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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft 2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäure (I)
und ein Verfahren zur Herstellung derselben. Verbindung (I) ist
eine nützliche
Zwischenverbindung für
die Herstellung verschiedener Produkte von medizinischem Interesse, wie
z.B. Prostaglandin, Antitumormitteln und Peroxisomproliferator-aktivierten
Rezeptorliganden.
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Stand der
Technik
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Derivate
der 2,6-Dimethylbenzoesäure
(II) sind nützliche
Bausteine für
die Synthese von verschiedenen Produkten von medizinischem Interesse.
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Darunter
ist 2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäuremethylester (IIIa) zu nennen,
der für
die Herstellung von Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptorliganden
(PPAR)-Liganden verwendet wird.
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2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäuremethylester
wird üblicherweise
hergestellt durch Bromierung von 2,6-Dimethylbenzoesäuremethylester (IVa), wie dies
in der Literatur beschrieben wird [WO 064888, WO 064876, Chem. Ber.
(1777), 110(4), 1403–20
und
DE 2442069 ].
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Die
in der WO 064876 beschriebene Umsetzung wird in Kohlenstofftetrachlorid
durchgeführt
und die Reagentien sind N-Bromsuccinimid
und Benzoylperoxid. Trotz Reinigung durch Säulenchromatographie wird das
Produkt in 85%iger Reinheit erhalten, wobei der Rest aus nicht umgesetztem
2,6-Dimethylbenzoesäuremethylester
besteht.
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Ein
weiterer Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, dass, wenn das
gewünschte
Endprodukt die Carboxylatgruppe in der freien Form oder einen anderen
als den Methylester enthält,
der 2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäuremethylester (IIIa) der Hydrolyse
und/oder Veresterung unterworfen werden muss. Dieses Problem ist
besser zu verstehen, wenn die Synthese von 7-Methyl-3H-isobenzofuranon (V) betrachtet
wird, das in Verbindung von biologischem Interesse ebenfalls vorhanden
ist (Monatshefte für Chemie
127, 201–217
(1996)).
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Verbindung
(V) wird hergestellt durch Reduktion von 3-Methylphthalsäureanhydrid mit Natriumborhydrid,
L-Selectrid und Lithiumtrialkylborhydrid. Einen bequemen alternativen Syntheseweg
würde die
Ringschlussreaktion der Verbindung (I) darstellen.
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Deshalb
wäre es
nützlich
ein Verfahren bereit zu stellen, das die Bromierung von 2,6-Dimethylbenzoesäure gestattet
und 2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäure (I)
in hoher Ausbeute und Reinheit ergibt.
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Die
benzylische Bromierung erfolgt üblicherweise
unter Verwendung einer Bromquelle wie z.B. N-Bromhydantoin und N-Bromsuccinimid und
zwar in Gegenwart eines Katalysators und von Licht entweder bei
Raumtemperatur oder höherer
Temperatur.
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Diese
Bedingungen ermöglichen
nur eine sehr geringe Selektivität
für monobromierte
Verbindungen. Tatsächlich
wird das gebildete Monobrom-Derivat einer Bromquelle ausgesetzt
und kann weiter reagieren, wodurch sich ein Gemisch aus mehrfach
bromierten Derivaten ergibt, das sehr schwer zu reinigen ist.
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Beschreibung
der Erfindung
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Es
ist nun festgestellt worden, dass die Umsetzung von 2,6-Dimethylbenzoesäure (II)
mit Natriumbromat und Bromwasserstoffsäure in Gegenwart von Licht
2-Brommethyl-6-methylbenzoesäure
(I) in hoher Ausbeute und Reinheit ergibt (US-A-6133468).
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
weist insbesondere die folgenden Vorteile auf:
- 1.
Brom wird in situ bei niedriger Temperatur erzeugt und während der
Umsetzung ist das Bromierungsmittel zu keinem Zeitpunkt in einem Überschuss
vorhanden;
- 2. Die Verbindung (I) kristallisiert aus, während die Verbindung (II) in
Lösung
bleibt, wodurch die Mehrfachbromierung stark zurückgedrängt wird.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird 2,6-Dimethylbenzoesäure in einem organischen halogenierten
Lösungsmittel,
bevorzugt ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform,
mehr bevorzugt Methylenchlorid, aufgelöst und zu einer wässrigen
Lösung
von Natriumbromat zugegeben. Das molare Verhältnis von 2,6-Dimethylbenzoesäure zu Natriumbromat liegt
im Bereich von 3:0,8 bis 3:1,2 und beträgt bevorzugt 3:1.
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Das
Gemisch wird auf 0–10°C, bevorzugt
auf 5°C
abgekühlt
und anschließend
wird eine Lösung von
Bromwasserstoffsäure
in einer äquimolaren Menge
in Bezug auf die 2,6-Dimethylbenzoesäure zugegeben
und zwar in Gegenwart von Licht, bevorzugt in Gegenwart einer Lichtquelle
mit einer Wellenlänge
im Bereich von 200 bis 750 nm. Die Einwirkung des Lichts ist kritisch,
um eine hohe Ausbeute und Selektivität zu erhalten. In der Dunkelheit
durchgeführte
Versuche waren erfolglos.
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2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäure (I) kristallisiert
aus dem Gemisch aus; dies stellt einen weiteren Vorteil der vorliegenden
Erfindung dar, weil das Produkt ohne aufwendige Aufarbeitung in
einfacher Weise durch Filtration isoliert werden kann.
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Die
Verbindung (I) wird üblicherweise
in hoher Reinheit, d.h. frei von 2,6-Dibrommethylbenzoesäure, erhalten.
Geringe Mengen des Laktons (V) können
vorhanden sein; dies stellt jedoch keinen Nachteil dar, da die Verbindung
(I) üblicherweise
ein Synthon für
die Verbindung (V) oder für
andere Produkte, de ren Herstellung die Ringöffnung von Verbindung (V) umfasst,
darstellt.
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Die
Verbindung (V) wird typischerweise aus der Verbindung (I) erhalten
durch Behandlung mit äquimolaren
Mengen einer organischen Base, ausgewählt aus tertiären Aminen
oder schwachen anorganischen Basen, bevorzugt N-Ethyl-diisopropylamin oder
Natriumbicarbonat.
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Die
Verbindung (I) kann in einfacher Weise verwendet werden zur Herstellung
von Estern der allgemeinen Formel (III)
worin R für
eine geradkettige oder
verzweigte Alkylkette, bevorzugt eine geradkettige oder verzweigtkettige C
1-C
4-Alkylkette steht.
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Verbindungen
der Formel (III) können
nach herkömmlichen
Verfahren, die dem Fachmann wohlbekannt sind, hergestellt werden
durch Umsetzen der Verbindung (I) oder einer reaktiven Form davon mit
einem Alkohol ROH worin R wie voranstehend definiert ist.
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Bevorzugt
sind Verbindungen der Formel (III), worin R Methyl oder Ethyl ist
(die Methyl- und Ethylester IIIa und IIIb), hergestellt durch Derivatisierung
der Verbindung (I) mit Thionylchlorid in Gegenwart von N,N-Dimethylformamid,
gefolgt von der Solvolyse mit Methanol bzw. Ethanol.
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Die
vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiele
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Beispiel 1: 2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäure (I)
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Eine
Lösung
von Natriumbromat (16,6 g; 0,11 mol) in Wasser (85 ml) wurde zu
einer gerührten Lösung von
2,6-Dimethylbenzoesäure
(50 g; 0,33 mol) in Methylenchlorid (200 ml) zugegeben.
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Das
Gemisch wurde anschließend
abgekühlt und
dem Sonnenlicht ausgesetzt, während
eine 48%ige Lösung
von Bromwasserstoffsäure
(38 ml; 0,33 mol) und Wasser (38 ml) tropfenweise über einen
Zeitraum von 5 Stunden zugegeben wurde, wobei die Temperatur unter
5°C gehalten
wurde.
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Während der
Zugabe kristallisierte ein weißer
Feststoff aus und das Gemisch wurde weitere 4 Stunden lang gerührt.
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Der
weiße
Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (50 ml) und Methylenchlorid
(30 ml) gewaschen.
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Der
nasse Filterkuchen wurde sodann in Methylenchlorid (38 ml) aufgeschlämmt, filtriert
und über Nacht
unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, was 22 g 6-Methyl-2-brommethylbenzoesäure ergab.
1H-N.M.R. (CDCl3) δ 2.55 (s,
CH3-Ar, 3H); 4.74 (s, CH2-Br,
2H); 7.3 (m, Ar, 3H).
I.R. (KBr) 1690 cm–1 (C=O);
2800–2900
cm–1 (O-H).
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Beispiel 2: 2-Brommethyl-6-methyl-benzoe-säuremethylester
(IIIa)
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Eine
Lösung
von 2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäure (6 g; 0,026 mol) in Methylenchlorid (ml
60) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Thionylchlorid (3,8
ml; 0,052 mol) und N,N-Dimethylformamid (6 ml) in Methylenchlorid
zugegeben, die auf 0°C
gekühlt
war.
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Das
Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und anschließend zu
einer gekühlten
Lösung
von Methanol in Methylenchlorid zugegeben.
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Sodann
wurde Wasser zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt.
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Das
Lösungsmittel
wurde unter Vakuum und gelindem Erhitzen abgedampft.
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Zu
dem rohen Produkt wurde Cyclohexan (50 ml) zugegeben und es wurde
mit Wasser (25 × 3 ml)
und einmal mit Kochsalzlösung
gewaschen; die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum abgedampft, was 5 g 2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäuremethylester
ergab, der im Kühlschrank
aufbewahrt wurde.
1H-N.M.R. (CDCl3) δ 2.37
(s, CH3-Ar, 3H); 3.98 (s, COOCH3,
3H); 4.57 (s, CH2-Br, 2H); 7.25 (m, Ar,
3H)
I.R. (CCl4) 1732 cm–1 (C=O);
1277 cm–1 (C-O).
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Beispiel 3: 2-Brommethyl-6-methyl-benzoe-säureethylester
(IIIb)
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Eine
Lösung
von 2-Brommethyl-6-methylbenzoesäure
(5 g; 0,022 mol) in Methylenchlorid (55 ml) wurde tropfenweise zu
einer gerührten
Lösung von
Thionylchlorid (3,2 ml; 0,044 mol) und N,N-Dimethylformamid (5 ml)
in Methylenchlorid zugegeben, die auf 0°C gekühlt war.
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Das
Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und anschließend zu
einer gekühlten
Lösung
von Ethanol in Methylenchlorid zugegeben.
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Sodann
wurde Wasser zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt.
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Das
Lösungsmittel
wurde unter Vakuum und gelindem Erhitzen abgedampft.
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Cyclohexan
(40 ml) wurde zu dem rohen Produkt zugegeben und es wurde mit Wasser
(25 × 3 ml)
und einmal mit Kochsalzlösung
gewaschen; die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel
abgedampft, was 4 g 2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäureethylester
ergab, der im Kühlschrank
aufbewahrt wurde.
1H-N.M.R. (CDCl3) δ 1.44
(t, CH3-CH2, 3H,
J = 2HZ); 2.38 (s, CH3-Ar,
3H); 4.47 (q, CH2-CH3,
2H, J = 2HZ); 4.58 (s, CH2-Br,
2H); 7.25 (m, Ar, 3H).
I.R. (CCl4)
1728 cm–1 (C=O);
1274 cm–1 (O-H).
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Beispiel 4: 7-Methyl-3H-isobenzofuran-1-on
(V)
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Verfahren 1
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N-Ethyldiisopropylamin
(4,48 ml; 0,026 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2-Brommethyl-6-methylbenzoesäure (6 g;
0,026 mol) in Methylenchlorid (60 ml) zugegeben, die auf einem Eisbad
gekühlt
war.
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Die
Lösung
wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde
Wasser (50 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit 37%iger Salzsäure auf
einen pH-Wert von 4,0 angesäuert.
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Die
organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
filtriert. Methylenchlorid wurde unter Vakuum abgedampft, was 3,8
g eines weißen
Feststoffs ergab.
1H-N.M.R. (CDCl3) δ 2.73
(s, CH3-Ar, 3H); 5.26 (s, CH2-O,
2H); 7.28 (m, Ar, 2H); 7.54 (m, Ar, 1H).
I.R. (KBr) 1750 cm–1 (C=O).
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Verfahren 2
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2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäureester (10
g; 0,044 mol) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von Natriumbicarbonat
(3,7 g; 0,044 mol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 1 Stunde bei
Raumtemperatur wurde der weiße
Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet,
was 5 g der Verbindung (V) ergab.
1H-N.M.R.
(CDCl3) δ 2.73
(s, CH3-Ar, 3H); 5.26 (s, CH2-O,
2H); 7.28 (m, Ar, 2H); 7.54 (m, Ar, 1H).
I.R. (KBr) 1750 cm–1 (C=O).