MXPA06011026A - Sintesis de pirrol-2-carbonitrilos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a procedimientos para la producción de pirrol-2-carbonitrilos tal como 1-metilpirrol-2-carbonitrilo. Estos procedimientos comprenden preferiblemente los pasos que consisten en hacer reaccionar un pirrol con isocianato de clorosulfonilo en presencia de un solvente y poner en contacto el producto resultante con un exceso molar de una amida tal como N,N-dimetilformamida. El producto de este paso de contacto entonces se pone en contacto con un exceso molar de una base orgánica para generar un producto precipitado y una fase de solución. El producto precipitado entonces se separa de la fase de solución y el pirrol-2-carbonitrilo correspondiente se aisla de la fase de solución resultante.

Description

SÍNTESIS DE PIRROL-2-CARBONITRILOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se encuentra en el campo de la síntesis y aislamiento de pirrol-2-carbonitrilos tal como l-metilpirrol-2-carbonitrilo .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los pirrol-2-carbonitrilos son útiles como productos intermedios en la producción de compuestos químicos, inclusive composiciones farmacéuticas e insecticidas. Véase, por ejemplo, las patentes norteamericanas Nos. 6,492,402 (dirigida a inhibidores de trombina) y 5,204,332 (dirigida a agentes insecticidas, acaricidas y moluscocidas de pirrol-carbonitrilo) . Barnett y colaboradores, J. Can . Chem.. 1980, 58, 409, enseñan un procedimiento sintético para el 1-metilpirrol-2-carbonitrilo que implica la reacción del 1-metilpirrol con isocianato de clorosulfonilo en diclorometano en un primer paso. En el procedimiento de Barnett, el producto del primer paso se hizo reaccionar con DMF y la mezcla de reacción entonces se vertió en HCl 4M helado. Después de la elaboración del producto y la destilación al vacío, se dijo que el l-metilpirrol-2-carbonitrilo se obtuvo en un rendimiento del 58%. REF: 175939 Se dice que otros métodos sintéticos para el 1-metilpirrol-2-carbonitrilo a partir de 1-metilpirrol incluyen la reacción con una solución de cianuro metanólico bajo condiciones de oxidación anódica (J. Mi . Chem . Soc . 1977, 99, 6111), la reacción con un exceso de 1, 4-dicianobenceno como fotoiniciador en presencia de una solución de cianuro metanólico (J Chem . Soc. , Chem . Commun . 1978, 1108), la reacción de cianuro de trimetilsililo en una fotooxidación sensibilizada con tetrafenilforfina a -70°C (JX Am . Chem. Soc. 1985, 107, 5279) y la reacción con Ph3P(SCN)2 preparado recientemente a -40°C (J. Chem . Soc. Perkin Trans . I 1980, 1132) . Otro procedimiento sintético inicia con 2-pirrolcarboxaldehído { Can . J. Chem . 1959, 37, 2053 y J. Chem . Soc. , Chem . Commun . 1972, 1226). Todavía otro procedimiento utiliza el 2-pirrolcarboxaldehído como el material de partida [ J. Prakt . Chem . 1994, 336, 467 y Tetrahedron Lett . 1993, 34, 141) . Estos procedimientos requieren frecuentemente una elaboración acuosa, tediosa y extracciones repetitivas con éter, cloruro de metileno y algún otro solvente adecuado. Algunos procedimientos requieren el uso de la cromatografía en el paso de aislamiento/purificación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En algunos aspectos, la presente invención trata sobre un procedimiento para la producción de pirrol-2- carbonitrilos tal como l-metilpirrol-2-carbonitrilo. Un pirrol se hace reaccionar con isocianato de clorosulfonilo en presencia de un solvente que no es reactivo sustancialmente con el isocianato de clorosulfonilo y al poner en contacto el producto resultante con un exceso molar (preferiblemente al menos aproximadamente 2.0 equivalentes molares) de una N,N-dialquilformamida . Este producto entonces se pone en contacto con un exceso molar (preferiblemente al menos aproximadamente 2.0 equivalentes molares) de una base orgánica para generar un producto precipitado y una fase de solución. El producto precipitado entonces se prepara de la fase de solución y el pirrol-2-carbonitrilo correspondiente se aisla de la fase de solución resultante. En algunas modalidades, se agrega agua a la fase de solución antes del aislamiento del pirrol-2-carbonitrilo. En ciertas modalidades, el pirrol-2-carbonitrilo se aisla por medio de la destilación. En algunas modalidades, el solvente es tolueno o acetonitrilo. En ciertas de estas modalidades, se prefiere que el solvente comprenda tolueno. En otras modalidades preferidas, la N,N-dialquilformamida es N, -dimetilformamida (DMF). En ciertas modalidades, la base es una amina terciaria o una amina aromática. En algunas modalidades preferidas, la base es trietilamina. En todavía otras modalidades, la reacción del pirrol y el isocianato de clorosulfonilo se realiza a una temperatura de o inferior a 0aC. En ciertas modalidades, se agrega 0.1 a 0.4 equivalentes molares de agua por equivalente del solvente para efectuar la disolución. En ciertas modalidades preferidas, la fase de solución aislada se concentra antes de su dilución y destilación subsecuentes . En otros aspectos, la invención también trata sobre productos que son hechos por medio de los procedimientos de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para producir pirrol-2-carbonitrilos, particularmente 1-metilpirrol-2-carbonitrilo y preferiblemente con rendimientos aislados, mejorados. En las modalidades preferidas, los métodos de la invención implican hacer reaccionar un pirrol tal como 1-metilpirrol con isocianato de clorosulfonilo. En ciertas modalidades, la relación molar del pirrol con respecto al isocianato de clorosulfonilo es de aproximadamente 0.9:1 a aproximadamente 1.1:1, de preferencia de aproximadamente 1:1. También se prefiere que la reacción se realice a o debajo de aproximadamente 0aC. El producto de esta reacción entonces se pone en contacto con N, N-dialquilformamida, seguido por la adición de una base orgánica.

La síntesis del l-metilpirrol-2-carbonitrilo a partir de 1-metilpirrol se ilustra en el esquema de reacción I .

Esguema de Reacción I -metiIpirrol isocianato de clorosulfonilo mina 1 -metüpirrol-2-carbonitriIo Aunque no se propone para ser limitado por alguna teoría o mecanismo de operación particular, se cree que la N,N-dialquilformamida (tal como N, N-dimetilformamida (DMF)) sirve como un catalizador para la reacción. Se prefiere que en el presente procedimiento se utilicen dos equivalentes de DMF. Durante la reacción, se cree que se forman los complejos de DMF- HCl y DMF-S03. Al utilizar un exceso molar de DMF (preferiblemente al menos dos equivalentes) , se cree que uno puede evitar la emisión de los subproductos gaseosos HCl y S03. Los grupos alquilo en N,N-dialquilformamidas incluyen cadenas de hidrocarburos alifáticos que tienen de uno a seis, preferiblemente de uno a cuatro y más preferiblemente de uno a tres átomos de carbono e incluyen, pero no están limitados a, cadenas rectas y ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo e isohexilo. Las N,N-dialquilformamidas también incluyen compuestos cíclicos, por ejemplo donde el grupo cíclico puede tener de 5-7 miembros de anillo, tal como seis que incluyen N-formilpiperidina y N-formilmorfolina. Las bases orgánicas que son útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitadas a, aminas terciarias y aminas aromáticas. Las aminas terciarias incluyen, pero no están limitadas a, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, 1-metilpiperidina, 1,4-dimetilpiperazina y N,N-diisopropiletilamina (Base de Hunig) . Las aminas aromáticas incluyen, pero no están limitadas a, piridina, 2-picolina, 2, 6-lutidina, quinolina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina. En algunas modalidades, se prefiere la trietilamina . Los solventes útiles en la presente invención son aquellos que no son reactivos sustancialmente con isocianato de clorosulfonilo. Estos solventes incluyen hidrocarburos alifáticos (tal como heptano) , hidrocarburos aromáticos (tal como tolueno) , hidrocarburos clorados (tal como cloruro de metileno) , clorobenceno, éteres dialquílicos (tal como éter diisopropílico) y nitrilos de alquilo (tal como acetonitrilo) . En algunas modalidades, se prefiere tolueno o acetonitrilo. En otras modalidades, se prefiere tolueno. La porción de pirrol es generalmente sensible a ácidos y formará alquitrán en su presencia. En el presente procedimiento, se cree que el uso de un exceso molar de una base tal como trietilamina (Et3N) (preferiblemente al menos dos equivalentes) , afecta la precipitación de una sal sólida, relativamente pura {por ejemplo Et3N-S03) que puede ser retirada por medio de la filtración. El producto filtrado (que contiene, por ejemplo, Et3N-HCl) puede ser elaborado por medio de la extracción acuosa. Los solicitantes han descubierto que el tratamiento con trietilamina incrementó el rendimiento de 31-41% reportado por Barnett, y colaboradores , J. Can . Chem . 1980, 58, 409 a 65-76%. Los solicitantes han descubierto que aunque uno puede destilar la fase de solución que es aislada después del tratamiento con la base orgánica, en algunas modalidades, se prefiere agregar primero al menos algo de agua a la misma, particularmente cuando la destilación se realiza a presión atmosférica. Mientras que no se desea ser limitado por una teoría, se cree que la adición de agua rompe, por ejemplo, el complejo de tolueno-nitrilo. Se ha descubierto que la adición de agua permite la separación de tolueno del producto a una temperatura menor que 85°C. En ciertas modalidades, se utiliza 0.1 a 0.4 equivalentes molares de agua por equivalente de solvente. Esta invención puede ser ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos de las modalidades preferidas de la misma, aunque se entenderá que esos ejemplos se incluyen únicamente para ilustración y comparación con la técnica existente y no se proponen para limitar el alcance de la invención a menos que se indique específicamente.

Ejemplo 1 Un matraz con capacidad para 5 litros se cargó con acetonitrilo (2.0 L) y 1-metilpirrol (83 g, 3.5 mol). Se agregó gota a gota isocianato de clorosulfonilo (495 g, 3.5 mol) para mantener la temperatura de reacción de -6 a 0°C. Se debe observar que el isocianato de clorosulfonilo es corrosivo y reacciona violentamente con el agua. Después de la agitación durante 15 minutos, se agregó N,N-dimetilformamida (DMF, 511 g, 7.0 mol) de -4 a 0°C seguido por trietilamina (707 g, 7.0 mol) y la agitación continuó a 10°C. El producto precipitado de color blanco resultante se filtró y se lavó con acetonitrilo (200 mL) . El producto filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua (4.0 L) al residuo, las fases se separaron y al fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) . Las fases orgánicas, combinadas se lavaron con salmuera (3 x 500 mL) . La fase orgánica se concentró bajo vacío y el residuo se destiló utilizando una columna VigreuxMR a aproximadamente 4 mm Hg/70 ± 10°C para proporcionar el l-metilpirrol-2-carbonitrilo (282 g, rendimiento del 76%) .

Ejemplo 2 Iniciando con 47.0 g de 1-metilpirrol, la reacción se condujo de manera generalmente análoga al Ejemplo 1 excepto que el acetonitrilo se reemplazó por tolueno. Después de la adición de isocianato de clorosulfonilo, se formaron dos capas. Con el enfriamiento de 0 a 5°C, se solidificó la capa del fondo. Los sólidos higroscópicos se recolectaron por medio de la filtración y se lavaron con tolueno. La concentración de los productos precipitados proporcionó 325 mL de una solución de tolueno que contenía (determinado por medio de la RMN 1H) 0.55 mol de l-metilpirrol-2-carbonitrilo (58.3 g, rendimiento del 95%).

Ejemplo 3 Una solución cruda de l-metilpirrol-2-carbonitrilo en tolueno, producida como en el Ejemplo 2, se lavó con salmuera que contenía hidróxido de sodio para retirar las trazas de ácidos. La capa orgánica, separada (673 g) se destiló atmosféricamente (temperatura de la cabeza 110-115°C) para retirar la mayoría del tolueno. Se agregó agua (255 L totales) y la destilación continuó hasta que la temperatura de la cabeza comenzó a incrementar a aproximadamente 86°C. El residuo del crisol (290 g) , que contenía algo de agua, se destiló fraccionalmente bajo presión reducida para proporcionar el l-metilpirrol-2-carbonitrilo (217 g) . Todas las patentes, solicitudes de patente y otras publicaciones que aparecen en esta solicitud son incorporadas en este documento en su totalidad.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un procedimiento para preparar un pirrol-2-carbonitrilo, caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un pirrol con isocianato de clorosulfonilo en presencia de un solvente; (b) poner en contacto el producto del paso (a) con un exceso molar de una N,N-dialquilformamida; (c) poner en contacto el producto del paso (b) con un exceso molar de una base orgánica resultante en la producción de un producto precipitado y una fase de solución; (d) separar el producto precipitado de la fase de solución; y (e) aislar un pirrol-2-carbonitrilo de la fase de solución del paso (d) . 2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos aproximadamente
2. 2.0 equivalentes molares de una N,N-dialquilfor amida se utilizan en el paso (b) .
3. 3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la base orgánica es una amina terciaria o una amina aromática.
4. 4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque al menos 2.0 equivalentes molares de una amina terciaria o amina aromática se utilizan en el paso (c) .
5. 5. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el pirrol-2-carbonitrilo se aisla por medio de la destilación.
6. 6. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el pirrol es 1-metilpirrol.
7. 7. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el solvente es tolueno o acetonitrilo.
8. 8. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el solvente es tolueno.
9. 9. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, caracterizado porque la amina terciaria es trietilamina.
10. 10. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, caracterizado porque la amina aromática es piridina.
11. 11. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la N,N-dialquilformamida es N, N-dimetilformamida, N-formilpiperidina o N-formilmorfolina.
12. 12. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la N,N-dialquilformamida es N, -dimetilformamida.
13. 13. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la relación molar del pirrol con respecto al isocianato de clorosulfonilo es de 0.9:1 a 1.1:1.
14. 14. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque se agrega agua a la fase de solución antes de destilar el pirrol-2-carbonitrilo de la fase de solución del paso (d) .
15. 15. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque se utiliza 0.1 a 0.4 equivalentes molares de agua por equivalente de solvente.
16. 16. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la fase de solución del paso (d) es concentrada antes de la adición de agua en el paso (e) .
17. 17. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el paso (a) se realiza a una temperatura de o inferior a aproximadamente 0°C.
18. 18. Un producto, caracterizado porque es generado por medio del procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.