JP3161999B2 - ２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製法 - Google Patents

２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製法

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、2,4-ジオキソ- 3
- アザビシクロ[3.1.0] ヘキサンの製法に関するもので
ある。
【０００２】本発明は、次式(I) ：
【化４】 （式中、R はC1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキルま
たはベンジルであり、その際前記ベンジル基のフェニル
部分は、場合によりハロゲン、ニトロ、C1-C6 アルキ
ル、C1-C6 アルコキシ、アミノおよびトリフルオロメチ
ルから各々独立して選択された置換基1 または2 個で置
換されてもよい）で表されるエキソ- 化合物の製造方法
に関する。
【０００３】ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ
ードである。
【０００４】化合物(I) は、WO-A-93/18001 で説明され
るようにヨーロッパ特許第 B-0413455号の抗生物質の製
造における合成中間体として有用である。
【０００５】
【従来の技術】WO-A-93/18001 は、式(II) ：
【化５】 （式中、R は式(I) で定義したものである）で表される
化合物を、塩基の存在下にハロニトロメタンと反応させ
ることにより式(I) で表される化合物を製造する方法を
記載している。そしてその実施例1 には、トルエンに塩
基DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデセ-7- エン)
が溶解している液をトルエン中の N- ベンジルマレイミ
ドおよびブロモニトロメタンの混合物へ滴加することに
よる、1 α、5 α、6 α- 3-ベンジル-6- ニトロ- 2,4-
ジオキソ-3- アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの調製方法
が記載されている。しかしながら、単離された最終生成
物の収量はわずかに17% であった。グラム活性の点で、
収率は17% 未満であった。
【０００６】米国特許出願第08/181942 号には、この方
法において塩基として1,2-ジメチル- 1,4,5,6-テトラヒ
ドロピリミジン( DMTHP)を使用することおよび単離され
た収率が26.7%(グラム活性度の点ではそれ以下）であっ
たことが記載されている。
【０００７】
【発明の構成および効果】ここで、第四アンモニウムフ
ルオリドを塩基として使用すると、式(I) で表される化
合物の収率にかなりの増加が得られることがわかった。
【０００８】すなわち、本発明は次式(I) ：
【化６】 （式中、R はC1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキルま
たはベンジルであり、前記ベンジル基のフェニル部分
は、場合によりハロゲン、ニトロ、C1-C6 アルキル、C1
-C6 アルコキシ、アミノおよびトリフルオロメチルから
各々独立して選択された置換基1 または2 個で置換され
てもよい）で表される化合物の調製方法であって、次式
(II)：
【化７】 （式中、R は前記式(I) で定義されたものである）で表
される化合物およびハロニトロメタンが第一の有機溶媒
に溶解している液を、次式（III ）：
【化８】 （式中、R1、R2、 R3 およびR4は各々独立してC1-C8 ア
ルキルおよびベンジル基から選択される）で表される第
四アンモニウムフルオリドであって場合により第二の有
機溶媒中において溶液としたもので処理することからな
る前記方法を提供するものである。
【０００９】好ましくは、R はC1-C6 アルキルまたはベ
ンジル基である。より好ましくは、R はベンジル基であ
る。好ましくはハロニトロメタンはクロロニトロメタン
またはブロモニトロメタンである。より好ましくはハロ
ニトロメタンはブロモニトロメタンである。好ましくは
R1、R2、 R3 およびR4が各々独立してメチル、エチル、
n-プロピル、n-ブチルおよびベンジル基から選択され
る。より好ましくはR1、R2、 R3 およびR4の各々はn-ブ
チルである。好ましくは式(II)で表される化合物および
ハロニトロメタンは、1:1 〜1:1.50のモル比で使用され
る。より好ましくはモル比は1:1.40〜1:1.45である。
【００１０】好適な前記第一および第二の有機溶媒は同
一または異なってもよく、たとえばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、アセトン、テトラヒドロフラン、1,2-ジ
メトキシエタン、ジグリム、1,4-ジオキサン、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトア
ミドから独立して選択されるものである。
【００１１】代表的には、式（III ）で表される化合物
の溶液を、たとえば反応の規模に応じて0.5 〜1.5 時間
の期間、式(II)で表される化合物およびハロニトロメタ
ンの溶液へ滴加する。
【００１２】一つの好ましい見地において、第一の有機
溶媒がトルエンであり、第二の有機溶媒がテトラヒドロ
フランである。方法を、 -5 〜25℃の温度で行うのが好
ましい。より好ましくは、方法を 0〜10℃で行う。さら
に好ましくは、方法を 4〜6 ℃で行う。以下の実施例
は、本発明の方法により得られうる(I) の代表的収率を
示す。
【００１３】高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)法 カラム ： 水 “ ノバパック( Novapak ）"C18, 15c
m x 3.9 mm 直径 可動相 ： 0.02M リン酸二水素ナトリウム：アセト
ニトリル(60:40) 流速 ： 1.0ml/分 UV検出 ： 220nm おおよその保持時間 ： ブロモニトロメタン 1.88 分 N-ベンジルマレイミド 3.47 分 表題化合物 4.59 分1 H核磁気共鳴(NMR) スペクトルを、バリアンユニティ(V
arian Unity) 300スペクトロメーターを用いて記録し、
これは提案された構造とすべての場合一致した。化学シ
フト( δ）は、テトラメチルシランより低磁場へのシフ
ト(ppm) として示す。室温とは20-25 ℃を意味する。
【００１４】
【実施例】1 α. 5 α. 6 α- 3-ベンジル-6- ニトロ- 2,4-ジオキ
ソ-3- アザビシクロ [3 .1.0] ヘキサン 13X 分子篩粉末(75.0 g)およびトルエン(450ml) の混合
物を、発熱反応が終わるまで室温で攪拌し、N-ベンジル
マレイミド(18.7g, 0.100 モル) およびブロモニトロメ
タン(20.0g, 0.143 モル) を添加した。得られた混合物
を5 ℃まで冷却し、次いでテトラヒドロフラン中の1Mテ
トラ- n-ブチルアンモニウムフルオリド溶液(150ml,0.1
50モル）を1 時間かけて滴加し、その間温度を4-6 ℃に
維持した。反応混合物を5 ℃でさらに0.5 時間攪拌し、
この時のHPLC分析は反応がほぼ完了したことを示した。
【００１５】セライト( 商標名）(50g) を混合物へ添加
し、溶媒( 約200ml)を一定の容量蒸発することによりト
ルエンと交換し、その間確実に温度を40℃以下に維持し
た。得られたスラリーを室温まで冷却し、濾過しそして
このようにして得た固体をトルエン(3x250ml) で洗浄し
た。集めた濾液および洗液を4M塩酸(3x75ml)および脱イ
オン水(75 ml) で順次洗浄し、50-60 ℃で1 時間かけて
活性炭(2.0g)で処理しそして30℃で濾過することにより
透明化した。透明な橙色の濾液を減圧下に濃縮して容量
約80mlとし、得られたスラリーを穏やかに加熱還流( 約
110 ℃）すると透明な赤橙色溶液が得られ、これを45分
間かけて35℃まで冷却した。種結晶を播くと直ちに結晶
化が起こり、生成物を-5〜3 ℃にて2 時間粒化し、濾過
により集め、氷冷トルエン(20ml)で洗浄し、減圧下に35
℃で乾燥すると表題化合物(11.16g, 45.3%) が淡いクリ
ーム色の結晶性固体として得られた；m.p. 116-117℃。
δ(CDCl3) : 3.34(s,2H), 4.46(s,1H), 4.53(s,2H), 7.
30(s,5H)。
フロントページの続き (56)参考文献 特表 平７−500349（ＪＰ，Ａ) 国際公開95／19361（ＷＯ，Ａ１) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔ．，（1995），36（33），ｐ．5929− 32 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/52 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式(I) ： 【化１】 （式中、RはC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまた
    はベンジルであり、前記ベンジル基のフェニル部分は、
    場合によりハロゲン、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6ア
    ルコキシ、アミノおよびトリフルオロメチルから各々独
    立して選択された置換基1または2個で置換されてもよ
    い）で表される化合物の調製方法であって、次式(II)： 【化２】 （式中、Rは前記式(I) で定義されたものである）で表
    される化合物およびハロニトロメタンが第一の有機溶媒
    に溶解している液を、次式（III）： 【化３】 （式中、R1、R2、 R3およびR4は各々独立してC1-C8アル
    キルおよびベンジル基から選択される基である）で表さ
    れる第四アンモニウムフルオリドの、場合により第二の
    有機溶媒中の溶液としたもので処理することからなる前
    記化合物の調製方法。
  2. 【請求項２】 RがC1-C6アルキルまたはベンジル基であ
    る請求項1の方法。
  3. 【請求項３】 Rがベンジル基である請求項2の方法。
  4. 【請求項４】 ハロニトロメタンがクロロニトロメタン
    またはブロモニトロメタンである請求項1-3のいずれか1
    の方法。
  5. 【請求項５】 ハロニトロメタンがブロモニトロメタン
    である請求項4の方法。
  6. 【請求項６】 R1、R2、 R3およびR4が、メチル、エチ
    ル、n-プロピル、n-ブチルおよびベンジル基から各々独
    立して選択される請求項1-5のいずれか1の方法。
  7. 【請求項７】 R1 、R2、 R3およびR4の各々が、n-ブチ
    ルである請求項6の方法。
  8. 【請求項８】 式(II)で表される化合物およびハロニト
    ロメタンを、モル比1:1-1:1.50で使用する請求項1-7の
    いずれか1の方法。
  9. 【請求項９】 モル比が 1:1.40 - 1:1.45である請求項
    8の方法。
  10. 【請求項１０】 前記第一および第二の有機溶媒が同一
    または異なり、そしてベンゼン、トルエン、キシレン、
    アセトン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタ
    ン、ジグリム、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメ
    チルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドから独立
    して選択される請求項1-9のいずれか1の方法。
  11. 【請求項１１】 第一の有機溶媒がトルエンであり、第
    二の有機溶媒がテトラヒドロフランである請求項10の方
    法。
  12. 【請求項１２】 温度-5 - 25 ℃で行う請求項1-11のい
    ずれか1の方法。
  13. 【請求項１３】 温度 0 - 10 ℃で行う請求項12の方
    法。
  14. 【請求項１４】 温度 4 - 6℃で行う請求項13の方法。
  15. 【請求項１５】 式（III）で表される化合物の溶液
    を、式(II)で表される化合物およびハロニトロメタンの
    溶液へ滴加する請求項1-14のいずれか1の方法。
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Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，（１９９５），３６（３３），ｐ．５９２９−３２

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