CN101490027A - (±)-3a,6,6,9a-四甲基十氢萘并[2,1-b]呋喃-2(1H)-酮类的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了能够从价廉易得的原料用工序少且简便的方法来制造(±)－3a，6，6，9a－四甲基十氢萘并[2，1－b]呋喃－2(1H)－酮类，并进一步制造(±)－3a，6，6，9a－四甲基十二氢萘并[2，1－b]呋喃类的在工业上有利的制造方法。该(±)－3a，6，6，9a－四甲基十氢萘并[2，1－b]呋喃－2(1H)－酮类的制造方法是在酸化剂的存在下，将通式(I)表示的高金合欢酸酰胺和/或通式(II)表示的单环高金合欢酸酰胺环化，随后水解，得到通式(III)表示的(±)－3a，6，6，9a－四甲基十氢萘并[2，1－b]呋喃－2(1H)－酮类，其中，通式(I)为：见图(1)式中，R1和R2分别独立地表示碳原子数为1～4的烷基，波浪线表示具有顺式或反式构型的碳－碳单键；通式(II)为：见图(2)式中，R1、R2和波浪线与上述意义相同，虚线表示在任意位置上具有碳－碳双键；通式(III)为：见图(3)。
Description
技术领域
本发明涉及(±)-3a，6，6，9a-四甲基十氢萘并[2，1-b]呋喃-2(1H)-酮类的制造方法的新型制造方法。
背景技术
下述通式(VI)表示的(±)-3a，6，6，9a-四甲基-(3aα，5aβ，9aα，9bβ)-十氢萘并[2，1-b]呋喃-2(1H)-酮(以下有时称作(±)-香紫苏内酯)是下述通式(III)表示的(±)-3a，6，6，9a-四甲基十氢萘并[2，1-b]呋喃-2(1H)-酮类的非对映异构体，是作为下述通式(V)表示的(±)-3a，6，6，9a-四甲基十二氢萘并[2，1-b]呋喃类中香气特性和残香性特别优异的重要的类似琥珀的香料原料、即下述通式(VII)表示的(±)-3a，6，6，9a-四甲基-(3aα，5aβ，9aα，9bβ)-十二氢萘并[2，1-b]呋喃(以下有时称作(±)-降龙涎香醚((±)-ambroxan))的前体等有用的化合物。
降龙涎香醚本来表示来自天然的光学活性体(-)-降龙涎香醚。已经公开了很多将天然植物鼠尾草(Clary Sage)的提取物(-)-硬尾醇作为起始原料并经由(+)-香紫苏内酯来制造降龙涎香醚的方法(例如，参照非专利文献1)，并且已经实际上达到了工业化。但是，这些制造方法由于使用天然原料因而在供给量和供给稳定性方面存在问题，另外，该制造方法在(-)-硬尾醇的氧化分解步骤中使用铬酸和高锰酸盐等酸化剂，存在着环境负荷大的问题。
因此，希望开发能够作为代替原料的来自石化原料的(±)-香紫苏内酯和(±)-降龙涎香醚的低成本制造方法。
因此，作为经由(±)-香紫苏内酯来制造(±)-降龙涎香醚的方法，已经公开了，例如，将下述反应式(A)表示的金合欢醇或橙花叔醇作为起始原料的6步工序的制造方法(例如，参照专利文献1)。
注)无有关各化合物的立体化学的记述
根据该方法，可以以比较高的收率将廉价的原料变换成高金合欢酸(homofarnesylic acid)，但另一方面，由于相对于原料使用等摩尔量以上的氰化钾和三溴化磷等毒性或腐蚀性非常强的反应剂，因此，存在不充分适合在工业规模下的制造这样的问题。
另外，有许多其它报告涉及到将高金合欢酸环化而得到前述通式(III)表示的化合物的工序，并且，已知(±)-香紫苏内酯的非对映选择性会根据反应中使用的酸化剂的种类和反应温度等条件而发生较大改变。但是，为了得到更优选的非对映异构体(±)-香紫苏内酯作为主生成物，在非常强的酸化剂和极低温下进行反应是有利的，因此，不能说充分适合工业规模下的制造。
另外，还报告了许多不经由(±)-香紫苏内酯而制造(±)-降龙涎香醚的方法。特别地，已知在下述两个反应式(B)和(C)表示的方法中，从(+)-(E)-橙花叔醇开始经过3步工序得到通式(V)表示的化合物，从二氢-β-紫罗酮开始经过4步工序得到通式(V)表示的化合物(例如，参照非专利文献2)。
但是，这些方法与现有的(±)-降龙涎香醚的制造方法相比，虽然具有工序数短的优点，但另一方面，在将(3E，7E)-高金合欢酸二甲基酰胺或(E)-β-单环高金合欢酸二甲酰胺还原成对应的醇体的步骤中，由于使用会与空气中的湿气等水分剧烈地发生反应而造成起火的危险性的强还原剂(三乙基硼氢化锂等)，因此，不能说充分适合工业规模下的制造。
专利文献1：西德专利第3240054号说明书
非专利文献1：四面体(Tetrahedron)，第43卷，1871页，1987
非专利文献2：有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)，第61卷，2215页，1996年
发明内容
本发明涉及能够从价廉易得的原料用工序少且简便的方法来制造(±)-3a，6，6，9a-四甲基十氢萘并[2，1-b]呋喃-2(1H)-酮类，并进一步制造(±)-3a，6，6，9a-四甲基十二氢萘并[2，1-b]呋喃类的在工业上有利的制造方法。
本发明人发现：通过在酸化剂的存在下将容易从价廉的起始原料得到的(±)-高金合欢酸酰胺和/或单环高金合欢酸酰胺直接环化后水解这样的新型反应，可以在工业上有利地得到通式(III)表示的化合物。
即，本发明是(±)-3a，6，6，9a-四甲基十氢萘并[2，1-b]呋喃-2(1H)-酮类的制造方法，所述制造方法是，将通式(I)表示的高金合欢酸酰胺和/或通式(II)表示的单环高金合欢酸酰胺，在酸化剂的存在下进行环化，进而水解，从而制造通式(III)表示的(±)-3a，6，6，9a-四甲基十氢萘并[2，1-b]呋喃-2(1H)-酮类，
其中，通式(I)为：
(式中，R1和R2分别独立地表示碳原子数为1～4的烷基，波浪线表示具有顺式或反式构型的碳-碳单键)；
通式(II)为：
(式中，R1、R2和波浪线与前述意义相同，虚线表示在任意位置上具有碳-碳双键)；
通式(III)为：
根据本发明的制造方法，通过在酸化剂的存在下将容易从价廉的起始原料得到的(±)-高金合欢酸酰胺和/或单环高金合欢酸酰胺直接环化后水解这样的工序少且简便的方法，从而可以在工业上有利地得到通式(III)表示的化合物和通式(V)表示的化合物。另外，根据本发明，由于不需要通常为了提高收率和非对映选择性而必要的强酸化剂和极低温的反应温度，因此，在更温和而适于工业化的条件下，可以以充分高的非对映选择性得到通式(VI)表示的(±)-香紫苏内酯。
具体实施方式
[高金合欢酸酰胺和单环高金合欢酸酰胺的制备]
本发明中使用的高金合欢酸酰胺是通式(I)表示的化合物。
此处，式中，R1和R2分别独立地表示碳原子数为1～4的烷基，波浪线表示具有顺式或反式构型的碳-碳单键。作为碳原子数为1～4的烷基，可以举出，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，从容易得到的观点出发，优选甲基。
高金合欢酸酰胺可以从例如(±)-橙花叔醇与下述通式(VIII)表示的N，N-二烷基甲酰胺二缩醛来制备。
此处，式中，R1～R4分别独立地表示碳原子数为1～4的烷基。作为碳原子数为1～4的烷基，可以举出，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基等，而从容易得到的观点出发，最优选R1～R4都为甲基。
作为高金合欢酸酰胺的原料的(±)-橙花叔醇可以使用通常在市场上流通的橙花叔醇。(±)-橙花叔醇是(E)-体和(Z)-体的几何异构体混合物，将该混合物作为原料得到的高金合欢酸酰胺是4种((3E，7E)-体、(3Z，7E)-体、(3E，7Z)-体、(3Z，7Z)-体)几何异构体混合物。同样，作为单环高金合欢酸酰胺原料的二氢紫罗酮中存在双键位置不同的α-体、β-体和γ-体3种几何异构体，因此将该混合物作为原料时，得到共计6种单环高金合欢酸酰胺。在发明中，上述(±)-橙花叔醇和二氢紫罗酮的几何异构体比例没有特别限制，所以可以将混合物直接作为原料使用，也可以使用预先进行了异构体分离的(±)-橙花叔醇和立体选择性地制备而成的二氢紫罗酮。对于得到的高金合欢酸酰胺、单环高金合欢酸酰胺，可以将几何异构体混合物直接作为原料来进行环化反应，也可以事先进行异构体分离操作。
在本发明中使用的单环高金合欢酸酰胺是通式(II)表示的化合物。
在本发明中，式中，R1、R2和波浪线与前述相同，虚线表示在任意位置上具有碳-碳双键。
单环高金合欢酸酰胺可以通过如下方法制备：将二氢紫罗酮与例如乙烯基溴化镁反应，或者将二氢紫罗酮与乙炔加成后用林德拉(Lindlar)催化剂等进行选择性加氢，从而得到(±)-单环橙花叔醇，进一步与上述高金合欢酸酰胺同样地与N，N-二烷基甲酰胺二缩醛进行反应，从而制备单环高金合欢酸酰胺。
[通式(III)表示的化合物的制备]
在本发明的通式(III)表示的化合物的制造方法中，首先向酸化剂和溶剂的混合液中滴加通式(I)表示的高金合欢酸酰胺和/或通式(II)表示的单环高金合欢酸酰胺，进行环化反应，得到下述反应式(D)表示的环状烯胺衍生物。
作为用于环化反应的酸化剂，可以举出，硫酸，或甲烷磺酸、对甲苯磺酸、氯磺酸、三氟甲烷磺酸等具有与硫酸同等以上酸强度的布忍斯特酸(
acid)、以及金属氯化物和三氟化硼醚络合物等路易斯酸。考虑到(±)-香紫苏内酯的非对映选择性，可以使用任意一种酸化剂，因此优选价廉且工业上易操作的硫酸、甲烷磺酸、氯磺酸、四氯化锡、四氯化钛。
酸化剂的用量是相对于原料的高金合欢酸酰胺和/或单环高金合欢酸酰胺的0.1～10摩尔倍，但是，为了将原料完全转化，更优选用量为2摩尔倍以上，考虑到制造成本和后处理的负担，更优选用量在7摩尔倍以下。
环化反应即使在没有溶剂的情况下也可以进行，但是，考虑到抑制由于原料聚合而造成的收率下降，优选溶剂的用量是相对于原料的高金合欢酸酰胺和/或单环高金合欢酸酰胺的1～100质量倍。只要是在酸化剂的存在条件下非活性的烃类、卤化烃类、硝基烃类或醚类等溶剂，就可以没有特别限制地使用溶剂，而从回收操作的观点出发优选低沸点且非水溶性的溶剂，从廉价的观点出发特别优选二氯甲烷、氯仿、甲苯和二甲苯等。
原料的高金合欢酸酰胺和/或单环高金合欢酸酰胺只要在将其溶解在这些溶剂中或者在没有溶剂的条件下，一边搅拌一边滴加即可，考虑到生产性，优选在没有溶剂的条件下滴加。滴加速度只要在反应液温度不会因为滴加而急剧上升的范围就可以任意选择。
环化反应可以在-70～100℃范围内实施，但是，考虑到工业化时设备负荷，优选在-20℃以上。另外，考虑到抑制聚合等副反应，优选在50℃以下，考虑到高选择地得到(±)-香紫苏内酯，更优选在10℃以下。
这样，根据本发明，由于不需要通常为了提高非对映选择性而必要的强酸化剂以及极低温的反应温度，从而可以在更温和而适合工业化的条件下，以充分高的非对映选择性得到下述通式(VI)表示的化合物((±)-香紫苏内酯)。
这样，根据本发明，由于不需要通常为了提高非对映选择性而必要的强酸化剂以及极低温的反应温度，从而可以在更温和而适合工业化的条件下，以充分高的非对映选择性得到下述通式(VI)表示的化合物((±)-香紫苏内酯)。
本发明的反应机理虽然还不十分明确，但推测为：如下述反应式(D)所示，在滴加结束后使环状烯胺衍生物水解，从而转化为通式(III)表示的化合物。
在滴加结束后添加水，随后直接在酸性条件下，在从0℃到溶剂沸点的范围内搅拌，直到确认作为中间体的环状烯胺衍生物消失。
在此，在滴加结束后，用碱性剂中和酸化剂一次，并除去盐后，可以再次添加相对于原料的高金合欢酸酰胺和/或单环高金合欢酸酰胺的0.01～5摩尔倍的其它酸化剂。作为其它酸化剂，可以举出醋酸等弱酸性羧酸或稀盐酸、稀硫酸等。
可以在水解结束后中和酸化剂，进行用有机溶剂提取并除去溶剂的操作，得到通式(III)表示的化合物。
[通式(V)表示的化合物的制备]
通式(V)表示的化合物可以通过根据专利文献1和非专利文献1等已知方法将上述得到的通式(III)表示的化合物还原、环化而得到。具体地说，如以下反应式(E)所示，在氢化锂铝等还原剂的共存下还原通式(III)表示的化合物，制成通式(IV)表示的(±)-二醇体，将其在氧代氯化磷等脱水剂的共存下环化而得到通式(V)表示的化合物。
另外，用重结晶法或色谱法对通式(V)表示的化合物进行异构体分离，从而还可以提高作为琥珀香气成分更优选的(±)-降龙涎香醚(ambroxan)的纯度。
实施例
以下，通过实施例和比较例对本发明进行进一步详细说明，但是，本发明不受这些实施例的任何限定。
(1)收率的确定
实施例中得到的化合物的收率通过气相色谱内标定量分析法求得。但是，(±)-香紫苏内酯和(±)-降龙涎香醚的非对映异构体的定量分析中分别利用(±)-香紫苏内酯和(±)-降龙涎香醚的校准线。
合成例1：高金合欢酸二甲基酰胺的合成
向二甲苯200g中添加(±)-橙花叔醇222g(1.0mol，几何异构体比例：E/Z＝60/40)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛135g(1.1mol)，一边馏去副产物甲醇，一边在回流下搅拌24小时。馏去溶剂后减压蒸馏，得到高金合欢酸二甲基酰胺的4种几何异构体混合物211g(纯度为97％，收率为74％)。用液相色谱分析求得的几何异构体比率为(3E，7E)-体32％，(3Z，7E)-体27％，(3E，7Z)-体22％，(3Z，7Z)-体19％。
合成例2：(±)-β-单环橙花叔醇的合成
将二氢-β-紫罗酮194g(1.0mol)溶解在无水四氢呋喃300ml中并冷却至10℃，此时用5小时滴加溴化乙烯基镁104g(1.2mol)的无水THF溶液，进一步在10℃下搅拌1小时。随后，一边冷却至0℃，一边滴加10％-氯化铵水溶液400ml，分离水层和有机层后，用二乙醚对水层提取2次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，除去溶剂后，进一步减压蒸馏，得到(±)-β-单环橙花叔醇199g(纯度94％，收率为84％)。
合成例3：β-单环高金合欢酸二甲基酰胺的合成
向二甲苯100g中添加合成例2中合成的(±)-β-单环橙花叔醇47g(纯度为94％，0.20mol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛52g(0.44mol)，进行与合成例1的同样操作，得到β-单环高金合欢酸二甲基酰胺的2种几何异构体混合物51g(纯度为90％，收率为82％)。用液相色谱分析求得的几何异构体比率为(E)-体为58％，(Z)体为42％。
实施例1：通式(III)表示的化合物的合成(1)
将浓硫酸2.2g(21mmol)和二氯甲烷20g的混合液冷却至0℃，用2小时滴加合成例1中合成的高金合欢酸二甲基酰胺2.0g(纯度为97％，7.0mmol)的10％二氯甲烷溶液。添加水10g以后，在25℃下搅拌2小时。用氢氧化钠水溶液中和水层，随后分离有机层，并进一步用二氯甲烷10g提取水层2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，干燥，馏去溶剂，得到橙色固体1.8g。分析的结果为：该固体中含有通式(III)表示的化合物共计1.2g(收率为68％)，(±)-香紫苏内酯的非对映选择性为41％。
实施例2～5：通式(III)表示的化合物的合成(2)
除了按照表1所示改变实施例1中使用的酸化剂、溶剂和温度条件以外，与实施例1同样进行反应。将收率和选择率的结果汇总在表1中。收率表示通式(III)表示的化合物的值，选择率表示(±)-香紫苏内酯的值。
[表1]
| 实施例 | 酸化剂(mol/酰胺mol) | 溶剂 | 温度(℃) | 收率(％) | 选择率(％) |
| 2 | 硫酸(3.0) | 甲苯 | 0 | 45 | 38 |
| 3 | 甲烷磺酸(6.0) | 二氯甲烷 | 0 | 46 | 49 |
| 4 | 氯磺酸(6.0) | 二氯甲烷 | -60 | 45 | 30 |
| 5 | 四氯化锡(6.0) | 二氯甲烷 | -20 | 22 | 36 |
实施例6：通式(III)表示的化合物的合成(3)
将浓硫酸2.3g(23mmol)和甲苯20g的混合液冷却至0℃，用30分钟滴加合成例3中合成的β-单环高金合欢酸二甲基酰胺2.4g(纯度为90％，7.7mmol)的10％甲苯溶液。用氢氧化钠水溶液中和，除去水层一次后，再次添加水10g和醋酸1.0g(17mmol)，在回流下搅拌5小时。冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，将分离的水层用甲苯10g提取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，干燥，馏去溶剂，得到暗红色固体2.4g。分析的结果为：该固体中含有通式(III)表示的化合物总计为0.79g(收率为41％)，(±)-香紫苏内酯的非对映选择性为50％
实施例7：通式(III)表示的化合物的合成(4)
除了将反应温度从0℃变成20℃以外，与实施例1进行同样反应。分析结果为：通式(III)表示的化合物的收率为63％，(±)-香紫苏内酯的非对映选择性为30％。
实施例8：通式(III)表示的化合物的合成(5)
除了将反应温度从0℃变成40℃以外，与实施例1进行同样反应。分析结果为：通式(III)表示的化合物的收率为63％，(±)-香紫苏内酯的非对映选择性为25％。
实施例9：通式(III)表示的化合物的合成
将浓硫酸90g(0.86mol)和二氯甲烷100g的混合液冷却至0℃，用3小时滴加合成例1中合成的高金合欢酸二甲基酰胺86g(纯度为97％，0.3mol)。用氢氧化钠水溶液中和，除去水层一次后，向有机层中添加四氢呋喃100g和20％硫酸50g(0.10mol)，回流下搅拌10小时。再次用氢氧化钠水溶液中和，将分离的水层用二氯甲烷30g提取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，干燥，馏溶剂，得到暗红色固体79g。分析的结果为：该固体中含有通式(III)表示的化合物总计为56g(收率为75％)，(±)-香紫苏内酯的非对映选择性为40％。
实施例10：通式(IV)表示的化合物的合成
将氢化锂铝0.28g(7.4mmol)悬浊于无水二乙醚10g中并冷却至0℃，此时，用15分钟滴加将含有实施例1中合成的通式(III)表示的化合物0.91g(3.7mmol)的固体2.0g溶解于无水二乙醚10g中形成的溶液。滴加结束后进一步在回流下搅拌1小时。冷却至室温后滴加10％氢氧化钠水溶液15g，将分离得到的水层用二乙醚10g提取2次。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤后，干燥，馏去溶剂，得到淡黄色半固体2.1g。分析的结果为：该半固体中含有通式(IV)表示的化合物共计0.89g(收率为96％)。
实施例11：通式(V)表示的化合物的合成
将含有实施例9中合成的通式(IV)表示的化合物0.70g(2.8mmol)的半固体1.7g溶解在无水吡啶20g中，冷却至0℃，此时，用5分钟滴加氧代氯化磷0.52g(3.4mmol)，进一步搅拌2小时。随后，在0℃下，滴加10％氢氧化钠水溶液10g，将分离得到的水层用二乙醚10g提取2次。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤后，干燥，馏去溶剂，得到黄色油状物1.5g。分析的结果为：该油状物中含有通式(V)表示的化合物共计0.44g(收率为68％)，(±)-降龙涎香醚的非对映纯度为44％。
产业上的可利用性
根据本发明的制造方法，可以在更温和而适合于工业化的条件下以充分高的非对映选择性得到通式(III)表示的化合物和通式(V)表示的化合物，因而可以在工业上有利地制造。另外，根据本发明，由于不需要通常为了提高非对映选择性而必要的强酸化剂和极低温的反应温度，因此，可以在更温和而适于工业化的条件下以充分高的非对映选择性得到通式(IV)表示的(±)-香紫苏内酯。
Claims (2)
1.一种(±)-3a，6，6，9a-四甲基十氢萘并[2，1-b]呋喃-2(1H)-酮类的制造方法，其特征在于，
所述制造方法是：在酸化剂的存在下，将通式(I)表示的高金合欢酸酰胺和/或通式(II)表示的单环高金合欢酸酰胺环化，随后水解，得到通式(III)表示的(±)-3a，6，6，9a-四甲基十氢萘并[2，1-b]呋喃-2(1H)-酮类，
其中，通式(I)为：
式中，R1和R2分别独立地表示碳原子数为1～4的烷基，波浪线表示具有顺式或反式构型的碳-碳单键；
通式(II)为：
式中，R1、R2和波浪线的含义与上述含义相同，虚线表示在任意位置上具有碳-碳双键；
通式(III)为：
2.一种(±)-3a，6，6，9a-四甲基十二氢萘并[2，1-b]呋喃类的制造方法，其特征在于，
所述制造方法是：将由权利要求1所述的方法得到的通式(III)表示的化合物还原，得到通式(IV)表示的(±)-二醇体后，将其环化，从而制造通式(V)表示的(±)-3a，6，6，9a-四甲基十二氢萘并[2，1-b]呋喃类，
其中，通式(IV)为：
通式(V)为：
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