CN104736515B

CN104736515B - N,n-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法

Info

Publication number: CN104736515B
Application number: CN201380054435.8A
Authority: CN
Inventors: 谷野谦次; 青木崇
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2012-10-19
Filing date: 2013-10-04
Publication date: 2016-08-24
Anticipated expiration: 2033-10-04
Also published as: JP5501519B1; EP2910545A4; EP2910545A1; US20160168109A1; CN104736515A; JP2014097970A; WO2014061470A1; EP2910545B1; US9518037B2

Abstract

本发明提供能够以原料的高回收率、高纯度且高收率得到作为香料有用的(±)‑3a,6,6,9a‑四甲基十二氢萘并[2,1‑b]呋喃的前体即N,N‑二烷基高法呢酸酰胺的制造方法、和(±)‑3a,6,6,9a‑四甲基十二氢萘并[2,1‑b]呋喃的制造方法。在N,N‑二烷基甲酰胺二甲基缩醛回流的条件下使橙花叔醇与N,N‑二烷基甲酰胺二甲基缩醛进行反应来制造N,N‑二烷基高法呢酸酰胺的方法中，N,N‑二烷基甲酰胺二甲基缩醛相对于橙花叔醇的摩尔比为1.5～3。

Description

N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法

技术领域

本发明涉及N,N-二烷基高法呢酸酰胺(homofarnesic acid amide)的制造方法、和(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法。

背景技术

(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃(以下称为(±)-龙涎呋喃)作为香气特性和留香性优异的琥珀样香料原材料而被用于调合香料的原料、以及各种制品的赋香。

[化学式1]

作为(±)-龙涎呋喃的制造方法，已知有几种方法，但近年来报道的是经由N,N-二烷基高法呢酸酰胺的(±)-龙涎呋喃的制造方法。例如专利文献1、2和非专利文献1中公开了以橙花叔醇为起始原料经由N,N-二甲基高法呢酸酰胺的(±)-龙涎呋喃的制造方法，作为得到N,N-二甲基高法呢酸酰胺的方法，已公开使N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与橙花叔醇反应的方法。

[化学式2]

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2008-56663号公报

专利文献2：日本特开2010-189285号公报

非专利文献

非专利文献1：Journal of Organic Chemistry,第61卷,2215页,1996年

发明内容

发明要解决的课题

在利用上述专利文献等中公开的方法合成(±)-龙涎呋喃时，为了以高收率高效地得到高纯度的(±)-龙涎呋喃，需要以高收率、高纯度且高效地得到作为其原料的N,N-二烷基高法呢酸酰胺。

但是，为了以高纯度得到N,N-二烷基高法呢酸酰胺，如非专利文献1所示，需要相对于橙花叔醇大过量地加入昂贵的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(例如相对于橙花叔醇为840摩尔％)来进行反应。因此，需要从大量的原料中将所得到的反应产物分离的工序。另外，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在反应中发生水解或聚合等，因而难以回收N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在效率上不优选。

本发明的课题在于提供以原料的高回收率、高纯度且高收率得到作为香料有用的(±)-龙涎呋喃的前体即N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法、和(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃(即,(±)-龙涎呋喃)的制造方法。

解决课题的方法

本发明人认为影响原料的回收率、纯度、收率的主要因素在于橙花叔醇与N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛在反应时的比率，并进行了研究。结果发现，在N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造中，相对于橙花叔醇以特定的比率使用N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛，能够提高原料的回收率、纯度、收率中的任一项。

即,本发明提供以下的〔1〕和〔2〕。

〔1〕一种N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其为在N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛回流的条件下使橙花叔醇与N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛进行反应来制造N,N-二烷基高法呢酸酰胺的方法，

其中，N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛相对于橙花叔醇的摩尔比为1.5～3。

〔2〕包括下述工序1～4的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法。

工序1：在N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛回流的条件下使橙花叔醇与N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛进行反应来制造N,N-二烷基高法呢酸酰胺的工序，其中，N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛相对于橙花叔醇的摩尔比为1.5～3；

工序2：在酸性剂的存在下，将工序1中得到的N,N-二烷基高法呢酸酰胺环化、然后水解而得到香紫苏内酯的工序；

工序3：将工序2中得到的香紫苏内酯还原而得到降龙涎二醇的工序；和

工序4：将工序3中得到的降龙涎二醇脱水环化而得到(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的工序。

发明效果

根据本发明可以提供：

能够以原料的高回收率、高纯度且高收率得到作为香料有用的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的前体即N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法、和(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法。

具体实施方式

本发明的N,N-二烷基高法呢酸酰胺(以下由式(I)表示)的制造方法为：在N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(以下由式(III)表示)回流的条件下，使橙花叔醇(以下由式(II)表示)与N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛进行反应来制造N,N-二烷基高法呢酸酰胺的方法，其中，N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)相对于橙花叔醇(II)的摩尔比为1.5～3。在以下的流程中示出。

[化学式3]

上述式中，R为烷基，优选碳数1～6的烷基。

通过本发明的制造方法能够以原料的高回收率、高纯度且高收率得到N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)的理由还不明确，但认为如下所述。

在本发明中，于N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛回流的条件下，橙花叔醇(II)与N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)进行反应。在该条件下，橙花叔醇(II)的酰胺化反应迅速进行，其结果，能够以高收率得到目标N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)。

橙花叔醇(II)在该条件下发生酰胺化反应和自脱水反应。认为在N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)为1.5摩尔倍以上的情况下，橙花叔醇(II)不发生气化，另一方面，存在于反应系中的N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)的量变得充分，结果，能够抑制副反应，使纯度显著提高并提高收率。

另一方面，在N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)回流的条件下，N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)逐渐被水解，其自身发生聚合。但是，认为使用相对于橙花叔醇为3摩尔倍以下的N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)时，大部分的N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)被用于和橙花叔醇(II)反应而得到的中间体的平衡反应，因此能够显著降低其水解物、聚合物的生成。

[化学式4]

上述式中，R为烷基。

以下，对本发明中使用的各成分、工序等进行说明。

〔橙花叔醇〕

本发明中使用的橙花叔醇(II)为3,7,11-三甲基-1,6,10-十二碳三烯-3-醇。该橙花叔醇也被称为Peruviol。本发明中使用的橙花叔醇能够通过从橙花油(カブルバ油)中提取的方法、自沉香醇经由香叶基丙酮合成的方法得到。另外，作为香料，也可以使用由BASF公司市售的Melaleucol等作为橙花叔醇。

[化学式5]

橙花叔醇(II)存在几何异构体和光学异构体，但本发明中可以适合使用任意异构体及其混合物。

〔N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛〕

本发明中使用的N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)可以通过将N,N-二烷基甲酰胺和硫酸二甲酯作为原料进行合成的方法得到。或者N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)可以直接使用市售的产品。

[化学式6]

上述式中，R为烷基，优选碳原子数1～6的烷基，从反应性和以高收率得到N,N-二烷基高法呢酸酰胺的观点出发，更优选碳原子数1～3的烷基，进一步优选甲基或乙基，更进一步优选甲基。作为N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)，优选N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。

〔N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)的制造方法〕

本发明的N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)的制造方法，为在N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)回流的条件下，使橙花叔醇(II)与N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)进行反应来制造N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)的方法，其中，N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)相对于橙花叔醇(II)的摩尔比为1.5～3。

[化学式7]

上述式中，R为烷基，优选碳原子数1～6的烷基。

从原料(N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III))的回收率高、并且能以高纯度且高收率得到目标N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)的观点出发，N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)相对于橙花叔醇(II)的摩尔比为1.5～3。另外，从能以高纯度且高收率得到目标N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)的观点出发，N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)相对于橙花叔醇(II)的摩尔比优选1.7～3，更优选2～3，进一步优选2～2.5。

另外，从提高原料的回收率的观点出发，N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)相对于橙花叔醇(II)的摩尔比优选1.7～3，更优选2～3，进一步优选2～2.5。

另外，未进行反应也未被回收的N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛通过水解进行分解，从而成为N,N-二烷基甲酰胺。N,N-二烷基甲酰胺、特别是N,N-二甲基甲酰胺具有胺样的臭气，且残留在作为产物的N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)中，因此对作为终产物的香料赋予异臭，或者为将其除去而进行的精制导致负荷增大、收量下降，因此优选分解物的残留量少。

从降低N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛分解物的残留量的观点出发，N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)相对于橙花叔醇(II)的摩尔比优选1.5～2.5，更优选1.5～2，进一步优选1.75～2。

(反应条件)

在N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)回流的条件下进行本发明。N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)回流的条件是指，大气压即101kPa的压力条件且N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)的沸点以上的条件。从反应性的观点出发，N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)回流的条件优选100℃以上。另外，在使用精馏塔的情况下，从高效地将作为副产物得到的醇与作为原料的N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)分离的观点出发，N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)回流的条件更优选100～200℃，进一步优选100～150℃。

本发明也可以在大气压、比大气压稍高的压力、或比大气压稍低的压力下进行。

(有机溶剂)

本发明在N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)回流的条件下进行反应时，可以含有有机溶剂、也可以不含有有机溶剂地进行反应。

作为有机溶剂，从不影响原料、产物的溶解性和反应的观点出发，优选烃类，从将反应温度保持在良好的范围的观点出发，优选甲苯和二甲苯，更优选二甲苯。

作为有机溶剂的使用量，从使产物的纯度和收率提高的观点出发，优选相对于橙花叔醇(II)小于1000质量％，更优选小于100质量％，进一步优选不含有有机溶剂。

(精馏)

本发明中，在N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)回流的条件下进行反应时，优选边使用精馏塔将作为副产物得到的醇与作为原料的N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)分离边进行反应。

即，通过使用精馏塔，保持N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)回流的条件，同时将作为副产物得到的醇高效地除去到体系外，由此可使本发明的效果进一步良好。

从分离能力的观点出发，所使用的精馏塔的塔板数越多越优选，优选3个以上，更优选5个以上。另外，从反应效率和设备负荷的观点出发，所使用的精馏塔的塔板数越少越优选，优选40个以下，更优选30个以下，进一步优选10个以下。从以上的观点出发，所使用的精馏塔的塔板数优选3个以上，更优选3个～40个，进一步优选5个～30个。

从使反应迅速进行、提高所得到的N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)的纯度的观点出发，回流比优选3以上，更优选5以上，进一步优选8以上，更进一步优选9以上，进一步更优选10以上。本发明中，回流比是指，通过回流从冷凝器回到体系内的液体量与除去到体系外的液体量之比。

另外，从反应效率和产物的收率、纯度、原料的回收率和抑制分解物的观点出发，本发明中的回流比越低越优选，优选40以下，更优选30以下，进一步优选25以下，更进一步优选20以下，进一步更优选15以下。归纳上述可知，本发明中的回流比优选3～40，更优选5～30，进一步优选8～25，更进一步优选9～20，进一步更优选10～15。

〔(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法〕

通过使用本发明中得到的高纯度的N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)，能够高效地得到高品质的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃(VI)、即(±)-龙涎呋喃。

作为使用N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)的(±)-龙涎呋喃(VI)的制造方法，可举出上述文献中记载的方法，但优选以下的方法。

即优选包括下述工序1～4。

工序1：在N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)回流的条件下，使橙花叔醇(II)与N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)进行反应来制造N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)的工序，其中，N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)相对于橙花叔醇(II)的摩尔比为1.5～3；

工序2：在酸性剂的存在下，将工序1中得到的N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)环化、然后水解而得到香紫苏内酯(IV)的工序；

工序3：将工序2中得到的香紫苏内酯(IV)还原而得到降龙涎二醇(V)的工序；和

工序4：将工序3中得到的降龙涎二醇(V)脱水环化而得到(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃(即(±)-龙涎呋喃)(VI)的工序。

[化学式8]

上述式中，R为烷基，优选碳原子数1～6的烷基。

(工序1)

工序1与上述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)的制造方法同样，优选的方式和范围也相同。

(工序2)

工序2是在酸性剂的存在下，将工序1中得到的N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)环化、然后水解而得到香紫苏内酯(IV)的工序。

[化学式9]

本工序中，首先，在酸性剂与溶剂的混合液中滴加N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)进行环化反应，得到环状烯胺衍生物。

作为环化反应中使用的酸性剂，可举出硫酸、或者甲磺酸、对甲苯磺酸、氯磺酸、三氟甲磺酸等具有与硫酸同等以上的酸强度的布朗斯特酸、和金属氯化物、三氟化硼醚络合物等路易斯酸。从香紫苏内酯(IV)的非对映异构体选择性的观点、以及廉价且易操作的观点出发，作为上述酸性剂，优选硫酸、甲磺酸、氯磺酸、四氯化锡、四氯化钛。

相对于N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)，优选使用0.1～10摩尔倍的酸性剂。从使原料完全转化的观点出发，相对于N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)，更优选使用2摩尔倍以上的上述酸性剂，另外从制造成本和后处理的负荷的观点出发，相对于N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)，优选使用7摩尔倍以下的上述酸性剂。

关于环化反应，从抑制原料聚合所致的收率下降的观点出发，相对于N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)，优选使用1～100质量倍的溶剂。作为能够使用的溶剂，只要在酸性剂存在的条件下呈非活性，则没有特别限制，可举出例如烃类、卤代烃类、硝基烃类、醚类等。从回收操作的观点出发，优选低沸点且非水溶性的溶剂，更优选二氯甲烷、氯仿、甲苯和二甲苯等，这是因为它们廉价。

对于N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)而言，优选滴加N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)本身或者其在上述溶剂中的溶液，从生产率的观点出发，更优选不使用溶剂而滴加N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)本身。

环化反应可以在-70～100℃的范围内实施，但从实现工业化时设备负荷的观点出发，优选在-20℃以上的温度下实施。另外，从抑制聚合等副反应的观点出发，环化反应优选在50℃以下的温度下进行，从高选择性地得到(±)-香紫苏内酯的观点出发，环化反应更优选在10℃以下的温度下进行。

优选在滴加N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)完毕后添加水，并在保持酸性条件下的情况下从0℃到溶剂沸点的范围内搅拌反应混合物直至确认到作为中间体的环状烯胺衍生物消失。

水解结束后，将反应混合物中的酸性剂中和，进行基于有机溶剂的提取和溶剂除去操作，由此得到香紫苏内酯(IV)。

(工序3)

工序3是将工序2中得到的香紫苏内酯(IV)还原而得到降龙涎二醇(V)的工序。

[化学式10]

本工序的还原反应优选在氢化锂铝等还原剂共存的条件下进行还原。

(工序4)

工序4是将工序3中得到的降龙涎二醇(V)脱水环化而得到(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃(即(±)-龙涎呋喃)(VI)的工序。

[化学式11]

脱水环化中优选使用氧氯化磷等脱水剂。

通过进行以上的工序，能够高效地得到高品质的(±)-龙涎呋喃(VI)。

关于上述的实施方式，本发明进一步公开以下的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法、和(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法。

<1>一种N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其为在N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛回流的条件下，使橙花叔醇与N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛进行反应来制造N,N-二烷基高法呢酸酰胺的方法，其中，

N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛相对于橙花叔醇的摩尔比为1.5～3。

<2>如<1>中所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛由以下的式(III)表示。

[化学式12]

上述式中，R为烷基，优选碳原子数1～6的烷基，更优选碳原子数1～3的烷基，进一步优选甲基或乙基，更进一步优选甲基。

<3>如<1>或<2>中所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛相对于橙花叔醇的摩尔比优选为1.7～3，更优选2～3，进一步优选2～2.5。

<4>如<1>～<3>中任一项所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，在不含有机溶剂、或者在含有有机溶剂的情况下相对于橙花叔醇含有小于1000质量％、优选小于100质量％的有机溶剂的条件下，并且在N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛回流的条件下进行反应。

<5>如<4>中所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，上述有机溶剂为烃类，优选甲苯或二甲苯，更优选二甲苯。

<6>如<1>～<5>中任一项所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，回流在如下的条件下进行：

在回流比为3以上的条件下进行的回流中的回流比为3以上，优选5以上，更优选8以上，进一步优选9以上，进一步优选10以上，且为40以下，优选30以下，更优选25以下，进一步优选20以下，进一步优选15以下。

<7>如<1>～<6>中任一项所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，使用精馏塔来进行回流。

<8>如<7>中所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，精馏塔的塔板数为3个以上，优选5个以上，且为40个以下，优选30个以下，更优选10个以下。

<9>如<1>～<6>中任一项所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛回流的条件为大气压即101kPa的压力条件，且在N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III)的沸点以上、优选100℃以上。

<10>如<7>或<8>中所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛回流的条件为100～200℃，优选100～150℃。

<11>包括下述工序1～4的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法。

工序1：在N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛回流的条件下，使橙花叔醇与N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛进行反应来制造N,N-二烷基高法呢酸酰胺的工序，其中，N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛相对于橙花叔醇的摩尔比为1.5～3；

<12>如<11>中所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛由以下的式(III)表示。

[化学式13]

上述式中，R为烷基，优选碳原子数1～6的烷基。

<13>如<11>或<12>中所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，上述酸性剂为硫酸、或者甲磺酸、对甲苯磺酸、氯磺酸、三氟甲磺酸等具有与硫酸同等以上的酸强度的布朗斯特酸、和金属氯化物、三氟化硼醚络合物等路易斯酸，优选硫酸、甲磺酸、氯磺酸、四氯化锡或四氯化钛。

<14>如<11>～<13>中任一项所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，相对于N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)使用0.1～10摩尔倍，优选使用2摩尔倍以上，且优选使用7摩尔倍以下的上述酸性剂。

<15>如<11>～<14>中任一项所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，工序2中，相对于N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)，还使用1～100质量倍的溶剂。

<16>如<15>中所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，上述溶剂为烃类、卤代烃类、硝基烃类或醚类，优选二氯甲烷、氯仿、甲苯或二甲苯。

<17>如<11>～<16>中任一项所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，工序2中的环化反应在-70～100℃的范围内，优选-20℃以上且优选50℃以下、更优选10℃以下的条件下进行。

<18>如<11>～<17>中任一项所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，工序3中的还原在还原剂、优选氢化锂铝的共存下进行。

<19>如<11>～<17>中任一项所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，工序4中的脱水环化使用脱水剂、优选使用氧氯化磷来进行。

实施例

[收率、纯度和原料DMF-DMA回收率的定量]

收率、纯度和原料DMF-DMA回收率通过基于下述GC分析条件的气相色谱(以下称为GC)求出，以相对于原料中使用的橙花叔醇的摩尔％表示。其中，对于收率，使用GC内标定量分析法，并使用N,N-二甲基高法呢酸酰胺的标准曲线。另外，(±)-香紫苏内酯(IV)、(±)-降龙涎二醇(V)、(±)-龙涎呋喃(VI)的定量分析中分别使用(±)-香紫苏内酯(IV)、(±)-降龙涎二醇(V)、(±)-龙涎呋喃(VI)的标准曲线。

收率和纯度的值越大越好。

原料DMF-DMA回收率为用反应后的N,N-二甲基高法呢酸酰胺与回收的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的合计摩尔量除以反应前的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔量而得的值。

原料DMF-DMA回收率的值越大越好。

[原料DMF-DMA分解物量]

原料DMF-DMA分解物量(摩尔％。相对于原料中使用的橙花叔醇)为由加入DMF-DMA量(摩尔％。相对于原料中使用的橙花叔醇)减去反应DMF-DMA量(摩尔％。相对于原料中使用的橙花叔醇)与回收DMF-DMA量(摩尔％。相对于原料中使用的橙花叔醇)而得的差值，值越小越好。

(GC分析条件)

GC分析仪器：Agilent Technology 6850A(商品名，Agilent Technology(株)制)

色谱柱：DB-WAX(商品名，Agilent Technology(株)制，30m×250μm×0.25μm)

升温条件：柱温箱80℃→6℃/分钟→220℃(保持32分钟)(共55分钟)

载气：氦气

流量：2.0ml/分钟

注入口：200℃

注入量：1μm(分流100：1)

检测器：FID 280℃

内标：正十四烷

[实施例1]

按照以下的流程使橙花叔醇(II)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(III-1)进行反应，得到N,N-二甲基高法呢酸酰胺(I-1)。

[化学式14]

在具备5塔板精馏塔的反应装置中加入二甲苯120.0g(相对于橙花叔醇为923质量％)、橙花叔醇(II)13.0g(纯度98.6％，纯成分12.8g，57.7mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(III-1)14.6g(纯度94.0％，纯成分13.7g，115.3mmol，相对于橙花叔醇为200摩尔％)，在常压下加热至120～130℃。使回流比为10，边蒸馏除去作为副产物的甲醇，边进行分离，使N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛回到反应体系，同时搅拌55小时。

在减压条件下蒸馏除去二甲苯和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(III-1)，由此得到N,N-二甲基高法呢酸酰胺(I-1)15.5g(纯度83.9％，纯成分13.0g，47.0mmol，收率81.5％)。与甲醇和二甲苯一起回收的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(III-1)的纯成分为6.9g(58.1mmol)，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(III-1)的回收率为81.5％，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛分解物的量为37.0％。

[实施例2～4和比较例1～2]

将N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(III-1)的量(纯成分换算)如表1所示进行变更，除此以外与实施例1同样地，得到N,N-二甲基高法呢酸酰胺(I-1)。所得到的N,N-二甲基高法呢酸酰胺(I-1)的纯度和收率、以及N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(III-1)的回收率和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛分解物的量如表1所示。

[表1]

[实施例5～8和比较例3～4]

不使用二甲苯、并将N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(III-1)的量(纯成分换算)如表2所示地进行变更，除此以外与实施例1同样地得到N,N-二甲基高法呢酸酰胺(I-1)。所得到的N,N-二甲基高法呢酸酰胺(I-1)的纯度和收率、以及N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(III-1)的回收率和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛分解物量如表2所示。

[表2]

由表1和表2可知，与比较例的制造方法相比，若利用实施例的制造方法，则所得到的N,N-二甲基高法呢酸酰胺(I-1)的纯度高，收率良好，且能够以高回收率回收N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(III-1)。

[实施例9]

不使用二甲苯、并使回流比变更为8，除此以外与实施例5同样地得到N,N-二甲基高法呢酸酰胺(I-1)。所得到的N,N-二甲基高法呢酸酰胺(I-1)的纯度、收率以及N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(III-1)的回收率和分解物的量如表3所示。

[表3]

[实施例10]

[(±)-龙涎呋喃的制造]

以N,N-二甲基高法呢酸酰胺(I-1)为起始原料，按照以下的流程制造(±)-龙涎呋喃(VI)。

[化学式15]

(工序A)

[化学式16]

在冷却至0℃的浓硫酸733.3g(7.0mol，相对于N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)为3.0摩尔倍)与二氯甲烷6.7kg的混合液中，用2小时滴加含有10质量％的实施例1中得到的N,N-二甲基高法呢酸酰胺(I-1)770.8g(纯度83.9％，2.3mol)的二氯甲烷溶液。在该混合液中加入3.3kg水后，在25℃搅拌50小时。将所得到的混合液的水层用氢氧化钠水溶液中和后，分离有机层，然后用二氯甲烷3.3kg提取水层2次。用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，干燥，蒸馏除去溶剂，得到橙色固体694g。分析的结果是，该固体中含有(±)-香紫苏内酯(IV)的非对映异构体混合物共345g(收率60％，(±)-香紫苏内酯的非对映异构体选择性为41％)。

(工序B)

[化学式17]

在冷却至0℃的无水乙醚2.6kg中分散有氢化锂铝73.3g(1.9mol)的悬浮液中，用15分钟滴加在无水乙醚2.6kg中溶解有包含工序A中得到的(±)-香紫苏内酯(IV)的非对映异构体混合物238.3g(0.9mol)的固体479g所得到的溶液。滴加结束后，进一步在回流1小时的条件下搅拌混合物。冷却至室温后，在上述混合物中滴加10质量％的氢氧化钠水溶液3.9kg，将分离出的水层用乙醚2.6kg提取2次。用饱和氯化铵水溶液洗涤合并的有机层后，干燥，蒸馏除去溶剂，得到淡黄色半固体738g。分析的结果是，该半固体中含有(±)-降龙涎二醇(V)的非对映异构体混合物共219g(收率90％)。

(工序C)

[化学式18]

在冷却至0℃的无水吡啶6.0kg中溶解有包含(±)-降龙涎二醇(V)的非对映异构体混合物210.0g(0.8mol)的半固体711g的溶液中，用5分钟滴加氧氯化磷156.0g(1.0mol)，接着搅拌2小时。接着，在0℃下向混合物中滴加10质量％的氢氧化钠水溶液3.0kg，将分离出的水层用乙醚3.0kg提取2次。用饱和氯化铵水溶液洗涤合并的有机层后，干燥，蒸馏除去溶剂，得到油状的粗(±)-龙涎呋喃(VI)的非对映异构体混合物651g。分析的结果是，该粗(±)-龙涎呋喃(VI)的非对映异构体混合物中含有(±)-龙涎呋喃(VI)共126g(收率65％)，(±)-龙涎呋喃(VI)的非对映异构体纯度为44％。按照上述得到的(±)-龙涎呋喃具有强棕土样香气。

产业上的可利用性

通过本发明的制造方法得到的N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)能够适合作为香气特性和留香性优异的重要的棕土样香料原材料即(±)-龙涎呋喃(VI)的前体使用。另外，若利用本发明的方法，则N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)的收率和纯度、以及原料(N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛(III))的回收率也高，因此能够高效地制造上述的高纯度的N,N-二烷基高法呢酸酰胺(I)。

Claims

1.一种N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，

其为在N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛回流的条件下使橙花叔醇与N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛进行反应来制造N,N-二烷基高法呢酸酰胺的方法，其中，

2.如权利要求1所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，

在不含有机溶剂、或者含有有机溶剂并且其含量相对于橙花叔醇低于100质量％的条件下，在N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛回流的条件下进行反应。

3.如权利要求2所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，所述有机溶剂为烃类。

4.如权利要求1～3中任一项所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，

N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛相对于橙花叔醇的摩尔比为2～3。

5.如权利要求1～3中任一项所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，

使用精馏塔来进行回流。

6.如权利要求5所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，

精馏塔的塔板数为3个以上。

7.如权利要求5所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，

精馏塔的塔板数为40个以下。

8.如权利要求1～3中任一项所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，

在回流比为3以上的条件下进行回流。

9.如权利要求1～3中任一项所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，

在回流比为5以上且40以下的条件下进行回流。

10.如权利要求1～3中任一项所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，

N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛回流的条件为101kPa的压力条件、且在N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛的沸点以上。

11.如权利要求1～3中任一项所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，

N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛相对于橙花叔醇的摩尔比为2～2.5。

12.如权利要求1～3中任一项所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，

在回流比为8以上且15以下的条件下进行回流。

13.如权利要求1～3中任一项所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，

N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛以下述式(III)表示，

上述式中，R为碳数1～6的烷基。

14.如权利要求1～3中任一项所述的N,N-二烷基高法呢酸酰胺的制造方法，其中，

N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛回流的条件为100～200℃。

15.包括下述工序1～4的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，

16.如权利要求15所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，

所述酸性剂为选自硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、氯磺酸、三氟甲磺酸、金属氯化物以及三氟化硼醚络合物中的1种以上的布朗斯特酸及路易斯酸。

17.如权利要求15或16所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，

相对于N,N-二烷基高法呢酸酰胺，使用0.1～10摩尔倍的所述酸性剂。

18.如权利要求15或16所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，

工序2中，相对于N,N-二烷基高法呢酸酰胺，还使用1～100质量倍的溶剂。

19.如权利要求18所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，

所述溶剂为烃类、卤代烃类、硝基烃类或醚类。

20.如权利要求15或16所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，

在-70～100℃的范围内进行工序2中的环化反应。

21.如权利要求15或16所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，

在还原剂的共存下进行工序3中的还原。

22.如权利要求15或16所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，

使用脱水剂进行工序4中的脱水环化。

23.如权利要求15或16所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，

N,N-二烷基甲酰胺二甲基缩醛以下述式(III)表示，

上述式中，R为碳数1～6的烷基。

24.如权利要求15或16所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，

所述酸性剂为硫酸、甲磺酸、氯磺酸、四氯化锡或四氯化钛。

25.如权利要求15或16所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，

相对于N,N-二烷基高法呢酸酰胺，使用2摩尔倍以上且7摩尔倍以下的所述酸性剂。

26.如权利要求15或16所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，

在-20℃以上且50℃以下的范围内进行工序2中的环化反应。

27.如权利要求18所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，

所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯或二甲苯。

28.如权利要求15或16所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，

在氢化锂铝的共存下进行工序3中的还原。

29.如权利要求15或16所述的(±)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃的制造方法，其中，

使用氧氯化磷进行工序4中的脱水环化。