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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Magnesiumverbindungen, welche wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Arylalkansäuren darstellen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer neuen Magnesiumverbindung der allgemeinen Formel Aryl-CH (CH3) -COOMgX oder eines Ätherats derselben, worin Aryl 6-Methoxy-2-naphthyl, 4-Alkylphenyl oder 4'-Fluor-4-biphenyl und X Chlor oder Brom bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Arylmagnesiumbromid, in dem Aryl obige Bedeutung hat, in einem aprotischen Lösungsmittel, das einen Äther umfasst, mit einer Magnesiumverbindung der Formel CH3-CH (Br)-COOMgX, worin X obige Bedeutung hat, umsetzt und aus der resultierenden Lösung das gewünschte Produkt, vorzugsweise in Form eines Ätherats, isoliert.
Eines der am häufigsten verwendeten Syntheseverfahren zur Herstellung von Arylalkansäuren bestand in der Kupplung eines organometallischen Arylreagenz mit einem Halogenalkansäurederivat, wie einem Halogenalkansäureester. Dieses Verfahren hat sich als besonders wichtig für die Herstel-
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säureester und 2- (6-Methoxynaphthyl)-kupfer (US-PS Nr. 3, 658, 863), Zink (US-PS Nr. 3, 663, 584) und Cadmium (US-PS Nr. 3, 658, 858 und Nr. 3, 694, 476) verwendet. Ein Nachteil dieser Verfahren bestand darin, dass das zum Kuppeln verwendete, organometallische Reagenz aus dem entsprechenden Grignard-Reagenz hergestellt werden muss, was somit eine zusätzliche chemische Reaktion, zusätzliche Reaktionsteilnehmer usw. erfordert.
In der DE-OS 2145650 wurde das direkte Kuppeln von Arylmagnesiumhalogeniden mit Kalium- - 2-jodpropionat beschrieben. Neuerlich hat die US-PS Nr. 3, 959, 364 gezeigt, dass man eine verbesserte, direkte Kupplung durch Reaktion eines Aryl-Grignard-Reagenz mit den Lithium-, Natrium-, Magnesium- oder Calciumsalzen von 2-Brompropionsäure der Formel CH3CH (X) COM erreichen kann, wobei X für Brom steht und MOLi, ONa, O (Mg) 1/2 oder O (Ca) 1/2 bedeutet (vgl. Tabelle II der US-PS Nr. 3, 959, 364). Es wurde jedoch gefunden, dass die Herstellung von 2-Arylpropionsäuren,
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aprotischen Lösungsmittelmedium, das für die Kupplungsreaktion verwendet werden muss, was zu schlechten Ergebnissen bei der grosstechnischen Herstellung führt.
Ein Kupplungsverfahren unter Verwendung eines Aryl-Grignard-Reagenz und eines geeigneten Halogenpropionsäurederivates wäre daher äusserst wertvoll, das die gewünschten 2-Arylpropionsäuren in einfacher Weise und mit reproduzierbarer hoher Ausbeute und Reinheit liefert und leicht auf eine grosstechnische Produktion anwendbar ist.
Die Erfindung bezieht sich nun auf die Herstellung bekannter, wertvoller, entzündungshemmender Mittel, nämlich insbesondere 2-Arylpropionsäuren, wie 2- (6-Methoxy-2-naphthyl)-propion- säure, die in der US-PS Nr. 3, 904, 682 beschrieben wird. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein neues Verfahren zur Herstellung dieser wertvollen, therapeutischen Mittel.
Im einzelnen richtet sich die Erfindung auf ein direktes Kupplungsverfahren, durch welches ein gewünschtes Arylmagnesiumbromid mit einem gemischten Magnesiumhalogenidkomplex der a-Brom- propionsäure in hoher Ausbeute unter Bildung der entsprechenden 2-Arylpropionsäure gekuppelt wird. Jede Erwähnung von 2-Arylpropionsäuren in der Erfindung bezieht sich auf die racemische Form dieser Verbindungen.
Erfindungsgemäss können z. B. solche 2-Arylpropionsäuren hergestellt werden, in welchen der Arylteil wie folgt ist : 6-Methoxy-2-naphthyl, d. h. 2- (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure ; 4-Alkylphenyl, wobei sich "Alkyl" auf gerade und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen bezieht, z. B. 2- (4-Methylphenyl)-propionsäure, 2- (4-Isopropylphenyl)-propionsäure und 2- (4-Isobutylphenyl)-propionsäure ; und 4'-Fluor-4-biphenyl, d. h. 2- (4'-Fluor-4-biphenyl)- - propionsäure.
Wie erwähnt, beschreibt die bekannte US-PS Nr. 3, 959, 364 die Herstellung von Arylalkansäuren durch direkte Kupplung eines Aryl-Grignard-Reagenz mit dem Na, Li, Ca.,. und Mg.,-Salz der a-Brompropionsäure.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass man eine verbesserte Kupplungsreaktion erzielt, wenn man an Stelle der oben genannten Salze einen gemischten Magnesiumhalogenidkomplex
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der a-Brompropionsäure verwendet, d. h. eine Verbindung der Formel CH3CH (Br) COOMgX, in welcher X für Chlor oder Brom steht. Tatsächlich zeigt ein direkter Vergleich des Magnesiumsalzes der a- - Brompropionsäure (hergestellt nach beiden, in der US-PS Nr. 3, 959, 364 beschriebenen Verfahren) mit dem neuen Komplex derselben eine deutlich erhöhte Ausbeute der erhaltenen Endprodukte (etwa 2facher Unterschied), was in den folgenden Beispielen noch näher veranschaulicht wird.
Es ist ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Kupplungsverfahrens, dass seine Ausbeuten durch die Herstellung des gemischten Magnesiumhalogenidkomplexes nicht in dem Ausmass beeinflusst werden wie die Ausbeuten des Kupplungsverfahrens gemäss der US-PS Nr. 3, 959, 364 durch das Herstellungsverfahren
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freien Säure mit einem geeigneten Grignard-Reagenz hergestellt werden. Obgleich die Natur des Kohlenwasserstoffteils des Grignard-Reagenz nicht entscheidend ist, wird es bevorzugt, dass der freie, in der Reaktion der a-Brompropionsäure mit dem Grignard-Reagenz gebildete Kohlenwasserstoff die Kupplungsstufe oder Verarbeitung nicht stört. Daher sind Grignard-Reagenzien besonders zweckmässig, die von bei Reaktionstemperatur gasförmigen oder flüssigen Kohlenwasserstoffen hergeleitet werden, wie z. B.
Alkylmagnesium-Grignard-Verbindungen mit 1 bis 12 C-Atomen oder Arylmagnesium-Grignard-Verbindungen mit 6 bis 9 C-Atomen. Besondere, zu diesem Zweck verwendbare Grignard-Reagenzien sind Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumbromid, Äthylmagnesiumchlorid, Äthylmagnesiumbromid, Isopropylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumchlorid und 0-, m-oder p-Tolylmagnesiumchlorid usw. Methylmagnesiumchlorid und Methylmagnesiumbromid werden besonders bevorzugt, da sie im Handel leicht verfügbar und billig sind, zur Bildung von gasförmigem Methan führen, das aus der Reaktionsmischung entweicht und die Reaktion oder Aufarbeitung nicht stört.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Addition eines der oben genannten Grignard- - Reagenzien an a-Brompropionsäure hauptsächlich zur Bildung des oben genannten Komplexes führt.
Die Addition des Grignard-Reagenz über den Carbonylteil der Carbonsäure - eine Reaktion, die normalerweise in grossem Umfang zu erwarten ist-scheint minimal zu sein, selbst wenn ein molarer Überschuss des Grignard-Reagenz verwendet wird.
Die Herstellung des gemischten Magnesiumhalogenidkomplexes erfolgt normalerweise in einem
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mittelmedium zur Komplexherstellung ist Tetrahydrofuran. Obgleich die Reihenfolge der Addition der Reagenzien nicht besonders entscheidend ist, wird es normalerweise bevorzugt, das Grignard-Reagenz an die a-Brompropionsäure zu addieren. Das Grignard-Reagenz in der Lösung ist vorzugsweise etwa 1 bis 4M, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 3M. Eine endgültige Komplexlösung zur Verwendung in der direkten Kupplungsstufe ist etwa 1 bis 2M, vorzugsweise etwa 1, 0 bis 1, 5M. Die Temperatur der Komplexbildungsstufe wird normalerweise zwischen etwa -20 und +300C, vorzugsweise zwischen etwa - 10 und +20 C, gehalten.
Die Kupplung selbst erfolgt zweckmässig durch Berührung einer Lösung des gemischten Magnesiumhalogenidkomplexes der a-Brompropionsäure mit dem Arylmagnesiumbromid in einem wasserfreien, aprotischen, organischen Lösungsmittelmedium. Geeignete Lösungsmittelmedien für die Reaktion umfassen organische Äther und Mischungen derselben mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie sie oben für die Komplexbildungsstufe erwähnt wurden. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittelmedium für die Kupplung ist Tetrahydrofuran. Die Arylmagnesiumbromidlösung ist vorzugsweise 0, 5 bis 2M, insbesondere etwa l, OM.
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man auf Zimmertemperatur zurückgeht, bis das gewünschte Mass an Reaktion erreicht ist.
Obgleich die Kupplung unter Verwendung der Reagenzien in unterschiedlichen Verhältnissen zueinander durchgeführt werden kann, werden vorzugsweise etwa äquimolare Mengen an gemischtem
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Die Reaktion kann durch geeignete Berührung der beiden Reaktionsteilnehmer im Lösungsmittelmedium in jeder üblichen Weise erfolgen. Besonders bevorzugt wird es jedoch, den gemischten Magnesiumhalogenidkomplex zum Grignard-Reagenz zuzufügen und die beiden Reaktionsteilnehmer in inniger Mischung zu halten, bis die gewünschte Reaktion praktisch beendet ist.
Die für diese Reaktion notwendige Zeit wird selbstverständlich durch die besondere Wahl der Reaktionsteilnehmer, Lösungsmittel und die Reaktionstemperatur beeinflusst und vom Fachmann für die optimale Bildung des gewünschten Produktes eingestellt. Gewöhnlich liegt diese Reaktionszeit jedoch zwischen etwa 10 min bis etwa 20 h, insbesondere zwischen etwa 1 bis 5 h.
Wenn die Kupplung bis zur gewünschten Beendigung fortgeschritten ist, wird die den gekuppelten Komplex ArylCH (CH ; j) COOMgX enthaltende Reaktionsmischung mit einer verdünnten Säure, vorzugsweise einer verdünnten wässerigen Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure, in der für Grignard-Reaktionen üblichen Weise behandelt. Das freie 2-Arylpropionsäureprodukt kann dann aus der so behandelten Reaktionsmischung in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden, wie z. B. durch Extraktion mit wässerigem Alkali (z.
B. wässerigem Natrium-oder Kaliumhydroxyd), Abtrennung der wässerigen alkalischen Phase von der organischen Phase und Ansäuern der wässerigen alkalischen Phase zur Freisetzung der gewünschten Säure, die wahlweise in ein organisches Lösungsmittel extrahiert oder direkt in üblicher Weise gereinigt werden kann, z. B. durch Waschen und/oder Umkristallisation.
Gegebenenfalls kann das rohe Reaktionsprodukt direkt in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat der Carbonsäure, z. B. ein Salz, Ester oder Amid, umgewandelt oder in die optischen Isomeren aufgetrennt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich leicht und zweckmässig in grossem Umfang durchführen und liefert Ausbeuten an gereinigtem Produkt zwischen 50 bis 75%.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Versuch 1 : Herstellung von 2- (6-Methoxynaphthyl)-magnesiumbromid.
23, 7 g (0, 1 Mol) 2-Brom-6-methoxynaphthalin wurden in 30 cm3 Toluol und 40 cm3 Tetrahydrofuran unter Erhitzen gelöst. Diese Lösung wurde dann innerhalb von 10 bis 15 min zu 3 g (0, 12 Mol) überschüssigem metallischem Magnesium, 15 cm3 Toluol und 15 cm3 Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Anschliessend wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und eine weitere Stunde bei 25 bis 300C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vom überschüssigen Magnesium in ein sauberes, trockenes Gefäss unter Stickstoff übergeführt und zur Bildung eines l. OM Grignard- - Reagenz bei 100C gelagert.
In ähnlicher Weise kann das Grignard-Reagenz unter Verwendung von Tetrahydrofuran als einziges Lösungsmittel hergestellt werden.
Weiters kann durch Verwendung von weniger Lösungsmittel ein konzentrierteres Grignard- - Reagenz, z. B. von 1, 5M, hergestellt werden.
Versuch 2 : Gemischter Magnesiumhalogenidkomplex der a-Brompropionsäure.
15, 3 g (0, 1 Mol) a-Brompropionsäure und 40 cm3 Toluol wurden auf 10 C abgekühlt, dann wurde langsam eine Lösung aus 50 cm'2M-Methylmagnesiumbromid in 1 : 1 Tetrahydrofuran/Toluol zugefügt, wobei die Temperatur während der Zugabedauer von 15 bis 20 min auf 10 bis 200C gehalten wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung weitere 20 min zur Bildung einer 1, 1M Lösung des Komplexes bei SOC gerührt.
In ähnlicher Weise kann man den gemischten Magnesiumhalogenidkomplex mit Tetrahydrofuran als einzigem Lösungsmittel herstellen.
Weiterhin kann Methylmagnesiumbromid durch andere Grignard-Reagenzien, wie Methylmagnesiumchlorid, Isopropylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumchlorid usw., in Konzentrationen zwischen etwa 1 bis 4M ersetzt werden.
Der gemischte Magnesiumchloridkomplex der a-Brompropionsäure (wie oben hergestellt unter Verwendung von 3M CHaMgCl in Tetrahydrofuran) wurde in kristalliner Form als Tetrahydrofuran-monoätherat nach Abdestillieren des Tetrahydrofurans aus einer Tetrahydrofuranlösung isoliert und zeigte die folgende Analyse :
Fp. 147 bis 155oye ;
IR (KBr) : 1625,1450, 1420,1372, 1291,1200, 1070,1030, 988 und 890 cm-1 ;
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Elementaranalyse für CHBrClMgOa.
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<tb>
<tb> ber. <SEP> : <SEP> Mg <SEP> 8, <SEP> 57 <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 49% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> Mg <SEP> 8, <SEP> 63 <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 97%. <SEP>
<tb>
Versuch 3 : Herstellung von Arylmagnesiumbromiden.
0, 025 Mol Arylbromid wurde in 18 cm3 Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wurde dann zu 3 g (0, 02 Mol) überschüssigem metallischem Magnesium und 7 cm3 Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabedauer von 10 bis 15 min durch Kühlen auf 50 bis 60 C gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung vom überschüssigem Magnesium in ein sauberes trockenes Gefäss unter Stickstoff übergeführt und zur Bildung eines 1, OM Grignard- - Reagenz bei 10 C gelagert. In dieser Weise wurden die folgenden Grignard-Reagenzien hergestellt :
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(6-Methoxynaphthyl) -magnesiumbromid, 4- (4 t -Fluorbiphenyl) -magnesiumbromid, 1- (4- Isopropyl-bromid.
Versuch 4 :
A) Herstellung des gemischten Magnesiumhalogenidkomplexes der a-Brompropionsäure.
3, 8 g (0, 025 Mol) a-Brompropionsäure wurden in 8 cm'Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung
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in Tetrahydrofuran (8 cm3) zugefügt, wobei die Temperatur auf-10 bis 0 C gehalten wurde. So erhielt man eine l, IM molare Lösung des Komplexes, die bis zur Verwendung bei 0 C oder darunter gelagert wurde.
Durch Verwendung von 1M Methylmagnesiumbromid an Stelle von 3M Methylmagnesiumchlorid erhielt man den entsprechenden Magnesiumbromidkomplex.
B) Herstellung des Magnesiumsalzes der a-Brompropionsäure.
3, 8 g (0, 025 Mol) a-Brompropionsäure wurden in 6 cm3 Methanol gelöst und die Lösung auf - 100C abgekühlt. Dazu wurde innerhalb von 10 min 0, 5M Magnesiummethoxyd in Methanollösung (25 cm3) zugefügt, wobei die Temperatur auf-10 bis 0 C gehalten wurde. Dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt das feste Salz, das unter Vakuum 12 h bei 50 C zur Bildung von 4, 1 g (0, 0125 Mol) des trockenen Magnesiumsalzes in einer Reinheit von 97, 2% getrocknet wurde. Dieses Salz wurde zur Kupplungsreaktion in 19 cm" Tetrahydrofuran gelöst.
Versuch 5 : Herstellung von 2M 2- (6-Methoxynaphthyl) magnesiumbromid.
2-Brom-6-methoxynaphthalin (47, 4 g, 0, 2 Mol) wird in Tetrahydrofuran 70 ml unter Erwärmen gelöst. Diese Lösung wird dann zu einem Überschuss Magnesiummetall (6, 1 g, 0, 25 Mol) und Tetrahydrofuran (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Während der Periode des Zusetzens
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kühlt. Dann wird eine Lösung von 66 ml 3M Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran allmählich im Verlauf von 15 bis 20 min zugesetzt, wobei die Temperatur auf-10 bis 0 C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird noch 20 min bei 0 C gerührt, wobei eine 2, OM Lösung des Komplexes erhalten wird.
Versuch 7 : Herstellung von 0, 5M 2- (6-methoxynaphthyl) magnesiumbromid.
2-Brom-6-methoxynaphthalin (11, 9 g, 0, 05 Mol) wird in Tetrahydrofuran (70 ml) unter Erwärmen gelöst. Diese Lösung wird dann einem Überschuss Magnesiummetall (4 g, 0, 16 Mol) und Tetrahydrofuran (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Während der Periode des Zusetzens (10 bis 15 min) wird die Temperatur unter Kühlen auf 50 bis 600C gehalten. Die Reaktionsmischung wird noch eine weitere Stunde bei 25 bis 300C gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung von dem überschüssigen Magnesium unter Stickstoff in ein reines, trockenes Gefäss gebracht und bei 10 C
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aufbewahrt um ein 0, SM Grignard-Reagenz zu ergeben.
Versuch 8 : Gemischter Magnesiumhalogenidkomplex von a-Brompropionsäure. a-Brompropionsäure (7, 6 g, 0, 05 Mol) und Tetrahydrofuran (80 ml) werden auf-10 C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 17 ml 3M Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran allmählich im Verlauf von 15 bis 20 min zugesetzt, wobei die Temperatur auf-10 bis 0 C gehalten wird. Dann wird die Reaktionsmischung noch 20 min bei 0 C gerührt, wobei eine l, OM Lösung des Komplexes erhalten wird.
Beispiel 1 :
A) Die Lösung des Komplexes aus Versuch 2 wurde langsam zur Grignard-Lösung aus Versuch 1 zugefügt, wobei die Temperatur während der Zugabedauer von 10 bis 15 min auf 15 bis 200C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und dann 2 h gerührt. Anschliessend wurde sie in einem Eisbad abgekühlt, und es wurde eine Lösung aus 20 cm3 12N Salzsäure und 150 cm3 Wasser zugefügt. Nach 5 min langem Rühren wurde das Zwei-Phasen- - System filtriert und der Filterkuchen mit 55 cm3 Toluol und 50 cm3 Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde zweimal mit je 150 cm3 iger Kaliumhydroxydlösung extrahiert und die
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stellt.
Die weisse feste 2- (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde unter Vakuum filtriert und unter Vakuum bei 550C getrocknet, wodurch man 15, 2 g (66%) Ausbeute mit einem Fp. von 149, 5 bis 153, 5OC erhielt.
B) Nach dem Filtrieren kann die organische Phase auch zweimal mit je 150 cm3 iger Kaliumhydroxydlösung extrahiert, mit 30 cm3 Toluol gewaschen und filtriert werden. Es wurden 15 cm3 Methanol und 12 cm3 Toluol und dann ausreichend 12N Salzsäure zugefügt, um den PH-Wert auf 4 bis 5 zu bringen. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 1 h zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit 20 cm3 Wasser, zweimal mit je 3 cm3 Toluol und zweimal
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Produkt mit einem Fp. von 154, 5 bis 155 C erhielt.
Beispiel 2 : 67 cm3 einer 1, 5M Lösung des gemischten Magnesiumchloridkomplexes der a-Brompropionsäure in Tetrahydrofuran (hergestellt unter Verwendung von 3M Methylmagnesiumchlorid) wurden langsam zu einer auf 10 C abgekühlten Lösung aus 1, 5M 2- (6-Methoxynaphthyl)-magnesium- bromid in Tetrahydrofuran (67 cm3) mit solcher Geschwindigkeit zugefügt, dass die Temperatur auf 550C oder darunter gehalten wurde. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 1 h bei 500C gerührt und dann zum Rückfluss erhitzt, wobei man 30 bis 40% des Tetrahydrofurans abdestillieren liess.
Die Reaktionsmischung wurde auf 50 C abgekühlt, es wurden 30 cm3 Toluol zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde wie in Beispiel 18 mit wässeriger Salzsäure abgeschreckt und aufgearbeitet, wodurch man 2- (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einem Fp. von 156 bis 157 C in 73%iger Ausbeute erhielt.
Beispiel 3 :
A) Das Magnesiumsalz der a-Brompropionsäure, d. h. [CH3CH (Br)-COO] zMg, wurde durch Umsetzung der Säure mit 1/2 molarem Äquivalent Magnesiumcarbonat hergestellt, worauf das Salz bei 600C unter Vakuum getrocknet wurde.
Wurde der in Beispiel 2 verwendete, gemischte Magnesiumchloridkomplex durch dieses Salz ersetzt, dann erhielt man das Produkt in 34, 7% iger Ausbeute.
B) Das Salz aus Teil A wurde auch durch Verwendung von 1/2 molarem Äquivalent Magnesiummethoxyd hergestellt, wobei Methanol als Azeotrop entfernt wurde. Die Verwendung des Salzes im Verfahren von Beispiel 2 lieferte das Produkt in 43, 0% iger Ausbeute.
Beispiel 4 : Beispiel 3A wurde wiederholt, wobei jedoch 1/2 molares Äquivalent wasserfreies Magnesiumchlorid dem Magnesiumsalz vor der Kupplungsreaktion zugefügt wurde. Man erhielt eine 5,1%ige Ausbeute an Produkt.
Beispiel 5 : Beispiel 38 wurde wiederholt, wobei jedoch äquimolare Mengen an a-Brompropion-säure und Magnesiummethoxyd verwendet wurden. Die Ausbeute an Produkt betrug 35, 1%.
Beispiel 6 : Vergleichs-Kupplungsreaktionen unter Verwendung gemischter Magnesiumhalogenidkomplexe und Mg1/ Salze.
Die folgenden Kupplungsreaktionen im unten angegebenen Umfang wurden sowohl mit dem
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gemischten Magnesiumchloridkomplex der Ó-Brompropionsäure (hergestellt gemäss Versuch 4A) als auch dem Magnesiumsalz der a-Brompropionsäure (hergestellt gemäss Versuch 4B) mit dem entsprechenden Grignard-Reagenz (hergestellt gemäss Versuch 3) durchgeführt. Das Verfahren (dargestellt für eine 0, 025 Mol-Reaktion) war wie folgt :
Die 1, 0M Lösung aus Arylmagnesiumbromid wurde auf 100C abgekühlt, und der Lösung wurde innerhalb von 5 min entweder das Magnesiumsalz oder der Magnesiumchloridkomplex in Tetrahydrofuran zugefügt, wobei die Temperatur auf 10 bis 550C gehalten wurde.
Dann wurde die Reaktionsmischung 2 h bei 25 bis 30 C gerührt, auf 100C abgekühlt und eine Lösung aus 10 cm3 12N Salzsäure und 50 cm3 Wasser zugefügt. Nach Zugabe von 50 cm3 Toluol wurde die wässerige Phase abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wurde zweimal mit 50 cm3 10%igem Kaliumhydroxyd extrahiert. Die basischen Extrakte wurden vereinigt und mit Salzsäure zur Bildung eines Niederschlages neutralisiert, der abfiltriert und bei 500C getrocknet wurde.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt :
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<tb>
<tb> Ansatz* <SEP> Aryl-Grignard-Reagenz <SEP> Mg, <SEP> Salz <SEP> oder <SEP> % <SEP> Ausbeute <SEP> an <SEP> Bemerkungen <SEP> tatsächliche
<tb> Mol <SEP> MgCl <SEP> Komplex <SEP> Rohprodukt <SEP> Ausbeute
<tb> (g) <SEP> %
<tb> 0, <SEP> 12 <SEP> 2- <SEP> (6-Methoxynaphthyl) <SEP>
<tb> magnesiumbromid <SEP> MgCl <SEP> 72, <SEP> 9 <SEP> (20, <SEP> 1) <SEP> Produktreinh. <SEP> 96, <SEP> 0% <SEP> 70
<tb> 0, <SEP> 12 <SEP> 2- <SEP> (6-Methoxynaphthyl)- <SEP>
<tb> magnesiumbromid <SEP> Mg1/2 <SEP> 43,0 <SEP> (11,9) <SEP> Produktreinyh. <SEP> 86,8% <SEP> 37,4
<tb> 0,025 <SEP> 4-(4'-Fluorbiphenyl)- <SEP> Fp.
<SEP> 136-142 C
<tb> magnesiumbromid <SEP> MgCl <SEP> 60, <SEP> 6 <SEP> (3, <SEP> 7) <SEP> NMR** <SEP> 60
<tb> 0, <SEP> 025 <SEP> 4- <SEP> (4'-Fluorbiphenyl- <SEP>
<tb> magnesiumbromid <SEP> M91/2 <SEP> 28, <SEP> 6 <SEP> (1, <SEP> 75) <SEP> Fp. <SEP> lac <SEP> 3 <SEP> < <SEP> 28 <SEP>
<tb> 0,05 <SEP> 1- <SEP> (4-Isopropylphenyl)magnesiumbromid <SEP> MgCl <SEP> 55, <SEP> 2 <SEP> (5, <SEP> 3) <SEP> Fp.
<SEP> 58-64 C <SEP> 55
<tb> 0,05 <SEP> 1-(4-Isopropylphenyl)- <SEP> Produkt <SEP> zu <SEP> etwa <SEP> 50% <SEP> rein
<tb> magnesiumbromid <SEP> Mg1/2 <SEP> 52,0 <SEP> (5,0) <SEP> laut <SEP> NRM <SEP> - <SEP> Öl <SEP> #26
<tb>
* unter Verwendung stöchiometrischer Mengen der Reaktionsteilnehmer ** stimmt mit authentischer Probe überein
Wie ersichtlich, wurde in jedem Fall aus dem gemischten Magnesiumchloridkomplex eine höhere Ausbeute (etwa 2fach mehr) eines reineren Produktes erhalten.
In ähnlicher Weise kann man vergleichbare Ergebnisse bei der Herstellung der folgenden 2-Arylpropionsäuren erreichen : 2- (4-Isobutylphenyl)-propionsäure, 2- (4-methylphenyl)-propionsäure.
Wird das obige Verfahren vor dem Abschrecken mit der wässerigen Säure unterbrochen und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, dann können die gekuppelten Magnesiumhalogenid-
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sein Tetrahydrofuranmonoätherat (Reinheit 98, 1%) die folgenden Eigenschaften :
Fp. 1130C (u. Zers.) ;
IR' (KBr Scheibe) : 1600,1450, 1410,1260, 1210,1155, 1025,923, 885, 850, 805 und 750 cm-1 ;
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Die Lösung des Komplexes von Versuch 6 wird der Grignard-Lösung von Versuch 5 zugesetzt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung während der 1 bis 7 min dauernden Zugabe auf 10 bis 640C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird dann 1 h gerührt, wobei man sie eine Temperatur von 25 bis 300C annehmen lässt.
Hierauf wird die Reaktionsmischung einer Lösung von
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20 ml 12N Salzsäure und 150 ml Wasser zugesetzt. Nach 5 min langem Rühren wird das Zweiphasensystem filtriert und der Filterkuchen mit 55 ml Toluol und 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit 10%iger Kaliumhydroxydlösung (2 x 150 ml) extrahiert und die vereinigten basischen Extrakte werden mit Toluol (30 ml) gewaschen und mit 12N Salzsäure auf PH 1 neutralisiert. Die weisse feste 2- (6-Methoxy-2-naphthyl) propionsäure wird unter Vakuum filtriert und unter Vakuum bei 55 C getrocket, wobei man 35, 4 g (77%) vom Fp. 149, 5 bis 153, 5 C erhält.
Beispiel 8 : Herstellung von 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionsäure.
Die Lösung des Komplexes von Versuch 8 wird der Grignard-Lösung von Versuch 7 zugesetzt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung während der 1 bis 7 min dauernden Zugabe auf 10 bis 64 C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird dann 1 h gerührt, wobei man sie eine Temperatur von 25 bis 300C annehmen lässt. Hierauf wird die Reaktionsmischung einer Lösung von 20 ml 12N Salzsäure und 150 ml Wasser zugesetzt. Nach 5 min langem Rühren wird das Zweiphasensystem filtriert und der Filterkuchen mit 55 ml Toluol und 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit 10%iger Kaliumhydroxydlösung (2 x 150 ml) extrahiert und die vereinigten basischen Extrakte werden mit Toluol (30 ml) gewaschen und mit 12N Salzsäure auf PH 1 eingestellt.
Die weisse feste 2- (6-Methoxy-2-naphthyl) propionsäure wird unter Vakuum filtriert und unter Vakuum bei 55 C getrocknet, wobei man 7, 7 g (67%) vom Fp. 149, 5 bis 153, 5 C erhält.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung einer neuen Magnesiumverbindung der allgemeinen Formel Aryl- - CH (CH3) -COOMgX oder eines Ätherats derselben, worin Aryl 6-Methoxy-2-naphthyl, 4-Alkylphenyl oder 4'-Fluor-4-biphenyl und X Chlor oder Brom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Arylmagnesiumbromid, in dem Aryl obige Bedeutung hat, in einem aprotischen Lösungsmittel, das einen Äther umfasst, mit einer Magnesiumverbindung der Formel CHs-CH (Br)-COOMgX, worin X obige Bedeutung hat, umsetzt und aus der resultierenden Lösung das gewünschte Produkt, vorzugsweise in Form eines Ätherats, isoliert.