RU2156238C2 - Способ получения диоксоазабициклогексанов - Google Patents
Способ получения диоксоазабициклогексанов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2156238C2 RU2156238C2 RU98112016/04A RU98112016A RU2156238C2 RU 2156238 C2 RU2156238 C2 RU 2156238C2 RU 98112016/04 A RU98112016/04 A RU 98112016/04A RU 98112016 A RU98112016 A RU 98112016A RU 2156238 C2 RU2156238 C2 RU 2156238C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- organic solvent
- base
- compound
- mixture
- formula
- Prior art date
Links
- 0 *C(C(N1*)=C)=CC1=O Chemical compound *C(C(N1*)=C)=CC1=O 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
Abstract
Изобретение относится к получению синтетических промежуточных продуктов при получении антибиотиков. Описывается способ получения соединения формулы I, где R представляет С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил или бензил и где фенильная часть указанной бензильной группы необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, нитро, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, амино и трифторметил, отличающийся тем, что раствор, содержащий соединение формулы II, галогеннитрометан и органический растворитель, выбранный из ацетона, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, диметилсульфоксида, N-метилпирролидинона и диметоксиэтана, добавляют к смеси, содержащей основание и органический растворитель, причем указанный органический растворитель такой, как определен выше, и указанное основание выбрано из карбоната калия, карбоната цезия, тринатрийфосфата и фторида калия так, чтобы образовалось соединение формулы I, причем любой избыток основания удаляют из реакционной смеси перед выделением продукта I. Технический результат - повышение выхода целевых продуктов. 21 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Данное изобретение относится к способу получения экзо-соединения формулы (I):
где R представляет C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил или бензил и где фенильная часть указанной бензильной группы необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, нитро, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, амино и трифторметил.
где R представляет C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил или бензил и где фенильная часть указанной бензильной группы необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, нитро, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, амино и трифторметил.
Галоген обозначает фтор, хлор, бром или иод.
Соединения (I) могут использоваться в качестве синтетических промежуточных продуктов при получении антибиотиков по ЕР-В-0413455, как объяснено в WO-A-93/18001.
В публикации заявки на международный патент N WO-A-93/18001 описывается способ получения соединения формулы (I) путем взаимодействия соединения формулы (II)
с галогеннитрометаном в присутствии основания, причем значения R такие, как указаны для формулы (I).
с галогеннитрометаном в присутствии основания, причем значения R такие, как указаны для формулы (I).
В примере 1 данной заявки описывается получение 1α, 5α, 6α-3-бeнзил-6-нитpo-2,4-диоксо-3-азабицикло [3,1,0] гексана путем прибавления по каплям основания ДБУ (1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен) в толуоле к смеси N-бензилмалеимида и бромнитрометана в толуоле. Однако выход выделенного конечного продукта был только 17%. В терминах граммов активности выход мог быть ниже 17%.
В WO-A-95/19361 описывается использование 1,2-диметил-1,4,5,6-тетрагидропиримидина (ДМТГП) в качестве основания в этом способе, и выход выделенного продукта был 26,7% (меньше в терминах граммов активности).
В настоящее время заявителем обнаружено, что, если используют некоторые конкретные основания и растворители, если порядок добавления реагентов изменяют на обратный [т.е. если к основанию в растворителе добавляют галогеннитрометан и малеимид (II)] и если любой избыток основания удаляют из реакционной смеси до выделения продукта (I), то достигают очень значительных улучшений в выходе (I).
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)
где R представляет C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил или бензил и где фенильная часть указанной бензильной группы необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, нитро, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, амино и трифторметил, который заключается в добавлении раствора, содержащего соединение формулы (II), галогеннитрометан и органический растворитель, выбранный из ацетона, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, диметилсульфоксида, N-метилпирролидинона и диметоксиэтана.
где R представляет C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил или бензил и где фенильная часть указанной бензильной группы необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, нитро, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, амино и трифторметил, который заключается в добавлении раствора, содержащего соединение формулы (II), галогеннитрометан и органический растворитель, выбранный из ацетона, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, диметилсульфоксида, N-метилпирролидинона и диметоксиэтана.
где R такой, как определено выше, к смеси, содержащей основание и органический растворитель, причем указанный органический растворитель такой, как определен выше, и указанное основание выбрано из карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, тринатрийфосфата и фторида калия, так, чтобы образовалось соединение формулы (I), причем любой избыток основания удаляют из реакционной смеси до выделения продукта
В одном аспекте изобретения способ заключается в добавлении раствора соединения формулы (II) к смеси галогеннитрометана и органического растворителя, причем указанный органический растворитель выбирают из ацетона, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, диметилсульфоксида, N-метилпирролидинона и диметоксиэтана.
где значения R указаны выше для формулы (I), к смеси основания в органическом растворителе, причем указанный органический растворитель такой, как определен выше, и основание выбрано из карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, тринатрийфосфата и фторида калия, так, чтобы образовалось соединение формулы (I), причем любой избыток основания удаляют из реакционной смеси до выделения продукта (I).
R предпочтительно обозначает C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил или бензил, причем фенильная часть бензильной группы не обязательно замещена 1 или 2 заместителями, как определено выше.
Предпочтительно, R обозначает C1-C6 алкил или бензил.
Наиболее предпочтительно, R обозначает бензил.
Предпочтительно, галогеннитрометаном является хлорнитрометан или бромнитрометан, наиболее предпочтительно, бромнитроме-тан.
Бромнитрометан удобно использовать в виде продажного раствора в стабилизирующем количестве инертного органического растворителя, такого как толуол, и, предпочтительно, в виде раствора в толуоле в количестве от 25 до 50 мас. %. Присутствие инертного растворителя, такого как толуол, не оказывает значительного влияния на выход соединения (I), таким образом, по способу настоящего изобретения раствор бромнитрометана в инертном растворителе можно использовать как таковой.
Можно также использовать смеси указанных растворителей и оснований.
Предпочтительно, соотношение объем органического растворителя в смеси основания и органического растворителя: объем органического растворителя в растворе соединения (II) и бромнитрометана составляет от около 1:1 до 7:1, более предпочтительно от 1:1 до 4:1.
Предпочтительно, соединение (II) и галогеннитометан используют предпочтительно в мольном соотношении от 1:1 до 1:1,25. Наиболее предпочтительно мольное соотношение их составляет около 1:1.
Обычно раствор соединения (II) в смеси галогеннитрометана и органического растворителя медленно добавляют к смеси основание/растворитель, например, в течение периода от 30 минут до 4 часов.
Предпочтительно, смесь основания и органического растворителя содержит вплоть до 5%, более предпочтительно 1-3%, по объему воды в расчете на общий объем органического растворителя или растворителей.
В одном предпочтительном аспекте изобретения органическим растворителем является диметилформамид и основанием является карбонат калия.
В другом предпочтительном аспекте изобретения органическим растворителем является диметилсульфоксид и основанием является карбонат калия.
Способ получения предпочтительно проводят при температуре от 5 до 50oC, предпочтительно, от 20 до 30oC, и, наиболее предпочтительно, при комнатной температуре.
Избыток основания, предпочтительно, удаляют из реакционной смеси фильтрованием или нейтрализацией кислотой. Более предпочтительно, избыток основания удаляют нейтрализацией уксусной или разбавленной соляной кислотой.
Размер частиц основания, предпочтительно, составляет менее 75, более предпочтительно, менее 45 микрон.
Хотя по описываемому способу получают экзо-соединение (I) с выходом от хорошего до отличного, считается, что часть (I) образуется через эпимеризацию эндо-изомера (III), который также образуется в этом способе:
где значения R указаны выше для формулы (I).
где значения R указаны выше для формулы (I).
Следующие примеры иллюстрируют высокие выходы, достигаемые по способу настоящего изобретения: гА = грамм активности.
Пример 1
1α, 5α, 6α-3-Бензил-6-нитро-2,4-диоксо-3-азабицикло-[3,1,0] гексан
К перемешиваемой суспензии карбоната калия (7,5 г; 0,054 моль) в ацетоне (40 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям в течение периода около 2 часов раствор бромнитрометана (5 г - 4,48 гА, 0,032 моль) и N-бензилмалеимида (5 г; 0,026 моль) в ацетоне (40 мл).
1α, 5α, 6α-3-Бензил-6-нитро-2,4-диоксо-3-азабицикло-[3,1,0] гексан
К перемешиваемой суспензии карбоната калия (7,5 г; 0,054 моль) в ацетоне (40 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям в течение периода около 2 часов раствор бромнитрометана (5 г - 4,48 гА, 0,032 моль) и N-бензилмалеимида (5 г; 0,026 моль) в ацетоне (40 мл).
Когда реакция заканчивается (выход in situ 61%), добавляют порошкообразные молекулярные сита (10 г) и растворитель меняют на толуол путем отгонки до постоянного объема. Получаемую суспензию фильтруют для удаления смеси непрореагировавших карбонат калия/сита/смола и фильтровальную лепешку промывают толуолом.
Объединенные толуольные фильтраты промывают разбавленной соляной кислотой (2 М), затем концентрируют при пониженном давлении приблизительно до 20 мл, затем охлаждают до 0-5oC. Целевой продукт затем выделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (3,03 гА, 46%) в виде кристаллического твердого продукта от белого до бледно-желтого цвета, т. пл. 115oC. ЯМР (CDCl3): δ 3,34 (с, 2H), 4,46 (с, 1H), 4,53 (с, 2H), 7,3 (с, 5H).
Пример 2
1α, 5α, 6α-3-Бензил-6-нитро-2,4-диоксо-3-азабицикло-[3,1,0] гексан
К перемешиваемой суспензии карбоната калия (7,5 г; 0,054 моль) в диметилформамиде (40 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям в течение периода около 2 часов раствор бромнитрометана (5 г - 4,48 гА, 0,032 моль) и N-бензилмалеимида (5 г; 0,026 моль) в диметилформамиде (40 мл).
1α, 5α, 6α-3-Бензил-6-нитро-2,4-диоксо-3-азабицикло-[3,1,0] гексан
К перемешиваемой суспензии карбоната калия (7,5 г; 0,054 моль) в диметилформамиде (40 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям в течение периода около 2 часов раствор бромнитрометана (5 г - 4,48 гА, 0,032 моль) и N-бензилмалеимида (5 г; 0,026 моль) в диметилформамиде (40 мл).
Когда реакция заканчивается (выход in situ 72%), избыток карбоната натрия нейтрализуют добавлением уксусной кислоты (4,68 г, 0,078 моль) и затем добавляют воду (160 мл). Образующийся осадок выделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (4,2 гА, 66 %) в виде твердого продукта цвета от не совсем белого до бледно-коричневого, т. пл. 114oC. ЯМР (CDCl3): δ 3,34 (с, 2H), 4,46 (c, 1H), 4,53 (с, 2H), 7,3 (с, 5H).
Пример 3
1α, 5α, 6α-3-Бензил-6-нитро-2,4-диоксо-3-азабицикло-[3,1,0]гексан
К перемешиваемой суспензии карбоната калия (7,5 г; 0,054 моль) в диметилформамиде (40 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям в течение периода около 2 часов раствор бромнитрометана (5 г - 4,48 гА, 0,032 моль) и N-бензилмалеимида (5 г; 0,026 моль) в диметилформамиде (40 мл).
1α, 5α, 6α-3-Бензил-6-нитро-2,4-диоксо-3-азабицикло-[3,1,0]гексан
К перемешиваемой суспензии карбоната калия (7,5 г; 0,054 моль) в диметилформамиде (40 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям в течение периода около 2 часов раствор бромнитрометана (5 г - 4,48 гА, 0,032 моль) и N-бензилмалеимида (5 г; 0,026 моль) в диметилформамиде (40 мл).
Когда реакция заканчивается, избыток карбоната калия удаляют фильтрованием (160 мл) и затем добавляют воду (160 мл). Образующийся осадок выделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (3,5 гА, 54%) в виде твердого продукта бледно-коричневого цвета, т. пл. 116-117oC. ЯМР (CDCl3): δ 3,34 (с, 2H), 4,46 (с, 1H), 4,53 (с, 2H), 7,3 (с, 5H).
Примеры 4-17
1α, 5α, 6α-3-Бензил-6-нитро-2,4-диоксо-3-азабицикло-[3,1,0] гексан получают аналогично методике примера 1 с использованием N-бензилмалеимида и бромнитрометана в присутствии воды и с использованием указанных сочетаний основание/растворитель. Хотя указанное в заголовке соединение в этих примерах фактически не выделяют, выходы его in situ определяют с использованием ВЭЖХ после окончания реакции. Выходы выделенного соединения составляют приблизительно на 5-15% ниже, чем выходы in situ.
1α, 5α, 6α-3-Бензил-6-нитро-2,4-диоксо-3-азабицикло-[3,1,0] гексан получают аналогично методике примера 1 с использованием N-бензилмалеимида и бромнитрометана в присутствии воды и с использованием указанных сочетаний основание/растворитель. Хотя указанное в заголовке соединение в этих примерах фактически не выделяют, выходы его in situ определяют с использованием ВЭЖХ после окончания реакции. Выходы выделенного соединения составляют приблизительно на 5-15% ниже, чем выходы in situ.
Параметры примеров приведены в таблице.
Метод ВЭЖХ:
Колонка Waters "Novapak" C18, внутренний диаметр 15 см х 3,9 мм.
Колонка Waters "Novapak" C18, внутренний диаметр 15 см х 3,9 мм.
Подвижная фаза смесь 0,02 М водного раствора дигидрофосфата натрия: ацетонитрила 60:40.
Скорость потока 1,0 мл/мин-1.
УФ-детектирование при 220 нм.
Приблизительное время удерживания:
N-Бензилмалеимид 3,47 минут
Бромнитрометан 1,88 минут
Указанное в заголовке соединение 4,59 минут
ДМСО = диметилсульфоксид.
N-Бензилмалеимид 3,47 минут
Бромнитрометан 1,88 минут
Указанное в заголовке соединение 4,59 минут
ДМСО = диметилсульфоксид.
ДМФ = диметилформамид.
ДМАЦ = диметилацетамид.
NМП = N-метилпирролидинон.
ДМЭ = диметоксиэтан.
NБМ = N-бензилмалеимид.
БНМ = бромнитрометан.
Пример 18
К перемешиваемой суспензии карбоната калия (30 г; 0,2136 моль) в ДМФ (140 мл) и воде (4 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям в течение периода около 2 часов раствор бромнитрометана [36,2 г 47,5 мас/мас.% раствора в толуоле (около 20 мл), эквивалентно 17,19 гА, 0,123 моль] и N-бензилмалеимида (20 г, 0,1068 моль) в ДМФ (20 мл). Когда реакция заканчивается (выход 75% in situ), избыток карбоната калия нейтрализуют путем добавления уксусной кислоты (19,4 мл, 20,35 г, 0,34 моль) и затем добавляют воду (160 мл).
К перемешиваемой суспензии карбоната калия (30 г; 0,2136 моль) в ДМФ (140 мл) и воде (4 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям в течение периода около 2 часов раствор бромнитрометана [36,2 г 47,5 мас/мас.% раствора в толуоле (около 20 мл), эквивалентно 17,19 гА, 0,123 моль] и N-бензилмалеимида (20 г, 0,1068 моль) в ДМФ (20 мл). Когда реакция заканчивается (выход 75% in situ), избыток карбоната калия нейтрализуют путем добавления уксусной кислоты (19,4 мл, 20,35 г, 0,34 моль) и затем добавляют воду (160 мл).
Образовавшийся осадок выделяют фильтрованием, промывают водой (3 х 40 мл) и затем изопропанолом (3 х 20 мл), получая указанное в заголовке соединение (17,54 гА, 66,7 %).
ЯМР (CDCl3): δ 3,34 (с, 2H), 4,46 (с, 1H), 4,53 (с, 2H), 7,3 (с, 5H).
В указанных выше примерах размер частиц используемых оснований был менее 75 микрон.
Claims (22)
1. Способ получения диоксоазабициклогексана формулы I
где R представляет C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил или бензил, где фенильная часть указанной бензильной группы необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, нитро, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, амино и трифторметила, путем взаимодействия соединения формулы II
где R указан выше,
с галогеннитрометаном в присутствии основания, отличающийся тем, что раствор, содержащий соединение формулы II, галогеннитрометан и органический растворитель, выбранный из ацетона, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, диметилсульфоксида, N-метилпирролидинона и диметоксиэтана, прибавляют к смеси, содержащей основание и органический растворитель, где органический растворитель указан выше и основание выбрано из карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, тринатрий фосфата и фторида калия, с получением таким образом соединения формулы I, удаляют любой избыток основания из реакционной смеси и выделяют целевой продукт I.
где R представляет C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил или бензил, где фенильная часть указанной бензильной группы необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, нитро, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, амино и трифторметила, путем взаимодействия соединения формулы II
где R указан выше,
с галогеннитрометаном в присутствии основания, отличающийся тем, что раствор, содержащий соединение формулы II, галогеннитрометан и органический растворитель, выбранный из ацетона, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, диметилсульфоксида, N-метилпирролидинона и диметоксиэтана, прибавляют к смеси, содержащей основание и органический растворитель, где органический растворитель указан выше и основание выбрано из карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, тринатрий фосфата и фторида калия, с получением таким образом соединения формулы I, удаляют любой избыток основания из реакционной смеси и выделяют целевой продукт I.
2. Способ по п.1, который заключается в прибавлении раствора соединения формулы II, как определено в п.1, в смеси галогеннитрометана и органического растворителя, причем указанный органический растворитель выбран из ацетона, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, диметилсульфоксида, N-метилпирролидинона и диметоксиэтана, к смеси основания в органическом растворителе, причем указанный органический растворитель такой, как определен выше, и основание выбрано из карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, тринатрийфосфата и фторида калия так, чтобы образовалось соединение формулы I, причем любой избыток основания удаляют из реакционной смеси перед выделением продукта I.
3. Способ по п.1 или 2, где R представляет C1-C6 алкил или бензил.
4. Способ по п.3, где R представляет бензил.
5. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, где галогеннитрометаном является хлорнитрометан или бромнитрометан.
6. Способ по п.5, где галогеннитрометан является бромнитрометан.
7. Способ по п.6, где бромнитрометан используют в виде раствора в стабилизирующем количестве инертного органического растворителя.
8. Способ по п. 7, где бромнитрометан используют в виде раствора, содержащего от 25 до 50 мас.% толуола.
9. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, где соединение II и галогеннитрометан используют в мольном отношении от 1 : 1 до 1 : 1,25.
10. Способ по п.8, где мольное отношение составляет около 1 : 1.
11. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, где смесь основания и органического растворителя содержит до 5% по объему воды в расчете на общий объем органического растворителя или растворителей.
12. Способ по п.10, где смесь содержит от 1 до 3% по объему воды.
13. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, где органический растворитель представляет собой диметилформамид и основание представляет собой карбонат калия.
14. Способ по любому одному из пп.1 - 12, где органический растворитель представляет собой диметилсульфоксид и основание представляет собой карбонат калия.
15. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, который проводят при температуре от 5 до 50oC.
16. Способ по п.14, который проводят при температуре от 20 до 30oC.
17. Способ по п.16, который проводят при температуре окружающей среды.
18. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, где любой избыток основания удаляют из реакционной смеси либо фильтрованием, либо нейтрализацией кислотой.
19. Способ по п.18, где любой избыток основания удаляют нейтрализацией уксусной кислотой или разбавленной соляной кислотой.
20. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, где размер части основания менее 75 мкм.
21. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, где раствор соединения II в смеси галогеннитрометана и органического растворителя медленно добавляют к смеси основание/растворитель.
22. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, где соотношение объем органического растворителя в смеси основания и органического растворителя - объем органического растворителя в растворе соединения II и бромнитрометана составляет от около 1 : 1 до 7 : 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9524466.1A GB9524466D0 (en) | 1995-11-30 | 1995-11-30 | Process |
GB9524466.1 | 1995-11-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU98112016A RU98112016A (ru) | 2000-06-20 |
RU2156238C2 true RU2156238C2 (ru) | 2000-09-20 |
Family
ID=10784676
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU98112016/04A RU2156238C2 (ru) | 1995-11-30 | 1996-10-31 | Способ получения диоксоазабициклогексанов |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0863874B1 (ru) |
JP (1) | JP2000507919A (ru) |
KR (1) | KR100286157B1 (ru) |
CN (1) | CN1203588A (ru) |
AP (1) | AP746A (ru) |
AR (1) | AR004766A1 (ru) |
AT (1) | ATE198325T1 (ru) |
AU (1) | AU707221B2 (ru) |
BG (1) | BG102484A (ru) |
BR (1) | BR9611833A (ru) |
CA (1) | CA2231590A1 (ru) |
CO (1) | CO4480102A1 (ru) |
CZ (1) | CZ162298A3 (ru) |
DE (1) | DE69611380T2 (ru) |
DK (1) | DK0863874T3 (ru) |
ES (1) | ES2152571T3 (ru) |
GB (1) | GB9524466D0 (ru) |
GR (1) | GR3035341T3 (ru) |
HR (1) | HRP960555A2 (ru) |
HU (1) | HUP9903571A3 (ru) |
IL (1) | IL123561A0 (ru) |
IS (1) | IS4707A (ru) |
MA (1) | MA24015A1 (ru) |
MX (1) | MX9804311A (ru) |
MY (1) | MY132595A (ru) |
NO (1) | NO982503L (ru) |
NZ (1) | NZ321968A (ru) |
OA (1) | OA10692A (ru) |
PE (1) | PE24898A1 (ru) |
PL (1) | PL326978A1 (ru) |
PT (1) | PT863874E (ru) |
RU (1) | RU2156238C2 (ru) |
SK (1) | SK70798A3 (ru) |
TN (1) | TNSN96145A1 (ru) |
TR (1) | TR199800957T2 (ru) |
TW (1) | TW401397B (ru) |
UY (1) | UY24379A1 (ru) |
WO (1) | WO1997019921A1 (ru) |
YU (1) | YU63196A (ru) |
ZA (1) | ZA9610053B (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1087617A (ja) * | 1996-07-09 | 1998-04-07 | Pfizer Inc | キノリン系抗生物質の合成に有用な中間体の製法 |
HN1998000106A (es) | 1997-08-01 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Composiciones parenterales de alatroflaxacino |
US7019142B2 (en) | 1998-01-16 | 2006-03-28 | Pfizer Inc. | Process for preparing naphthyridones and intermediates |
WO2003081254A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-02 | Council Of Scientific And Industrial Research | Protein profiling of hyper acidic plants |
NL2000192C2 (nl) * | 2006-08-23 | 2008-02-26 | Veenvoort B V De | Stabiel bitumenschuim en de bereiding en het gebruik ervan. |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5256791A (en) * | 1992-03-02 | 1993-10-26 | Pfizer Inc. | Preparation of intermediates in the synthesis of quinoline antibiotics |
PL179996B1 (en) * | 1994-01-18 | 2000-11-30 | Pfizer | Method of and intermediate products for obtaining salts of naphtyridinocarboxylic acids |
-
1995
- 1995-11-30 GB GBGB9524466.1A patent/GB9524466D0/en active Pending
-
1996
- 1996-10-21 TW TW085112856A patent/TW401397B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-31 PT PT96938058T patent/PT863874E/pt unknown
- 1996-10-31 DE DE69611380T patent/DE69611380T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-31 AT AT96938058T patent/ATE198325T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-31 RU RU98112016/04A patent/RU2156238C2/ru active
- 1996-10-31 SK SK707-98A patent/SK70798A3/sk unknown
- 1996-10-31 CZ CZ981622A patent/CZ162298A3/cs unknown
- 1996-10-31 AU AU75629/96A patent/AU707221B2/en not_active Ceased
- 1996-10-31 NZ NZ321968A patent/NZ321968A/xx unknown
- 1996-10-31 ES ES96938058T patent/ES2152571T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-31 CN CN96198667A patent/CN1203588A/zh active Pending
- 1996-10-31 BR BR9611833A patent/BR9611833A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-31 IL IL12356196A patent/IL123561A0/xx unknown
- 1996-10-31 HU HU9903571A patent/HUP9903571A3/hu unknown
- 1996-10-31 JP JP9520100A patent/JP2000507919A/ja active Pending
- 1996-10-31 DK DK96938058T patent/DK0863874T3/da active
- 1996-10-31 WO PCT/EP1996/004782 patent/WO1997019921A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-10-31 KR KR1019980703892A patent/KR100286157B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-31 PL PL96326978A patent/PL326978A1/xx unknown
- 1996-10-31 CA CA002231590A patent/CA2231590A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-31 TR TR1998/00957T patent/TR199800957T2/xx unknown
- 1996-10-31 EP EP96938058A patent/EP0863874B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-21 HR HR9524466.1A patent/HRP960555A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-11-27 UY UY24379A patent/UY24379A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-11-27 PE PE1996000850A patent/PE24898A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-27 AR ARP960105343A patent/AR004766A1/es unknown
- 1996-11-27 MA MA24403A patent/MA24015A1/fr unknown
- 1996-11-27 TN TNTNSN96145A patent/TNSN96145A1/fr unknown
- 1996-11-28 CO CO96062767A patent/CO4480102A1/es unknown
- 1996-11-28 AP APAP/P/1996/000885A patent/AP746A/en active
- 1996-11-28 YU YU63196A patent/YU63196A/sh unknown
- 1996-11-29 MY MYPI96005005A patent/MY132595A/en unknown
- 1996-11-29 ZA ZA9610053A patent/ZA9610053B/xx unknown
-
1998
- 1998-03-31 IS IS4707A patent/IS4707A/is unknown
- 1998-05-25 BG BG102484A patent/BG102484A/xx unknown
- 1998-05-29 MX MX9804311A patent/MX9804311A/es unknown
- 1998-05-29 OA OA9800068A patent/OA10692A/en unknown
- 1998-06-02 NO NO982503A patent/NO982503L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-02-01 GR GR20010400166T patent/GR3035341T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3670314B2 (ja) | 1−置換−5(4h)−テトラゾリノン類の製造方法 | |
US5550238A (en) | Process for preparing sulfonylureas | |
RU2156238C2 (ru) | Способ получения диоксоазабициклогексанов | |
US5498711A (en) | Synthesis of 4,10-dinitro-2,6,8,12-tetraoxa-4,10-diazatetracyclo[5.5.0.05,903,11]dodecane | |
CA2391978A1 (en) | Process for the preparation of sulfamides | |
JP4103149B2 (ja) | 2−置換5−クロロイミダゾール−4−カルブアルデヒドの製造方法 | |
JP2022514909A (ja) | アントラニルアミドの調製プロセス | |
JP2719841B2 (ja) | チオ尿素誘導体及びその製造方法 | |
JPH0641135A (ja) | イミダゾプテリジン誘導体及びその製造方法 | |
JP3512844B2 (ja) | 1−アミノ−1−シアナミド−2,2−ジシアノエチレン ナトリウム塩の製造方法 | |
JP3161999B2 (ja) | 2,4−ジオキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの製法 | |
JP2001518106A (ja) | 1,3−ジ置換2−ニトログアニジンの製造法 | |
JPH0859630A (ja) | キナゾリン−2,4−ジオンの製造方法 | |
US5476940A (en) | 3-substituted quinoline-5-carboxylic acids | |
KR100502390B1 (ko) | 세팔로스포린산 유도체의 제조방법 | |
JP3376481B2 (ja) | ヘキサヒドロピリダジンの製造法 | |
HU202491B (en) | Process for producing pyrroline derivatives | |
US4439363A (en) | Acetylmethyl ester of hetacyllin and/or salts of this ester | |
JP3221151B2 (ja) | ピロール誘導体の製造法 | |
WO1995021828A1 (fr) | Procede de production de derives de l'hexahydropyridazine et de l'hexahydropyridazine-1,2-dicarboxylate | |
JPH0439464B2 (ru) | ||
JPH0253774A (ja) | 1,4―ジヒドロピリジン―スレオニン誘導体 | |
MXPA97005141A (en) | Procedure for preparing 2,4-dioxo-3-azabiciclo [3.1.0] hexa | |
JPH01246251A (ja) | フエニルエーテル誘導体 | |
JPH07258225A (ja) | ピラジンジカルボニトリルの製造法 |