CN109232620A - 3-氯苯硼酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3‑氯苯硼酸的合成方法，以间二氯苯为起始原料，以碘粒、1,2‑二溴乙烷为引发剂，在有机溶剂存在下与镁反应得到3‑氯苯基氯化镁反应液；然后在有机溶剂中与硼酸三甲酯反应制备3‑氯苯硼酸二甲酯；再经酸水溶液水解、有机溶剂萃取和有机溶剂结晶得到3‑氯苯硼酸，纯度≥98.5％。本发明原料价廉易得，反应步骤少，生产成本低，工艺简单，污染小，有利于实现工业化生产。
Description
(一)技术领域：本发明涉及一种医药中间体3-氯苯硼酸的合成方法。
(二)背景技术：3-氯苯硼酸是合成脯氨酰羟化酶抑制剂的重要中间体。脯氨酰羟化酶抑制剂是防治特别是周围血管疾病(PVD)、冠状动脉疾病(CAD)、心力衰竭、缺血及贫血的方法。
目前，文献公开报道的具有工业化前景的3-氯苯硼酸的合成方法主要是以间氯溴苯为原料，先与正丁基锂反应生成间氯苯锂试剂，然后与硼酸三甲酯反应生成3-氯苯硼酸二甲酯，最后水解、结晶得产品3-氯苯硼酸。
以上方法起始原料间氯溴苯价格较高，且在生产中使用正丁基锂，从而相应增加了生产成本，副产物多且环境污染较大，不利于工业化的绿色生产。
(三)发明内容：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种工艺简单、环境污染小、成本低的3-氯苯硼酸的合成方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明以间二氯苯为起始原料，碘粒、1,2-二溴乙烷为引发剂，在有机溶剂中与镁反应制备3-氯苯基氯化镁，然后在有机溶剂中与硼酸三甲酯反应制备3-氯苯硼酸二甲酯，再经酸水溶液水解、有机溶剂萃取、有机溶剂结晶等工艺制得3-氯苯硼酸，产品纯度≥98.5％。
以下对本发明具体步骤作详细说明。
(1)首先格氏反应制备3-氯苯基氯化镁反应液：在用氮气置换后氮气保护下的反应容器中进行，以间二氯苯为起始原料，在有机溶剂和引发剂存在下与镁屑格氏反应，制备3-氯苯基氯化镁反应液(备用)；所述方法的引发剂为碘粒和1,2-二溴乙烷，其中间二氯苯：镁：碘粒：1,2-二溴乙烷的重量比为1：0.2～0.4：0.003～0.01：0.02～0.1。
所述方法的格氏反应温度是62～74℃，间二氯苯通过滴加入反应容器中，滴加时间最好控制3～4h，再保温反应3～4h。
所述方法中的有机溶剂，选自甲苯和四氢呋喃，其中每1g间二氯苯所用的有机溶剂甲苯体积为1～3mL，有机溶剂四氢呋喃体积为1～3mL，即间二氯苯：甲苯：四氢呋喃的重量体积比(g/mL)为1：1～3：1～3。
(2)其次是制备3-氯苯硼酸二甲酯：在用氮气置换后氮气保护下的反应容器中进行，上述制备的3-氯苯基氯化镁反应液，在有机溶剂存在下与硼酸三甲酯反应，得到3-氯苯硼酸二甲酯反应液，其中以间二氯苯原料用量为基准，间二氯苯：硼酸三甲酯重量比为1：0.8～1.5。
所述方法中是在氮气置换后的反应容器中加入硼酸三甲酯和有机溶剂，然后降温至-90～-20℃，再通过滴加方式加入上述制备的3-氯苯基氯化镁反应液，控制滴加时间2～3h，滴加完成后再保温反应2.5～3.5h，制得3-氯苯硼酸二甲酯反应液。
所述方法中的有机溶剂选自甲苯，以间二氯苯原料用量为基准，每1g间二氯苯所用有机溶剂甲苯体积为2～5mL，即间二氯苯：有机溶剂甲苯的重量体积比(g/mL)为1：2～5。
(3)最后精制制备3-氯苯硼酸：在用氮气置换后氮气保护下的反应容器中进行，上述制备的3-氯苯硼酸二甲酯反应液与酸水溶液进行水解反应，再经有机溶剂萃取、有机溶剂结晶得到目标产物3-氯苯硼酸，产品纯度≥98.5％。
所述方法中的水解反应，以间二氯苯原料用量为基准，1g间二氯苯所用的酸水溶液体积为5～10mL，即间二氯苯：酸水溶液的重量体积比(g/mL)为1：5～10。
所述方法中的酸水溶液是在温度0～10℃下滴加入3-氯苯硼酸二甲酯反应液中，滴加时间1～2小时，滴加结束后保温反应2.5～3.5小时。
所述方法中的酸水溶液，选自盐酸水溶液或硫酸水溶液或硝酸水溶液中的一种，其浓度为5～15％。
所述方法中的酸水溶液优选为10％的盐酸水溶液。
所述方法中的有机溶剂萃取和结晶，萃取有机溶剂选自甲苯，结晶有机溶剂选自甲醇或乙醇中的一种。
所述方法中保温反应结束后升温，分液，用有机溶剂反萃水相，合并有机相；水洗有机相，合并有机相，萃取有机溶剂和水的用量为常规；将有机相减压蒸馏除去萃取有机溶剂，再加结晶有机溶剂和水，升温，保温搅拌20min～60min，降温至-5～5℃，再保温搅拌1.5～2.5h，抽滤、水洗，烘干，即得本发明产品3-氯苯硼酸，产品纯度≥98.5％。
所述方法中的结晶有机溶剂：水的体积比为1：2.6～5.0，间二氯苯：结晶有机溶剂的重量体积g/mL比为1：0.5～1.5。
本发明方法，以间二氯苯为起始原料，中间经过制备3-氯苯基氯化镁和3-氯苯硼酸二甲酯，最后经酸水溶液水解、有机溶剂萃取和结晶等精制工艺制得3-氯苯硼酸，整个合成方法中间无分离过程，无需纯化，直接获得纯度≥98.5％的产品，反应路线化学反应式如下：
本发明合成方法，在产品纯度、工艺流程、生产成本等方面都获得了意想不到的效果，本发明与现有技术相比，具有显著的特点和进步：
(1)本反应的原料易得，合成工艺流程短，以间二氯苯为起始原料，中间制备3-氯苯基氯化镁，再是制备3-氯苯硼酸二甲酯，最后精制工艺制得3-氯苯硼酸，中间无分离过程，无需纯化，直接获得纯度≥98.5％的产品，工艺简单，且大大降低了生产成本。
(2)不使用常规方法的正丁基锂，便于操作，有利于实现工业化生产。
(3)整个工艺，中间无分离过程，无需纯化，大大降低污水等排放，反应所使用的甲苯等有机溶剂可以多次回收套用。
(4)目的产物纯度高，本发明后处理工序大大简化，产品纯度≥98.5％。
(四)具体实施方案
下面通过实施例形式的具体实施方式进一步说明本发明，便于本领域的技术人员进一步地了解本发明，而不构成对其权利的限制，本发明权利要求所述范围的任一具体数值和载体，均为可实施。
实施例1
本发明以间二氯苯为起始原料，碘粒、1,2-二溴乙烷为引发剂，在有机溶剂中与镁反应制备3-氯苯基氯化镁；然后在有机溶剂中与硼酸三甲酯反应制备3-氯苯硼酸二甲酯；再经水解、萃取、结晶得到3-氯苯硼酸，具体步骤如下：
(1)3-氯苯基氯化镁反应液的制备：
原料选择(具体原料选择和用量，可根据权利要求范围任意选择，不影响本发明的实施，下同)：间二氯苯44.1g，镁屑10.94g，碘粒0.3g，1,2-二溴乙烷1.95g，四氢呋喃90mL，甲苯90mL；
反应步骤：以500mL四口瓶为反应容器，将反应容器氮气置换，在氮气保护下投入10.94g镁屑和有机溶剂90mL四氢呋喃、90mL甲苯，加入0.3g碘粒和1.95g 1,2-二溴乙烷，升温引发反应；在62～74℃下滴加间二氯苯44.1g，约3～4h加滴加完成，滴加结束后保温搅拌3～4h，制得3-氯苯基氯化镁反应液，备用。
(2)3-氯苯硼酸二甲酯的制备：
原料选择：硼酸三甲酯46.76g，甲苯180mL；
反应步骤：以1L四口瓶为反应容器，将反应容器氮气置换，在氮气保护下投入46.76g硼酸三甲酯、180mL甲苯，降温至-90～-50℃，滴加3-氯苯基氯化镁反应液，控制滴加时间约2～3h加完，滴加结束后再保温搅拌2.5h，制得3-氯苯基硼酸二甲酯反应液。
(3)3-氯苯硼酸的制备：
原料选择：10％的盐酸水溶液300mL，萃取有机溶剂甲苯(常规用量，下同)；结晶有机溶剂甲醇30mL，水150mL；
反应步骤：在上述步骤(2)制得3-氯苯基硼酸二甲酯反应液的1L四口瓶中，滴加300mL10％的盐酸水溶液，控制内温0～10℃，控制滴加时间约1～2h加完，滴加结束后再保温3h；然后升温至30～40℃，分液；分别用100mL甲苯(常规用量，下同)反萃水相两次，合并有机相，100mL水(常规用量，下同)洗有机相两次，将有机相减压蒸馏除去甲苯，有机相浓缩至恒重后；加入30mL甲醇、150mL水，升温至70～80℃，物料溶清，保温搅拌0.5h，降温至-5～5℃，再保温搅拌2h，抽滤，滤饼用50mL水洗(常规量，不在上述表述的原料量中，下同)，70℃鼓风烘干，即得3-氯苯硼酸24.9g，收率53.1％，HPLC纯度98.8％。
实施例2
本发明以间二氯苯为起始原料，碘粒、1,2-二溴乙烷为引发剂，在有机溶剂中与镁反应制备3-氯苯基氯化镁；然后在有机溶剂中与硼酸三甲酯反应制备3-氯苯硼酸二甲酯；再经水解、萃取、结晶得到3-氯苯硼酸，具体步骤如下：
(1)3-氯苯基氯化镁反应液的制备：
原料选择：间二氯苯44.1g，镁屑9.5g，碘粒0.14g，1,2-二溴乙烷0.882g
四氢呋喃45mL，甲苯45mL；
反应步骤：将500mL四口瓶氮气置换，在氮气保护下投入9.5g镁屑、45mL四氢呋喃，45mL甲苯，加入0.14g碘粒、0.882g 1,2-二溴乙烷，升温引发反应；在62～74℃下滴加间二氯苯44.1g，约3～4h加完，滴加结束后保温搅拌3～4h，制得3-氯苯基氯化镁反应液，备用；
(2)3-氯苯硼酸二甲酯的制备：
原料选择：硼酸三甲酯35.3g，甲苯90mL；
反应步骤：1L四口瓶氮气置换，氮气保护下投入35.3g硼酸三甲酯、90mL甲苯，降温至-50～-20℃，滴加3-氯苯基氯化镁反应液，约2～3h加完，滴加结束后再保温搅拌3h，制得3-氯苯基硼酸二甲酯反应液；
(3)3-氯苯硼酸的制备：
原料选择：10％的盐酸水溶液221mL，甲苯(常规)，甲醇50mL，水150mL；
反应步骤：再滴加221mL10％盐酸水溶液，控制内温0～10℃，约1～2h加完，滴加结束后再保温3h，升温至30～40℃，分液；分别用100mL甲苯反萃水相两次，合并有机相，100mL水洗有机相两次，将有机相浓缩至恒重；加入50mL甲醇和150mL水，升温至70～80℃，物料溶清，保温搅拌0.5h，降温至-5～5℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼用50mL水洗(常规量，不在上述表述的原料量中，下同)，70℃鼓风烘干，得3-氯苯硼酸25.8g，收率55％，HPLC纯度99.1％。
实施例3
本发明以间二氯苯为起始原料，碘粒、1,2-二溴乙烷为引发剂，在有机溶剂中与镁反应制备3-氯苯基氯化镁；然后在有机溶剂中与硼酸三甲酯反应制备3-氯苯硼酸二甲酯；再经水解、结晶得到3-氯苯硼酸，具体步骤如下：
(1)3-氯苯基氯化镁反应液的制备：
原料选择：间二氯苯44.1g，镁屑17.64g，碘粒0.441g，1,2-二溴乙烷4.4g
四氢呋喃132mL，甲苯132mL；
反应步骤：将500mL四口瓶氮气置换，在氮气保护下投入17.64g镁屑、132mL四氢呋喃，132mL甲苯，加入0.441g碘粒、4.4g 1,2-二溴乙烷，升温引发反应；在62～74℃下滴加间二氯苯44.1g，约3～4h加完，滴加结束后保温搅拌3～4h，制得3-氯苯基氯化镁反应液，备用；
(2)3-氯苯硼酸二甲酯的制备：
原料选择：硼酸三甲酯66g，甲苯220mL；
反应步骤：1L四口瓶氮气置换，氮气保护下投入66g硼酸三甲酯、220mL甲苯，降温至-70～-40℃，滴加3-氯苯基氯化镁反应液，约2～3h加完，滴加结束后再保温搅拌3.5h，制得3-氯苯基硼酸二甲酯反应液；
(3)3-氯苯硼酸的制备：
原料选择：10％的硫酸水溶液440mL，甲苯(常规)，乙醇53mL，水200mL；
反应步骤：再滴加440mL10％硫酸水溶液，控制内温0～10℃，约1～2h加完，滴加结束后再保温3h，升温至30～40℃，分液；分别用100mL甲苯反萃水相两次，合并有机相，100mL水洗有机相两次，将有机相浓缩至恒重；加入53mL乙醇、200mL水，升温至70～80℃，物料溶清，保温搅拌0.5h，降温至-5～5℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼用50mL水洗，70℃鼓风烘干，得3-氯苯硼酸26.7g，收率57％，HPLC纯度98.7％。
Claims (10)
1.一种3-氯苯硼酸的合成方法，其特征在于所述的合成方法以间二氯苯为起始原料，在引发剂、有机溶剂存在下与镁反应制备3-氯苯基氯化镁；然后在有机溶剂中与硼酸三甲酯反应制备3-氯苯硼酸二甲酯；再经酸水溶液水解、有机溶剂萃取和结晶得到3-氯苯硼酸，纯度≥98.5％，包括步骤如下：
(1)3-氯苯基氯化镁反应液的制备：以间二氯苯为起始原料，在用氮气置换后氮气保护下的反应容器中进行，间二氯苯在有机溶剂和引发剂存在下与镁屑反应，得到3-氯苯基氯化镁反应液，引发剂选自碘粒和1,2-二溴乙烷，其中间二氯苯：镁：碘粒：1,2-二溴乙烷的重量比为1：0.2～0.4：0.003～0.01：0.02～0.1；
(2)3-氯苯硼酸二甲酯的制备：步骤(1)制备的3-氯苯基氯化镁反应液在有机溶剂存在下与硼酸三甲酯反应，得到3-氯苯硼酸二甲酯反应液，其中以间二氯苯原料用量为基准，间二氯苯：硼酸三甲酯重量比为1：0.8～1.5；
(3)3-氯苯硼酸的制备：步骤(2)制备的3-氯苯硼酸二甲酯反应液与酸水溶液水解反应，再经有机溶剂萃取、有机溶剂结晶得到3-氯苯硼酸，其中酸水溶液浓度为5-15％；1g间二氯苯所用的酸水溶液体积为5～10mL。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)的反应温度是62～74℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)是在62～74℃下滴加间二氯苯，保温反应3～4小时，得到3-氯苯基氯化镁反应液。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所述的有机溶剂选自甲苯和四氢呋喃，其中1g间二氯苯所用的有机溶剂甲苯1～3mL和四氢呋喃1～3mL。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)是在氮气置换后的反应容器中加入硼酸三甲酯和有机溶剂，降温至-90～-20℃下滴加步骤(1)制备的3-氯苯基氯化镁反应液，控制滴加时间2～3h，滴加完成后保温反应2.5～3.5h。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于步骤(2)所述的有机溶剂选自甲苯，其中1g间二氯苯所用的有机溶剂甲苯为2～5mL。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)所述的水解反应中，酸水溶液是在温度0～10℃下滴加入3-氯苯硼酸二甲酯反应液中，滴加时间1～2小时，保温反应2.5～3.5小时。
8.根据权利要求1或7所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的水解反应中，酸水溶液选自盐酸水溶液或硫酸水溶液或硝酸水溶液中的一种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)所述的萃取有机溶剂选自甲苯，结晶有机溶剂选自甲醇或乙醇中的一种，反应产物先经有机溶剂甲苯反萃水相，合并有机相；水洗有机相，合并有机相，将有机相减压蒸馏除去萃取有机溶剂甲苯，浓缩至恒重后；加结晶有机溶剂和水精制结晶，烘干，即得3-氯苯硼酸。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于浓缩至恒重后，加结晶有机溶剂和水，其中结晶有机溶剂：水的体积比为1：2.6～5.0，间二氯苯：结晶有机溶剂的重量体积g/mL比为1：0.5～1.5。
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