시예 1]

3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드(수성매질 중에서 가수분해)

메틸 3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실레이트-1,1-디옥사이드(5.0g)를 수산화나트륨(160g)의 수(500ml) 용액에 70℃에서 가한다. 생성된 담황색 슬러리를 90°∼95℃에서 45분간 가열한 후 빙수욕 중에서 실온으로 냉각한다. 반응 혼합물의 pH를 농염산(350ml)을 서서히 첨가하여 1-1,5로 조절한다. 필요에 따라 온도를 35℃ 이하로 유지시키기 위해 얼음 조각을 가한다.

산 생성물이 침전되며, 10°∼15℃에서 15분간 교반하여 과립화시킨다. 흡입여과하여 회수하고 물(100ml)로 세척한 후 물(250ml)에 30분간 재 슬러리하여 과량의 염산을 제거한다. 다시 흡인 여과한 후 물(100ml)로 세척한다. 습윤 여과 케이크 25g(총 습윤 여과물은 25.5g이다)을 가온한 메탄올에 용해시키고 용액을 여과한 후 물(50ml)을 여액에 가한다. 종결정을 첨가하면 생성물이 즉시 침전된다. 슬러리를 약 10℃에서 30분간 교반하여 과립화 한다. 흰색 결정성 생성물을 여과하여 분리하고 물로 세척한 후 공기 건조한다.

수득량 =13.2g, 융점 144°∼146℃

여액을 1/2용량으로 증발시켜 생성물(3.2g)을 더 얻는다. 이 과정을 반복하여 3차 결정을 회수한다(2.6g).

총 수득량=16.4g(34.6%)

MS(분자이온)=255

IR(KBr) : 3535cm^-1(에놀성 OH), 2900∼2000cm^-1(산 OH), 1660cm^-1(c=o), 1340, 1170cm^-1(so₂).

염기로서 수산화칼륨, 수산화리듐, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 또는 수산화바륨을 사용하여 상기 방법을 반복하여 유사한 결과를 얻는다.

[실시예 2]

3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드 비수성매질중에서의 가수분해(크라운 에테르법)

수산화나트륨(2.8g), 메틸 3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실레이트-1,1-디옥사이드(6.73g) 및 벤젠(100ml)의 혼합물을 교반하고 여기에 디사이클로헥실-18-크라운-6 에테르(0.93g)의 벤젠(10ml) 용액을 1분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열한다. 수산화칼륨(2.8g)을 더 가하고 환류를 총 50시간 계속한다. 황갈색 슬러리를 뜨거울 때 여과하고 여과케이크를 벤젠(50ml)으로 세척한 후 건조한다. 이것을 물(100ml)에 용해시킨 후 온도를 약 15℃로 유지하면서 염산으로 용액의 pH를 1.0으로 조절한다. 생성된 침전을 30분간 과립화하고 여과한 후 물로 세척하고 건조한다(조 생성물 4.4g). 조 생성물을 가온한 메탄올(49ml)에 용해하고, 용액을 여과한 후 물(63ml)을 천천히 첨가하여 희석한다. 생성된 침전을 10°∼15℃에서 30분간 과립화한 후 여과하고 물(2×10ml)로 세척하고 공기 건조시킨다.

수득량=3.5g., 61.9% 융점 134°∼141℃

18-크라운-6, 디벤조-18-크라운-6, 사이클로헥실-18-크라운-6, 사이클로헥실-15-크라운-5-과수산화나트륨 또는 칼륨, 수산화리튬과 디벤조-14-크라운 4 ; 수산화바륨 스트론튬과 비나프탈-20-크라운-6 ; 또는 수산화칼륨과 디벤조-30-크라운-10을 사용하고 상기 방법을 반복하여 산을 얻는다.

[실시예 3]

실시예 1 또는 2의 방법에 따라 하기 표에 에스테르를 3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드로 가수분해시킨다.

[실시예 4]

N-(2-피리딜)-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드

자기교반기, 환류냉각기 및 초자마개를 갖춘 25ml용 3겹 둥근바닥 플라스크에 티오닐클로라이드(1.82ml), 이소프로필에테르(12.8ml) 및 3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드(1.28g)를 넣는다. 혼합물을 환류하에 가열하고 5시간 교반한 후 감압하에 증발시킨다. 잔사를

,N-디메틸포름아미드(10ml)에 용해하여 생성된 용액을 직접 다음 과정에 사용한다.

상기 생성된 산클로라이드 N,N'-디메틸포름아미드 용액에 교반하여서 2-아미노피리딘(1.03g)을 가한다. 발열 반응이 일어나며 적색이 전개되면서 약 5분 내에 등황색으로 변한다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반한 후 물(40ml)를 천천히 가하여 희석시킨다. 생성된 침전을 30분간 과립화하고 여과한 후 물로 세척하고 공기 건조한다(1.3g., 79%). 융점 160∼175℃.

이것을 50°∼60℃에서 N,N'-디메틸아세트아미드(0.1g당 1ml)에 용해하고, 생성된 침전에 5배 용량의 메탄올을 가하고 냉각하여 정제한다. 수순 생성물의 수율=30% 융점 198°∼200℃.

화합물은 적외선 및 질량 분광분석법으로 확인한다.

티오닐 브로마이드를 티오닐클로라이드 대신 사용해도 유사한 결과가 얻어진다.

[실시예 5]

N-(2-티아졸릴)-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드

3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드 510mg, 티오닐 클로라이드 1.45ml, 이소프로필에테르 10.0ml, 및 N,N-디메틸포름아미드 2.0ml를 사용하는 것외엔 실시예 4의 방법을 반복하여 3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드의 산클로라이드를 제조한다.

산클로라이드를 실시예 4의 아실화법에 따라 2-아미노티아졸(400mg)과 반응시켜 표제 생성물 532mg(79%, 조(組))을 얻는다.

이것을 60℃에서 N,N-디메틸아세트아미드에 용해시키고 용액을 여과한 후 여액을 메타놀(15ml)로 희석하여 정제한다.

수득량=208mg(33%) 융점 234∼240℃

이런 처리를 반복하여 순수한 생성물을 얻는다.

생성물은 적외선 및 질량 분광분석법으로 확인한다.

[실시예 6]

-(2-피리딜)-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드

3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드(127mg)와 2-아미노피리딘(52mg)을 테트라하이드로푸란(5ml)에 녹인 용액에 교반하면서 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(148mg)을 테트라하이드로푸란(1ml)에 녹인 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온(23∼25℃)에서 4시간 동안 교반한 후 감압하에 농축시켜 오일로 한다. 벤젠 : 초산(95 : 5) 용매계에서 실리카겔상 박층크로마토그라피 하거 366mμ 램프하에서 판을 진짜 샘플과 비교하였을 때 표제생성물이 존재했다.

N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 대신 커플링 시약으로 N,N'-디사이클로헥실카보디미드, N,N'-카보닐-S-트리아진, N,N-카보닐, 디-이미다졸, 에톡시아세틸렌, 디페닐케텐 P-톨릴아민, N-하이드록시석시니미드, N-하이드록시프탈리미드 또는 N-하이드록시피페리딘을 사용하여 상기 방법을 반복해도 유사한 결과가 얻어진다.

Claims

하기 구조식의 화합물을 수산이온 공급원 존재하에 가수분해시키고, 생성된 생성물을 pH 약 0∼5.5로 산성화시키는 것을 특징으로 하는 3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드의 제조방법.

상기 식에서 R₁은 C₁∼C₁₂의 알킬 및 C₃까지의 알킬성분을 갖는 페닐알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.