CN103387497A - 一种氯吡格雷及其中间体α-溴代邻氯苯乙酸甲酯和噻吩乙胺基取代乙酸甲酯盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种抗血小板凝聚药物氯吡格雷及其中间体的制备方法。本发明所提供的技术方案反应条件温和,对溴化剂利用率高,避免了高毒溴化试剂的使用,相对于现有技术具有低成本、低污染、低能耗、高收率等有益效果,可为制备氯吡格雷提供高纯度中间体,并有效降低氯吡格雷产品的制备成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药及其中间体的制备方法,具体的,本发明涉及一种抗血小板凝聚药物氯吡格雷及其中间体α-溴代邻氯苯乙酸甲酯和D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
氯吡格雷(CAS:113665-84-2),分子式:C16H16ClNO2S,是一种诱导性的血小板凝集抑制剂,通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会,达到预防中风和心脏病发作的疗效,并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。氯吡格雷通常以其硫酸氢盐形式给药。氯吡格雷可以用α-溴代邻氯苯乙酸甲酯为原料,通过与4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶反应生成外消旋氯吡格雷后拆分制备得到;也可以以α-溴代邻氯苯乙酸甲酯为原料,通过与2-噻吩乙胺缩合反应,拆分成盐后生成D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐,再经manich反应后制备得到。
α-溴代邻氯苯乙酸甲酯(CAS:25270-30-2),分子式:C9H8BrClO2,是一种氯吡格雷的重要中间体。目前,α-溴代邻氯苯乙酸甲酯多以邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯为原料,经溴化制备得到,溴化剂多采用液溴或有机溴代物,如1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲等。
中国专利CN101974016和CN101693718报道采用邻氯苯乙酸为原料,液溴为溴化剂,红磷为催化剂,加热反应得到α-溴代邻氯苯乙酸,进一步酯化得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯。《精细化工》2004年第3期第195-6页和《化学试剂》2009年第8期第664页分别报道采用邻氯苯乙酸为原料,先酰氯化,然后以无水液溴为溴化剂,加热反应得到α-溴代邻氯苯乙酸酰氯,最后醇解 得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯。以上制备方法需要用到毒性较高的液溴,且反应过程中生成等摩尔量的副产物溴化氢,溴素不能得到充分利用,对环境有较大的污染。
印度专利IN2010MU00525报道采用Br2-Me2-hydantoin(1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲)作为溴化剂,在加热下将邻氯苯乙酸甲酯直接溴化得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯,该制备方法的反应条件苛刻,需要自由基引发剂以及加热到较高的温度,不利于工业化生产,且溴化剂1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲价格较高,生产成本较高,以及溴代后的副产品5,5-二甲基乙内酰脲需要分离去除。
D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐(CAS:141109-19-5),分子式:C15H16BrClNO2S.HCl,是氯吡格雷的另一个重要中间体,工业上可由α-溴代邻氯苯乙酸甲酯与2-噻吩乙胺缩合,产物经拆分成盐后制备得到。现有技术方法中,需要经过后处理从反应体系中分离得到的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯后才能进入下一步反应,生产步骤繁杂,成本较高。
氯吡格雷 α-溴代邻氯苯乙酸甲酯 D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐
为了解决现有技术存在的技术问题,本发明的发明人提供了一种氯吡格雷中间体α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的制备方法,并在此基础上进一步提供了另一种氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法,以及由上述两种中间体制备氯吡格雷的方法,由此完成了本发明。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供了一种氯吡格雷中间体α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的制备方法。该技术方案能在含水的溶剂体系中进行,反应条件温和,对溴化剂利用率高,避免了高毒溴化试剂的使用,相对于现有技术具有低成本、低污染、低能耗、高收率等有益效果,所得产品纯度高,杂质情况简单,所得产品无须提纯即可直接用于生产氯吡格雷的后续反应。
本发明的上述目的通过以下技术方案实现:一种氯吡格雷中间体α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的制备方法,其特征在于以邻氯苯乙酸甲酯为起始原料,以溴化物/过氧化氢或溴化物/过氧化氢加合物为溴化剂,在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到;所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物。
本发明首次公开了以溴化物/过氧化氢或溴化物/过氧化氢加合物为溴化剂,在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下制备α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的方法,为氯吡格雷的中间体α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的制备提供了一种新的溴化反应思路。使用该方案反应条件温和,对溴化剂利用率高,避免了高毒溴化试剂的使用。本领域普通技术人员在阅读本发明的技术方案后即可重现本发明的技术方案,并达到相应的有益效果。
本技术方案所述的溴化物为氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物。所述氢溴酸盐为溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化钙、溴化镁、溴化铵等中的一种或两种以上的混合物。所述的溴化物优选来自溴化钠、溴化钾或氢溴酸。溴化物中溴离子(Br-)的摩尔量为邻氯苯乙酸甲酯摩尔用量的0.5~10倍,优选0.8~2.0倍,进一步优选1.0~1.5倍。
所述的过氧化氢又称双氧水,分子式H2O2,工业上常制备成质量分数
3-90%水溶液使用,有时为了运输、储存等因素考虑,也可以使用固体的过氧化氢加合物,例如过氧化氢脲(过氧化氢与尿素1∶1的加合物)、过碳酸钠(2Na2CO3·3H2O2)、硫酸钠-过氧化氢-氯化钠加合物(4Na2SO4·2H2O2·NaCl)、碳酸钾-过氧化氢加合物(K2CO3·3H2O2)、磷酸氢钾-过氧化氢加合物(K2HPO4·3H2O2)等。过氧化氢具有氧化性,本身无毒,其还原产物通常是水,有时会被转化为氧气,均对环境无污染,因此被视为绿色的化学品。在本发明中,过氧化氢作为氧化剂使用,最后被还原成水。工业应用时,各种浓度的过氧化氢水溶液均可直接使用,也可用水稀释后使用。常用的质量百分浓度为50%和35%。本技术方案所述的过氧化氢或过氧化氢加合物中过氧化氢的摩尔用量为邻氯苯乙酸甲酯摩尔用量的0.5~10,优选0.8~3.0,进一步优选1.0~2.0。
本技术方案所述的酸性条件由向反应体系加入酸获得,所述酸可以是作为溴化物的氢溴酸,也可以是另外加入反应体系中的其他酸。所述其他酸为硫酸、盐酸、氯酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或两种以上的混合物。加入的酸中氢离子(H+)与溴化物中溴离子(Br-)的摩尔比为0.5~2.0,优选0.8~1.2,进一步优选0.9~1.1。
本技术方案所述的制备方法是在有机溶剂/水体系中进行,所述有机溶剂为卤代烃、戊烷、己烷、环己烷或石油醚中的一种或两种以上的混合溶剂。所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯等。所述有机溶剂优选二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、环己烷中的一种或两种以上的混合溶剂。
本发明采用可见光或紫外光照射进行反应,光照强度增加有利于提高反应速度。所述可见光或紫外光光源可以选自白炽灯、金卤灯、低压钠灯、高压钠灯、高压汞灯、HID灯、氙气金卤灯、无极灯、LED灯、荧光灯(日光灯)、紫外灯、阳光。其中荧光灯、HID灯和金卤灯具有电能利用率高、可见光波长连续、能量比例高、紫外光比例低、催化效果好、安全无害等特点, 为本发明的优选光源。
本发明的溴代反应对温度要求不高,在冷却、常温或者加热下均可有效进行,反应温度可从-10℃至溶剂回流温度。从节能的角度考虑,优选常温反应。所述常温为25℃±2℃。升高反应温度有利于加快反应速度。需要进一步提高反应速度时,应首先考虑增加光照强度,其次才是提高反应温度。
本发明所提供的技术方案中,溴化物、过氧化物、酸的加入顺序不会影响反应结果。例如,本发明所提供技术方案的实施步骤可以为:(a)将邻氯苯乙酸甲酯溶于有机溶剂中;(b)将氢溴酸或氢溴酸盐加入邻氯苯乙酸甲酯溶液中;(c)酸性条件下将反应置于可见光或紫外光照射下;(d)加入过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物,反应得α-溴代邻氯苯乙酸甲酯。
本发明所提供技术方案的实施步骤也可以为:(a)将邻氯苯乙酸甲酯溶于有机溶剂中;(b)将氢溴酸加入邻氯苯乙酸甲酯溶液中,或酸性条件下将氢溴酸盐加入邻氯苯乙酸甲酯溶液中;(c)将反应置于可见光或紫外光照射下;(d)加入过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物,反应得α-溴代邻氯苯乙酸甲酯。
本发明所提供技术方案的实施步骤还可以为:(a)将邻氯苯乙酸甲酯溶于有机溶剂中;(b)将氢溴酸或氢溴酸盐/酸加入邻氯苯乙酸甲酯溶液中;(c)酸性条件下加入部分过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物;(d)将反应置于可见光或紫外光照射下,加入剩余部分过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物,反应得α-溴代邻氯苯乙酸甲酯。
上述举例的实施步骤中,所述有机溶剂、酸性条件、酸、过氧化氢、过氧化氢加合物、可见光或紫外光的定义与前述发明内容中所述的定义一致,改变投料顺序的其他实施步骤可具有与上述实施步骤等同的效果。
本发明的第二个目的在于提供了一种制备氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的方法,该方法以本发明所述制备方法制备得到的氯吡格雷中间体α-溴代邻氯苯乙酸甲酯粗品为原料,经缩合、拆分、成盐后制备得到,具体的,所述方法包含以下步骤:
(a)以邻氯苯乙酸甲酯为起始原料,以溴化物/过氧化氢为溴化剂,在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯;
(b)将步骤(a)所得的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯直接与2-噻吩乙胺缩合得到消旋的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯;
(c)将步骤(b)所得的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯使用L-酒石酸或D-10-樟脑磺酸拆分,得到D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯L-酒石酸盐或D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯D-10-樟脑磺酸盐;
(d)将步骤(c)所得的D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯L-酒石酸盐或D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯D-10-樟脑磺酸盐经重新溶解、成盐后制备得到D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐;
通过上述步骤(a)所制得的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯纯度高,不需要经过提纯,即可直接与2-噻吩乙胺缩合得到消旋的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯,另外,结合其制备方法进一步设计出D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的生产工艺,为实际生产节省了工序,提高了生产效率,与现有技术相比具有低污染、高收率的有益效果。
所述步骤(a)中有机溶剂、酸性条件、酸、过氧化氢、过氧化氢加合物、可见光或紫外光的定义与前述氯吡格雷中间体α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的制备方法中所述的定义一致。
相比于现有技术公开的方法,本方法采用一锅法制备α-溴代邻氯苯乙酸甲酯,整体工艺具有环境友好、成本低廉的优点,适用于工业化生产,所得产品纯度高,杂质情况简单。
本发明所提供的技术方案制备得到的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯和D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐可以进一步用于制备氯吡格雷。
本发明还提供一种制备氯吡格雷的方法,包含以下步骤:
(a)以邻氯苯乙酸甲酯为起始原料,以溴化物/过氧化氢或溴化物/过氧化氢加合物为溴化剂,在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯;
(b)将步骤(a)所得的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯与4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶反应得到外消旋氯吡格雷;
所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物。
所述步骤(a)中有机溶剂、酸性条件、酸、过氧化氢、过氧化氢加合物、可见光或紫外光的定义与前述氯吡格雷中间体α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的制备方法中所述的定义一致。
本发明还提供另一种制备氯吡格雷的方法,包含以下步骤:
(a)以邻氯苯乙酸甲酯为起始原料,以溴化物/过氧化氢或溴化物/过氧化氢加合物为溴化剂,在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯;
(b)将步骤(a)所得的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯与2-噻吩乙胺缩合,经拆分成盐后得到D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐,再与甲醛经manich反应得到氯吡格雷;所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物。
所述步骤(a)中有机溶剂、酸性条件、酸、过氧化氢、过氧化氢加合物、可见光或紫外光的定义与前述氯吡格雷中间体α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的制备方法中所述的定义一致。
本发明所述的技术方案具有如下的优点及有益效果:
1、提供了一种新的溴化反应思路生产α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的方法,所述的溴化反应能在含水的溶剂体系中进行,反应条件温和,对溴化剂利用率高,避免了高毒溴化试剂的使用,相对于现有技术具有低成本、低污染、低能耗、高收率等有益效果。
2、提供了一种氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的生产工艺,该工艺充分结合了本发明溴化反应工艺及产品的品质,与现有技术相比具有低污染、高收率的有益效果。
3、结合氯吡格雷中间体α-溴代邻氯苯乙酸甲酯和D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的生产工艺及产品特点,设计了适合氯吡格雷工业化生产的的制备工艺,与现有技术相比具有低污染、高收率的有 益效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述,下述实施例是本发明的较为优选的实施方式,但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
α-溴代邻氯苯乙酸甲酯
将2.2g邻氯苯乙酸甲酯加入100ml圆底烧瓶中,加入8ml二氯甲烷使之完全溶解。加入溴化钾1.7g,搅拌下滴加1.4g50%H2SO4,将25W荧光灯(色温6400K)置于距离圆底烧瓶反应器20cm处照射反应,常温下缓慢滴加3.0g16%H2O2,反应液变成棕红色。约8小时后反应液颜色逐渐褪去,HPLC检测反应,原料基本反应完全。停止搅拌,静置分层。有机相依次用5ml5%NaHCO3溶液和5ml水洗涤。减压浓缩回收有机溶剂后得3.0g棕黄色油状物,HPLC检测产品纯度为99.0%(分析柱:Diamonsil C18,5μ,250×4.6mm;流动相:甲醇:水:三乙胺=680:320:2,用磷酸调溶液pH值为3.8;检测波长220nm;流速1.0ml/min)。
实施例2
α-溴代邻氯苯乙酸甲酯
将2.2g邻氯苯乙酸甲酯加入100ml圆底烧瓶中,加入8ml二氯甲烷使之完全溶解。搅拌下先后加入1.8g50%H2SO4和溴化钾2.1g,然后缓慢滴加3.8g16%H2O2,同时在常温下将25W荧光灯(色温6400K)置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应。约8小时后反应液颜色逐渐褪去,HPLC检测反应,原料基本反应完全。停止搅拌,静置分层。有机相依次用5ml5%NaHCO3溶液和5ml水洗涤。减压浓缩回收有机溶剂后得3.0g棕黄色油状物,HPLC 检测产品纯度为99.3%(色谱条件同实施例1)。
实施例3
α-溴代邻氯苯乙酸甲酯
将2.2g邻氯苯乙酸甲酯加入100ml圆底烧瓶中,加入8ml二氯甲烷使之完全溶解。加入3.9g30%氢溴酸水溶液,然后搅拌下加入1.5g16%H2O2,反应液变成棕红色。常温下将25W荧光灯(色温6400K)置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应,并缓慢滴加另一批的1.5g16%H2O2。约8小时后反应液颜色逐渐褪去,HPLC检测反应,原料反应完全。停止搅拌,静置分层。有机相依次用5ml5%NaHCO3溶液和5ml水洗涤。减压浓缩回收有机溶剂后得3.0g棕黄色油状物。HPLC检测产品纯度为99.0%(色谱条件同实施例1)。
实施例4
α-溴代邻氯苯乙酸甲酯
将2.2g邻氯苯乙酸甲酯加入100ml圆底烧瓶中,加入40ml二氯甲烷使之完全溶解,加入溴化钠1.5g,搅拌下滴加1.5g50%H2SO4,然后缓慢滴加2.3g35%H2O2,反应液变成棕红色。同时常温下将35W荧光灯(色温6400K)置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应。约12小时后反应液颜色逐渐褪去,HPLC检测反应,原料基本反应完全。停止搅拌,静置分层。有机相依次用5ml5%NaHCO3溶液和5ml水洗涤。减压浓缩回收有机溶剂后得3.0g棕黄色油状物。HPLC检测产品纯度为99.0%(色谱条件同实施例1)。
实施例5
α-溴代邻氯苯乙酸甲酯
将20g邻氯苯乙酸甲酯加入250ml圆底烧瓶中,加入80ml二氯甲烷 使之完全溶解。加入溴化钠13.4g,搅拌下滴加25.5g25%H2SO4,然后缓慢滴加12.6g35%H2O2,反应液变成棕红色。同时常温下将35W荧光灯(色温6400K)置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应,反应液颜色逐渐褪去。约12小时后HPLC检测反应,原料基本反应完全。停止搅拌,静置分层。有机相依次用40ml5%NaHCO3溶液和40ml水洗涤。减压浓缩回收有机溶剂后得26.7g棕黄色油状物。HPLC检测产品纯度为98.1%(色谱条件同实施例1)。
实施例6
α-溴代邻氯苯乙酸甲酯
将10g邻氯苯乙酸甲酯加入100ml圆底烧瓶中,加入40ml二氯甲烷使之完全溶解。加入6.7g溴化钠,然后搅拌下缓慢滴加6.3g35%H2O2与6.4g50%H2SO4的混合溶液,反应液变成棕红色。同时常温下将35W荧光灯(色温6400K)置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应。约12小时后反应液颜色逐渐褪去,HPLC检测反应,原料基本反应完全。停止搅拌,静置分层。有机相依次用40ml5%NaHCO3溶液和40ml水洗涤。减压浓缩回收有机溶剂后得13.6g棕黄色油状物。HPLC检测产品纯度为99.0%(色谱条件同实施例1)。
实施例7
α-溴代邻氯苯乙酸甲酯
将2.2g邻氯苯乙酸甲酯加入100ml圆底烧瓶中,加入8ml二氯甲烷使之完全溶解。加入0.7g溴化钾,搅拌下滴加0.5g50%H2SO4,将25W荧光灯(色温6400K)置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应,常温下缓慢滴加3.0g16%H2O2,反应液变成棕红色。反应液颜色逐渐褪去后静置分层。有机相依次用5ml5%NaHCO3溶液和5ml水洗涤。减压浓缩回收有机溶剂后 得2.6g无色油状物,HPLC检测产品纯度为48.2%(色谱条件同实施例1)。
实施例8
α-溴代邻氯苯乙酸甲酯
将2.2g邻氯苯乙酸甲酯加入100ml圆底烧瓶中,加入8ml二氯甲烷使之完全溶解。加入20g30%氢溴酸水溶液,将25W荧光灯(色温6400K)置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应,常温下缓慢滴加2.7g16%H2O2,反应液变成棕红色。约8小时后反应液颜色逐渐褪去,HPLC检测反应,原料基本反应完全。停止搅拌,静置分层。有机相依次用5ml5%NaHCO3溶液和5ml水洗涤。减压浓缩回收有机溶剂后得3.0g棕黄色油状物,HPLC检测产品纯度为99.0%(色谱条件同实施例1)。
实施例9
α-溴代邻氯苯乙酸甲酯
将20g邻氯苯乙酸甲酯加入250ml圆底烧瓶中,加入80ml二氯甲烷使之完全溶解。加入溴化钠13.4g,搅拌下滴加25.5g25%H2SO4,然后缓慢滴加12.6g35%H2O2,反应液变成棕红色。同时常温下将35W HID氙气灯(色温6000K)置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应。约8小时后反应液颜色逐渐褪去,HPLC检测反应,原料基本反应完全。停止搅拌,静置分层。有机相依次用40ml5%NaHCO3溶液和40ml水洗涤。减压浓缩回收有机溶剂后得26.6g棕黄色油状物。HPLC检测产品纯度为97.8%(色谱条件同实施例1)。
实施例10
α-溴代邻氯苯乙酸甲酯
将20g邻氯苯乙酸甲酯加入250ml圆底烧瓶中,加入80ml二氯甲烷使之完全溶解。加入13.4g溴化钠,搅拌下滴加25.5g25%H2SO4,然后缓慢滴加12.6g35%H2O2,反应液变成棕红色。同时常温下将70W金卤灯(色温4500K)置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应。约8小时后反应液颜色逐渐褪去,HPLC检测反应,原料基本反应完全。停止搅拌,静置分层。有机相依次用40ml5%NaHCO3溶液和40ml水洗涤,减压浓缩回收有机溶剂后得26.5g棕黄色油状物。HPLC检测产品纯度为97.5%(色谱条件同实施例1)。
实施例11~16
α-溴代邻氯苯乙酸甲酯
实施例11~16实验操作方法与实施例1相同,通过HPLC检测反应液计算邻氯苯乙酸甲酯转化率。投料比如下:邻氯苯乙酸甲酯2.2g(12.0mmol),溴化钾1.4g(11.9mmol),50%硫酸1.2g,16%双氧水2.5g,其他实验条件及实验结果如表1所示。
表1、实施例11~16实验条件和结果
实施例 | 有机溶剂及用量 | 光源与反应温度 | 反应时间(h) | 转化率 |
11 | 二氯甲烷8ml | 阳光直射25℃ | 5 | 94% |
12 | 二氯甲烷8ml | 6W紫外灯25℃ | 8 | 92% |
13 | 二氯甲烷8ml | 60W白炽灯25℃ | 8 | 91% |
14 | 三氯甲烷8ml | 25W荧光灯25℃ | 8 | 96% |
15 | 1,2-二氯乙烷8ml | 25W荧光灯25℃ | 8 | 98% |
乙 | 环己烷8ml | 25W荧光灯25℃ | 12 | 98% |
实施例17
α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐
将邻氯苯乙酸甲酯(10g,0.054mol)加入100ml圆底烧瓶中,加入 40ml二氯甲烷使之完全溶解,加入溴化钠(6.7g,0.066mol),搅拌下滴加6.4g50%H2SO4。常温下将35W荧光灯(色温6400K)置于距离反应器20cm处照射反应,同时缓慢滴加6.3g35%H2O2,反应液变成棕红色,反应液颜色逐渐褪去,12小时后HPLC检测反应,原料反应完全。停止搅拌,静置分层。得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的二氯甲烷溶液。向所得二氯甲烷溶液中依次加入6.8g2-噻吩乙胺、5.5g碳酸氢钠和20ml水,加热回流4小时。反应结束后分离得到有机相。将有机相减压蒸干溶剂,剩余物加入75ml乙酸乙酯溶解。滴加6.6g36%盐酸至有机相中,析出白色结晶。搅拌2小时,过滤,滤饼用20ml×3乙酸乙酯洗涤,35℃真空干燥后得15.5g类白色α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐,纯度99.0%。
实施例18
D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐
将按照实施例1得到的含20.7gα-溴代邻氯苯乙酸甲酯的二氯甲烷溶液加入250ml圆底烧瓶中,加入10.2g2-噻吩乙胺和9.7g碳酸氢钠。回流反应2至3小时。然后加入40ml水,静置分相。水相再用40ml二氯甲烷萃取2次,合并有机相。减压蒸去二氯甲烷,加入100ml乙酸乙酯将残留物溶解。滴加9.8g36%盐酸。搅拌2小时,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,真空干燥后得23.5g白色外消旋α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐。
将上述所得的23.5gα-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐加入250ml圆底烧瓶中,加入50ml二氯甲烷和50ml水,搅拌下加入4.4g碳酸钠。固体完全溶解后分相,水相再用20ml×2二氯甲烷萃取两次,合并有机相。减压蒸去二氯甲烷,然后加入100ml丙酮和9.5g D-10-樟脑磺酸。常温搅拌24小时,过滤,滤饼用丙酮重结晶2遍,真空干燥后得9.6g白色D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯D-10-樟脑磺酸盐,e.e值为99.2%。
将上述所得的9.6g D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯D-10-樟脑磺 酸盐加入100ml圆底烧瓶中,加入20ml水和20ml乙酸乙酯,搅拌下加入1.2g碳酸钠。固体完全溶解后分相,水相再用5ml×2乙酸乙酯萃取两次,合并有机相。加入1.0g无水硫酸镁搅拌1小时后过滤。滤液中滴加2.0g36%盐酸。搅拌2小时,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,真空干燥后得5.6g白色D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐,e.e值99.5%。
实施例19
外消旋氯吡格雷盐酸盐一水合物
将10g邻氯苯乙酸甲酯加入100ml圆底烧瓶中,加入40ml二氯甲烷使之完全溶解,加入6.7g溴化钠,搅拌下滴加6.4g50%H2SO4。常温下将35W荧光灯(色温6400K)置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应,同时缓慢滴加6.3g35%H2O2,反应液变成棕红色。12小时后反应液颜色逐渐褪去,HPLC检测反应,原料反应完全。停止搅拌,静置分层。得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的二氯甲烷溶液。向所得二氯甲烷溶液中依次加入9.5g4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐、10.0g碳酸氢钠和20ml水,加热回流4小时。反应结束分离得到有机相。将有机相减压蒸干溶剂,剩余物加入75ml乙酸乙酯溶解。滴加6.6g36%盐酸至有机相中,析出类白色结晶。搅拌2小时,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,真空干燥后得17.1g类白色外消旋氯吡格雷盐酸盐一水合物,HPLC检测纯度99.7%(色谱条件同实施例1)。
对比实施例1
将邻氯苯乙酸甲酯(2.2g,12.0mmol)加入100ml圆底烧瓶中,加入8ml二氯甲烷使之完全溶解,加入溴化钾(1.4g,11.9mmol),搅拌下滴加1.2g50%H2SO4,然后缓慢滴加2.5g16%H2O2,反应液变成棕红色。常温下将圆底烧瓶置于暗箱中搅拌24小时后HPLC检测反应,原料转化率为0%。
由对比实施例可以看出,所述反应必须在可见光或紫外光照射下才可以进行。
本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种氯吡格雷的制备方法,包含以下两种方案之一的步骤:
方案一:(a)以邻氯苯乙酸甲酯为起始原料,以溴化物/过氧化氢或溴化物/过氧化氢加合物为溴化剂,在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯;(b)将步骤(a)所得的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯与4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐反应得到外消旋氯吡格雷盐酸盐;
方案二:(a)以邻氯苯乙酸甲酯为起始原料,以溴化物/过氧化氢或溴化物/过氧化氢加合物为溴化剂,在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯;(b)将步骤(a)所得的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯与2-噻吩乙胺缩合,经拆分成盐后得到D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐,再与甲醛经manich反应得到氯吡格雷;所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物。
2.一种氯吡格雷中间体α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的制备方法,其特征在于:以邻氯苯乙酸甲酯为起始原料,以溴化物/过氧化氢或溴化物/过氧化氢加合物为溴化剂,在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯;所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物。
3.根据权利要求1或2中任意一项的制备方法,其特征在于:所述溴化物中溴离子的摩尔量为邻氯苯乙酸甲酯摩尔用量的0.5~10倍。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法,其特征在于:所述过氧化氢或过氧化氢加合物中过氧化氢的摩尔用量为邻氯苯乙酸甲酯摩尔用量的0.5~10倍。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的制备方法,其特征在于:所述酸性条件通过加入的酸获得,加入的酸中氢离子与溴化物中溴离子的摩尔比为0.5~2。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述酸为氢溴酸、硫酸、盐酸、氯酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或两种以上的混合物。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的制备方法,其特征在于所述制备方法在有机溶剂/水体系中进行,所用有机溶剂为卤代烃、戊烷、己烷、环己烷或石油醚中的一种或两种以上的混合溶剂。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的制备方法,其特征在于:所述制备方法中可见光或紫外光的光源为白炽灯、金卤灯、低压钠灯、高压钠灯、高压汞灯、HID灯、氙气金卤灯、无极灯、LED灯、荧光灯、紫外灯或阳光。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的制备方法,其特征在于:所述氢溴酸盐为溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化钙、溴化镁、溴化铵中的一种或两种以上的混合物。
10.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于所述α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的制备步骤为以下三种方案之一:
方案一:(a)将邻氯苯乙酸甲酯溶于有机溶剂中;(b)将氢溴酸或氢溴酸盐加入邻氯苯乙酸甲酯溶液中;(c)酸性条件下将反应置于可见光或紫外光照射下;(d)加入过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物,反应得α-溴代邻氯苯乙酸甲酯;
方案二:(a)将邻氯苯乙酸甲酯溶于有机溶剂中;(b)将氢溴酸加入邻氯苯乙酸甲酯溶液中,或酸性条件下将氢溴酸盐加入邻氯苯乙酸甲酯溶液中;(c)将反应置于可见光或紫外光照射下;(d)加入过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物,反应得α-溴代邻氯苯乙酸甲酯;
方案三:(a)将邻氯苯乙酸甲酯溶于有机溶剂中;(b)将氢溴酸或氢溴酸盐/酸加入邻氯苯乙酸甲酯溶液中;(c)酸性条件下加入部分过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物;(d)将反应置于可见光或紫外光照射下,加入剩余部分过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物,反应得α-溴代邻氯苯乙酸甲酯。
11.一种制备氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的方法,所述方法包含以下步骤:
(a)以邻氯苯乙酸甲酯为起始原料,以溴化物/过氧化氢为溴化剂,在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯;
(b)将步骤(a)所得的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯直接与2-噻吩乙胺缩合得到消旋的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯;
(c)将步骤(b)所得的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯使用L-酒石酸或D-10-樟脑磺酸拆分,得到D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯L-酒石酸盐或D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯D-10-樟脑磺酸盐;
(d)将步骤(c)所得的D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯L-酒石酸盐或D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯D-10-樟脑磺酸盐进一步制备得到D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐;所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物。
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