RU1836373C - Способ получени метилового эфира @ -[4,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-с)-пиридил-5]-(2-хлор)-фенилуксусной кислоты - Google Patents

Abstract

Использование: в качестве промежуточного вещества в синтезе, например, пени- циллинов. Сущность изобретени : продукт - метиловый эфир. 2-(4,5,6,7-Тетрагидроти- еноХЗ,2-с)пиридил-5-(2-хлор}-фенилуксусной кислоты, т.пл. 130°С, выход 86%. Реагент 1: метиловый эфир а-бром-(2-хлор)-фенилук- сусной кислоты. Реагент 2: 4,5,6,7-тетрагид- ротиено(3,2-с)-пиридин. Услови  реакции: в присутствии основани  в среде пол рного растворител .

Description

(Л

С

Изобретение относитс  к способу получени  метилового эфира а-{4,5,6,7-тетра- гидротиено(3,2-с)пиридил-5-(2-хлор)-фенил- ухсусной кислоты, используемой в качестве промежуточного продукта в синтезе, например , пенициллинов.

Целью изобретени   вл етс  повышение выхода целевого продукта, которое достигаетс  использованием в качестве исходного продукта метилового эфира а- бром-(2-хлор)-фенилуксусной кислоты, что приводит к получению целевого продукта с выходом 86% вместо 45% при использовании о:-хлор-производного.

Пример 1. а-Бром(2-(хлор)фенилук- сусна  кислота.

В смесь, состо щую из 160 г льда, 160 г гидроокиси кали  и ТОО мл диоксана, при

сильном перемешивании и температуре около 0°С ввод т раствор 100 г 2 хлорбен- зальдегида и 198 г трибромметана в 60 мл диоксана.

По истечении 1 ч ввод т 1 л воды и реакционную среду перемешивают 18 ч при температуре в интервале 0-5°С. Затем три раза промывают 400 мл холодного изопро- пиловопо эфира.

Водную фазу подкисл ют, добавл   концентрированный водный раствор сол ной кислоты, перед тем как проводить две экстракции 400 мл толуола. Конечный продукт выдел ют из толуоловой фазы после сушки и выпаривани  растворител . После рекристаллизации в толуоле, выдел ют 111 г кислоты. Выход составл ет 63% по отношению к альдегиду.

00

со о

СО xj СО

со

Пример 2. а-Бром(3-хлор)фенилук- сусна  кислота.

При температуре ниже 0°С и сильном перемешивании добавл ют к раствору 135 г КОН и 12,5 г хлорида бензилтриметиламмо- ни  в 400 мл воды, раствор 70,5 г 2-хлорбен- зальдегида и 127 г трибромметана в 150 мл изопропилового эфира.

Смесь перемешивают в течение 26 ч при температуре в интервале от 5 и 0°С. Затем добавл ют 400 мл воды и 250 мл изопропилового эфира и отдел ют органическую фазу . После промывки водной фазы 300 мл изопропилового эфира, подкисл ют, добавл   концентрированную серную кислоту и отдел ют конечный продукт двум  экстракци ми, проводимыми с 400 мл изопропилового эфира. Затем выпаривают органический растворитель и осадок раствор ют в 300 мл толуола; толуоловую фазу 2 раза промывают 60 мл воды, затем концентрируют в вакууме до 60 мл. Конечный продукт медленно осаждаетс  в этой среде.

Таким образом выдел ют 58,5 г требуемой кислоты - выход составл ет 47%.

Пример 3. а-Бром(2-хлор)фенилук- сусна  кислота.

К раствору 270 г гидроокиси кали  и 34 г бромида тетрабутилфосфони  в 800 мл воды добавл ют раствор 141 г 2-хлорбензаль- дегида и 270 г трибромометана в 500 мл этилового эфира. Смесь перемешивают в течение 24 ч при 0°С.

После обработки, как в примере 2, получают 119 г кислоты - выход составл ет 48%.

Пример 4, а-Бром(2-хлор)фенилук- сусна  кислота.

В смесь 131 мл воды, 114 г гидроокиси кали  (титр 86%), 50 мл (1,2-диметоксиэтана, ввод т при сильном перемешивании и температуре около - 5°С раствор 70,3 г (2-хлор- бензальдегида) и 139 г трибромометана, растворенных в 50 мл 1,2-диметоксиэтана. После 3 часов, при температуре около -5°С в реакционную среду ввод т 500 мл воды при температуре ниже или равной 0°С, затем температуру увеличивают до +10°С и поддерживают в течение 10 ч,

.Затем реакционную смесь экстрагируют 4 раза 95 мл дихлорометана. Оставшуюс  водную фазу подкисл ют, добавл   концентрированную сол ную кислоту, затем экстрагируют два раза 100 мл изопропилового эфира. После сушки и выпаривани  растворител  и рекристаллизации в толуоле, выдел ют 84,6 г чистой требуемой кислоты - выход составл ет 67%.

Можно выделить второй поток на основе толуолового раствора, который содержит еще 14,5 г кислоты.

Пример 5. ,5,6,7-Тетрагидротие- но(3,2-с)пиридил-5Н2-хлор)фенилацетэт метила .

а)55 г а-бром(2-хлор)фенилуксусной кислоты, полученный в примере 1. раствор ют в 200 мл метанола, затем добавл ют 30 г

концентрированной серной кислоты и довод т среду до ее температуры рефлюкса, поддержива  ее в течение 4ч.

Затем при пониженном давлении удал ют растворитель и к остатку вливают 100 мл

изопропилового эфира и 100 мл воды; после нейтрализации эфирную фазу сушат, концентрируют и метиловый эфир дистиллируют при пониженном давлении, чтобы получить 53,5 г продукта, который будет использован ка,к в следующей операции.

б)7 г 4,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-с)пи- ридина чистого и 13,5 г а-бром(2-хлор)фени- лзцетатэ метила и ввод т в 80 мл метанола, с 6 г бикарбоната натри . Среду перемешивают в течение 6 ч при 80°С, затем твердые вещества удал ют фильтрацией и растворитель выпаривают при пониженном давлении .

Затем к остатку добавл ют 120 мл этилацетата и 60 мл воды. Органическую-фазу отстаивают, затем промывают и охлаждают до -10°С. Затем туда ввод т смесь 20 г льда и 10мл концентрированной сол ной кислоты . Осадок, который образуетс , удал ют

фильтрацией и сушат, получают 15,8 г хлор- гидрата искомого продукта, который плавитс  при 130°С.

Выход 86% по отношению к используемому сложному эфиру или 88% по отношению к производному тиенопиридина.

Claims (1)

1. Формула изобретени  1. Способ получени  метилового эфира ,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-с)-пиридил5 - (2-хлор)-фенилуксусной кислоты взаимодействием метилового эфира «-гало- ид-(2-хлор)-фенилуксусной кислоты с 4,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-с)-пиридином в присутствии основани  в среде пол рного

   растворител , отличающийс  тем, что в качестве метилового эфира «-гзлоид-(2- хлор)-фенилуксусной кислоты используют метиловый эфир «-бром-(2-хлор)-фени- луксусной кислоты, полученный взаимодействием 2-хлорбензальдегида с трибромметаном и КОН в смеси инертного органического растворител  и воды при температуре от (-5) до (+10)°С, с последующей обработкой образовавшейс  а -бром518363736

   (2-хлор)-фенилуксусной кислоты метанолом3. Способ по п. 2, отличающийс 

   в кислой среде.тем, что в качестве растворител  используют изопропиловый эфир, а в качестве катэ2 . Способ по п. 1,отличающийс  .лизатора бензилтриметиламмоний. тем, что в качестве инертного органического 5 4. Способ по п. 1,отличающийс 

   растворител  используют растворитель, не-тем, что в качестве инертного органического

   смешивающийс  с водой, и взаимодействиерастворител  используют смешиваемый с

   ведут в присутствии катализатора фазовоговодой простой эфир, такой как этиловый

   переноса.эфир, или 1,2-диметоксиэтан, или диоксан.