ES2261556T3 - Acido 2-bromometil-6-benzoico y un procedimiento para la prepararacion del mismo. - Google Patents
Acido 2-bromometil-6-benzoico y un procedimiento para la prepararacion del mismo.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación del ácido 2- bromometil-6-metil-benzoico (I) que comprende hacer reaccionar el ácido 2, 6-dimetilbenzoíco (II) con bromuro de sodio y ácido bromhídrico en presencia de luz.
Description
Ácido
2-bromometil-6-benzoíco
y un procedimiento para la preparación del mismo.
La presente invención se refiere al ácido
2-bromometil-6-metilbenzoíco
(I) y a un procedimiento para la preparación del mismo. El compuesto
(I) es un intermedio útil para la síntesis de varios productos de
interés médico, tal como prostaglandina, sustancias antitumorales y
ligandos del receptor activado por el proliferador de
peroxisomas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados del ácido
2,6-dimetil-benzoíco (II) son útiles
construyendo bloqueos para la síntesis de varios productos de
interés médico.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre ellos, se puede mencionar el éster
metílico del ácido
2-bromometil-6-metilbenzoíco
(IIIa) usado para la preparación de ligandos del receptor activado
por el proliferador de peroxisomas (PPAR).
\vskip1.000000\baselineskip
El éster metílico del ácido
2-bromometil-6-metil-benzoíco
se sintetiza normalmente mediante bromación del éster metílico del
ácido 2,6-dimetil-benzoíco (VIa) tan
reportado en la literatura [W0064888, W0064876, Chem.Ber. (1777),
110(4), 1403-20 y DE 2442069].
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción descrita en el documento WO064876 se
lleva a cabo en tetracloruro de carbono y los reactivos son
N-bromo-succinimida y peróxido de
benzoílo. A pesar de la purificación mediante cromatografía
instantánea, el producto se obtiene con un 85% de pureza, siendo el
resto éster metílico de ácido
2,6-dimetil-benzoíco no
reaccionado.
Otro inconveniente de este procedimiento es que
si el producto final deseado contiene el carboxilato en la forma
libre o un éster además del 1-metilo, el éster
metílico del ácido
2-bromometil-6-metil-benzoico
(IIIa) debe sufrir hidrólisis y/o esterificación. Este problema se
puede entender mejor cuando se considera la síntesis del
7-metil-3H isobenzofuranona (V) que
también está presente en compuestos de interés biológico
(Monatshefte für Chemie 127, 201-217 (1996)).
El compuesto (V) se sintetiza mediante reducción
del ácido 3-metil-ftálico anhídrido
con borohidruro sódico, L- Selectride y borohidruro de trialquilo
de litio. Una ruta alternativa conveniente mediante el cierre del
anillo del compuesto (I).
Sería, por tanto, útil para proporcionar un
procedimiento que permita la bromación del ácido
2,6-dimetil benzoíco y que proporcione al ácido
2-bromometil-6-benzoíco
un alto rendimiento y pureza.
La bromación bencílica normalmente ocurre usando
una fuente de bromo tal como
N-bromo-hidantoína y
N-bromo-succinimida, en presencia de
un catalizador y luz, a temperatura ambiente o superior.
Estas condiciones permiten una muy baja
selectividad hacia los compuestos monobromados. De hecho, el
derivado monobromo que se forma se expone a una fuente de bromo y
que puede además reaccionar dando una mezcla de derivados
polibromados, que son muy difíciles de purificar.
Se ha encontrado ahora que la reacción del
ácido 2-dimetil benzoico (II) con bromuro de sodio y
ácido bromhídrico en presencia de luz da el ácido
2-bromometil-6-metil-benzoíco
(I) en alto rendimiento y pureza (US-A 6133468).
En particular, el procedimiento de la invención
proporciona las siguientes ventajas:
1. El bromo se genera in situ a baja
temperatura y durante la reacción la sustancia bromada nunca esta
presente en exceso;
2. El compuesto (I) cristaliza aparte mientras
el compuesto (II) permanece en solución, lo cual disminuye
fuertemente la polibromación.
Según la presente invención, el ácido 2,6
dimetil-benzoíco se disolvió en un disolvente
halogenado orgánico, preferiblemente seleccionado del grupo que
consiste de cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, más
preferiblemente cloruro de metileno y se añadió a una solución
acuosa de bromuro de sodio. La relación molar del ácido
2,6-dimetilbenzoíco a bromuro de sodio varia desde
3:0,8 a 3:1,2 y es preferiblemente 3:1.
La mezcla se enfrió entre
0-10ºC, preferiblemente a 5ºC, luego se añadió con
una solución de ácido bromhídrico en cantidad equimolar con respecto
al ácido 2,6-dimetilbenzoíco en presencia de luz,
preferiblemente en presencia de una fuente de luz con un intervalo
de longitud de onda de 200 a 750 nm. La exposición a la luz es
crítica para obtener un alto rendimiento y selectividad.
Los experimentos realizados en la oscuridad
fallan.
El ácido
2-bromometil-6-metil
benzoíco (I) cristaliza aparte de la mezcla, esta representa una
ventaja adicional de la presente invención, porque el producto se
puede aislar fácilmente mediante filtración sin una preparación
molesta.
Normalmente el compuesto se obtiene con alta
pureza, por ejemplo libre desde el ácido
2,6-dibromometilbenzoico. Pequeñas cantidades de
lactona (V) pueden presentarse pero esto no es un inconveniente,
desde el compuesto (I) es normalmente un sintón de compuesto (V) o
de otros productos cuya preparación implica la apertura del anillo
del compuesto (V).
El compuesto (V) se obtiene típicamente desde el
compuesto (I) mediante el tratamiento con cantidades equimolares de
una base orgánica seleccionadas a partir de aminas terciarias o
bases inorgánicas débiles, preferiblemente
N-etil-diisopropilamina o
bicarbonato sódico.
El compuesto (I) puede ser convenientemente
usado para la preparación de ésteres de fórmula general (III).
donde R
representa
un alquilo de cadena lineal o ramificada,
preferiblemente una cadena de alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificada.
Los compuestos de la fórmula (III) pueden
prepararse, según los procedimientos convencionales, bien conocidos
por los expertos en la técnica, mediante reacción del compuesto (I)
o una forma reactiva de la misma con un alcohol ROH en donde R está
definida arriba.
Los preferidos son compuestos de fórmula (III)
donde R es un metilo o etilo (esteres metil- o etil- IIIa y IIIb)
preparado vía derivación del compuesto (I) con cloruro de tionilo en
la presencia de N,N-dimetilformamida seguida
mediante solvolisis con metano y etanol, respectivamente.
La presente invención describiría con mayor
detalle en los siguientes ejemplos.
Una solución de bromuro de sodio (16,6 g; 0,11
mol) en agua (85 ml) se añadió a una solución agitada de ácido
2,6-dimetil-benzoico (50 g; 0,33
mol) en cloruro de metileno (200 ml).
La mezcla se enfrió después y se expuso a la luz
del sol mientras una solución del 48% de ácido bromhídrico (38 ml;
0,33 mol) y agua (38 ml) se añadió por goteo en 5 horas manteniendo
la temperatura por debajo de 5ºC.
Durante la adicción un sólido blanco cristaliza
aparte y la mezcla se guarda 4 horas más bajo agitación.
El sólido blanco se filtró, lavó con agua (50
ml) y cloruro de metileno (30 ml).
La torta húmeda se suspendió luego en cloruro de
metileno (38 ml), se filtró y se secó durante toda la noche al vacío
a temperatura ambiente produciendo 22 gramos de ácido
6-metil-2bromometil-benzoíco.
^{1}H-M.N.R. (CDCl_{3})
\delta 2,55 (s, CH_{3}-Ar, 3H); 4,74 (s,
CH_{2}-Br, 2H); 7,3 (m, Ar, 3H).
I.R. (KBr) 1690 cm^{-1}(C=O);
2800-2900 cm^{-1} (O-H).
Una solución del ácido
2-bromometil-6-metil
benzoico (6 g; 0,026 mol) en cloruro de metileno (60 ml) se añadió
por goteo a una solución agitada de cloruro de tionilo (3,8 ml;
0,052 mol) y N, N-dimetil formamida (6 ml) en
cloruro de metileno, se enfrió a 0ºC.
La mezcla se agitó durante 30 minutos, luego se
añadió a una solución fría de metanol en cloruro de metileno.
Luego se añadió el agua y la fase orgánica se
separó
El disolvente se evaporó a vacío con calor
moderado.
El ciclohexano (50 ml) se añadió al producto
bruto y se lavó con agua (25x3 ml) y una vez con salmuera; la fase
orgánica se seco sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente
se evaporó al vacío produciendo 5 gramos del éster metilíco del
2-bromometil-6metilbenzoico el cual
se guardó en el refrigerador.
^{1}H-N.M.R. (CDCl_{3})
\delta 2,37 (s, CH3-Ar, 3H); 3,98 (s, COOCH_{3},
3H); 4,57 (s, CH_{2}-Br, 2H); 7,25(m, Ar,
3H)
I.R (CCl_{4}) 1732 cm^{-1}(C=O); 1277
cm^{-1} (C-O).
Una solución de ácido
2-bromometil-6-metil-benzoico
(5 g; 0,022 mol) en cloruro de metileno (55 ml) se añadió por goteo
a una solución de cloruro de tionilo (3,2 ml; 0,044 mol) y N,
N-dimetil formamida (5 ml) en cloruro de metileno,
se enfrió a 0ºC.
La mezcla se agitó durante 30 minutos, luego se
añadió a una solución fría de etanol en cloruro de metileno.
El agua se añadió y la fase orgánica se
separó.
El disolvente se evaporo al vacío con calor
moderado.
El ciclohexano (40 ml) se añadió al producto
bruto y se lavó con agua (25x3 ml) y una vez con salmuera; la fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente
se evaporó con un rendimiento de 4 g de éster etílico del ácido
2-bromometil-6-metil-benzoico,
el cual se guardó en el refrigerador.
^{1}H-N.M.R. (CDCl_{3})
\delta 1,44 (t, CH_{3}-CH_{2}, 3H,
J=2H_{2}); 2,38(s, CH_{3}-Ar, 3H); 4,47
(q, CH_{2}-CH_{3}, 2H, J=2H_{2}), 4,58 (s,
CH_{2}-Br, 2H); 7,25 (m, Ar, 3H).
I.R. (CCl_{4}) 1728 cm^{-1} (C=O), 1274
cm^{-1} (C-O).
Procedimiento
1
La N-etildiisopropilamina (4,48
ml; 0,026 mol) se añadió por goteo a una solución agitada de ácido
2-bromometil-6-metil-benzoico
(6 g; 0,026 mol) en cloruro de metileno (60 ml), se enfrió con un
baño de hielo.
La solución se guardó una hora bajo agitación a
temperatura ambiente luego se añadió agua (50 ml) y la mezcla se
acidificó con 37% de ácido clorhídrico a pH=4.0.
La fase orgánica se separó, lavó con agua (50
ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtró. El cloruro de
metileno se evaporó al vacío con un rendimiento de 3,8 g de un
sólido blanco.
^{1}H-N.M.R. (CDCl_{3})
\delta 2,73 (s, CH_{3}-Ar, 3H); 5,26 (s,
CH_{2}-O, 2H); 7,28 (m, Ar, 2H); 7,54 (m, Ar,
1H).
I.R. (KBr) 1750 cm.^{-1} – (C=O).
\newpage
Procedimiento
2
El ácido
2-bromometil-6-metil-benzoico
(10 g; 0,044 mol) se añadió a una porción adecuada una solución
adecuada de bicarbonato sódico (3,7 g; 0,044 mol) a temperatura
ambiente. Después de una hora a temperatura ambiente el sólido
blanco se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío con un
rendimiento de 5 g del compuesto (V).
^{1}H-M.N.R. (CDCl_{3})
\delta 2,73 (s, CH_{3}-Ar, 3H); 5,26 (s,
CH_{2}-O, 2H); 7,28 (m, Ar, 2H); 7,54 (m, Ar,
1H).
I.R. (KBr) 1750 cm^{-1} (C=O).
Claims (14)
1. Un procedimiento para la preparación
del ácido
2-bromometil-6-metil-benzoico
(I)
que comprende hacer reaccionar el
ácido 2,6-dimetilbenzoíco
(II)
con bromuro de sodio y ácido
bromhídrico en presencia de
luz.
2. Un procedimiento según a
reivindicación 1 en el que la luz tiene un intervalo de longitud de
onda desde 200 a 750 nm.
3. Un procedimiento según la
reivindicación 1 ó 2 en el que la relación molar del ácido
2,6-dimetil-benzoico a bromuro de
sodio varia desde 3:0,8 a 3:1,2.
4. Un procedimiento según la
reivindicación 3 en el que la relación molar del ácido
2,6-dimetil-benzoico a bromuro de
sodio es 3:1.
5. Un procedimiento según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en el que el ácido bromhídrico se
usa en cantidad equimolar con respecto a
2,6-dimetil-benzoico.
6. Un procedimiento según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en el que la reacción se lleva a
cabo en un disolvente halogenado orgánico seleccionado de cloruro de
metileno, dicloroetano, cloroformo.
7. Un procedimiento según la
reivindicación 6 en el que el disolvente es cloruro de metileno.
8. Un procedimiento para la preparación
de los compuestos de fórmula (III)
en el que R representa un alquilo
C_{1-}C_{4} de cadena lineal o ramificada, cuyo procedimiento
comprende hacer reaccionar el compuesto (I) con un alcohol ROH donde
R es como se definió
anteriormente.
9. Un procedimiento según la
reivindicación 8 en el que R es un metilo.
10. Un procedimiento según la
reivindicación 8 en el que R es un etilo.
11. Un procedimiento para la preparación de
un compuesto de fórmula (V)
que comprende hacer reaccionar el
compuesto (I) con una cantidad equimolar de una base orgánica
seleccionado de amina terciaria o bases inorgánicas
débiles.
12. El procedimiento según la
reivindicación 11 en el que la base orgánica es
N-etil-diisopropilamina.
13. El procedimiento según la
reivindicación 11 en el que la base inorgánica débil es bicarbonato
de sodio.
14. Ácido
2-Bromometil-6-metil-benzoíco(I).
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