CN103298783A - 2-(烷氧基或烷氧羰基)-4-甲基-6-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)己-2-烯酸化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
2-(烷氧基或烷氧羰基)-4-甲基-6-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)己-2-烯酸化合物、其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103298783A CN103298783A CN2011800616696A CN201180061669A CN103298783A CN 103298783 A CN103298783 A CN 103298783A CN 2011800616696 A CN2011800616696 A CN 2011800616696A CN 201180061669 A CN201180061669 A CN 201180061669A CN 103298783 A CN103298783 A CN 103298783A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- solvent
- decarboxylation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC1(C)C(CCC(C)=CC*)=C(C)CCC1 Chemical compound CC1(C)C(CCC(C)=CC*)=C(C)CCC1 0.000 description 2
- XMGQHEJRDAUXIN-UHFFFAOYSA-N CC(CCC1=C(C)CCCC1(C)C)C=C(C(OC)=O)C(OC)=O Chemical compound CC(CCC1=C(C)CCCC1(C)C)C=C(C(OC)=O)C(OC)=O XMGQHEJRDAUXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/26—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C67/32—Decarboxylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/475—Preparation of carboxylic acid esters by splitting of carbon-to-carbon bonds and redistribution, e.g. disproportionation or migration of groups between different molecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/608—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a ring other than a six-membered aromatic ring in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/48—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing ten carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Abstract
式(1)的化合物是香料成分例如Ambrox(2)的合成中的有用的中间体,
Description
本发明涉及有机化合物、其制备方法和作为香料成分合成中的中间体的用途。
由香料制造商在生成新的和令人兴奋的香料谐香中使用的许多香料成分是商品成分,即它们是非专有的和版本形式的成分,在价格和质量方面可能不同,购自许多不同的供应商。香料制造商采取这种特定版本的成分可能基于成本和性能的考虑。
对提供新的关键中间体和新的合成方法仍然存在需求,它们能够使得关键香料成分以高纯度、高收率和成本有效的方式生产。
本发明在第一个方面中提供式1的化合物,
其中R是氢、烷基或取代的烷基、芳基或取代的芳基,更具体地,R是氢、甲基或乙基。
化合物1侧链上的双键可以位于α,β-位置上(共轭)或位于β,γ-位置上(未共轭)。
申请人已经发现化合物1是香料成分例如3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃2的有用的合成中间体,其中一些异构体或异构体混合物是市售的,例如(Givaudan)、(Kao)、和(均来自Firmenich)。
化合物2的合成是本领域众所周知的。共轭丙二酸酯类3(R=烷基)转化成E构型的β,γ-不饱和酯类4描述在WO2007096791(Firmenich)中。其中,要求所述转化用式MXn的化学计算量的有机酸的盐催化(其中M是I、II和III族金属,X是酸HX的阴离子),如下方案中所示。酯类4是合成重要香料化合物2的关键中间体。
然而,α,β-不饱和丙二酸(其中式1的化合物是实例)一般被视为稳定性较低且在例如制备过程中和/或水性后处理条件下比相应的α,β-不饱和丙二酸酯类3更难以操作,而这可能可以使得其制备和进一步转化成有用的化合物更为困难。这可以解释醛5(参见下文的结构)与丙二酸缩合仅产生比例差的E/Z(1:1)和α,β/β,γ的酸6(就结构而言参见下文)(G.Lucius,Angew.Chem.68,247,1956或R.L.Snowdon,Siegfried Symposium,Zürich,2006)。
Breit等人近期报道了本领域中的进展(Chem.Eur.J.16,3423,2010)。然而,其方法生产的不饱和丙二酸缺乏γ-取代基,在β,γ-不饱和的情况中,这可能在脱羧后得到E/Z异构体(除了更为不同的α,β/β,γ-选择性之外)。此外,这种所谓的“脱羧Knoevenagel反应”需要化学计算量的含氮碱(尤其是在确定不饱和酸时)。这使得该方法在大规模生产方面不经济,因为必须将大量的(通常是昂贵的)含N碱(例如吡啶、DMAP、卢剔啶或DBU)从废水中回收。
因此,化合物1是制备有价值香料成分的有用中间体和可以以经济的方式制备它的发现是令人意外的。
因此,本发明在其另一个方面中提供了式1的化合物在制备酯4或酸6中的用途,通过使式1的化合物脱羧来进行。
可以以化合物1为原料使用如上所述用于丙二酸酯类3E-选择性转化成酯类4的试剂系统制备酯类4,其显示出良好的β,γ/α,β和E/Z之比,例如约80:20或以上。良好的β,γ/α,β和E/Z之比可以归因于化合物1上的游离羧酸基团,它使得总体反应更易于实现,因为WO2007096791中所需的转酯化步骤是不必要的。
在本发明的一个具体的实施方案中,化合物1的脱羧在环境温度下进行,就本发明的目的而言,该温度可以在约0-130℃,例如在25℃。该反应可以在溶剂或无溶剂系统中进行。如果使用溶剂,则优选它们是极性非质子溶剂,例如DMF、N-烷基-吡咯烷酮或二烷基亚砜,更具体地,是DMSO。该反应可以以立体特异性方式进行且不损害E/Z之比。
这种脱羧反应的实例如下反应方案中所示,其中使化合物1a在环境温度下在DMSO中脱羧,得到相应的甲酯4a。按照这种方式,可以以立体特异性方式产生酯4a,但不损害E/Z72:28之比。
在式1的化合物脱羧的另一个具体的实施方案中,该反应以热方式进行,例如在50-350℃,在流动条件下,例如在气相色谱(GC)柱上进行。GC使用气流,不过,关注其他流动条件,例如使溶于溶剂或无溶剂的式1的化合物在线圈形反应器中连续脱羧。适合的流动反应器是在流动和分析技术中有经验的化学技术人员公知的(例如,参见Ley,S.V.;Baxendale,I.R.“New Tools for Molecule Makers:Emerging Technologies”,Proceedings of the Symposium“SystemChemistry”,Bozen,Italy,2008年5月26-30日,BeilsteinInstitute),将该文献引入本文参考。
该反应在流动条件下的具体实例如下反应方案中所示,其中化合物1b(Z或E/Z1:1)被转化成式4a的酯。
按照这种方式生产具有良好E/Z之比如约80:20的酯4a。
在式1的化合物脱羧的又一个具体的实施方案中,脱羧在金属卤化物盐MXn(例如LiCl)的存在下在极性非质子溶剂例如N-甲基-吡咯烷酮(NMP)中进行,得到相应的具有高E/Z之比的解共轭酸。
这种脱羧反应的一个具体实例如下反应方案中所示,其中化合物1c在盐MXn(例如LiCl)的存在下在极性非质子溶剂(例如NMP)中脱羧,得到具有高E/Z之比(例如86:14)的解共轭酸6。
因此,本发明在其另一个方面中提供了β,γ-不饱和-γ,γ-二取代酸例如酸6的制备方法,该方法包括下列步骤:在约50-约200、更具体地在约75-约125摄氏度的温度下使式1的共轭丙二酸例如化合物1c与盐MXn任选地在极性溶剂的存在下反应,其中MXn是无机盐或有机阳离子/卤化物阴离子对,X是卤化物,n是1-3的整数,当MXn是无机盐时,M是I、II或III族金属,或当MXn是有机阳离子/卤化物阴离子对时,M选自吡啶鎓、哌啶鎓、吡咯烷鎓、咪唑鎓、铵、鏻和锍。MXn可以是离子液体,在这种情况中,它可以既作为盐又作为溶剂起作用。
该反应以良好收率和至多达90:10、乃至达95:5的良好E/Z选择性进行。
式4的酯类和酸6均为转化成化合物2及其异构体的重要中间体。当酯4或酸6的侧链双键位于具有E构型的β,γ-位置上时,可以得到化合物2的特别有意义的异构体。
通过双环酯7由式4的酯转化成Ambrox的3-步法是香料化学领域公知的,例如来自WO2006010287,将该文献引入本文参考。这种合成途径的实例如下方案中所示,其中R如上文所定义。
这种转化由一系列环化和还原步骤组成,使用第一个环化步骤、还原步骤和最终的第二个环化步骤进行。
第一个和第二个环化步骤在酸的存在下更完整地如WO2006010287中所述而进行,将该文献引入本文参考。适合的环化试剂的实例包括无机酸、有机酸和路易斯酸。适合的无机酸的实例包括磷酸、硫酸和高氯酸、杂多酸例如H3[P(W3O10)4]、酸性树脂例如Dowex(TM)50或Amberlyst(TM)。适合的质子酸的实例包括氢卤酸例如氯化氢和溴化氢。有机酸的实例包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和氯磺酸。这些指定的酸是纯粹示例性的。还能够使用上述举出的酸的混合物。
适合的路易斯酸的非限制性实例包括这样的产品,例如AlCl3、TiCl4、SnCl4和MeAlCl2。
环化步骤可以在惰性有机溶剂中进行。适合的溶剂的选择是本领域技术人员众所周知的,而适合的实例包括石油醚、卤代烃类例如氯仿、二氯甲烷和三氯乙烷、芳香烃类例如苯、甲苯和硝基甲苯、醚类例如乙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃、酯类、含氮烃类例如硝基甲烷、硝基丙烷和乙腈。
还原步骤b)可以使用还原剂进行。可以使用能够进行期望的转化的任意的还原剂,本领域技术人员能够容易地确定适合的还原剂。适合的还原剂的非限制性实例是氢化物源,例如氢化铝锂、硼氢化钠、红-Al和硅烷类。还原在惰性溶剂中进行,惰性溶剂的选择对本领域技术人员而言显而易见。
E-环高法呢酸6(与酯类4的情况一样)是Ambrox2的另一种有价值的前体。6环化成香紫苏内酯8和这种关键中间体(8)进一步加工成Ambrox2已经描述在本领域技术人员已知的大量文章和专利中且(与化合物4的情况一样)6的双键应优选在具有E-构型的β,γ-位置上,以得到香紫苏内酯8和味道令人感兴趣的Ambrox2异构体,其具有良好的选择性,例如约90%或以上。
这些转化基本上可以如上述与酯类4相关所述的进行或根据EP525579、EP5500889、EP165458和DE3240054中所述的方法进行,将全部这些文献引入本文参考。
化合物1可以通过水解相应的共轭丙二酸酯3以完全直接的方式形成。
在式1的化合物合成的一个实例中,化合物1a(双键位于β,γ-位置上且R=Me)从使用猪肝酯酶(PLE)以酶促方式水解化合物3a得到,如下反应方案中所示。
在式1的化合物合成的另一个实例中,可以通过在质子溶剂例如水和醇类ROH或它们两者的混合物中在碱的存在下单水解共轭丙二酸甲酯3a来制备化合物1b,其中ROH包括一元醇类、二元醇类和三元醇类,R是任意的有机残基,其可以是支链的或无支链的,例如甲基或乙基,所述的碱例如碱金属和/或碱土金属或III族金属的氢氧化物。例如,用KOH在甲醇中处理共轭米氏酸3b(参见如下反应方案),得到半-丙二酸酯1b:
在式1的化合物合成的另一个实例中,可以通过使醛5与丙二酸缩合制备化合物1c。这种转化可以使用有机催化剂或离子液体或它们两者的混合物进行,所述的有机催化剂或离子液体或它们两者的混合物以催化量或化学计算量使用,但优选催化量。术语有机催化剂是本领域众所周知的。本发明优选的有机催化剂包含氨基和酸官能团。这些官能团可以共价连接在同一分子上,例如脯氨酸和其他氨基酸或例如甘氨酰甘氨酸(H-Gly-Gly-OH,2-(2-氨基乙酰氨基)乙酸)和其他肽类上。胺成分和酸成分可以在缩合反应前或过程中混合以形成羧酸铵盐。在这些盐中,羧酸盐衍生自羧酸或多羧酸,例如乙酸、丙二酸或柠檬酸。胺成分衍生自氨、伯胺、仲胺或多胺。优选仲胺类,例如哌啶、哌嗪、吡咯烷和吗啉。有机催化剂用于溶剂或溶剂系统中,其与水形成共沸物,例如环己烷、苯、甲苯、异丙醇或叔丁醇。优选具有约70-90℃的沸点的共沸物,因为缩合反应使用这种共沸物进行且除去水,没有无法控制的丙二酸或缩合产物1c脱羧。在这些条件下,相对少量的1-1.2当量的丙二酸足以使醛5完全转化成酸1c。
在化合物1合成的又一个实例中,可以通过用无机碱在水中和在相转移催化剂(PTC)例如18-冠-6或氯化四乙基铵(TEBAC)的存在下在回流状态下水解共轭丙二酸二甲酯3来制备化合物1c
原料3a、3b和5均为商购的试剂或可以根据本领域众所周知的方法衍生自通常可得到的原料。原料和合成的更详细讨论在下文的实施例中举出。
还发现,在丙二酸与醛5缩合后不必后处理和分离合物1c,因为化合物1c可以在原位脱羧成环高法呢酸6,得到与分离的1c相同良好的收率和E/Z之比。这种原位反应的实例如下反应方案中所示:
该方法代表了超过上述合成E-环高法呢酸6的明显优势,因为能够使用相对少量的低廉的催化剂、试剂和溶剂由醛5有效地以单罐方式制备,且具有良好收率,该方法可以再循环。
参照下列实施例进一步描述本发明。
实施例1
2-(2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)亚丁基)丙二酸二甲酯3a:
在0℃在无水条件下,将在四氯化碳(120ml)中的氯化钛(IV)(91g,0.5mol)在45min内滴加到四氢呋喃中,将该混合物在该温度下再搅拌30min,然后在0℃在15min内加入在四氢呋喃(50ml)中的2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)丁醛5(50g,0.24mol)(M.Matsui等人,Agric.Biol.Chem.50,1475-1480,1986)和丙二酸二甲酯(31.7g,0.24mol),然后在0℃在90min内滴加在四氢呋喃(240ml)中的吡啶(76g)。将橙-棕色混悬液在25℃搅拌18h,然后倾倒在冰/水上,用叔丁基甲基醚萃取。用水和浓NaCl洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥。过滤和蒸发溶剂后,在170℃/0.07mbar短程蒸馏粗产物(75g),得到62.5g3a(81%收率,纯度>98%)。分析数据:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.95(s,6H),1.1(d,3H),1.4-1.5(4H),1.5-1.6(2H),1.58(s,3H),1.8-2.0(2H),2.5(m,1H),3.8(s,3H),3.85(s,3H),6.85(d,1H)ppm。13C-NMR(400MHz,CDCl3):δ19.45(t),19.55(q),19.75(q),26.4(t),28.5(q),32.7(t),34.8(s),35.7(d),36.8(t),39.7(t),52.1(q),52.2(q),126.7(s),127.1(s),136.8(s),154.9(d),164.4(s),166.0(s).MS(EI):m/z(%)322(M+,10),307([M-15]+,2),275(6),259(7),243(16),215(11),200(18),187(19),175(20),173(16),172(100),153(22),145(28),140(70),137(27),135(34),123(60),122(28),121(42),109(35),108(34),95(62),93(36),81(44),79(33),55(36),41(35)。IR(膜):2950(m),2926(m),2865(m),1725(s),1642(w),1454(w),1433(m),1363(w),1327(w),1246(s),1221(s),1204(s),1168(w),1104(w),1054(m),991(w),945(w),925(w),833(w),762(w)。
实施例2
2,2-二甲基-5-(2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)亚丁基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮3b:
在搅拌下和氮气气氛中,在25℃首先将L-脯氨酸(0.26g,2.2mmol)、然后将2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)丁醛5(10g,45mmol)(M.Matsui等人,Agric.Biol.Chem.50,1475-1480,1986)加入到在乙腈100ml)中的2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(6.65g,45mmol)中。在该温度下90h后,减压除去溶剂。向残余物中加入叔丁基甲基醚和2M HCl。进行相分离,用叔丁基甲基醚萃取水相,用水、浓NaHCO3和水洗涤合并的有机相,用MgSO4干燥,过滤,减压蒸发,得到16g油状残余物。进行硅胶快速色谱(己烷/叔丁基甲基醚9:1),蒸发溶剂,得到0.8g(8%)醛5和12.8g(87%)3b,为无色油状物。分析数据:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.95(s,6H),1.15(d,3H),1.4(3H),1.5-1.6(3H),1.55(s,3H),1.75(s,6H),1.85-1.9(3H),2.05(m,1H),3.7(m,1H),3.85(s,3H),7.7(d,1H)ppm。13C-NMR(400MHz,CDCl3):δ19.0(q),19.4(t),19.8(q),26.6(t),27.6(2q),28.5(q),28.6(q),32.7(t),34.8(s),35.7(d),36.9(t),39.7(t),104.7(s),117.1(s),127.6(s),136.5(s),159.8(s),162.0(s),172.9(d).MS(DIP,EI):m/z(%)334(M+,4),227(26),276(79),261(12),259(47),258(100),248(72),243(81),233(28),230(21),220(26),215(34),202(41),189(31),187(24),175(28),150(55),137(19),135(71),123(31),122(33),121(26),107(17),95(16)。IR(薄膜):2930(m),2866(m),1736(s),1624(m),1455(w),1367(m),1276(s),1201(s),1014(m),924(m),800(m)。
实施例3
(E)-2-(甲氧羰基)-4-甲基-6-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)己-3-烯酸1a:
在25℃将共轭丙二酸酯3a(0.5g,1.5mmol,来自5%的甲醇储备溶液)与375单位的猪肝酯酶(Sigma-Aldrich)在100mM pH7.5磷酸钾缓冲液中一起温育,恒定搅拌。20h温育后,用30%NaOH将该反应混合物的pH设定为9,然后在室温在恒定搅拌下温育30min。然后用250ml叔丁基甲基醚将该反应混合物萃取3次。用125ml去离子水将有机相洗涤2次,用饱和NaCl溶液洗涤1次,用Na2SO4干燥,最终在45℃减压蒸发。回收0.4g共轭丙二酸酯3a。用浓HCl使从碱性(pH9)萃取得到的水相的pH达到3。用叔丁基甲基醚萃取,用水和饱和NaCl洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,在45℃减压蒸发,得到62mg(13%)解共轭的半丙二酸酯1a,为无色油状物,根据NMR E/Z72:28。用老化的PLE(>1年)抑制副产物1b取决于所用PLE的质量,得到唯一的异构体1a。E-异构体的分析数据:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.96(s,6H),1.56(3H),1.67(s,3H),1.4(2H),1.5(2H),1.9(2H),2.0(4H),3.6(s,3H,OMe),4.2(d,1H),5.4(d,1H)ppm。13C-NMR(400MHz,CDCl3):δ16.4(q),19.1(t),19.6(q),27.2(t),28.4(2q),32.3(t),34.6(s),39.3(t),39.7(t),50.9(d),52.2(q),116.3(d),126.8(s),136.3(s),141.0(s),169.1(s),169.6(s)。通过使用新鲜制备的1a的DMSO-D6溶液的NMR-分析测定E/Z异构体的结构:COSY、HSQC、HMBC和NOESY。
实施例4
2-(甲氧羰基)-4-甲基-6-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)己-2-烯酸1b:
在25℃将在THF(130ml)中的共轭丙二酸酯3a(10g,29.5mmol)与NaOH(4.8g,118mmol)的水溶液(120ml)一起剧烈搅拌5h。在添加浓NaHCO3后,用叔丁基甲基醚萃取该混合物。弃去包含醛5的有机相。用浓HCl将水相酸化至pH2,用叔丁基甲基醚萃取。用MgSO4干燥有机相,过滤,减压蒸发,得到7.5g(82%)具有Z-构型的粗1b,在静置时缓慢异构化成E/Z1:1混合物。Z-异构体的分析数据:H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.96(s,6H),1.1(d,3H),1.4-1.6(6H),1.56(s,3H),1.85-2.0(4H),3.8(m,1H),3.9(s,3H),7.2(d,1H)ppm。13C-NMR(400MHz,CDCl3):δ19.41(t),19.42(q),19.8(q),26.4(t),28.56(q),28.57(q),32.7(t),34.8(s),36.0(d),36.8(t),39.7(t),52.6(t),124.0(s),127.3(s),136.7(s),161.0(d),166.6(s),167.3(s)。通过在DMSO-D6中的非去偶的13C-NMR-(描述在J.Med.Chem.50,1322-1334,2007中的方法)、HSQC-和HMBC-分析对新鲜制备1b的测定了Z-构型:MS(DIP,EI):m/z(%)308(M+,65),290(10),275(20),259(24),243(76),215(29),190(27),175(32),158(100),140(43),123(29),121(22)。
实施例5
共轭半-丙二酸酯1b的可选制备:将共轭丙二酸酯3a(10g,29mmol)和KOH(1.9g,29mmol)在干甲醇(60ml)中在25℃搅拌70h。用水稀释该混合物,用叔丁基甲基醚萃取。弃去包含醛5、E-酯4a和底物3a(蒸发溶剂后4g)的有机相。将水相酸化至pH2,用叔丁基甲基醚萃取,用MgSO4干燥,过滤,减压蒸发,得到6.7g(76%)具有1:1E/Z比的粗1b,分析数据与实施例4中对E/Z混合物得到的分析数据相同。
实施例6
由米氏酸衍生物3b可选地制备共轭半-丙二酸酯1b:将在包含KOH(1.9g,28.5mmol)的干甲醇(60ml)中的化合物3b(10g,28.5mmol)在65℃搅拌4h。冷却至25℃后,用水稀释该混合物,用叔丁基甲基醚萃取。弃去有机相(蒸发溶剂后1.5g)。将水相酸化至pH2,用叔丁基甲基醚萃取,用MgSO4干燥,过滤,减压蒸发,得到7.6g(86%)粗1b,为E/Z1:1混合物。分析数据与实施例4中对E/Z混合物得到的分析数据相同。
实施例7
2-(2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)亚丁基)丙二酸1c:
将丙二酸二甲酯3a(10g,28mmol)、TEBAC(0.33g,1.4mmol)(或18-冠6)和1N NaOH(120ml)在100℃搅拌3天。冷却至25℃,用叔丁基甲基醚萃取该混合物,弃去包含醛5的有机相。将100ml2N HCl加入到水相中,用叔丁基甲基醚萃取。用水洗涤有机相,用MgSO4干燥,过滤,蒸发,得到7.15g粗双-酸1c(87%)。分析数据:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.96(s,6H),1.13(d,3H),1.35-1.6(6H),1.56(s,3H),1.85-2.1(4H),3.5(m,1H),7.6(d,1H)ppm。13C-NMR(400MHz,CDCl3):δ19.1(q),19.4(t),19.8(q),26.5(t),28.5(2q),32.7(t),34.8(s),35.6(d),36.9(t),39.7(t),120.0(s),127.3(s),136.8(s),168.3(s),169.2(d),1669.7(s).MS(DIP,EI):m/z(%)294(M+,67),279(8),276(14),261(18),258(17),243(100),233(12),215(22),190(16),187(15),175(32),151(14),144(44),135(32),126(14),123(31),121(16),107(9),95(9)。IR(薄膜):2969(m),2929(m),2867(m),1701(s),1367(m),1262(m),1237(m),1199(s),1172(m),1067(m),842(m),761(m)。
实施例8
通过与丙二酸缩合可选地由醛5制备1c:将醛5(50g,0.24mol)、丙二酸(31g,0.3mol)和哌啶(1g,12mmol)在100ml异丙醇中加热至95℃。在80℃连续蒸馏出异丙醇/水共沸物,用干异丙醇替代。7h后,减压除去溶剂。将残余物溶于环己烷,用2M HCl水溶液洗涤。减压浓缩有机相,得到75粘性残余物,将其溶于己烷(400ml),加热至回流,缓慢冷却至25℃。过滤沉淀,用冷己烷洗涤,干燥,得到31.5g(45%)1c,为白色结晶形式。mp110℃。分析数据与实施例7中对该化合物得到的分析数据相同。
实施例9
(E)-4-甲基-6-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)己-3-烯酸甲酯4a:
将在N-甲基-吡咯烷酮(2.9g,29mmol)中的共轭丙二酸酯3a(0.5g,1.5mmol)、无水氯化锂(93mg,2.2mmol)和水(53mg,3mmol)加热搅拌至130℃。在该温度下4h后,将该混合物倾倒在2M HCl上,用叔丁基甲基醚萃取。用浓NaHCO3、浓NaCl洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥。过滤和蒸发溶剂后,将粗产物(0.64g)在120℃/0.1mbar在减压下蒸馏(bulb-to-bulb-distilled),得到0.4g4a。E/Z之比82:18。E-异构体的分析数据:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.0(s,6H),1.4(m,2H),1.55(m,2H),1.6(s,3H),1.7(s,3H),1.9(m,2H),2.1(4H),3.05(d,2H),3.7(s,3H),5.35(t,1H)ppm。13C-NMR(400MHz,CDCl3):δ16.35(t),19.5(t),19.8(q),27.5(t),28.6(q,2C),32.8(t),33.5(t),34.95(s),39.8(t),40.0(t),51.6(q),115.0(d),127.1(s),136.9(s),139.9(s),172.9(s).MS(EI):m/z(%)264(M+,4),249([M-15]+,1),190(3),175(3),138(10),137(100),136(21),121(12),106(11),95(73),81(45),55(19),41(21)。保留时间(GC):9.47(Z),9.56(α,β),9.62(E)min。E-和Z-异构体的质谱相同。IR(薄膜):2972(m),2865(m),1738(s),1434(m),1258(m),1199(m),1148(m)。
实施例10
通过用GC柱的1b脱羧可选地制备E-环高法呢基酯4a:将半-丙二酸酯1b溶于0.1%的叔丁基甲基醚,注射。温度程序:50℃/2min,20℃/min→200℃,35℃/min→270℃。GC/MS:Agilent5973MSD与HP6890系列GC系统。非极性柱:来自SGE的BPX5,5%苯基95%二甲基聚硅氧烷0.2mm x0.25μm x12m。载气:氦。注射器温度:230℃。狭缝1:50。流速:1.0ml/min。转移管线:250℃。MS-Quadrupol:106℃。MS-源:230℃。保留时间:9.48(15%,Z-4a),9.63(57%,E-4a),9.87(12%,α,β-异构体)。Z-4a和E-4a的质谱相同。分析数据与实施例9中对E/Z混合物得到的分析数据相同。
实施例11
通过1a在DMSO中脱羧可选地制备E-环高法呢基酯4a:将如实施例3中为NMR-分析所制备的1a在DMSO-D6中的溶液的MR-管照此保持在25℃。3天后的反复NMR-分析显示完全脱羧成4a(E/Z之比78:22)。另外的分析数据与实施例9中对E/Z混合物得到的分析数据相同。
实施例12
(E)-4-甲基-6-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)己-3-烯酸6:在LiCl的存在下1c的脱羧。
将共轭丙二酸1c(2g,6.7mmol)和无水氯化锂(0.3g,6.7mmol)在N-甲基-吡咯烷酮(4.5g,45mmol)中加热搅拌至100℃。在该温度下2h后,将该混合物在25℃倾倒在2M HCl上,用叔丁基甲基醚萃取。用水、浓NaHCO3和浓NaCl洗涤合并的有机相,用MgSO4干燥。过滤,真空蒸发溶剂,得到1.9g粗6(定量)。E/Z之比86:14(13C-NMR)。6的分析数据与EP550889(Kuraray,1991)中对该化合物所述的分析数据相同。
实施例13
将共轭丙二酸1c(3g,10mmol)和氯化1-乙基-3-甲基咪唑鎓(EMIMCl)(1.5g,10mmol)在N-甲基-吡咯烷酮(6.6g,66mmol)中在氮气气氛中加热搅拌至100℃。在该温度下5h后,将该混合物在25℃倾倒在2M HCl上,用叔丁基甲基醚萃取。用2M HCl、水和浓NaHCO3洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥。过滤,真空蒸发溶剂,得到2.6g粗6(定量)。E/Z之比83:17(13C-NMR)。6的分析数据与EP550889(Kuraray,1991)中对该化合物所述的分析数据相同。
实施例14
乙酸铵催化的由醛5单罐制备酸6:
在搅拌下和氮气气氛中,将醛5(104g,0.5mol)、乙酸铵(3.85g,50mmol)和丙二酸(62.4g,0.6mol)在环己烷(250ml)和叔丁醇(25ml)中加热至回流(78℃)。2h后,在迪安-斯达克装置(Dean-Stark trap)中采集5.5ml水,4h后,通过TLC(如上所述的系统)检查发现完全转化。减压(350mbar)蒸馏210ml环己烷。在5min内加入在N-甲基-吡咯烷(100ml)中的氯化镁(24g)。在75℃5h后,通过TLC(如上所述的系统)检查发现中间体1c完全转化成一元酸6。将该反应混合物冷却至25℃,倾倒在水(400ml)上。用己烷萃取,用水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,减压蒸发合并的有机相,得到123g油状残余物,在静置时缓慢地固化。根据使用内标的二噁烷的1H-NMR,纯度=61%(E)。收率:基于醛556%,根据纯度校准。E/Z/构型之比=85:8:7(13C-NMR,在CDCl3中)。通过该方法得到的酸6的另外的分析数据与对该化合物得到的分析数据(实施例12、15、16和文献)相同。
实施例15
脯氨酸催化的由醛5单罐制备酸6:
在搅拌下和氮气气氛中,将醛5(50g,0.24mol)、L-脯氨酸(2.8g,24mmol)和丙二酸(31g,0.3mol)在环己烷(60ml)和叔丁醇(40ml)中加热至回流(80-85℃)。连续蒸馏出环己烷/叔丁醇/水共沸物,用干环己烷/叔丁醇替代。3h后,通过TLC检查发现完全转化成双酸1c。在80-85℃蒸馏出60ml环己烷/叔丁醇/水的共沸物。加热在干N-甲基-吡咯烷酮(157g,1.55mol)中的无水氯化镁(11.5g,0.12mol),将该混合物在80-85℃再加热3小时。将该溶液冷却至25℃,倾倒在2N HCl水溶液上。用环己烷萃取,用2N HCl水溶液洗涤有机相,用环己烷萃取合并的有机层,减压蒸发合并的有机相,得到残余物,再用环己烷减压干燥,得到63g黄色油状物,具有的纯度为79.5%(E+Z,通过1H-NMR、使用内标二噁烷测定)。E/Z之比:90:10(根据13C-NMR)。将粗产物溶于己烷,缓慢冷却至-20℃。过滤沉淀,用冷己烷洗涤,得到39.5g纯的E-酸6(来自醛566%)。根据使用内标二噁烷的1H-NMR,纯度=96%。Mp=49℃。通过该方法得到的酸6的另外的分析数据与对该化合物得到的分析数据(实施例12、14、16和文献)相同。
实施例16
甘氨酰甘氨酸催化的由醛5单罐制备酸6:
如实施例14中所述由醛5(50g,0.24mol)、H-Gly-Gly-OH(3.2g,24mmol)、丙二酸(31g,0.3mol)、氯化镁(11.5g,0.12mol)在干N-甲基-吡咯烷酮(71g,0.71mol)中使用相同量的溶剂环己烷和叔丁醇在3h(用于缩合)和4h(用于脱羧)内制备。后处理得到70g粗6,其具有的纯度为70%(E+Z,通过1H-NMR、使用内标二噁烷测定)。E/Z之比:90:10(根据13C-NMR)。收率:74%(校准并且基于E-异构体)。通过该方法得到的酸6的另外的分析数据与对该化合物得到的分析数据(实施例12、14、15和文献)相同。
Claims (16)
2.权利要求1的化合物,其中R是氢、甲基或乙基。
4.权利要求3的方法,其中所述有机催化剂选自羧酸和多羧酸的铵盐和选自氨、伯胺、仲胺、多胺、氨基酸和肽的胺成分。
5.权利要求3或权利要求4的方法,其中所述溶剂或溶剂系统与水形成共沸物,其通过蒸馏恒定地从反应混合物中除去。
6.权利要求3-5任一项的方法,其中所述缩合反应在约60-95℃下进行。
7.权利要求3-6任一项的方法,其中所述溶剂选自环己烷、苯、甲苯、异丙醇和叔丁醇。
9.权利要求8的用途,其中所述脱羧在极性非质子溶剂中在75-85℃下进行。
10.权利要求8的用途,其中式1的化合物在50-350℃温度下在流动条件下热脱羧。
12.权利要求11的用途,其中所述金属盐是LiCl和/或MgCl2且所述溶剂是NMP。
14.根据权利要求8-11任一项从式1的化合物得到的式4的酯。
15.根据权利要求11或12任一项从式1的化合物得到的式6的酸,其中R是氢。
16.根据权利要求8-13任一项从式1的化合物得到的式2的化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1021584.6 | 2010-12-21 | ||
GB201021584A GB201021584D0 (en) | 2010-12-21 | 2010-12-21 | Organic compounds |
PCT/EP2011/073550 WO2012085056A1 (en) | 2010-12-21 | 2011-12-21 | 2-(alkoxy or aryloxy carbonyl)-4-methyl-6-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-enyl)hex-2-enoic acid compounds, its preparation and use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103298783A true CN103298783A (zh) | 2013-09-11 |
CN103298783B CN103298783B (zh) | 2016-05-11 |
Family
ID=43598678
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201180061669.6A Active CN103298783B (zh) | 2010-12-21 | 2011-12-21 | 2-(烷氧基或烷氧羰基)-4-甲基-6-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)己-2-烯酸化合物、其制备方法和用途 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8933253B2 (zh) |
EP (1) | EP2655325B1 (zh) |
JP (1) | JP6000277B2 (zh) |
CN (1) | CN103298783B (zh) |
BR (1) | BR112013015532B1 (zh) |
ES (1) | ES2676368T3 (zh) |
GB (1) | GB201021584D0 (zh) |
MX (1) | MX338663B (zh) |
SG (1) | SG190846A1 (zh) |
WO (1) | WO2012085056A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107428662A (zh) * | 2015-03-11 | 2017-12-01 | 国际香料和香精公司 | 用于制备不饱和丙二酸酯的方法 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201021584D0 (en) * | 2010-12-21 | 2011-02-02 | Givaudan Sa | Organic compounds |
CN104557543B (zh) | 2013-10-21 | 2017-04-12 | 芬芳香精香料有限公司 | 制备不饱和酯的方法 |
TWI527805B (zh) | 2014-08-12 | 2016-04-01 | 國立臺灣大學 | 由紅果椌木半日花烷製備降龍涎香醚及由紅果椌木製備新穎二萜類化合物 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5292902A (en) * | 1991-08-02 | 1994-03-08 | Givaudan-Roure Corporation | Process for the manufacture of odorants and intermediates used therein |
WO2006010287A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Givaudan Sa | Process for the preparation of optically-active compounds |
WO2007096791A1 (en) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Firmenich Sa | Process for the preparation of beta-gamma ene carbonyl derivatives |
CN101490027A (zh) * | 2006-07-31 | 2009-07-22 | 花王株式会社 | (±)-3a,6,6,9a-四甲基十氢萘并[2,1-b]呋喃-2(1H)-酮类的制造方法 |
CN101827835A (zh) * | 2007-10-23 | 2010-09-08 | 弗门尼舍有限公司 | 去四甲基赖百当烷衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3240054A1 (de) | 1982-10-28 | 1984-05-03 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH, 8000 München | Verfahren zur herstellung von 8.12-epoxy-13.14.15.16-tetranorlabdan |
JPS60239481A (ja) | 1984-05-14 | 1985-11-28 | T Hasegawa Co Ltd | (±)−アンブロツクスの製法及びその利用 |
US5290955A (en) | 1991-12-29 | 1994-03-01 | Kuraray Co., Ltd. | Process for producing L-ambrox |
GB0922204D0 (en) * | 2009-12-18 | 2010-02-03 | Givaudan Sa | Organic Compounds |
GB201021584D0 (en) * | 2010-12-21 | 2011-02-02 | Givaudan Sa | Organic compounds |
-
2010
- 2010-12-21 GB GB201021584A patent/GB201021584D0/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-12-21 JP JP2013545349A patent/JP6000277B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-21 BR BR112013015532A patent/BR112013015532B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-12-21 ES ES11808849.1T patent/ES2676368T3/es active Active
- 2011-12-21 SG SG2013039037A patent/SG190846A1/en unknown
- 2011-12-21 US US13/995,368 patent/US8933253B2/en active Active
- 2011-12-21 EP EP11808849.1A patent/EP2655325B1/en active Active
- 2011-12-21 MX MX2013006035A patent/MX338663B/es active IP Right Grant
- 2011-12-21 CN CN201180061669.6A patent/CN103298783B/zh active Active
- 2011-12-21 WO PCT/EP2011/073550 patent/WO2012085056A1/en active Application Filing
-
2014
- 2014-12-08 US US14/563,312 patent/US9163000B2/en active Active
-
2015
- 2015-09-15 US US14/854,705 patent/US9732056B2/en active Active
-
2017
- 2017-07-06 US US15/642,947 patent/US10081613B2/en active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5292902A (en) * | 1991-08-02 | 1994-03-08 | Givaudan-Roure Corporation | Process for the manufacture of odorants and intermediates used therein |
WO2006010287A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Givaudan Sa | Process for the preparation of optically-active compounds |
CN1989121A (zh) * | 2004-07-30 | 2007-06-27 | 吉万奥丹股份有限公司 | 制备光活性化合物的方法 |
WO2007096791A1 (en) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Firmenich Sa | Process for the preparation of beta-gamma ene carbonyl derivatives |
CN101490027A (zh) * | 2006-07-31 | 2009-07-22 | 花王株式会社 | (±)-3a,6,6,9a-四甲基十氢萘并[2,1-b]呋喃-2(1H)-酮类的制造方法 |
CN101827835A (zh) * | 2007-10-23 | 2010-09-08 | 弗门尼舍有限公司 | 去四甲基赖百当烷衍生物的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
VON DR. G. LUCIUS: "Cyclisation homologer Sesquiterpensauren", 《ANGEW.CHEM.》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107428662A (zh) * | 2015-03-11 | 2017-12-01 | 国际香料和香精公司 | 用于制备不饱和丙二酸酯的方法 |
CN107428662B (zh) * | 2015-03-11 | 2021-04-23 | 国际香料和香精公司 | 用于制备不饱和丙二酸酯的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6000277B2 (ja) | 2016-09-28 |
US20140275578A1 (en) | 2014-09-18 |
SG190846A1 (en) | 2013-07-31 |
JP2014502964A (ja) | 2014-02-06 |
CN103298783B (zh) | 2016-05-11 |
US10081613B2 (en) | 2018-09-25 |
US20160002192A1 (en) | 2016-01-07 |
US20170305875A1 (en) | 2017-10-26 |
GB201021584D0 (en) | 2011-02-02 |
BR112013015532B1 (pt) | 2020-04-28 |
BR112013015532A2 (pt) | 2016-09-20 |
US20150094476A1 (en) | 2015-04-02 |
MX338663B (es) | 2016-04-27 |
WO2012085056A1 (en) | 2012-06-28 |
ES2676368T3 (es) | 2018-07-19 |
US8933253B2 (en) | 2015-01-13 |
EP2655325A1 (en) | 2013-10-30 |
US9163000B2 (en) | 2015-10-20 |
US9732056B2 (en) | 2017-08-15 |
EP2655325B1 (en) | 2018-04-18 |
MX2013006035A (es) | 2013-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20060063906A (ko) | 사이클릭 포스폰산 무수물의 제조방법 | |
KR20070037335A (ko) | 5-메틸-2-푸르푸랄의 제조방법 | |
EP2360135B1 (en) | Method for manufacturing neuraminic acid derivatives | |
CN102753531A (zh) | 制备1-烷基-/1-芳基-5-吡唑羧酸衍生物的方法 | |
CN103298783A (zh) | 2-(烷氧基或烷氧羰基)-4-甲基-6-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)己-2-烯酸化合物、其制备方法和用途 | |
Klepacz et al. | An expeditious one-pot synthesis of diethyl N-Boc-1-aminoalkylphosphonates | |
EP3543229A1 (en) | Method for preparing optically pure (r)-4-n-propyl-dihydrofuran-2(3h)-one | |
KR100881617B1 (ko) | 아토바스타틴 제조를 위한 중간체 및 그의 제조방법 | |
JP4540197B2 (ja) | (e)−3−メチル−2−シクロペンタデセノンの製造法 | |
CN111410607B (zh) | 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法 | |
EP1700852A1 (en) | Processes for producing alkyl 3-(4-tetrahydropyranyl)-3-oxopropionate compound and 4-acyltetrahydropyran | |
US5530136A (en) | Process for the preparation of pilocarpine derivatives from a 5-formyl-imidazole derivative | |
JP2008189589A (ja) | ホスホリルコリン基含有環状ケタール化合物、その製造方法及びホスファチジルコリン基含有ジオール化合物の製造方法 | |
CN105524010A (zh) | 一种依泽麦布中间体及其制备方法 | |
JP4123709B2 (ja) | 芳香族アクリロニトリル誘導体の製法 | |
JP4561635B2 (ja) | 4−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−4−カルボン酸の製法 | |
TW202302550A (zh) | 製備4-氧代四氫呋喃-2-羧酸烷基酯之方法 | |
JP4734975B2 (ja) | 2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−2−オキソ酢酸の製法 | |
KR20230154214A (ko) | 알킬-4-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실레이트의 제조 방법 | |
KR100454090B1 (ko) | 3-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2h-인다졸의 제조방법 | |
EP1674451A1 (en) | Method for producing n,n -dialkoxy-n,n -dialkyl oxamide | |
JPS62267267A (ja) | ピラゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
JP2005336073A (ja) | 4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンの製造方法。 | |
MXPA06011026A (es) | Sintesis de pirrol-2-carbonitrilos | |
JP2004067577A (ja) | チエニルケトエステル類の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |