CH640499A5 - Process for preparing a 2-arylpropionic acid - Google Patents

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CH640499A5
CH640499A5 CH167578A CH167578A CH640499A5 CH 640499 A5 CH640499 A5 CH 640499A5 CH 167578 A CH167578 A CH 167578A CH 167578 A CH167578 A CH 167578A CH 640499 A5 CH640499 A5 CH 640499A5
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Gary J Matthews
Robert A Arnold
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Syntex Pharma Int
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf die Herstellung bekannter, wertvoller, entzündungshemmender Mittel, nämlich 2-Arylpropionsäuren, wie 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, die in der US-PS 3 904 682 be-25 schrieben wird. Die vorliegende Erfindung bezieht sich also auf ein neues Verfahren zur Herstellung dieser wertvollen, therapeutischen Mittel.
Im einzelnen richtet sich die vorliegende Erfindung auf ein direktes Kupplungsverfahren, durch welches ein be-30 stimmtes Arylmagnesiumbromid mit einem organischen Magnesiumhalogenidkomplex der a-Brompropionsäure in hoher Ausbeute unter Bildung der entsprechenden 2-Aryl-propionsäure gekuppelt wird. Jede Erwähnung von 2-Aryl-propionsäuren in der vorliegenden Anmeldung bezieht sich 35 auf die racemische Form dieser Verbindungen.
Erfindungsgemäss können solche 2-Arylpropionsäuren hergestellt werden, in welchen der Arylteil wie folgt ist:
6-Methoxy-2-naphthyl, d.h. 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure; 4-Alkylphenyl, wobei sich «Alkyl» vorzugs-40 weise auf gerade und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen bezieht, z. B. 2-(4-Methylphenyl)-propionsäure, 2-(4-Isopropylphenyl)-pro-pionsäure und 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure; und 4'-Fluor-4-biphenyl, d.h. 2-(4'-Fluor-4-biphenyl)-propion-45 säure.
Wie erwähnt, beschreibt die bekannte US-PS 3 959 364 die Herstellung von Arylalkansäuren durch direkte Kupplung eines Aryl-Grignard-Reagenz mit dem Na, Li, Cai/2 und Mg./2 Salz der a-Brom-propionsäure.
so Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass man eine verbesserte Kupplungsreaktion erzielt, wenn man anstelle der oben genannten Salze einen organischen Magnesiumhalogenidkomplex der a-Brompropionsäure verwendet, d.h. eine Verbindung der Formel CH3CH(Br)COOMgX, in 55 welcher X für Chlor oder Brom steht. Tatsächlich zeigt ein direkter Vergleich des Magnesiumsalzes der a-Brompro-pionsäure (hergestellt nach beiden, in der US-PS 3 959 364 beschriebenen Verfahren) mit dem neuen Komplex derselben eine deutlich erhöhte Ausbeute der erhaltenen End-6o produkte (etwa 2facher Unterschied), was in den folgenden Beispielen noch näher veranschaulicht wird. Es ist ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Kupplungsverfahrens, dass seine Ausbeuten durch die Herstellung des organischen Magnesiumhalogenidkomplexes nicht in dem Ausmass be-65 einflusst werden, wie die Ausbeuten des Kupplungsverfahrens gemäss der US-PS 3 959 364 durch das Herstellungsverfahren des Salzes der 2-Brompropionsäure beeinflusst werden (vgl. die US-PS 3 959 364, Spalte 3, Zeile 10 bis 11).
Der organische Magnesiumhalogenidkomplex der a-Brompropionsäure kann durch Behandlung der freien Säure mit einem geeigneten Grignard-Reagenz hergestellt werden. Obgleich die Natur des Kohlenwasserstoffteils des Grignard-Reagenz nicht entscheidend ist, wird es bevorzugt, dass der freie, in der Reaktion der a-Brompropionsäure mit dem Gri-gnard-Reagenz gebildete Kohlenwasserstoff die Kupplungsstufe oder Verarbeitung nicht stört. Daher sind Grignard-Reagenzien besonders zweckmässig, die von bei Reaktionstemperatur gasförmigen oder flüssigen Kohlenwasserstoffen hergeleitet werden, wie z.B. Alkylmagnesium-Grignard-Ver-bindungen mit 1 bis 12 C-Atomen oder Arylmagnesium-Gri-gnard-Verbindungen mit 6 bis 9 C-Atomen. Besondere, zu diesem Zweck verwendbare Grignard-Reagenzien sind Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumbromid, Äthylmagnesiumchlorid, Äthylmagnesiumbromid, Isopro-pylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumchlorid und o-, m-oder p-Tolylmagnesiumchlorid usw. Methylmagnesiumchlorid und Methylmagnesiumbromid werden besonders bevorzugt, da sie im Handel leicht verfügbar und billig sind, zur Bildung von gasförmigem Methan führen, das,.aus der Reaktionsmischung entweicht und die Reaktion oder Aufarbeitung nicht stört. Es wurde Überraschenderweise gefunden, dass die Addition eines der oben genannten Grignard-Reagenzien an a-Brompropionsäure hauptsächlich zur Bildung des oben genannten Komplexes führt. Die Addition des Grignard-Reagenz über den Carbonylteil der Carbonsäure - eine Reaktion, die normalerweise in grossem Umfang zu erwarten ist - scheint minimal zu sein, selbst wenn ein molarer Überschuss des Grignard-Reagenz verwendet wird.
Die Herstellung des organischen Magnesiumhalogenid-komplexes erfolgt normalerweise in einem aprotischen Lösungsmittelmedium bestehend aus einem Äther, wie Diäthyl-äther, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Di-(n-butyl)-äther usw. Das Lösungsmittelmedium kann andere aproti-sche Lösungsmittel umfassen, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol oder Toluol. Ein bevorzugtes Lösungsmittelmedium zur Komplexherstellung ist Tetrahydrofuran. Obgleich die Reihenfolge der Addition der Reagenzien nicht besonders entscheidend ist, wird es normalerweise bevorzugt, das Grignard-Reagenz an die a-Brompropion-säure zu addieren. Das Grignard-Reagenz in der Lösung ist vorzugsweise etwa IM bis 4M, vorzugsweise etwa 2M bis etwa 3M. Eine endgültige Komplexlösung zur Verwendung in der direkten Kupplungsstufe ist etwa 1 bis 2M, vorzugsweise etwa 1,0 bis 1,5M. Die Temperatur der Komplexbildungsstufe wird normalerweise zwischen etwa —20° und +30 °C, vorzugsweise zwischen etwa —10° und +20 °C, gehalten.
Die Kupplung selbst erfolgt erfindungsgemäss durch Berührung einer Lösung des organischen Magnesiumhalo-genidkomplexes der a-Brompropionsäure mit dem Arylmagnesiumbromid in einem vorzugsweise wasserfreien aprotischen, organischen Lösungsmittelmedium, das einen Äther umfasst. Geeignete Lösungsmittelmedien für die Reaktion umfassen organische Äther in Mischung mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie sie oben für die Komplexbildungsstufe erwähnt wurden. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittelmedium für die Kupplung ist Tetrahydrofuran. Die Arylmagnesiumbromidlösung ist vorzugsweise 0,5 bis 2M, insbesondere etwa 1,0M.
Das Kupplungsverfahren selbst kann über einen Temperaturbereich von etwa 0 bis 100 °C, vorzugsweise zwischen etwa 10 und 60 °C, durchgeführt werden. Es ist besonders zweckmässig, die Temperatur allmählich während der Additionsstufe bis etwa 40 bis 60 °C ansteigen zu lassen, worauf
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man auf Zimmertemperatur zurückgeht, bis das gewünschte Mass an Reaktion erreicht ist.
Obgleich die Kupplung unter Verwendung der Reagenzien in unterschiedlichen Verhältnissen zu einander durchgeführt werden kann, werden vorzugsweise etwa äquimolare Mengen an organischem Magnesiumhalogenidkomplex und Aryl-Grignard-Reagenz verwendet. Bevorzugte Verhältnisse liegen von etwa 0,9:1,1 bis 1,1:0,9 Komplex: Grignard-Rea-genz.
Die Reaktion kann durch geeignete Berührung der beiden Reaktionsteilnehmer im Lösungsmittelmedium in jeder üblichen Weise erfolgen. Besonders bevorzugt wird es jedoch, den organischen Magnesiumhalogenidkomplex zum Grignard-Reagenz zuzufügen und die beiden Reaktionsteilnehmer in inniger Mischung zu halten, bis die gewünschte Reaktion praktisch beendet ist.
Die für diese Reaktion notwendige Zeit wird selbstverständlich durch die besondere Wahl der Reaktionsteilnehmer, Lösungsmittel und die Reaktionstemperatur beeinflusst und vom Fachmann für die optimale Bildung des gewünschten Produktes eingestellt. Gewöhnlich liegt diese Reaktionszeit jedoch zwischen etwa 10 Minuten und etwa 20 Stunden, insbesondere zwischen etwa 1 und 5 Stunden.
Wenn die Kupplung bis zur gewünschten Beendigung fortgeschritten ist, wird die den gekuppelten Komplex ArylCH(CH3)COOMgX enthaltende Reaktionsmischung mit einer vorzugsweise verdünnten Säure, vorzugsweise einer verdünnten wässrigen Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure, in der für Grignard-Reaktionen üblichen Weise behandelt. Die freie 2-Arylpropionsäure kann dann aus der so behandelten Reaktionsmischung in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden, wie z.B. durch Extraktion mit wäss-rigem Alkali (z.B. wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid), Abtrennung der wässrigen alkalischen Phase von der organischen Phase und Ansäuern der wässrigen alkalischen Phase zur Freisetzung der gewünschten Säure, die wahlweise in ein organisches Lösungsmittel extrahiert oder direkt in üblicher Weise gereinigt werden kann, z.B. durch Waschen und/oder Umkristallisation.
Gegebenenfalls kann das rohe Reaktionsprodukt direkt in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat der Carbonsäure, z.B. ein Salz, Ester oder Amid, umgewandelt oder in die optischen Isomeren aufgetrennt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich leicht und zweckmässig in grossem Umfang durchführen und liefert Ausbeuten an gereinigtem Produkt zwischen 50 und 75%.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Versuch 1
Herstellung von 2-(6-Methoxynaphthyl)-magnesium-bromid, 23,7 g (0,1 Mol) 2-Brom-6-methoxynaphthalin wurden in 30 cm3 Toluol und 40 ccm Tetrahydrofuran unter Erhitzen gelöst. Diese Lösung wurde dann innerhalb von 10 bis 15 Minuten zu 3 g (0,12 Mol) überschüssigem metallischem Magnesium, 15 cm3 Toluol und 15 ccm Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Anschliessend wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und eine weitere Stunde bei 25 bis 30 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vom überschüssigen Magnesium in ein sauberes, trockenes Gefäss unter Stickstoff übergeführt und zur Bildung eines 1,0M Grignard-Reagenz bei 10 °C gelagert.
In ähnlicher Weise kann das Grignard-Reagenz unter Verwendung von Tetrahydrofuran als einzigem Lösungsmittel hergestellt werden.
Weiter kann durch Verwendung von weniger Lösungsmittel ein konzentrierteres Grignard-Reagenz, z.B. von 1,5M, hergestellt werden.
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Versuch 2
Gemischter Magnesiumhalogenidkomplex der a-Brompropionsäure 15,3 g (0,1 Mol) a-Brompropionsäure und 40 cm3 Toluoi wurden auf 10 °C abgekühlt, dann wurde langsam eine Lösung aus 50 ccm 2M-Methylmagnesium-bromid in 1:1 Tetrahydrofuran/Toluol zugefügt, wobei die Temperatur während der Zugabedauer von 15 bis 20 Minuten auf 10 bis 20 °C gehalten wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung weitere 20 Minuten zur Bildung einer 1,1M Lösung des Komplexes bei 5 °C gerührt.
In ähnlicher Weise kann man den gemischten Magnesiumhalogenidkomplex mit Tetrahydrofuran als einzigem Lösungsmittel herstellen.
Weiterhin kann Methylmagnesiumbromid durch andere Grignard-Reagenzien, wie Methylmagnesiumchlorid, Iso-propylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumchlorid usw., in Konzentrationen zwischen etwa 1 bis 4M ersetzt werden.
Der gemischte Magnesiumchloridkomplex der a-Brom-propionsäure (wie oben hergestellt unter Verwendung von 3M CH3MgCl in Tetrahydrofuran) wurde in kristalliner Form als Tetrahydrofuranmonoätherat nach Abdestillieren des Tetrahydrofurans aus einer Tetrahydrofuranlösung isoliert und zeigte die folgende Analyse: F. 147 bis 155 °C; IR (KBr) 1625, 1450,1420,1372,1291,1200, 1070, 1030,988 und 890 cm- ^ NMR (D20) 5 1,8 (Multiplet, 7) 3,7 (Multiplet, 4) und 4,35 ppm (Quartet; J=7). Elementaranalyse für C7H12BrClMg03
ber.: Mg 8,57 Cl 12,49%
gef.: Mg 8,63 Cl 12,97%.
Versuch 3
Herstellung von Arylmagnesiumbromiden. 0,025 Mol Arylbromid wurde in 18 cm3 Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wurde dann zu 3 g (0,02 Mol) überschüssigem metallischem Megnesium und 7 ccm Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabedauer von 10 bis 15 Minuten durch Kühlen auf 50 bis 60 °C gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung vom überschüssigem Magnesium in ein sauberes, trockenes Gefäss unter Stickstoff übergeführt und zur Bildung eines 1,0M Grignard-Reagenz bei 10 °C gelagert. In dieser Weise wurden die folgenden Grignard-Reagenzien hergestellt:
2-(6-Methoxynaphthyl)-magnesiumbromid 4-(4'-Fluorbiphenyl)-magnesiumbromid l-(4-Isopropylphenyl)-magnesiumbromid l-(4-Isobutylphenyl)-magnesiumbromid 1 -(4-Methylphenyl)-magnesiumbromid.
Versuch A
A. Herstellung des gemischten Magnesiumhalogenid-komplexes der a-Brompropionsäure.
3,8 g (0,025 Mol) a-Brompropionsäure wurden in 8 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf —10 °C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde innerhalb von 15 Minuten 3M Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (8 cm3) zugefügt, wobei die Temperatur auf —10° bis 0 °C gehalten wurde. So erhielt man eine 1,1M molare Lösung des Komplexes, die bis zur Verwendung bei 0 °C oder darunter gelagert wurde.
Durch Verwendung von IM Methylmagnesiumbromid anstelle von 3M Methylmagnesiumchlorid erhielt man den entsprechenden Magnesiumbromidkomplex.
B. Herstellung des Magnesiumsalzes der a-Brompropionsäure 3,8 g (0,025 Mol) a-Brompropionsäure wurden in 6 cm3 Methanol gelöst und die Lösung auf —10 °C abgekühlt. Dazu wurde innerhalb von 10 Minuten 0,5M Magnesiummethoxid in Methanollösung (25 ccm) zugefügt,
wobei die Temperatur auf —10° bis 0 °C gehalten wurde. Dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt das feste Salz, das unter Vakuum 12 Stunden bei 50 °Czur Bildung von 4,1 g (0,0125 Mol) des trockenen Magnesiumsalzes in einer Reinheit von 97,2% getrocknet wurde. Dieses Salz wurde zur Kupplungsreaktion in 19 cm3 Tetrahydrofuran gelöst.
Beispiel 1
A. Die Lösung des Komplexes aus Versuch 2 wurde langsam zur Grignard-Lösung aus Versuch 1 zugefügt, wobei die Temperatur während der Zugabedauer von 10 bis 15 Minuten auf 15 bis 20 °C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und dann 2 Stunden gerührt. Anschliessend wurde sie in einem Eisbad abgekühlt, und es wurde eine Lösung aus 20 ccm 12N Salzsäure und 150 cm3 Wasser zugefügt. Nach 5 Minuten langem Rühren wurde das Zwei-Phasen-System filtriert und der Filterküchen mit 55 ccm Toluol und 50 ccm Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde 2mal mit je 150 cm3 10%iger Kaliumhydroxidlösung extrahiert und die kombinierten basischen Extrakte mit 30 cm3 Toluol gewaschen und mit 12N Salzsäure auf pH 1 neutralisiert. Die weisse feste 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde unter Vakuum filtriert und unter Vakuum bei 55 °C getrocknet, wodurch man 15,2 g (66%) Ausbeute mit einem F. von 149,5 bis 153,5 °C erhielt.
B. Nach dem Filtrieren kann die organische Phase auch 2mal mit je 150 cm3 10%iger Kaliumhydroxidlösung extrahiert, mit 30 cm3 Toluol gewaschen und filtriert werden. Es wurden 15 cm3 Methanol und 12 cm3 Toluol und dann ausreichend I2N Salzsäure zugefügt, um den pH Wert auf 4 bis 5 zu bringen. Die erhaltene Aufschlämmung wurde I Stunde zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit 20 cm3 Wasser, 2mal mit je 3 cm3 Toluol und 2mal mit je 3 cm3 Hexan gewaschen und unter Vakuum bei 55 °C getrocknet, wodurch man 15,0 g (65,1%) Produkt mit einem F. von 154,5 bis 155 °C erhielt.
Beispiel 2
67 ccm einer 1,5M-Lösung des gemischten Magnesiumchloridkomplexes der a-Brompropionsäure in Tetrahydrofuran (hergestellt unter Verwendung von 3M Methylmagnesiumchlorid) wurden langsam zu einer auf 10 °C abgekühlten Lösung aus 1,5M 2-(6-Methoxynaph-thyl)-magnesiumbromid in Tetrahydrofuran (67 ccm) mit solcher Geschwindigkeit zugefügt, dass die Temperatur auf 55 °C oder darunter gehalten wurde. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei 50 °C gerührt und dann zum Rückfluss erhitzt, wobei man 30 bis 40% des Tetrahydrofurans abdestillieren liess. Die Reaktionsmischung wurde auf 50 °C abgekühlt, es wurden 30 ccm Toluol zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde wie in Beispiel 1B mit wässriger Salzsäure abgeschreckt und aufgearbeitet, wodurch man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einem F. von 156 bis 157 °C in 73%iger Ausbeute erhielt.
Beispiel 3
A. Das Magnesiumsalz der a-Brompropionsäure, d.h. [CH3CH(Br)COO]2Mg, wurde durch Umsetzung der Säure mit V2 molaren Äquivalent Magnesiumcarbonat hergestellt, worauf das Salz bei 60 °C unter Vakuum getrocknet wurde.
Wurde der in Beispiel 2 verwendete, gemischte Magnesiumchloridkomplex durch dieses Salz ersetzt, dann erhielt man das Produkt in 34,7%iger Ausbeute.
B. Das Salz aus Teil A wurde auch durch Verwendung von Vimolaren Äquivalent Magnesiummethoxid hergestellt, wobei Methanol als Azeotrop entfernt wurde. Die Verwen-
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dung des Salzes im Verfahren von Beispiel 2 lieferte das Produkt in 43,0%iger Ausbeute.
Beispiel 4
Beispiel 3A wurde wiederholt, wobei jedoch 'Amolares Äquivalent wasserfreies Magnesiumchlorid dem Magnesiumsalz vor der Kupplungsreaktion zugefügt wurde. Man erhielt eine 5,l%ige Ausbeute an Produkt.
Beispiel 5
Beispiel 3B wurde wiederholt, wobei jedoch äquimolare Mengen an a-Brompropionsäure und Magnesiummethoxid verwendet wurden. Die Ausbeute an Produkt betrug 35,1%.
Beispiel 6
Vergleichs-Kupplungsreaktionen unter Verwendung gemischter Magnesiumhalogenidkomplexe und Mg./z Salze.
Die folgenden Kupplungsreaktionen im unten angegebenen Umfang wurden sowohl mit dem gemischten Magnesiumchloridkomplex der a-Brompropionsäure (hergestellt gemäss Versuch 4A) als auch dem Magnesiumsalz der a-Brompropionsäure (hergestellt gemäss Versuch 4B) mit dem entsprechenden Grignard-Reagenz (hergestellt gemäss Versuch 3) durchgeführt. Das Verfahren (dargestellt für eine 5 0,025 Mol-Reaktion) war wie folgt:
Die 1,0M Lösung aus Arylmagnesiumbromid wurde auf 10 °C abgekühlt, und der Lösung wurde innerhalb von 5 Minuten entweder das Magnesiumsalz oder der Magnesiumchloridkomplex in Tetrahydrofuran zugefügt, wobei die io Temperatur auf 10 bis 55 °C gehalten wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 25 bis 30 °C gerührt, auf 10 °C abgekühlt und eine Lösung aus 10 cm3 12N Salzsäure und 50 cm3 Wasser zugefügt. Nach Zugabe von 50 cm3 Toluol wurde die wässrige Phase abgetrennt und ver-i5 worfen. Die organische Phase wurde zweimal mit 50 cm3 10%igem Kaliumhydroxid extrahiert. Die basischen Extrakte wurden vereinigt und mit Salzsäure zur Bildung eines Niederschlages neutralisiert, der abfiltriert und bei 50 °C getrocknet wurde.
20 Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
Ansatz* Mol
Aryl-Grignard-Reagenz
Mgw2 Salz oder MgCl Komplex
% Ausb. an Rohprodukt (g)
Bemerkungen tatsächl.
Ausbeute %
0,12
2-(6-Methoxynaphthyl)-
MgCl
72,9(20,1)
Produktreinh.
96,0%
70
magnesiumbromid
0,12
2-(6-Methoxynaphthyl)-
Mgi/2
43,0(11,9)
Produktreinh.
86,8%
37,4
0,025
4-(4'-Fluorbiphenyl)-
MgCl
60,6 ( 3,7)
F.136-142°C
~60
magnesiumbromid
NMR**
0,025
4-(4'-Fluorbiphenyl)-
Mg1/2
28,6 ( 1,75)
F. 130-138°C
3
<28
0,05
1 -(4-Isopropylphenyl)-
MgCl
55,2 ( 5,3)
NMR**
^55
magnesiumbromid
F.58-64°C
0,05
1 -(4-Isopropylphenyl)-
Mg1/2
52,0 ( 5,0)
Produkt zu etwa 50%
rein
^26
magnesiumbromid
laut NRM - Öl
* unter Verwendung stöchiometrischer Mengen der Reaktionsteilnehmer ** stimmt mit authentischer Probe überein
Wie ersichtlich, wurde in jedem Fall aus dem gemischten Magnesiumchloridkomplex eine höhere Ausbeute (etwa 2fach mehr) eines reineren Produktes erhalten.
In ähnlicher Weise kann man vergleichbare Ergebnisse bei der Herstellung der folgenden 2-Arylpropionsäuren erreichen:
2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure 2-(4-Methylphenyl)-propionsäure.
Wird das obige Verfahren vor dem Abschrecken mit der wässrigen Säure unterbrochen und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, dann können die gekuppelten Magnesiumhalogenidkomplexe, d.h. ArylCH(CH3)COOMgX oder deren Ätherate, isoliert werden.
Der organische Magnesiumchloridkomplex der 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure zeigt als sein Tetrahydrofuranmonoätherat (Reinheit 98,1 %) die folgenden Eigenschaften:
F. 113 °C (u.Zers.); IR (KBr Scheibe) 1600,1450,1410, 1260, 1210, 1155, 1025,923, 885, 850, 805 und 750 cnT1; NMR (DMSO-d6) Ô (TMS) 1,4 (Düblet, 2H), 1,8 (Multiplet, 4H), 3,6 (Multiplet, 5H), 3,9 (Singlet, 3H>, 7,5 (Multiplet, 6H) ppm.
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Claims (8)

  1. 640 499
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung einer 2-Arylpropionsäure, wobei der Arylteil ausgewählt ist aus 6-Methoxy-naphthyl, 4-AlkyIphenyl und 4'-Fluor-4-biphenyl, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Lösung aus einem Arylmagnesiumbromid mit einer Lösung eines Komplexes CH3CH(Br)COOMgX, in welchem X für Chlor oder Brom steht, in einem aprotischen organischen Lösungsmittelmedium, das einen Äther, in Berührung bringt und b) die Reaktionsmischung aus a) mit einer Säure behandelt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittelmedium Tetrahydrofuran umfasst.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Stufe a) bei einer Temperatur von 10 bis 60 °C erfolgt.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Arylmagnesiumbromidlösungvon 0,5 bis 2,0 molar und die Komplexlösung von 1,0 bis 2,0 molar ist.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propion-säure, 2-(4'-Fluor-4-biphenyl)-propionsäure, 2-(4-Isopropyl-phenyl)-propionsäure oder 2-(4-Isobutylphenyl)-propion-säure hergestellt wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine von 0,5 bis 2,0 molare Lösung aus 2-(6-Methoxynaphthyl)-magnesiumbromid in Tetrahydrofuran mit einer von 1,0 bis 2,0 molaren Lösung eines gemischten Komplexes aus a-Brompropionsäure und Magnesiumchlorid- oder -bromid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C in Berührung bringt und b) die Reaktionsmischung aus Stufe a) mit Säure behandelt.
  7. 7. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 auf Komplexe der Formel CH3CH(Br)COOMgX, in welcher X für Chlor oder Brom steht, welche durch Behandlung von a-Brompropionsäure mit einem Grignard-Reagenz in einem aprotischen, organischen, einen Äther umfassenden Lösungsmittel hergestellt werden sind.
  8. 8. Anwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Grignard-Reagenz Methylmagnesiumchlorid oder Methylmagnesiumbromid ist.
    Eines der am häufigsten verwendeten Syntheseverfahren zur Herstellung von Arylalkansäuren bestand in der Kupplung eines organometallischen Arylreagenz mit einem Halogenalkansäurederivat, wie einem Halogenalkansäure-ester. Diese Verfahren hat sich als besonders wichtig für die Herstellung des wertvollen entzündungshemmenden Mittels 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erwiesen. Zur Herstellung dieser Verbindungen wurden insbesondere Kupplungen mit einem a-Halogenpropionsäureester und 2-(6-Methoxynaphthyl)-kupfer (US-PS 3 658 863), Zink (US-PS 3 663 584) und Cadmium (US-PS 3 658 858 und 3 694 476) verwendet. Ein Nachteil dieser Verfahren bestand darin, dass das zum Kuppeln verwendete, organometallische Reagenz aus dem entsprechenden Grignard-Reagenz hergestellt werden muss, was somit eine zusätzliche chemische Reaktion, zusätzliche Reaktionsteilnehmer usw. erfordert.
    In der DOS 2 145 650 wurde das direkte Kuppeln von Arylmagnesiumhalogeniden mit Kalium-2-jodpropionat beschrieben. Neuerlich hat die US-PS 3 959 364 gezeigt, dass man eine verbesserte, direkte Kupplung durch Reaktion eines Aryl-Grignard-Reagenz mit den Lithium-, Natrium-, Magnesium- oder Calciumsalzen von 2-Brompropionsäure s der Formel CH3CH(X)COM erreichen kann, wobei X für Brom steht und M Oli, ONa, 0(Mg).A oder 0(Ca),/2 bedeutet (vgl. Tabelle II der US-PS 3 959 364). Es wurde jedoch gefunden, dass die Herstellung von 2-Arylpropionsäuren, insbesondere der wertvollen 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-pro-io pionsäure, nach diesem Verfahren an zahlreichen Nachteilen leidet, wie z.B. der Herstellung eines Salzes der Halogenpropionsäure im aprotischen Lösungsmittelmedium, das für die Kupplungsreaktion verwendet werden muss, was zu schlechten Ergebnissen bei der grosstechnischen Herstellung führt. i5 Ein Kupplungsverfahren unter Verwendung eines Aryl-Grignard-Reagenz und eines geeigneten Halogenpropion-säurederivates wäre daher äusserst wertvoll, das die gewünschten 2-Arylpropionsäuren in einfacher Weise und mit reproduzierbarer hoher Ausbeute und Reinheit liefert und 20 leicht auf eine grosstechnische Produktion anwendbar ist.
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