CN104119367A

CN104119367A - 一种芳基硼酸的制备方法

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Publication number: CN104119367A
Application number: CN201410324727.5A
Authority: CN
Inventors: 张波; 魏开举; 耿俊俊; 苗玉龙; 张经纬; 崔杨
Original assignee: Suzhou Institute for Advanced Study USTC
Current assignee: Suzhou Institute for Advanced Study USTC
Priority date: 2014-07-09
Filing date: 2014-07-09
Publication date: 2014-10-29

Abstract

本发明公开了一种芳基硼酸的制备方法，从卤代芳基化合物出发，涉及到格氏试剂的制备，再经过格氏试剂与烷基硼烷的反应，最后酸化，纯化，得到高纯度的芳基硼酸。通过上述方式，本发明的合成工艺操作简单、具有普适性、成本低廉、收率高、纯度高，非常适合工业化生产，解决了现有技术中芳基硼酸的合成工艺条件苛刻、收率低、纯度低、成本昂贵等不适于工业化生产的诸多问题。

Description

一种芳基硼酸的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学与合成化学领域，特别是涉及一种芳基硼酸的制备方法。

背景技术

芳基硼酸与卤代物的反应在当今药物合成中起到了举足轻重的作用，此类反应是由日本科学家Suzuki团队率先提出来的，并在2010年获得了诺贝尔化学奖。Suzuki偶联反应需要的原料之一就是芳基硼酸，为了降低药物的成本价格，降低合成药物中间体芳基硼酸无疑为首先途径。

目前合成芳基硼酸的主要方法有两种：其一，以取代卤苯衍生物为初始原料，通过格氏试剂法得到；其二，以取代卤苯衍生物为初始原料，采用有机锂法合成。大多数文献主要是对此两种方法合成条件的改进：

对于第一种方法，文献Journal of Organometallic Chemistry, 259(3), 269-74, 1983；Organic Letters, 13(17), 4479-4481, 2011；Organic & Biomolecular Chemistry, 10(24), 4704-4711; 2012；Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 28(1), 41-52; 1990；Dyes and Pigments, 95(3), 679-688; 2012；WO9964428；JP2002047292；WO2009054202公开了一类用格氏试剂的方法制备苯硼酸衍生物，其合成路线为：

，其中R为邻、间、对位的吸电子或推电子基团。

该类方法是以卤代芳烃为原料，制备格氏试剂，然后主要与硼酸三甲酯发生亲核取代反应，再经酸水解即得产品。这种方法是研究较早的，发展较为成熟的，也是工业上惯用的方法。但已有文献公开报道的合成条件苛刻、产率偏低、副反应多、纯度偏低、且操作复杂、溶剂回收困难等缺点限制了规模化工业生产。

对于第二种方法，文献J. Org. Chem. 67(15), 5394-5397, 2002；Bulletin of the Korean Chemical Society, 23(7), 1003-1010, 2002；J. Med. Chem. 47(23), 5612-5615, 2004；J. Org. Chem. 72(16), 5960-5967, 2007；Tetrahedron, 64(2), 328-338. 2008，Organic Process Research & Development, 16(5), 1121-1130, 2012；J. Am. Chem. Soc. 119(20), 4578-4593; 1997；CN101481380；WO2009092278；Tetrahedron, 62(12), 2831-2844; 2006；EP1236730等公开了另一类利用有机锂试剂的方法制备芳基硼酸：

，其中X为 Cl、Br、I，R为邻、间、对位的吸电子或推电子基团。

此类方法同样是以卤代芳烃为原料，只是采用有机锂替代格式试剂制备中间体。这种的方法的优点是合成产率较高，副产物较少。但此方法的合成条件仍然较为苛刻，反应温度一般在-60℃以下，工业规模化制备很难能够达到此温度。此外，有机锂试剂的制备比格氏试剂的制备复杂，价格极其昂贵，且制备与使用过程都会有很大的安全问题，所以工业生产中很少使用此类方法。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种普适性芳基硼酸的制备方法，该制备方法收率高，操作简单，反应条件温和，且成本较低。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种芳基硼酸的制备方法，包括步骤为：

（1）在惰性气体保护下，将溶于醚类溶剂中的卤代芳烃滴加于含有镁屑的醚类溶剂中，加热，回流反应2-8小时得到格氏试剂；

（2）将所述格氏试剂在-40℃-0℃下滴加到溶于醚类溶剂的硼酸三酯中继续反应2-14小时，反应结束后用酸淬灭反应，并调节为酸性，搅拌一定时间后得到含有白色固体的溶液；

（3）将所述含有白色固体的溶液中的水相和固体相中加入有机溶剂后萃取，合并所有有机相并减压精馏，回收溶剂，釜底固相重结晶得到芳基硼酸。

在本发明一个较佳实施例中，所述惰性气体为氮气、氩气或氮氩混合物，步骤（1）和步骤（2）中所述反应条件为无水无氧，所述卤代芳烃中的卤代物X 为 Cl、Br或I，所述卤代芳烃中的R 为邻位、对位或间位的基团，所述R为H、Cl、Br、OMe、OEt、NO₂、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苯基或取代苯基。

在本发明一个较佳实施例中，所述加入的卤代芳烃与所述镁屑的摩尔比为1：1~1.5，所述含有镁屑的醚类溶剂中的镁屑与醚类溶剂的摩尔量比为1：5~20，所述加入的格氏试剂与所述硼酸三酯的摩尔比为1：1~1.5。

在本发明一个较佳实施例中，所述加入的卤代芳烃与所述镁屑的摩尔比为1：1~1.2，所述含有镁屑的醚类溶剂中的镁屑与醚类溶剂的摩尔量比为1：8~10，所述加入的格氏试剂与所述硼酸三酯的摩尔比为1：1~1.2。

在本发明一个较佳实施例中，所述醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、异丙醚或丁醚中的一种或多种。

在本发明一个较佳实施例中，所述硼酸三酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丙酯、硼酸三异丁酯或硼酸三戊酯。

在本发明一个较佳实施例中，所述酸为硫酸、盐酸、氢溴酸或磷酸，所述淬灭反应的温度为小于等于40℃，所述搅拌时间为0.5~5小时，所述调节为酸性的pH值为2~7。

在本发明一个较佳实施例中，所述硼酸三酯为硼酸三异丙酯，所述淬灭反应的温度为-10~10℃，所述调节为酸性的pH值为2~4。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（3）中所述加入的溶剂为乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二氯甲烷、氯仿、环己烷、正己烷中的一种或多种，所述重结晶所用的溶剂为水、乙醇、甲醇、丙酮的一种或任意比例混合物。

本发明的有益效果是：本发明的芳基硼酸的制备方法，该方法是通过新合成的格氏试剂在低温下直接与硼酸三酯反应，然后酸性水解获得产物，该方法收率高，操作简单，反应条件温和，成本较低，非常适合规模化工业生产，本方法中的投料比例是建立在较快的反应速率的基础上，同时副反应较少，从而达到较好的反应效果。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例一：

提供一种芳基硼酸的制备方法，包括步骤为：

（1）格氏试剂苯基溴化镁的制备：

取干燥的250ml四口瓶一个，冷凝管二个，100ml的恒压漏斗一个，温度计一个。在N₂保护下向四口瓶中加入3.0g镁屑和100ml THF，升温至微沸。在N₂保护下将溶于除水的50ml THF的19.15g溴苯，转移至恒压漏斗中，缓慢滴加到含有镁屑的THF溶液中，在1~2小时滴加完成，维持此温度，搅拌6h，即得到格氏试剂，直接进行下一步。

（2）苯硼酸的制备：

取干燥的500ml四口瓶一个，250ml恒压漏斗一个，温度计一个，机械搅拌装置，低温装置一个。在N₂保护下向四口瓶中加入除水的50ml THF和30.0g硼酸三丁酯，降温至 -20℃，缓慢将上述制备的格氏试剂通过恒压漏斗滴加到反应釜中，在大约2小时内滴加完毕，维持此温度，搅拌12h。次日，使反应釜内温度自然回升至0℃左右，滴加10%的硫酸至混合液的pH为3-4左右，此时釜内有量沉淀，过滤，液相减压蒸馏，回收溶剂，固相也用乙酸乙酯洗涤30ml×3次，所有有机相减压蒸馏，回收全部乙酸乙酯，然后继续减压蒸馏，得到大量白色固体，干燥得粗产物11.93g，经过HPLC纯度为 98.4%，产率为94%，用水-乙醇混合物重结晶即得到HPLC>99%的纯品。

实施例二：

（1）格氏试剂对甲氧基苯基溴化镁的制备：

取干燥的250ml四口瓶一个，冷凝管二个，100ml的恒压漏斗一个，温度计一个。在N₂保护下向四口瓶中加入3.0g镁屑和新蒸的100ml THF，升温至微沸。在N₂保护下将用已除水的50ml THF稀释的14.56g 4-溴甲氧基苯转移至恒压漏斗中，缓慢滴加到含有镁屑的THF溶液中，在大约2小时内滴加完成，维持此温度，搅拌5h，既得到格氏试剂，直接进行下一步。

（2）对甲氧基苯硼酸的制备：

取干燥的500ml四口瓶一个，250ml恒压漏斗一个，温度计一个，机械搅拌装置，低温装置一个。在N₂保护下向四口瓶中加入已除水的25ml THF和30.0g硼酸三丁酯，降温至-10℃，缓慢将上述制备的格氏试剂通过恒压漏斗滴加到反应釜中，大约2小时内滴加完毕，维持此温度，搅拌12h。滴加10%的硫酸至混合液的pH为3-4左右，此时釜内有量沉淀，过滤，液相减压蒸馏，回收溶剂，固相也用乙酸乙酯洗涤30ml×3次，所有有机相减压蒸馏，回收全部乙酸乙酯，然后继续减压蒸馏，得到大量浅黄色固体，用冷水洗涤，干燥得粗产物13g，经过HPLC 得纯度为98.6%，产率为96%，用乙醇水重结晶即得HPLC>99%的纯品。

其它情况的芳基硼酸化合物的具体反应结果见下表：

反应溶剂改为2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、丁醚均具有相似的结果。其硼酸三酯改为其硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三异丁酯、硼酸三异丙酯、硼酸三戊酯，也具有相似的结果。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims

1.一种芳基硼酸的制备方法，其特征在于，包括步骤为：

2.根据权利要求1所述的芳基硼酸的制备方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气、氩气或氮氩混合物，步骤（1）和步骤（2）中所述反应条件为无水无氧，所述卤代芳烃中的卤代物X 为 Cl、Br或I，所述卤代芳烃中的R 为邻位、对位或间位的基团，所述R为H、Cl、Br、OMe、OEt、NO₂、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苯基或取代苯基。

3.根据权利要求1所述的芳基硼酸的制备方法，其特征在于，所述加入的卤代芳烃与所述镁屑的摩尔比为1：1~1.5，所述含有镁屑的醚类溶剂中的镁屑与醚类溶剂的摩尔量比为1：5~20，所述加入的格氏试剂与所述硼酸三酯的摩尔比为1：1~1.5。

4.根据权利要求3所述的芳基硼酸的制备方法，其特征在于，所述加入的卤代芳烃与所述镁屑的摩尔比为1：1~1.2，所述含有镁屑的醚类溶剂中的镁屑与醚类溶剂的摩尔量比为1：8~10，所述加入的格氏试剂与所述硼酸三酯的摩尔比为1：1~1.2。

5.根据权利要求1所述的芳基硼酸的制备方法，其特征在于，所述醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、异丙醚或丁醚中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的芳基硼酸的制备方法，其特征在于，所述硼酸三酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丙酯、硼酸三异丁酯或硼酸三戊酯。

7.根据权利要求1所述的芳基硼酸的制备方法，其特征在于，所述酸为硫酸、盐酸、氢溴酸或磷酸，所述淬灭反应的温度为小于等于40℃，所述搅拌时间为0.5~5小时，所述调节为酸性的pH值为2~7。

8.根据权利要求6或7所述的芳基硼酸的制备方法，其特征在于，所述硼酸三酯为硼酸三异丙酯，所述淬灭反应的温度为-10~10℃，所述调节为酸性的pH值为2~4。

9.根据权利要求1所述的芳基硼酸的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述加入的溶剂为乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二氯甲烷、氯仿、环己烷、正己烷中的一种或多种，所述重结晶所用的溶剂为水、乙醇、甲醇、丙酮的一种或任意比例混合物。