CN103539630A

CN103539630A - 1-氯-4-苯基丁烷的制备方法

Info

Publication number: CN103539630A
Application number: CN201310504958.XA
Authority: CN
Inventors: 陈发普; 高朋; 何大宇; 吴俊飞
Original assignee: KUNSHAN RIKITA PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: KUNSHAN RIKITA PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2013-10-24
Filing date: 2013-10-24
Publication date: 2014-01-29

Abstract

本发明公开了一种1-氯-4-苯基丁烷的制备方法，其包含下列步骤：在干燥的过量1,4-二氯丁烷中，加入催化剂氯化铝，搅拌下慢慢滴加干燥的苯进行反应，经后处理回收没反应完的原料后减压精馏得产物，本发明的制备方法仅需一步反应即可完成，不需要格氏反应和苯丁醇，成本低，反应条件温和，操作方便，适于工业化。

Description

1-氯-4-苯基丁烷的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药品中间体的制备方法，特别涉及一种1-氯-4-苯基丁烷的制备方法。

背景技术

1-氯-4-苯基丁烷（1-Chloro-4-phenylbutane），分子式为C₁₀H₁₃Cl，分子量为168.66， CAS 号为4830-93-7，结构式为：

其为无色液体，它是新型抗哮喘药普仑司特的重要中间体。有关它的合成主要有二种方法：

A. 格式反应方法，用苯基氯化镁或苄基氯化镁分别与1，4溴氯丁烷或1，3-溴氯丙烷偶合反应合，该法虽然收率高于85%，但成本较高，溶剂四氢呋喃回收后（含水）难以套用，详见有关文献：1. EP1369405 (2003)； 2. Martin, Ruben; Fuerstner, Alois; Angewandte Chemie, International Edition; vol. 43; No. 30， p. 3955 – 3957，(2004); 3. Xue, Fei; Zhao, Jin; Hor, T. S. Andy; Dalton Transactions; vol. 42， No. 14， p. 5150 - 5159 (2013)；

B. 苯丁醇氯化法，用氯化亚砜或氯化氢等与苯丁醇反应可得到收率60%的1-氯-4-苯基丁烷。详见有关文献：1. US6342501; (2002); 2. DeTar; Weis; Journal of the American Chemical Society; vol. 78; p. 4296,4300，(1956)。虽然国内多家工厂已小规模工业化生产苯丁醇，但因苯丁醇是多步合成得到，卖价较高，用它来做起始原料合成1-氯-4-苯基丁烷成本很高。

普仑司特专利已到期，已在多国生产销售，随着市场份额的增加，国内外对它的关键中间体1-氯-4-苯基丁烷需求也越来越大，因此研究出成本低的合成工艺很有工业价值, 文献Ransley,D.L.; Journal of Organic Chemistry; vol. 33； p. 1517 - 1522 (1968) 简要报道了苯在三氯化铝催化下与1,4-二氯丁烷的反应：

该文献并无操作过程，作者指出该反应的主要产物是四氢萘，1-氯-4-苯基丁烷是次要产物。因该反应的原料非常便宜且没反应完的苯和1,4-二氯丁烷可以回收套用，因此，如能将该反应优化，使1-氯-4-苯基丁烷成为主要产物将使它的合成成本大幅降低，因此，需要一种避免采用格氏反应和绕开价贵的苯丁醇的合成路线来制备1-氯-4-苯基丁烷的工艺。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明提供了一种克服现有的1-氯-4-苯基丁烷的制备方法中成本高的问题的1-氯-4-苯基丁烷的制备方法。

本发明为了解决其技术问题所采用的技术方案是：一种1-氯-4-苯基丁烷的制备方法，其包括以下步骤：在干燥的过量的1,4-二氯丁烷中，加入催化剂氯化铝，搅拌下慢慢将干燥的苯滴加入1,4-二氯丁烷中进行反应。

作为本发明的进一步改进，所述的氧化铝为无水氯化铝，无水氯化铝与苯的摩尔比为0.02-0.1，优选0.05-0.06。

作为本发明的进一步改进，其反应温度为0-30^oC，优选0-5℃。

作为本发明的进一步改进，所述1,4-二氯丁烷过量与苯的摩尔比为4-10，优选5-6。

作为本发明的进一步改进，所述苯的滴加时间为4-8小时，优选5-6小时。

作为本发明的进一步改进，所述苯滴加完毕后反应时间为5~60分钟，优选8-15分钟。

作为本发明的进一步改进，所述反应结束后进行下述后处理：在冰水冷却下慢慢加入纯化水，搅拌30分钟后室温静置，分出含氧化铝的水层上层，水洗三次至pH6-7，有机层常压精馏回收少量苯，然后回收集1,4-二氯丁烷，中间馏分为四氢萘，然后水泵抽真空，收集产物1-氯-4-苯基丁烷。

本发明的有益效果是：本发明的1-氯-4-苯基丁烷的制备方法，即避免采用格氏反应和绕开价贵的苯丁醇的合成路线来制备1-氯-4-苯基丁烷，本发明的制备方法仅需一步反应即可完成，不需要溶剂，考虑回收套用没反应完的原料后收率达71%，成本低，反应条件温和，操作方便，适于工业化。

具体实施方式

为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。

下述各实施例中，所述的室温是指10~30℃。

实施例一：

在一个2000毫升的四口瓶中，投入1,4-二氯丁烷（1000g， 7.87mol， 6.0eqv.），氮气保护下加无水氯化铝（8.7g， 0.065mol, 0.05eqv.），机械搅拌，冰水冷却，于3^oC开始滴加苯（102.5g，1.31mol）， 5小时加完，然后继续搅拌10分钟，用8分钟滴加150克纯水，搅拌30分钟后室温静置，分出上层（水层，含氯化铝），水洗三次至pH6~7，有机层常压精馏（塔高100cm），回收少量苯（21克，经分子筛干燥后可套用，含1~2%的1,4-二氯丁烷不影响套用, bp. 77~80^oC），然后收集第二馏分1,4-二氯丁烷（828克， bp. 152~154^oC，经分子筛干燥后可套用），然后收集的馏分为四氢萘（14克,bp. 203~206^oC），降温至油浴温度为145^oC左右，接水泵抽真空，收集沸点为129~136 ^oC/22mmHg的产物1-氯-4-苯基丁烷162克，收率71%，考虑回收后计算)。

在该实施例一所述的工艺条件（物料配比、反应温度、滴加方式、反应时间等）下，获得了最高收率71%，如下所述的（实施例二至实施例九）工艺条件的改变不会提高收率，除实施例五的收率也为71%外，其它实施例都会降低收率。

实施例二：

无水氯化铝17.3g( 0.13mol, 0.10eqv.），其它操作同实施例一，收率69%。

实施例三：

1,4-二氯丁烷500g( 3.94mol， 3.0eqv.）, 其它操作同实施例一，收率64%。

实施例四：

1,4-二氯丁烷666g( 5.24mol， 4.0eqv.）, 其它操作同实施例一，收率67%。

实施例五：

1,4-二氯丁烷1331g( 10.48mol， 8.0eqv.）, 其它操作同实施例一，收率71%。

实施例六：

苯的滴加时间为2小时，其它操作同实施例一，收率65%。

实施例七:

苯的滴加时间为7小时，其它操作同实施例一，收率68%。

实施例八:

苯滴加完毕后继续搅拌60分钟，其它操作同实施例一，收率64%。

实施例九:

25^oC滴加苯, 其它操作同实施例一，收率67%。

Claims

1.一种1-氯-4-苯基丁烷的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在干燥的过量的1,4-二氯丁烷中，加入催化剂氯化铝，搅拌下慢慢将干燥的苯滴加入1,4-二氯丁烷中进行反应；反应结束后水洗除氯化铝，常压精馏回收没反应完的苯和1,4-二氯丁烷，然后分馏除副产物，最后减压分馏出产物1-氯-4-苯基丁烷。

2.根据权利要求1所述的1-氯-4-苯基丁烷的制备方法，其特征在于：所述的氧化铝为无水氯化铝，无水氯化铝与苯的摩尔比为0.02-0.1。

3.根据权利要求1所述的1-氯-4-苯基丁烷的制备方法，其特征在于：其反应温度为0-30^oC。

4.根据权利要求1所述的1-氯-4-苯基丁烷的制备方法，其特征在于：所述1,4-二氯丁烷过量与苯的摩尔比为4-10。

5.根据权利要求1所述的1-氯-4-苯基丁烷的制备方法，其特征在于：所述苯的滴加时间为4-8小时。

6.根据权利要求1所述的1-氯-4-苯基丁烷的制备方法，其特征在于：所述苯滴加完毕后反应时间为5~60分钟。

7.根据权利要求1所述的1-氯-4-苯基丁烷的制备方法，其特征在于：所述反应结束后进行下述后处理：在冰水冷却下慢慢加入纯化水，搅拌30分钟后室温静置，分出含氯化铝的水层上层，水洗三次至pH6-7，有机层常压精馏回收少量苯，然后回收集1,4-二氯丁烷，中间馏分为四氢萘，然后水泵抽真空，收集产物1-氯-4-苯基丁烷。