FI64571B - Foerfarande foer framstaellning av 2-aryl-propionsyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-aryl-propionsyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI64571B FI64571B FI780417A FI780417A FI64571B FI 64571 B FI64571 B FI 64571B FI 780417 A FI780417 A FI 780417A FI 780417 A FI780417 A FI 780417A FI 64571 B FI64571 B FI 64571B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- magnesium
- acid
- aryl
- solution
- complex
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/14—Monocyclic dicarboxylic acids
- C07C63/15—Monocyclic dicarboxylic acids all carboxyl groups bound to carbon atoms of the six-membered aromatic ring
- C07C63/24—1,3 - Benzenedicarboxylic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- r_, KU ulutusjulkaisu . r _ B 11 UTLÄGG NI NGSSKRI FT 64 571 C Patentti oyänn-atty 12 12 1933
Patent oeddelat 1 (51) Kv.lk.^lnt-Cl. 3C O? C 59/64 SUOM I — F! N LAN D (21) P.tenttm.k.mu» — Pa«ne»n»ölinlng 7801+17 (22) H.lc.mlipllvi — An*öknlng»d»g 09.02.78 (23) Alkupilvi —Glltlgheud.g q2 γβ (41) Tullut |ulk1*#k*l — Blivlt offentllg ^ qg jg
Patentti- ja rekisterihallitus Nihtivlk.lp.non j. kuuLjulk.i^n pvm.- οί ‘ ' flo
Patent· och registerstyrelsen ' Aluekin utligd och utl.ikrlften publlcerad 31· Oo. 03 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikeu.—Begird priorltet 16.02.77 19-12.77 USA(US) 769070, 863290 (71) Syntex Pharmaceuticals International Limited, Global House,
Church Street, Hamilton 5, Bermuda(BM) (72) Gary J. Matthews, Boulder, Colorado, Robert A. Arnold, Boulder,
Colorado, USA(US) (71*) Leitzinger Qy (l)k) Menetelmä 2-aryyli-propionihapon valmistamiseksi -Förfarande för framställning av 2-aryl-propionsyra
Keksinnön kohteena on menetelmä 2-aryyli-propionihapon valmistamiseksi, jossa aryyli on 6-metoksi-2-naftyyli, 4-C1-C4-alkyyli-fenyyli tai 41-fluori-4-bifenyyli.
Eräs kaikkein useimmin käytetty aryylialkaanihappojan synteesimenetelmä on ollut aryyli-organometalli-reagenssin kytkentä halogeeni-alkaanihappojohdoksen, kuten halogeenialkaanihappoesterin kanssa. Tämä menetelmä on osoittautunut erityisen tärkeäksi arvokkaan anti-inflamatoorisen aineen 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistuksessa. Tämän yhdisteen valmistuksessa on tarkemmin sanoen käytetty kytkentäreaktioita, joissa on käytetty alfa-halogeenipro-pionihappoesteriä ja 2-(6-metoksinaftyyli)kupari- (USA 3,658,863), sinkki- (USA 3,663,584) ja kadmium- (USA 3,658,858 ja 3,694,476) -reagensseja. Eräs näiden menetelmien haitta on, että kytkennässä käytetty organometalli-reagenssi on valmistettava vastaavasta Grignard-reagenssista ja näin ollen on tarvittu ylimääräinen kemiallinen reaktio, ylimääräisiä reagensseja jne.
Saksalaisessa patenttijulkaisussa 2.145.650 on kuvattu aryylimagne- 2 64571 siumhalogenidien suorakytkentä kalium 2-jodipropionaatin kanssa. Myöhemmin osoitettiin USA-patenttijulkaisussa 3,959,364, että suora-kytkentä voitiin suorittaa paremmin saattamalla aryyli-Grignard-reagenssi reagoimaan rakenteen CHgCHtXJCOM mukaisten 2-bromi-pro-pionihapon litium-, natrium-, magnesium- tai kalsiumsuolojen kanssa, jossa kaavassa X on bromi ja M on OLi, ONa, 0(Mg)jy2 tai 0(Ca)]y2 (vrt. taulukko II, USA 3,959,364). Kuitenkin on havaittu, että kun tällä menetelmällä valmistetaan 2-aryyli-propionihappoja, erityisesti arvokasta 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa, menetelmään liittyy joukko menetelmälle ominaisia haittoja, mukaanlukien aproot-tisessa liuottimessa tapahtuva halogeenipropionaattisuolan valmistaminen, jota on käytettävä kytkentäreaktiossa, jolloin suurimittaisessa valmistuksessa saadaan huonot tulokset.
Tämän vuoksi on tärkeää, että löydetään kytkentäprosessi, jossa käytetään aryyli-Grignard-reagenssia ja sopivaa halogeenipropioni-happojohdosta ja jolla menetelmällä saadaan haluttuja 2-aryylipro-pionihappoja helposti ja toistuvan korkeilla saannoilla ja puhtaana ja joka voidaan helposti soveltaa suurimittaiseen kaupalliseen tuotantoon.
Oheisen keksinnön kohteena on tunnettujen arvokkaiden anti-inflamma-tooristen aineiden valmistaminen, erityisesti 2-aryyli-propionihap-pojen, kuten 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon, joka on esitetty USA-patentissa 3,904,682, valmistaminen. Tarkemmin sanoen oheisen keksinnön kohteena on näiden arvokkaiden terapeuttisten aineiden uusi valmistusmenetelmä.
Oheisen keksinnön kohteena on nimenomaan suorakytkentämenetelmä, jossa haluttu aryylimagnesiumbromidi kytketään suurella saannolla alfa-bromipropionihapon magnesiumhalogenidiseos-kompleksin kanssa, jolloin saadaan vastaava 2-aryyli-propionihappo. Kaikki viittaukset selityksessä ja patenttivaatimuksissa 2-aryyli-propionihappoihin koskevat näiden yhdisteiden raseemista muotoa.
Esimerkkejä niistä 2-aryyli-propionihapoista, joiden valmistus kuuluu oheisen keksinnön piiriin, ovat yhdisteet, joissa aryvliosa on 3 64571 6-metoksi-2-naftyyli , so. 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo; 4-alkyylifenyyli, jossa "alkyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita tyydyttyneitä hiilivetyryhmiä, joissa on 1 - 4 hiili-atomia, esimerkiksi, 2-(4-metyylifenyyli)propionihappo, 2-(4-isopropyylifenyyli)propioni-happo ja 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappo; ja 4'-fluor i-4-bifenyyli, so. 2-{41-fluori-4-bifenyyli)propionihappo.
Kuten edellä mainittiin, aikaisempi USA-patentti 3,959,364 kuvaa aryylialkaanihappojen valmistusta suorakytkemällä aryyli-Grignard-reagenssi alfa-bromipropionihapon Na-, Li-, C&\/2~ ja M9l/2“su0-*-°3en kanssa.
Nyttemmin on yllättäen havaittu, että kytkentäreaktio tapahtuu paremmin, jos jonkin edellä mainitun suolan asemesta käytetään alfa-bromipropionihapon magnesiumhalogenidiseos-kompleksia, so. kaavan CHgCHiBr) COOMgX mukaisia yhdisteitä, joissa X on kloori tai bromi. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että (a) aryylimagnesiumbromidin, jossa aryyli on edellä määritelty, 0,5 - 2,0 molaarinen liuos saatetaan kosketukseen kompleksin, CHjCHiBr) COOMgX, jossa X on kloori tai bromi, 1,0 - 2,0 molaa-risen liuoksen kanssa, aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, joka sisältää eetteriä, lämpötilassa välillä noin 0 ja 100°C ja (b) keskeytetään reaktio tekemällä vaiheen a) reaktioseos happamaksi.
Kun suoraan verrataan alfa-bromipropionihapon magnesiumsuolaa (valmistettu molemmilla USA-patentissa 3,959,364 esitetyillä menetelmillä) ja oheista uutta kompleksia, osoittautuu, että saatujen valmiiden tuotteiden saannossa on merkittävä ero (ero on noin kaksinkertainen) , mikä käy yksityiskohtaisemmin ilmi esimerkeistä. Oheisen kytkentämenetelmän etuna on lisäksi se, että maqnesiumhalo-genidiseos-kompleksin valmistus ei vaikuta sen saantoihin samassa määrin kuin 2-bromipropionaattisuolan valmistusmenetelmä vaikuttaa USA-patentin 3.959,364 kytkentämenetelmän saantoihin (vrt. USA 3,959,364, pystyrivi 3, rivit 10 ja 11).
4 64571
Alfa-bromipropionihapon magnesiumhalogenidiseos-kompleksi voidaan valmistaa käsittelemällä vapaata happoa sopivalla Grignard-reagens-silla. Vaikkakaan Grignard-reagenssin hiilivetyosan laatu ei ole kriittinen, suositeltavaa on, että alfa-bromipropionihapon ja Grigard-reagenssin välisessä reaktiossa muodostunut vapaa hiilivety ei häiritse kytkentävaihetta tai jälkikäsittelyä. Niin muodoin erityisen suositeltuja ovat Grignard-reagenssit, jotka ovat peräisin reaktiolämpötilassa kaasumaisista tai nestemäisistä hiilivedyistä, esimerkiksi alkyylimagnesium-Grignard-yhdisteet, joissa on 1 - 12 hiiltä tai aryylimagnesium-Grignard-yhdisteet, joissa on 6 - 9 hiiliatomia. Tässä tarkoituksessa käyttökelpoisista Grignard-rea-gensseista mainittakoon metyylimagnesiumkloridi, metyylimagnesium-bromidi, etyylimagnesiumkloridi, metyylimagnesiumbromidi, isopro-pyylimagnesiumkloridi, fenyylimagnesiumkloridi ja o-, m- tai p-tolyylimagnesiumkloridi ja vastaavat. Erityisen suositeltuja ovat metyylimagnesiumkloridi ja metyylimagnesiumbromidi, koska ne ovat kaupallisesti helposti saatavissa, halpoja ja johtavat metaanikaasun muodostumiseen, joka poistuu reaktioseoksesta eikä häiritse reaktiota! tai jälkikäsittelyä. Yllättäen on havaittu, että jonkin edellä mainitun Grignard-reagenssin lisääminen alfa-bromipropionihappoon johtaa pääasiassa edellä mainitun kompleksin muodostumiseen.
Grignard-reagenssin additio karboksyylihapon karbonyyliosaan, jota reaktiota odottaisi normaalisti suuressa mitassa tapahtuvan, näyttää olevan minimaalinen myös silloin, kun Grignard-reagenssia käytetään moolivlimäärä.
Magnesiumhalogenidiseos-kompleksin valmistaminen suoritetaan tavallisesti aproottisessa liuottimessa, joka sisältää eetteriä, kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania 1,2-dimetoksietaania, di-(n-butyyli)eetteriä ja vastaavia. Liuotin voi sisältää muita aprootti-sia liuottimia, kuten aromaattisia hiilivetyjä, esimerkiksi bentsee-niä tai tolueenia. Suositeltu liuotin kompleksin valmistuksessa on tetrahydrofuraani. Vaikkakin reagenssien lisäysjärjestys ei ole ehdottoman kriittinen, tavallisesti on suotavaa lisätä Grignard-reagenssi alfa-bromipropionihappoon. Grignard-reagenssi, liuoksessa, on parhaiten noin 1-4 M, kakkein parhaiten noin 2 - 3 M. Toivottavaa on, että valmiin kompleksiliuoksen, jota käytetään suorakytkentä- 5 64571 vaiheessa, väkevyys on noin 1- noin 2 M, parhaiten noin 1,0 - 1,5 M. Kompleksinmuodostusvaiheen lämpötila pidetään tavallisesti välillä noin -20 ja +30°C, parhaiten välillä noin -10 ja +20°C.
Itse kytkentäreaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti niin, että alfa-bromipropionihapon magnesiumhalogenidiseos-kompleksin liuos saatetaan kosketukseen aryylimagnesiumbromidin kanssa vedettömässä aproottisessa orgaanisessa liuottimessa. Sopivia liuottimia reaktiossa ovat orgaaniset eetterit ja orgaanisten eettereiden seokset aromaattisten hiilivetyjen kanssa, kuten edellä mainittiin kompleksinmuodostusvaiheen yhteydessä. Erityisen suositeltu kytkentäreak-tion liuotin on tetrahydrofuraani. On suositeltavaa, että aryyli-magnesiumbromidiliuoksen väkevyys on välillä 0,5 ja 2 M, parhaiten noin 1,0 M.
Itse kytkentäreaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella noin 0 - noin +100°C, parhaiten välillä noin 10 ja 60°C«'Erityisen suositeltavaa on antaa lämpötilan nousta lisäysvaiheen aikana vähitellen noin 40 - 60°C:een ja sen jälkeen palata ympäröivään lämpötilaan, kunnes haluttu reaktioaste on saavutettu.
Reakio voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti saattamalla molemmat reagenssit kosketukseen liuottimessa millä tahansa alalla tavanomaisella tavalla. Kuitenkin on erityisen suositeltavaa lisätä magne-siumhalogenidiseos-kompleksi Grignard-reagenssiin ja pitää nämä reagenssit tehokkaana seoksena, kunnes haluttu reaktio on oleellisesti tapahtunut loppuun.
Halutun reaktion suorittamiseen tarvittava aika riippuu luonnollisesti siitä, miten reagenssit, liuottimet ja reaktiolämpötila on valittu. Ammattimies säätää tavallisesti ajan niin, että haluttua tuotetta muodostuu optimimäärä. Tämä reaktioaika on yleensä kuitenkin välillä noin 10 minuuttia - noin 20 tuntia ja tavallisesti välillä noin 1 - noin 5 tuntia.
Sen jälkeen, kun kytkentäreaktio on edennyt halutun pitkälle, reak-tioseos, joka sisältää kytketyn kompleksin aryyliCH(CH2)COOMgX, 6 64571 keskeytetään nopeasti laimealla hapolla, parhaiten laimealla vesipitoisella mineraalihapolla, kuten suolahapolla tai rikkihapolla,
Grignard-reaktioissa normaalisti käytetyllä tavalla. Vapaa 2-aryyli-propionihappotuote voidaan sen jälkeen eristää ja puhdistaa pysäytetystä reaktioseoksesta tavalliseen tapaan, kuten uuttamalla vesipitoisella alkalilla (esimerkiksi vesipitoinen natrium- tai kalium-hydroksidi) , erottamalla vesipitoinen alkalinen faasi orgaanisesta faasista ja tekemällä vesipitoinen alkalinen faasi happameksi niin, että haluttu happo vapautuu, joka voidaan valinnan mukaan uuttaa orgaaniseen liuottimeen tai puhdistaa suoraan tavalliseen tapaan, kuten pesemällä ja/tai kiteyttämällä.
Puhdistamaton reaktiotuote voidaan haluttaessa muuntaa suoraan kar-boksyylihapon farmaseuttisesti hyväksyttäväksi johdokseksi, kuten sen suolaksi, esteriksi tai amidiksi tai erottaa optisiksi isomeereiksi .
Oheisen keksinnön mukainen menetelmä voidaan helposti ja tarkoituksenmukaisesti suorittaa suuressa mitassa, jolloin puhdistetun tuotteen saannot ovat välillä 50 - 75 %.
Seuraavat esimerkit A - D kuvaavat lähtöaineiden valmistusta. Esimerkki A
2-(6-metoksinaftyyli)magnesiumbromidin valmistus 6-bromi-6-metoksinaftaleenia (23,7 g, 0,1 moolia) liuotetaan kuumentaen tolueeniin (30 ml) ja tetrahydrofuraaniin (40 ml). Tämä liuos lisätään sen jälkeen 10 - 15 minuutin aikana typpikaasuke-hässä seokseen, joka sisältää ylimäärän magnesiummetallia (3 g, 0,12 moolia), tolueenia (15 ml) ja tetrahydrofuraania (15 ml). Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään ja sitä sekoitetaan vielä tunti 25 - 30°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos siirretään pois ylimääräisestä magnesiumista typen alla olevaan puhtaaseen, kuivaan astiaan ja säilytetään 10°C:ssa, jolloin saadaan 1,0 M Grignard-reagenssia.
7 64571
Toimimalla samalla tavoin voidaan Grignard-reagenssi valmistaa käyttämällä ainoana liuottimena tetrahydrofuraania.
Samalla tavoin voidaan valmistaa väkevämpi Grignard-reagenssi, esimerkiksi 1,5 M, käyttämällä vähemmän liuotinta.
Esimerkki B
Alfa-bromipropionihapon magnesiumhalogenidiseos-kompleksi 15,3 g (0,1 moolia) alfa-bromipropionihappoa ja 40 ml tolueenia jäähdytetään 10°C:een ja sen jälkeen lisätään hitaasti liuos, joka sisältää 50 ml 2 M metyleenimagnesiumbromidia tetrahydrofuraani/-tolueenissa (1:1) , jolloin lämpötila pidetään 15 - 20 minuuttia kestävän lisäyksen aikana 10 - 20°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 5°C:ssa vielä 20 minuuttia, jolloin saadaan kompleksin 1,1 M liuos.
Toimimalla samalla tavoin voidaan valmistaa magnesiumhalogeniseos-kompleksi käyttämällä ainoana liuottimena tetrahydrofuraania.
Samalla tavoin voidaan metyylimagnesiumbromidi korvata muilla Grignard-reagensseilla, kuten metyylimagnesiumkloridillä, isopro-pyylimagnesiumkloridillä, fenyylimagnesiumkloridillä ja vastaavilla, konsentraatioiden vaihdellessa välillä noin 1 - noin 4 M.
Alfa-bromipropionihapon magnesiumkloridiseos-kompleksi (valmistettu kuten edellä käyttämällä 3 M CH^MgCl tetrahydrofuraanissa) eristettiin kiteisessä muodossa tetrahydrofuraani-monoeteraattinaan sen jälkeen kun tetrahydrofuraani oli tislattu tetrahydrofuraaniliuok-sesta.
Tuote analysoitiin? sp. 147 - 155°C; IR (KBr) 1625, 1450, 1420, 1372, 1291, 1200, 1070, 1030, 988 ja 890 cm”^·; NMR (D2O) delta 1,8 (multipletti, 7) 3,7 (multipletti, 4) ja 4,35 ppm (kvartetti, J=7).
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle c7H12BrClMg03; Mg, 8,57 %, Cl, 12,49 %. Tulos: Mg. 8,63 %, Cl, 12,97 %.
Esimerkki C
8 64571
Aryylimagnesiumbromidien valmistaminen 0,025 moolia aryylibromidia liuotetaan tetrahydrofuraani in (18 ml). Tämä liuos lisätään sen jälkeen ylimäärään magnesiummetallia (3 g, 0. 02 moolia) ja tetrahydrofuraaniin (7 ml) typpikaasukehässä. Lämpötila pidetään jäähdyttämällä 50 - 60°C:ssa 10 - 15 minuuttia kestävän lisäyksen aikana. Reaktioseos saatetaan sen jälkeen eroon magne-siumylimäärästä puhtaaseen kuivaan astiaan typen alla ja säilytetään 10°C:ssa, jolloin saadaan 1,0 M Grignard-reagenssia. Tällä tavoin valmistettiin seuraavat Grignard-reagenssit: 2-(6-metoksinaftyyli)magnesiumbromidi 4-(4'-fluor ibifenyyli)magnesiumbromidi 1-(4-isopropyylifenyyli)magnesiumbromidi 1-(4-isobutyylifenyyli)magnesiumbromidi 1-(4-metyylifenyyli)magnesiumbromidi
Esimerkki D
1. Alfa-bromipropionihapon maqnesiumhalogenidiseos-kompleksin valmistaminen
Alfa-bromipropionihappoa (3,8 g, 0,025 moolia) liuotetaan tetra-hydrofuraaniin (8 ml) ja liuos jäähdytetään -10°C:een. Tähän liuokseen lisätään 15 minuutin aikan 3 M metyylimagnesiumkloridia tetra-hydrofuraanissa (8 ml) pitäen lämpötila välillä -10 - 0°C. Näin saadaan kompleksin 1,1 M moolinen liuos, jota säilytetään 0°C:ssa tai ylemmässä ennenkuin se käytetään.
Samalla tavoin voidaan valmistaa vastaava magnesiumbromidikompleksi korvaamalla 3 M metyylimagnesiumkloridi 1 M metyylimaqnesiumbromi-dilla.
II. Alfa-bromipropionihapon magnesiumsuolan valmistaminen
Alfa-bromipropionihappoa (3,8 g, 0,025 moolia) liuotetaan metano- 64571 liin (6 ml) ja liuos jäähtytetään -10°C:een. Tähän lisätään 10 minuutin aikana 0,5 M magnesiummetoksidia metanoliliuoksessa (25 ml) pitäen lämpötila välillä -10 - 0°C. Tämän jälkeen metanoli poistetaan alipaineessa, jolloin saadaan kiinteää suolaa, joka kuivataan 50°C:ssa tyhjiössä 12 tunnin aikana. Näin saadaan kuivaa magnesium-suolaa (4,1 g, 0,0125 moolia, puhtaus 97,2 %). Tämä suola liuotetaan 19 ml:aan tetrahydrofuraania kytkentäreaktioita varten.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat oheisen keksinnön mukaista menetelmää.
Esimerkki 1
a) Esimerkin B mukainen kompleksiliuos lisätään hitaasti esimerkin I
i A mukaiseen Grignard-liuokseen, jolloin 10 - 15 minuuttia kestävän lisäyksen aikana lämpötila pidetään 15 - 20°C:ssa. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen sitä sekoitetaan 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään jäähauteella ja lisätään 20 ml 12 N suolahappoa ja 150 ml vettä. Sekoitetaan 5 minuuttia, minkä jälkeen kaksifaasinen systeemi suodatetaan ja suodoskakku pestään 55 ml:lla tolueenia ja 50 ml:lla vettä. Orgaaninen faasi uutetaan 10-%:lla kaliumhydroksidiliuoksella (2 x 150 ml) ja yhdistetyt emäksiset uutteet pestään tolueenilla (30 ml) ja neutraloidaan 12 N suolahapolla pH-arvoon 1. Valkoinen kiinteä 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo suodatetaan tyhjiössä ja kuivataan 55°C:ssa tyhjiössä, jolloin saadaan 15,2 g (66 *) tuotetta, sp. 149,5 - 153,5°C.
b) Vaihtoehtoisesti voidaan suodatuksen jälkeen orgaaninen faasi uuttaa 10-%:lla kaliumhydroksidiliuoksella (2 x 150 ml), joka pestään tolueenilla (30 ml) ja suodatetaan. Lisätään 15 ml metano-lia ja 12 ml tolueenia ja tämän jälkeen niin paljon 12 N suolahappoa, että pH-arvoksi tulee 4-5. Saatua lietettä kuumennetaan sen jälkeen refluksoiden 1 tunti, jäähdytetään ja suodatetaan. Sakka pestään vedellä (20 ml), tolueenilla (2x3 ml) ja heksaanilla (2x3 ml) ja kuivataan tyhjiössä 55°C:ssa, jolloin saadaan 15,0 g (65,1 %) tuotetta, sp. 154,5 - 155°C.
Esimerkki 2 10 64571 67 ml alfa-bromipropionihapon magnesiumkloridiseos-kompleksin 1,5 M liuosta tetrahydrofuraanissa (valmistettu käyttämällä 3 M metyyli-magnesiumkloridia) lisätään hitaasti jäähdytettyyn (10°C) liuokseen, joka sisältää 1,5 M 2-86-metoksinaftyyli)magnesiumbromidia tetrahydrof uraanissa (67 ml), sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy 55°C:ssa tai alhaisempana. Saatua lietettä sekoitetaan 1 tunti 50°C:ssa ja sen jälkeen kuumennetaan refluksoiden, jolloin annetaan tetrahydrofuraanista tislautua 30 - 40 %. Reaktioseos jäähdytetään 50°C:een, lisätään 30 ml tolueenia ja reaktio pysäytetään vesipitoisella suolahapolla ja reaktioseos käsitellään esimerkin Ib mukaisesti, jolloin saadaan 73 % saannolla 3-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa, sp. 156 - 157°C.
Esimerkki 3
Seuraavat kytkentäreaktiot (jäljempänä esitetyssä mitassa) suoritettiin käyttämällä alfa-bromipropionihapon magnesiumkloridiseos-kompleksia (valmistettu esimerkin D,I mukaan) ja vastaavaa Grignard-reagenssia (valmistettu esimerkin C mukaan). Menettelytapa (havainnollistettu 0,025 moolille) on seuraava:
Aryylimagnesiumbromidin 1,0 M liuos jäähdytetään 10°C:een ja lisätään magnesiumkloridikompleksin liuos tetrahydrofuraanissa 5 minuutin aikana pitäen lämpötila välillä 10 - 55°C. Sen jälkeen reaktio-seos jäähdytetään 10°C:een ja lisätään 12 N suolahapon (10 ml) ja veden (50 ml) liuos. Lisätään tolueenia (50 ml) ja vesifaasi erotetaan ja hylätään. Orgaaninen faasi uutetaan kaksi kertaa 10 %:lla kaliumhydroksidilla (50 ml). Emäksiset uutteet yhdistetään ja neutraloidaan suolahapolla, jolloin saadaan sakka, joka suodatetaan ja kuivataan 50°C:ssa.
Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: 11 64571
Mitta (kun käytetään Puhdista- stökiömetriset mattoman Todelli- määrät reagens- tuotteen nen seja) moolia Aryyli-Grignard saanto, Kommen- saanto
Grignard- % tit yhdistettä_(cjj_ 2-(6-metoksinaf- 72,9 Tuotteen 0,12 moolia tyyli)magnesium- (20,1) puhtaus = 70 % bromidi 96,0 %
4-(4'-fluoribi- 60,6 Sp. °C
0,025 moolia fenyyli)-magne- ( 3,7) 136-142 60 % siumbromidi NMR O.K.
1-(4-isopropyy- 55,2 Sp. °C
0,05 moolia lifenyyli)-magne- ( 5,3) 58-64 55 % siumbromidi NMR O.K.
Vertailuesimerkki I
a) Alfa-bromipropionihapon magnesiumsuola, So. CCH^CH(Br)COO]2Mg, valmistettiin saattamalla happo reagoimaan 1/2 mooliekvivalentin kanssa magnesiumkarbonaattia, minkä jälkeen suola kuivattiin tyhjiössä 60°C:ssa.
Kun esimerkissä 2 käytetty magnesiumkloridiseos-kompleksi korvattiin tällä suolalla, saatiin tuotetta 34,7 % saannolla.
b) Edellä olevan vaiheen Ha mukaista suolaa valmistettiin myös käyttämällä 1/2 mooliekvivalenttia magnesiummetoksidia, jolloin metanoli poistettiin aseotrooppina. Kun käytettiin tätä suolaa esimerkin 2 menetelmässä, saatiin tuotetta 43,0 % saannolla.
12
Vertailuesimerkki II
64571
Toistettiin vertailuesimerkki Ia, mutta ennen kytkentäreaktiota lisättiin magnesiumsuolaan 1/2 mooliekvivalenttia vedetöntä magnesiumkloridia. Tuotetta saatiin 5,1 % saannolla.
Vertailuesimerkki III
Toistettiin vertailuesimerkki Ib, mutta käytettiin yhtä suuret moolimäärät alfa-bromipropionihappoa ja magnesiummetoksidia. Saadun tuotteen saanto oli 35,1 %.
Vertailuesimerkki IV
Seuraavat kytkentäreaktiot (jäljempänä esitetyssä mitassa) suoritettiin käyttämällä alfa-bromipropionihapon magnesiumsuolaa (valmistettu esimerkin D,II mukaan) ja vastaavaa Grignard-reagenssia (valmistettu esimerkin C mukaan). Menettelytapa (havainnollistettu 0,025 moolille) on seuraava:
Aryylimagnesiumbromidin 1,0 M liuos jäähdytetään 10°C:een ja lisätään magnesiumkloridikompleksin liuos tetrahydrofuraanissa 5 minuutin aikana pitäen lämpötila välillä 10 - 55°C. Sen jälkeen reaktio-seos jäähdytetään 10°C:een ja lisätään 25 - 30°C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään 10°C:een ja lisätään 12 N suolahapon (10 ml) ja veden (50 ml) liuos. Lisätään tolueenia (50 ml) ja vesi-faasi erotetaan ja hylätään. Orgaaninen faasi uutetaan kaksi kertaa 10 %:lla kaliumhydroksidilla (50 ml). Emäksiset uutteet yhdistetään ja neutraloidaan suolahapolla, jolloin saadaan sakka, joka suodatetaan ja kuivataan 50°C:ssa.
Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: 6 4 5 71 13
Mitta (kun käytetään Puhdista- stökiömetriset mattoman Todelli- määrät reagens- tuotteen nen seja) moolia Aryyli-Grignard saanto, Kommen- saanto
Grignard- % tit yhdistettä_j^j__ 2-(6-metoksinaf- 43,0 Tuotteen 0,12 moolia tyyli)magnesium- (11,9) puhtaus = 37,4 % bromidi 86,8 %
4-(4'-fluoribi- 28,6 Sp. °C
0,025 moolia fenyyli)-magne- ( 1,75) 130-148 28 % siumbromidi NMR O.K.
1-(4-isopropyy- 52,0 Tuotteen 0,05 moolia lifenyyli)-magne- ( 5,0) puhtaus 26 % siumbromidi NMR:n perusteella n. 50 % - öljy
Edellä olevista esimerkeistä ja vertailuesimerkeistä voidaan havaita, että jokaisessa tapauksessa magnesiumkloridiseos-kompleksista saatiin korkeampi ssanto (noin 2-kertainen) puhtaampaa tuotetta.
Samalla tavoin voidaan saada vertailukelpoisia tuloksia valmistettaessa seuraavat 2-aryylipropionihapot: 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappo 2-(4-metyylifenyyli)propionihappo.
Jos edellä oleva tapa pysäytetään ennen sammuttamista vesipitoisella hapolla ja liuotin poistetaan tyhjiössä, voidaan eristää kytketyt magnesiumhalogenidikompleksit, aryyliCH(CH^)COOMgX, tai niiden ete-raatit.
14 64 571 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon magnesiumklor idiseos-kompleksilla on seuraavat ominaisuudet tetrahydrofuraani-monoeteraattinaan (puhtaus 98/1 %):
Sp. 113°C (haj.) y IF (KBr-levy) 1600, 1450, 1410, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 ja 750 cm-1; NMR (DMSO-D6) delta (TMS) 1,4 (dubletti, 2H), 1.8 (multipletti, 4H), 3,6 (multipletti, 5H), 3.9 (singletti, 3H), 7,5 (multipletti, 6H) ppm.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI831198A FI82442C (fi) | 1977-02-16 | 1983-04-11 | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylpropionsyra- magnesiumhalogenidkomplex och dess anvaendning vid framstaellning av 2-arylpropionsyra. |
| FI831197A FI77643C (fi) | 1977-02-16 | 1983-04-11 | Magnesiumhalogenidkomplex av alfa- brompropionsyra och dess framstaellningsfoerfarande. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76907077A | 1977-02-16 | 1977-02-16 | |
| US76907077 | 1977-02-16 | ||
| US86329077 | 1977-12-19 | ||
| US05/863,290 US4144397A (en) | 1977-02-16 | 1977-12-19 | Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780417A FI780417A (fi) | 1978-08-17 |
| FI64571B true FI64571B (fi) | 1983-08-31 |
| FI64571C FI64571C (fi) | 1983-12-12 |
Family
ID=27118118
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780417A FI64571C (fi) | 1977-02-16 | 1978-02-09 | Foerfarande foer framstaellning av 2-aryl-propionsyra |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (3) | CH640499A5 (fi) |
| DD (3) | DD148212A5 (fi) |
| DK (1) | DK156898C (fi) |
| ES (1) | ES467037A1 (fi) |
| FI (1) | FI64571C (fi) |
| HK (2) | HK25483A (fi) |
| HU (2) | HU183210B (fi) |
| IE (1) | IE46614B1 (fi) |
| IL (1) | IL54019A (fi) |
| IT (1) | IT1107880B (fi) |
| MY (2) | MY8400040A (fi) |
| NO (1) | NO145435C (fi) |
| NZ (1) | NZ186472A (fi) |
| PL (1) | PL108144B1 (fi) |
| PT (1) | PT67654B (fi) |
| SE (3) | SE430155B (fi) |
| SU (2) | SU1003749A3 (fi) |
| YU (3) | YU41427B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8915531D0 (en) * | 1989-07-06 | 1989-08-23 | Ass Octel | Alkaline earth,transition and lanthanide metal inorganic salt complexes |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1459084A (en) * | 1973-05-24 | 1976-12-22 | Boots Co Ltd | Preparation of arylalkanoic acid |
-
1978
- 1978-02-09 HU HU802271A patent/HU183210B/hu unknown
- 1978-02-09 HU HU78SI1618A patent/HU179309B/hu unknown
- 1978-02-09 FI FI780417A patent/FI64571C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 IT IT67279/78A patent/IT1107880B/it active
- 1978-02-10 IL IL54019A patent/IL54019A/xx unknown
- 1978-02-13 SE SE7801648A patent/SE430155B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-13 YU YU329/78A patent/YU41427B/xx unknown
- 1978-02-13 DK DK064578A patent/DK156898C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-02-14 IE IE320/78A patent/IE46614B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-14 PT PT67654A patent/PT67654B/pt unknown
- 1978-02-14 NZ NZ186472A patent/NZ186472A/xx unknown
- 1978-02-15 DD DD78214578A patent/DD148212A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 SU SU782580499A patent/SU1003749A3/ru active
- 1978-02-15 DD DD78214577A patent/DD145107A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 DD DD78203717A patent/DD137099A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 CH CH167578A patent/CH640499A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 NO NO780524A patent/NO145435C/no unknown
- 1978-02-16 ES ES467037A patent/ES467037A1/es not_active Expired
- 1978-02-16 PL PL1978204667A patent/PL108144B1/pl unknown
- 1978-10-11 SU SU782672198A patent/SU963462A3/ru active
-
1982
- 1982-03-09 SE SE8201458A patent/SE453093B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 SE SE8201459A patent/SE453094B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 CH CH531782A patent/CH640498A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 CH CH531882A patent/CH640500A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-10 YU YU588/83A patent/YU42843B/xx unknown
- 1983-03-10 YU YU587/83A patent/YU43302B/xx unknown
- 1983-08-04 HK HK254/83A patent/HK25483A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 HK HK253/83A patent/HK25383A/xx not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-30 MY MY40/84A patent/MY8400040A/xx unknown
- 1984-12-30 MY MY39/84A patent/MY8400039A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102869646A (zh) | 由高丝氨酸经由内酯中间体制备甲硫氨酸或硒代甲硫氨酸的方法 | |
| US4144397A (en) | Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex | |
| CH678626A5 (fi) | ||
| JP4528123B2 (ja) | ナプロキセンのニトロオキシ誘導体の製造法 | |
| JP2609480B2 (ja) | α―フルオロアクリロイル誘導体の製造方法 | |
| KR101135088B1 (ko) | 1,3-프로펜설톤의 제조방법 | |
| DK161020B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af med en aromatisk gruppe alfa-substituerede alkancarboxylsyrer eller estere deraf samt forbindelser til brug ved fremgangsmaaden | |
| JPS61158947A (ja) | 光学活性２−（４−ヒドロキシフエノキシ）プロピオン酸の製法 | |
| FI64571B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-aryl-propionsyra | |
| JPS61109753A (ja) | ２−（４−ヒドロキシフエノキシ）アルカン酸類の製造方法 | |
| CS207797B2 (en) | Method of making the derivatives of the clorstyrylpropan carboxyl acid | |
| EP0010799B1 (en) | A process for the preparation of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives and modifications thereof | |
| FI82442C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylpropionsyra- magnesiumhalogenidkomplex och dess anvaendning vid framstaellning av 2-arylpropionsyra. | |
| KR810000581B1 (ko) | 직접 커플링 방식에 의한 2-아릴-프로피온산의 제조방법 | |
| Croft et al. | Convenient synthesis of medium-ring cis-1, 2-dichlorocycloalkanes | |
| JPWO2004018407A1 (ja) | アミノ酸エステル塩結晶およびその製法 | |
| RU2125555C1 (ru) | Способ получения фторированной сульфокислоты | |
| JPS6393748A (ja) | ２−（４−置換フエニル）プロピオン酸誘導体の製造法 | |
| EP0101003B1 (en) | Process for preparing 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran derivative | |
| JPS63264448A (ja) | 新規β−ケトニトリル | |
| WO2005058918A1 (fr) | Nouveaux derives d’acides phenyl-boronique et leurs procedes de preparation | |
| JPS58157744A (ja) | α−置換フエニル−アルカンカルボン酸誘導体の製法 | |
| JPS642110B2 (fi) | ||
| MXPA06007401A (es) | Proceso para la preparacion de derivados de piridina | |
| DK163817B (da) | Magnesiumhalogenidkompleks af 2-brompropionsyre samt fremgangsmaade til fremstilling heraf |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: SYNTEX PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL |