PT863874E

PT863874E - Processo para a preparacao de dioxoazabiciclo-hexanos

Info

Publication number: PT863874E
Application number: PT96938058T
Authority: PT
Inventors: Stephen James Ray; John Arthur Rumpus
Original assignee: Pfizer Res & Dev
Priority date: 1995-11-30
Filing date: 1996-10-31
Publication date: 2001-04-30
Also published as: DE69611380D1; AP746A; ATE198325T1; CO4480102A1; JP2000507919A; OA10692A; IS4707A; CA2231590A1; DE69611380T2; HUP9903571A3; MY132595A; TR199800957T2; YU63196A; UY24379A1; NO982503L; BR9611833A; HUP9903571A2; IL123561A0; WO1997019921A1; PE24898A1

Description

At h*.rh CL— -1 -

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DIOXOAZABICICLO-HEXANOS"

Este invento relaciona-se com um processo para a preparação de um composto exo da fórmula (I):

Ο,Ν H

em que R é CrC6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo ou benzilo, e em que a porção fenilo do referido grupo benzilo é substituído facultativamente por um ou mais substituintes cada um deles independentemente seleccionado de entre halo, nitro, Ci-C6 alquilo, CrC6 alcoxi, amino e trifluorometilo. , ... ...

Halo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo.

Os compostos (I) são úteis como produtos intermediários sintéticos na produção dos antibióticos EP-B-0413455 tal como é explicado em WO-A-93/18001. A publicação do pedido de patente internacional No. WO-A-93/18001 descreve um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) por reacção de um composto da fórmula (II): -2- t *Ί

com um halonitrometano na presença de uma base, sendo R tal como foi definido para a fórmula (I). O Exemplo 1 desse pedido de patente descreve a preparação de la,5a,6a-3-benzil-6-nitro-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexano por adição da base DBU (l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno] em tolueno, gota a gota, a uma mistura de N-benzilmaleimida e bromonitrometano em tolueno. Contudo o rendimento do produto final isolado foi de apenas 17%. Em termos de gramas de actividade, o rendimento deveria ter sido inferior a 17%. WO-A-95/19361 descreve a utilização de 1,2-dimetil-1,4,5,6-tetra--hidropirimidina (DMTHP) como a base nesse processo e o rendimento isolado foi de 26,7% (inferior em termos de gramas de actividade).

Verificámos actualmente que se forem usadas certas bases e solventes específicos, se a ordem da adição dos reagentes for invertida [isto é, se o halonitrometano e a maleimida (II) forem adicionados à base no solvente], e se qualquer excesso de base for eliminado da mistura da reacção antes da recuperação do produto (I), então serão obtidas várias melhorias significativas no rendimento de (I).

Assim o presente invento proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula (I): -3-

ο2ν η

R ~(Ό ο em que R é CpCô alquilo, C3-C6 cicloalquilo ou benzilo, e em que a porção fenilo do referido grupo benzilo é facultativamente substituída por um ou mais substituintes cada um deles seleccionado independentemente de entre halo, nitro, Ci-C6 alquilo, CrC6 alcoxi, amino e trifluorometilo, que compreende a adição de uma solução compreendendo um composto da fórmula (II), um halonitrometano e um solvente orgânico seleccionado de entre acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona e dimetoxietano,

H H

R em que R é tal como foi acima definido, a uma mistura compreendendo uma base e um solvente orgânico, sendo o referido solvente orgânico tal como foi acima definido e sendo a referida base seleccionada de entre carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, fosfato trissódico e fluoreto de potássio, de modo a ser produzido um composto da fórmula (I), sendo qualquer excesso de base eliminado da mistura da reacção antes da recuperação do produto (I).

Num aspecto, o processo compreende a adição de uma solução de um composto da fórmula (II) numa mistura de halonitrometano e de um solvente orgânico, sendo o referido solvente orgânico seleccionado de entre acetona, -4-dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, N-metilpirro-lidona e dimetoxietano,

em que R é definido para a fórmula (I), a uma mistura de uma base num solvente orgânico, sendo o referido solvente orgânico tal como foi acima definido e sendo a base seleccionada de entre carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, fosfato trissódico e fluoreto de potássio, de modo a ser produzido um composto da fórmula (I), sendo qualquer excesso de base eliminado da mistura da reacção antes da recuperação do produto (I).

De preferência R é CpCô alquilo, C3-C6 cicloalquilo ou benzilo, sendo a porção fenilo do grupo benzilo substituída facultativamente por 1 ou 2 substituintes tal como foi acima definido.

De preferência, R é CrCe alquilo ou benzilo.

Com a maior preferência, R é benzilo.

De preferência, o halonitrometano é cloronitrometano ou bromonitrometano, com a maior preferência bromonitrometano.

Bromonitrometano é convenientemente comprado (obtido) sob a forma de uma solução numa quantidade estabilizadora de um solvente orgânico inerte, tal como tolueno, e de preferência sob a forma de uma solução em de entre 25 e 50% p/p de tolueno. A presença do solvente inerte, tal como tolueno, não -5-afecta de um modo significativo o rendimento do composto (I), de modo a que a solução de bromonitrometano no solvente inerte possa ser usada como tal no processo do invento.

Podem também ser usadas misturas dos solventes orgânicos e das bases, indicados.

De preferência, a relação do volume do solvente orgânico na mistura da base e do solvente orgânico:o volume do solvente orgânico na solução do composto (II) e bromonitrometano varia entre aproximadamente 1:1 e 7:1, de preferência entre 1:1 e 4:1.

De preferência, o composto (II) e o halonitrometano são usados numa relação molar de 1:1 a 1:1,25. Com a maior preferência, a relação molar é de cerca de 1:1.

De um modo típico, a solução do composto (II) na mistura do halonitrometano e solvente orgânico é adicionada lentamente à mistura base/solvente, por exemplo durante um período variando entre 30 minutos e 4 horas.

De preferência, a mistura da base e do solvente orgânico contem até 5%, com maior preferência 1-3%, em volume de água tendo como base o volume total do(s) solvente(s) orgânico(s).

Num aspecto preferido, o solvente orgânico é dimetilformamida e a base é carbonato de potássio. -6-

Atb*-rfr C.-J

Num outro aspecto preferido, o solvente orgânico é dimetil-sulfóxido e a base é carbonato de potássio. _____ O processo é realizado de preferência a uma temperatura variando entre 5 e 50° C, de preferência entre 20° C e 30° C, e com a maior preferência à temperatura ambiente.

De preferência, qualquer excesso de base é eliminado da mistura da reacção por filtração, ou por neutralização com um ácido. Com a maior preferência, qualquer excesso de base é removido por neutralização com ácido acético ou com ácido clorídrico diluído.

De preferência, o tamanho de partícula da base é inferior a 75, com maior preferência inferior a 45 mícrons.

Enquanto o processo tal como foi descrito produz o composto exo (I) com rendimento bom a excelente pensa-se que uma porção de (I) seja produzida por epimerização do isómero endo (III), o qual é também produzido neste processo:-

- (III) R é tal como foi definido para a fórmula (I).

Os Exemplos que se seguem ilustram os rendimentos elevados que se podem obter pelo processo do presente invento: gA = gramas de actividade. -7-

Í/}A. Y

Exemplo 1 la.5a.6a-3-Benzil-6-nitro-2,4-dioxo-3-azabiciclor3.1.01hexano. A uma lama agitada de carbonato de potássio (7,5 g; 0,054 mole) em acetona (40 ml) e água (1 ml) à temperatura ambiente foi adicionada gota a gota, durante um período de cerca de 2 horas, uma solução de bromonitrometano (5 g - 4,48 gA, 0,032 mole) e N-benzilmaleimida (5 g; 0,026 mole) em acetona (40 ml).

Quando a reacção ficou completa (rendimento in situ 61%), foram adicionados crivos moleculares em pó (10 g) e o solvente foi permutado com tolueno por destilação com volume constante. A lama resultante foi filtrada a fim de remover carbonato de potássio/crivos/alcatrão não reagidos e a massa filtrada é lavada com tolueno.

Os produtos filtrados de tolueno combinados foram lavados com ácido clorídrico diluído (2M), sendo em seguida concentrados sob pressão reduzida até aproximadamente 20 ml sendo em seguida arrefecidos até 0-5° C. O produto desejado foi subsequentemente isolado por filtração e seco in vacuo para proporcionar o composto do título (3,03 gA, 46%) sob a forma de um sólido cristalino branco a amarelo claro, p.f. 115° C. RMN (CDC13): δ 3,34 (s, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 7,3 (s, 5H).

Exemplo 2 1 a,5a,6a-3-Benzil-6-nitro-2.4-dioxo-3-azabiciclof 3.1 .Olhexano. A uma lama agitada de carbonato de potássio (7,5 g, 0,054 mole) em dimetilformamida (40 ml) e água (1 ml) à temperatura ambiente foi adicionada gota a gota, durante um período de cerca de 2 horas, uma solução de -8- b*.rb bromonitrometano (5 g - 4,48 gA, 0,032 mole) e N-benzilmaleimida (5 g; 0,026 mole) em dimetilformamida (40 ml).

Quando a reacção ficou completa (in situ 72%), o excesso de carbonato de potássio foi neutralizado pela adição de ácido acético (4,68 g, 0,078 mole) e em seguida foi adicionada água (160 ml).0 precipitado resultante foi isolado por filtração e seco in vacuo para proporcionar o composto do título (4,2 gA, 66%) sob a forma de um sólido esbranquiçado/castanho claro, p.f. 114° C. RMN (CDC13): δ 3,34 (s, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 7,3 (s, 5H).

Exemplo 3 1 a. 5 α.6α-3 -Benzil-6-nitro-2.4-dioxo-3 -azabiciclof3.1 .Olhexano. A uma lama agitada de carbonato de potássio (7,5 g, 0,054 mole) em dimetilformamida (40 ml) e água (1 ml) à temperatura ambiente foi adicionada gota a gota, durante um período de cerca de 2 horas, uma solução de bromonitrometano (5 g - 4,48 gA, 0,032 mole) e N-benzilmaleimida (5 g; 0,026 mole) em dimetilformamida (40 ml).

Quando a reacção ficou completa, o carbonato de potássio em excesso foi removido por filtração sendo em seguida adicionada água (160 ml). O precipitado resultante foi isolado por filtração e seco in vacuo para proporcionar o composto do título (3,5 gA, 54%) sob a forma de um sólido castanho claro,.p.f. 116-117° C. RMN (CDC13): δ 3,34 (s, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 7,3 (s, 5H).

Exemplos 4-17 la.5a.6a-3-Benzil-6-nitro-2.4-dioxo-3-azabiciclor3.1.Olhexano foi preparado de um modo semelhante ao do processo do Exemplo 1 usando N-benzilmaleimida e bromonitrometano na presença de água e usando as combinações base/solvente indicadas. Embora o composto do título não tivesse sido na realidade isolado nestes Exemplos, os seus rendimentos in situ foram medidos usando HPLC a seguir ao fim da reacção. Os rendimentos isolados serão cerca de 5-15% mais baixos do que os rendimentos in situ

Exemplo No. Base Solvente Relação Molar NBM:BNM Água(em vol. baseado no vol. total do solvente orgânico) Rendimento In Situ 4 Carbonato de Pot. Acetonitrilo 1:1,25 1,25% 60% 5 Carbonato de Pot. DMSO 1:1,25 1,25% 69% 6 Carbonato de Pot. DMF 1:1 1,25% 74% 7 Carbonato de Pot. DMF 1:1 1,25% 75% 8 Carbonato de Pot. DMAC 1:1,25 1.25% 66% 9 Carbonato de Pot. NMP 1:1,25 1.25% 68% 10 Carbonato de Pot. DME 1:1,25 1,25% 54% 11 Carbonato de Césio Acetona 1:1,25 0,5% 63% 12 Carbonato de Césio DMF 1:1,25 1,25% 78% 13 Carbonato de Sódio DMF 1:1,25 1,25% 61% 14 Fosfato Trissódico DMF 1:1 1,25% 58% 15 Fluoreto de Pot. Acetonitrilo 1:1,25 1,25% 47% 16 Fluoreto de Pot. Acetona 1:1,25 1% 54% 17 Fluoreto de Pot. DMF 1:1,25 1,25% 68% Método HPLC:

Coluna:

Fase Móvel:

Caudal:

Waters "Novapak" Cl 8 15 cm x 3,9 mm d.i. Di-hidrogenofosfato de sódio aquoso 0,02 M:acetonitrilo 60:40 1,0 ml. min'1!.

Detecção por UV a 220 nm Tempos de retenção aprox.: N-Benzilmaleimida 3,47 minutos.

Bromonitrometano 1,88 minutos.

Composto do título 4,59 minutos. DMSO = Dimetilsulfóxido. DMF = dimetilformamida. DMAC = dimetilacetamida. NMP = N-metilpirrolidinona. DME = dimetoxietano. NBM = N-benzilmaleimida. BNM = Bromonitrometano. Pot. = potássio.

Exemplo 18 A uma lama agitada de carbonato de potássio (30 g, 0,2136 mole) em DMF (140 ml) e água (4 ml) à temperatura ambiente foi adicionada gota a gota , durante um período de cerca de 2 horas, uma solução de bromonitrometano [36,2 g de uma solução p/p a 47,5% em tolueno (cerca de 20 ml), equivalente a 17,19 gA, 0,123 mole] e N-benzilmaleimida (20 g, 0,1068 mole) em DMF (20 ml). Quando a reacção ficou completa (rendimento in situ 75%) o excesso de carbonato de potássio foi neutralizado por meio da adição de ácido acético (19,4 ml, 20,35 g, 0,34 mole) e em seguida foi adicionada água (160 ml). O precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água (3 χ 40 ml) e em seguida com isopropanol (3 x 20 ml) para dar origem ao composto do títul_o_(17,54 gA,_66,7%). ______ RMN (CDC13): δ 3,34 (s, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 7,3 (s, 5H).

Nos Exemplos acima referidos, o tamanho de partícula das bases usadas foi inferior a 75 mícrons.

Lisboa, 17 de Janeiro de 2001 C—

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

-1 - REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparação de um composto da fórmula (I):

em que R é Q-Cô alquilo, C3-C6 cicloalquilo ou benzilo, e em que a porção fenilo do referido grupo benzilo é facultativamente substituída por um ou mais substituintes cada um deles seleccionado independentemente de entre halo, nitro, CpCô alquilo, CrC6 alcoxi, amino e trifluorometilo, que compreende a adição de uma solução compreendendo um composto da fórmula (II), um halonitrometano e um solvente orgânico seleccionado de entre acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona e dimetoxietano,

- (II) em que R é tal como foi acima definido, a uma mistura compreendendo uma base e um solvente orgânico, sendo o referido solvente orgânico tal como foi acima definido e sendo a referida base seleccionada de entre carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, fosfato trissódico e fluoreto de potássio, de modo a ser produzido um ‘'i -2- composto da fórmula (I), sendo qualquer excesso de base eliminado da mistura da reacção antes da recuperação do produto (I). _
2. Um processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende a adição de uma solução de um composto da fórmula (II) tal como foi definido na reivindicação 1 numa mistura de um halonitrometano e de um solvente orgânico, sendo o referido solvente orgânico seleccionado de entre acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona e dimetoxietano, a uma mistura de uma base num solvente orgânico, sendo o referido solvente orgânico tal como foi acima definido e sendo a base seleccionada de entre carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, fosfato trissódico, e fluoreto de potássio, de modo a ser produzido um composto da fórmula (I), sendo qualquer excesso de base eliminado da mistura da reacção antes da recuperação do produto (I).
3. Um processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R é Ci-Cô alquilo ou benzilo.
4. Um processo de acordo com a reivindicação 3, em que R é benzilo.
5. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o halonitrometano é cloronitrometano ou bromo-nitrometano.
6. Um processo de acordo com a reivindicação 5, em que o halonitrometano é bromonitrometano. -3-
7. Um processo de acordo com a reivindicação 6, onde o bromonitrometano é usado como uma solução numa quantidade estabilizadora de um solvente orgânico inerte.
8. Um processo de acordo com a reivindicação 7, em que o bromonitrometano é usado como uma solução contendo de 25 a 50% p/p de tolueno.
9. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o composto (II) e o halonitrometano são usados numa relação molar variando entre 1:1 e 1:1,25.
10. Um processo de acordo com a reivindicação 8, em que a relação molar é de cerca de 1:1.
11. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a mistura da base e do solvente orgânico contem até 5% em volume de água tendo como base o volume total do(s) solvente(s) orgânico(s).
12. Um processo de acordo com a reivindicação 10, em que a mistura contem de l a 3% em volume de. água.
13. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o solvente orgânico é dimetilformamida e a base é carbonato de potássio.
14. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 12, em que o solvente orgânico é dimetilsulfóxido e a base é carbonato de potássio.
15. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que é realizado a uma temperatura variando entre 5 e 50° C.
16. Um processo de acordo com a reivindicação 14, o qual é realizado a uma temperatura variando entre 20° C e 30° C.
17. Um processo tal como é reivindicado na reivindicação 16, o qual é realizado à temperatura ambiente.
18. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que qualquer excesso de base é eliminado da mistura da reacção quer por filtração, quer por neutralização com um ácido.
19. Um processo de acordo com a reivindicação 18, em que qualquer excesso de base é removido por neutralização com ácido acético ou com ácido clorídrico diluído.
.....20. . Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o tamanho da partícula da base é inferior a 75 mícrons.
21. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que a solução do composto (II) na mistura de halonitro-metano e solvente orgânico é adicionada lentamente à mistura base/solvente. -5- _____22. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que a relação do volume do solvente orgânico na mistura da base e do solvente orgânico:o volume do solvente orgânico na solução de composto (II) e bromonitrometano varia aproximadamente entre 1:1 e 7:1. Lisboa, 17 de Janeiro de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA