KR920002295B1 - 프롤리디논 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 피롤리디논 유도체, 특히 1-카바모일메틸-2-피롤리디논 유도체로도 불릴 수 있는 2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 4-치환된 유도체가 인간과 동물에서 여러 가지 병으로 인하여 손상된 인식 기능을 회복시켜 주는 향정신성으로서 가치가 있다는 것은 공지되어 있다. 이러한 약들은 예를 들면 Banfi 등에 의한 Pharm. Res. Commun. 16, 67(1984) 또는 TM Itil등에 의한 Drug Development Res. 2, 447(1982)에 교시되어 있다.
영국 특허 제1588074호와 제1588075호에 기술되어 있는 상기의 피롤리디논 유도체를 제조하는 공지된 방법은 γ-아미도-β-히드록시부틸산을 출발물질로 하여 실릴화 반응제를 사용한 보호반응, 알킬화 반응, 고리화반응을 수행한 후 최종적으로 아미노분해를 함으로써 헤테로고리 질소원자에 부착된 카바모일 메틸기를 생성하는 상기의 여러단계등을 포함한다. 이러한 공지된 방법은 특정 무수 용매의 염기 또는 산 허용화합물의 사용을 포함하는데 이것은 무수 분위기를 유지하기 위해 특별한 설비와 주위를 요한다.
본 발명의 주된 목적은 무수 조건을 필요로 하지 않아 설비장치 및 주위를 요구하지 않는 2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조 방법을 제공하는데 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 목적한 2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드가 우수한 선택도를 지니도록 허용한 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 하기식(2)의 화합물을 N-탈보호하여 하기식(3)의 화합물을 생성하고 분자내에 고리화 반응을 일으킴으로써 하기식(Ⅰ)의 피롤리디논 유도체를 제조하는데 이때 임의적으로는, R3가 수소일 때 생성물 경우 R이 아실 또는 알릴인 화합물로 전환하는 것을 특징으로 한다.
상기식들에서 R은 수소, 1-4 탄소수의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 1-10 탄소수의 아실, R1은 수소, R2는 벤질 또는 치환된 벤질이며, 또는 R1과 R2는 둘다
기를 형성할 수 있는데 여기서 R4와 R5는 각각 수소, 1 내지 4 탄소수의 알킬, 페닐 또는 임의적으로 치환된 알릴이거나 또는 둘다 1,4-부틸렌 또는1,5-펜틸렌(-(CH2)5)-이고; R3는 수소 또는 1 내지 4탄소수의 직쇄 알킬 또는 측쇄 알킬이며; X는 1내지 10 탄소수의 직쇄 알킬 또는 측쇄 알킬이다.
식(2)의 화합물에 있어서 R1과 R2는 바람직하게는 둘다 2-메틸-프로핀-1,1-디일기(CHCH(CH3)2)를 형성한다.
식(2)의 화합물에 있어서 R3는 바람직하게는 수소이다.
R2가 벤질 또는 치환된 벤질일 때 구조식(2)의 화합물은 0℃ 내지 40℃의 온도, 주위압력 내지 10Torr의 압력하에서 5% Pd/C 촉매를 사용하여 촉매적 수소화반응을 거쳐 탈보호될 수 있다. 상기 반응은 알코올, 지방족 탄화수소 또는 방향족 탄화수소, 물 또는 이들의 혼합물 같은 적당한 용매하에서 수행된다. 바람직한 용매는 포름산과 메탄올의 혼합물이다. 이후에 일어나는 고리화 반응은 용매를 사용하거나 또는 사용하지 않고 0℃ 내지 120℃, 바람직하게는 60℃ 내지 80℃하에서 진행된다. 용매가 사용될 경우, 용매는 상기의 수소화 반응으로부터 선택된 것이거나 또는 아세토니트릴이다.
R1과 R2가
기를 형성할 때 탈보호반응과 분자내 고리화 반응은 90℃ 내지 160℃, 바람직하게는 100℃ 내지 130℃의 온도하에서 물과 함께 가열함으로써 효과를 얻을 수 있다. 상기 반응은 물 또는 용매와 물의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 용매는 유기 용매 95%과 물 5%의 유기공용매로서는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸아세트아미드(DMA), 아세토니트릴, 에탄올 같은 알코올 등이 사용될 수 있다. 바람직한 반응은 아세트산 또는 벤조산 같은 카르복실산 존재하에 수행된다. 카르복실산의 촉매적 양이 효과적이긴 하지만 바람직하게는 카르복실산 약 1몰당량이 바람직하다.
R이 수소인 식(Ⅰ)의 화합물은 옥시라세탐이며 본 발명의 특히 유용한 생성물이다.
R이 수소인 식(Ⅰ)의 화합물은 통상적인 방법을 사용하여 아실 할라이드(바람직하게 클로라이드) 또는 산 무수물과의 반응, 또는 통상적인 방법을 이용한 알킬 할라이드(바람직하게는 브롬 또는 요오드) 또는 황산염과의 반응에 의해서 R이 아실 또는 알킬인 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 4-위치에서 탄소원자에 대칭 중심을 지니고 있는데 여기서 4-위치에 -OR 치환제가 부착되는 경우 분리된 에난티오머 또는 이것의 라세믹 혼합체로서 이들을 얻는 것이 가능하다.
필요하다면 식(3)의 탈보호된 중간 물질은 염산, 브롬수소산, 황산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 옥살산, 말레인산, 말린산 등의 유기산 또는 무기산으로부터 선택된 산에 의해 염의 형태로 분리될 수 있다. 식(2)의 바람직한 중간물질에서 R3는 수소이며 R1과 R2는 둘다 2-메틸-프로판-1,1-디일기를 형성할 수 있는데 이 중간 물질은 바람직하게 옥살레이트 염 또는 말레이트 염으로서 분리될 수 있다.
식(2)와 (3)의 중간 물질은 신규의 것이며 이것은 본 발명의 중요한 특징이다.
식(2)의 중간 물질은 R3가 수소인 식(2)의 화합물을 생성하기 위해서 하기식(4)의 3,4-에폭시부타노네이트를 하기식(5)의 글리신아미드 유도체와 반응시키고; 임의적으로는 이와 같이 R3가 수소가 아닌 식(2)의 화합물을 제공키 위해 얻어진 생성물을 알킬할라이드(바람직하게는 브롬 또는 요오드), 디알킬 설페이트, 아실 할라이드(바람직하게는 클로라이드) 또는 산무수물등과 반응시킨다.
상기식에서 X는 1 내지 10 탄소수의 알킬이며 R1과 R2는 식(2)에서 정의한 것과 같다.
식(4)와 (5)의 축합 반응은 용매를 사용하지 않거나, 또는 물, 유기 용매 또는 이것의 혼합물일 경우(용매:물의 비가 1: 5 내지 20 : 1, 바람직하게는 1 : 1 내지 1 : 3 비율로 사용됨)을 사용하여 수행될 수 있다. 이소프로파놀, 아세톤등의 알코올, 아세토니트릴 같은 다양한 불활성용매가 유기용매가 또한 사용될 수 있다.
축합반응은 20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 70℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 축합상에 있어서, 두가지 반응제가 화학적이론양으로 또는 두가지중의 하나가 좀더 많은 비율로, 바람직하게는 아민유도체(5) : 에폭시에스테르(4)의 비가 1 : 1 내지 1 : 1.1 의 비율로 사용될 수 있다.
축합반응으로 얻어진 R3가 수소인 식(2)의 중간물질은 분리정제되거나 또는 탈보호반응 및 고리화 반응에 의해 식(1)의 화합물로 즉시 전환될 수 있다. 이 반응은 축합반응처럼 동일한 혼합물을 사용하여 용매 부재하에 또는 동일한 용매 존재하에 수행되거나, 또는 출발 용매를 하나 또는 그 이상의 고비등 용매와 대체시켜 수행될 수 있다.
알킬 3,4-에폭시부타노에이트(4)의 제조방법은 문헌에 공지되어 있는데 예를들면 유기과산 및 무기과산, 과산화수소등의 과산화물 화합물을 이용한 에폭시화 반응(C. Venturello et al에 의한 J. Org. Chem. 48, 3831(1983)에 기술된 일반적인 방법)또는 3-할로-4-히드록시부틸레이트의 탈하이드로 할로겐화 반응(R Rambaud and S Ducher, Bull. Soc. Chim, Fr., 466(1966)과 비교에 의해 알킬 3,4-부테노에이트로부터 제조될 수 있다.
R1과 R2둘다
기를 형성하는 식(5)의 이미다졸리디논은 글리신아미드 및 적당한 카보닐화합물 또는 알킬 알킬리덴 아미노 아세테이트와 암모니아에서 제조될 수 있는데 이 방법은 A. C. Davis and A. L. Levy, J. Chem. Soc., 3497(1951) ; P. G. Wiering and H. Steinberg, Rec. Trav, Chim. Pays-Bas 111, 284(1971) 문헌에 기술되어 있다.
본 발명은 하기의 제조방법 및 실시예에 의해 기술된다.
제조방법(1)
2-메틸프로필-3,4-에폭시부타노에이트
소듐 텅스테이트 디하이드레이트(0.852g, 2.5mmol), 85% 인산(0.850ml, 5mmol), 36.3%의 과산화수소(5.6ml, 60mmol)을 물 20ml에 용해시키고 10%의 황산을 첨가해 pH를 1.6으로 조절한다. 이 용액을 강력한 교반하에 70℃에서 가열한 후 2-메틸프로필-3-부테노에이트(7.1g, 50mmol), 1, 2-디클로로에탄(15ml )중의 트리메틸카프릴암모늄클로라이드(0.41g)의 용액을 가한다. 6시간이 지난후에 혼합물을 냉각시켜 층을 분리시킨다. 수성상은 30ml의 디클로로에탄으로 세척한다. 유기층을 모아 2×40ml의 포화된 소듐 설파이트 용액으로 세척 건조하여 증류한다. 비등점이 104-108℃ 30mmHg이며 무색의 오일인 표제 화합물이 얻어진다.
제조방법(2)
(a) 수소류를 Pd/C 5%(100mg)을 함유하는 에탄올(30ml)중의 2-메틸프로필-4-[N-(아미노카보닐메틸)벤질아미노]-3-히드록시부타노에이트(1g)의 용액에 넣어 거품을 일게 한다. 촉매는 여과하고 옥살산(0.28g)을 가한다. 산출된 용액을 밤새도록 냉각시키고 침전물을 수거하면 2-메틸프로필-4-(아미노카보닐메틸아미노)-3-히드록시부타노에이트옥살레이트 200mg[융점 145℃(분해시)]이 생성된다.
(b)와 같은 방법으로, 3g의 2-메틸프로필-4-[N-(아미노카보닐메틸)벤질 아미노]-3-히디록시부타노에이트(3g) 및 말레인산(2.16g)으로부터 2-메틸프로필-4-(아미노카보닐메틸아미노)-3-히드록시부타노에이트 말레이트[융점, 109℃(분해시)]를 제조한다.
[실시예 1]
1.3g의 1,4-디아자스피로[4,5]데칸-2-온[(5) ; R4＋R5＝-(CH2)5－(8.4mmol)]에 1.5g의 2-메틸프로필 3,4-에폭시부타노에이트[(4), X＝이소부틸)](9.5mmol)를 넣어 24시간 동안 110℃(외부온도)이하로 가열하여 자기 교반기를 이용하여 교반한다. 혼합물을 냉각시켜 얻은 검은 덩어리를 10ml의 끓는 에틸 아세테이트로 세척한다. 이것을 따라 내고 얻은 고체를 메탄올로 결정화하여 융점이 167℃ 내지 170℃인 결정질 백색 고체 옥시라세탐을 얻는다.
[실시예 2]
1g의 2,2-디메틸-4-이미다졸리디논[(5) ; R4＝R5＝CH3, 8.76mmlo]을 5ml의 아세토니트릴에 용해시킨다. 1g의 2-메틸프로필 3,4-에폭시부타노에이트[(4) ; X＝이소부틸, 6.32mmol]를 가하여 그 혼합물을 3시간 동안 교반과 함께 가열한다. 혼합물을 냉각하고 용매를 따라내어 제거한 후, 얻은 검은색 고체 덩어리를 에탄올에 흡수시켜 융점이 167℃ 내지 170℃인 고체 옥사라세탐을 여과해 낸다.
[실시예 3]
0.650g의 2,2-디메틸-4-이미다졸리디논[(5) ; R4＝R5＝CH3, 5.7mmlo]을 5ml의 이소프로파놀에 용해시킨다. 1g의 2-메틸프로필 3,4-에폭시부타노에이트[(4) ; X＝이소부틸, 6.32mmol]를 가한다. 혼합물을 9시간 동안 끓인다. 1g의 에폭시에스테르를 더 가한후 9시간 더 연장하여 끓인다. 냉각후, 용매를 따라 내어 얻은 검은색 덩어리를 에탄올에 흡수시켜 여과하면 융점이 167℃ 내지 170℃인 옥시라세탐이 생성된다.
[실시예 4]
1g의 2,2-디메틸-4-이미다졸리디논[(5) ; R4＝R5＝CH3, 8.76mmlo]을 2g의 2-메틸프로필 3,4-에폭시부타노에이트[(4) ; X＝이소부틸, 12.64mmol]와 함께 1시간 30분 동안 165℃(외부 온도)하에서 가열한다. 0.17ml의 물과 5ml의 에탄올을 가한 후, 2시간 동안 계속 끓인다. 혼합물은 냉각하여 여과시킨다. 융점이 167℃ 내지 170℃인 백색 결정질 분말 옥시라세탐이 얻어진다.
[실시예 5]
1g의 2,2-디메틸-4-이미다졸리디논[(5) ; R4＝R5＝CH3, 8.70mmlo]을 1ml의 물에 용해한다. 1.5g의 2-메틸프로필 3,4-에폭시부타노에이트[(4) ; X＝이소부틸, 9.48mmol]을 가하고 이 혼합물을 자기 교반기에 의해 교반과 함께 11시간 동안 50℃하에 가열한다. 1시간 더 끓는 점하에서 가열을 계속한다. 혼합물을 냉각한 후, 여기에 10ml 아세톤을 가하여 30분 동안 교반을 수행한다. 혼합물을 여과하여 얻은 생성물을 메탄올에서 결정화하여 융점이 167℃ 내지 170℃인 하얀색의 결정 분말 옥시라세탐을 얻는다.
[실시예 6]
0.5g의 2,2-디메틸-4-이미다졸리디논[(5) ; R4＝R5＝CH3, 4.38mmol]을 0.57g의 에틸 3,4-에폭시부타노에이트[(4) ; X＝C2H5, 4.38mmol]과 함께 자기 교반기로 교반을 하면서 12시간 동안 115℃하에서 가열한다. 혼합물을 냉각시켜 에탄올에 흡수시킨 후 여과하면 융점이 167℃ 내지 170℃인 옥시라세탐이 얻어진다.
[실시예 7]
1g의 2,2-디메틸-4-이미다졸리디논[(4) ; R4＝R5＝CH3, 8.76mmol]을 1ml의 물에 넣고 용해한다. 2 g의 2-메틸프로필 3,4-에폭시부타노에이트를 가한후, 10일 동안 주위온도로 교반을 계속한다. 얻은 오일을 1 : 1의 아세톤/메탄올로 용출되는 실리카상에 크로마토그래프한다. 주(主) 분취물을 수거한 후 MgSO4를 사용하여 탈수시켜 증발한다. 마찰에 의해 고형화되는 오일을 헥산에 넣고 여과시켜면 융점이 76℃ 내지 78℃이며 백색고체(75.5%)인 1.8g의 2-메틸프로필 2,2-디메틸-4-옥소-1-이미다졸리딘-β-히드록시부틸레이트[(2) ; R3＝H, R4＝R5＝CH3. X＝이소부틸]을 얻는다. 이 화합물을 3ml의 아세토니트릴과 1ml의 물에 용해시키고 72시간 동안 끓인다. 증발시킨후, 생성물에 에탄올을 여과시켜면 융점이 167℃ 내지 170℃인 백색 결정 분말 옥시라세탐이 얻어진다.
[실시예 8]
6.52g의 2-(1-메틸에틸)-4-이미다졸리디논 하이드로클로라이드[(5) ; R4〓H, R5〓이소프로필, 0.04mol]을 40ml의 물에 용해시킨 후 2.8g의 탄산칼슘(0.02mol)으로 처리한다. 7g의 2-메틸프로필 3,4-에폭시부타노에이트[(4) ; X〓이소부틸, 0.044mol]과 25ml의 아세톤을 가한다. 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반과 함께 가열한다. 혼합물이 소량의 부피로 되면 고체를 여과한후 에테르로 세척하면 융점이 135℃ 내지 140℃인 3.5g의 백색 고체가 얻어진다. 고체를 분리시켜 얻은 액체를 건조하여 증발시키고 8:2의 비율의 에틸아세테이트/메탄올로 용출시킨 실리카상에 크로마토그래피시킨다. 주분취물을 수거하여 증발시킴으로써 융점이 135℃ 내지 140℃인 2.9g의 화합물, 즉 6.4g의 2-메틸프로필 2-(1-메틸에틸)-4-옥소-1-이미다졸리딘-β-히드록시부타노에이트[(2) ; R3〓R4〓H, R5〓이소프로필, X〓이소부틸]이 얻어진다. 1g의 화합물(3.5mmol)을 6ml의 디메틸설폭사이드와 2ml의 물에 넣고 8시간 동안 끓이면서 가열한다. 증발후에 잔사를 아세톤을 넣어 여과하여 진공상태에서 건조한 후, 메탄올로부터 결정질화 하면 융점이 167℃ 내지 170℃인 백색 결정질 분말옥시라세탐 0.32(수율 57.8%)이 얻어진다.
[실시예 9]
5.8g의 2-(1-메틸에틸)-4-이미다졸리디논 하이드로클로라이드[(5) ; R4〓H, R5〓이소프로필, 0.035mol]을 10ml의 물에 넣고 흔든후, 2.4g의 탄산칼슘(0.0174mol)으로 처리한다. 4.5g의 에틸 3,4-에폭시부타노에이트와 6ml의 아세톤을 가한 후 70℃에서 45시간 동안 교반을 유지시킨다. 증발시킨 후에, 잔사를 8 : 2 비율의 에틸 아세테이트/메탄올로 용출시킨 실리카상에 크로마토그래피시킨다. 주분취물을 수거하여 증발시킨다. 남아 있는 오일은 에틸 아세테이트로 처리한다. 밤새도록 방치한 후 얻은 백색 화합물을 여과하면 융점이 118℃ 내지 122℃인 에틸 2-(1-메틸에틸)-4-옥소-1-이미다졸리딘-β-히드록시부타노에이트 1.3g을 얻는다. 0.95g의 상기 화합물(3.7mmol)을 4ml의 DMF와 1ml의 물중에서 15시간 동안 끓이면서 가열한다. 진공상태에서 증발한 후, 잔사를 메탄올에 넣어 흡수시키고 용액을 여과하면 융점이 167℃ 내지 170℃인 백색 결정 분말 옥시라세탐 0.37g(수율 63.2%)이 얻어진다.
[실시예 10]
19g의 2-(1-메틸에틸)이미다졸리디논[(5) ; R4〓H, R5〓이소프로필, 0.15mol]을 100ml의 물과 150ml의 아세톤중에 용해시킨다. 2-메틸프로필-3,4-에폭시부타노에이트(0.15mol)을 가한 후, 혼합물을 가열하여 70℃에서 48시간 동안 교반시킨다. 아세톤을 진공상태에서 증발시키고 100ml의 DMF를 가한 후 21시간 동안 끓인다. 혼합물을 진공상태에서 소량으로 감소시킨 후 잔사를 40ml의 물에 흡수시켜 2×40ml의 염화 메틸렌으로 세척한다. 수성상을 증발 건조한 후 15ml의 에탄올중에 재용해시킨다. 이것을 0℃에서 3시간 동안 방치한 후, 여과 건조시키면 융점이 167℃ 내지 170℃인 백색 결정질 분말인 옥시라세탐이 얻어진다.
[실시예 11]
12g의 2-(1-메틸에틸)-4-이미다졸리디논 하이드로클로라이드[(5) ; R4〓H, R5〓이소프로필, 0.073mol]을 20ml의 물에 넣고 흔든후 5g의 탄산칼슘(0.036몰)으로 처리한다. 8.5g의 메틸 3,4-에폭시부타노에이트(0.073몰)과 12ml의 아세톤을 가한다. 혼합물은 70℃하에서 45시간 동안 교반한다. 증발후, 잔사를 8 : 2 비율의 에틸아세테이트/메탄올로 용출시킨 실리카상에 크로마토그래피한다. 주 분취물을 수거해서 증발시키면 융점이 109℃ 내지 122℃인 백색분말(14,4%) 2.5g이 얻어진다. 2.0g의 상기 화합물(0.0082몰)을 8.8ml의 DMF의 2.2ml의 물로 15시간 동안 끓이면서 가열한다. 진공상태에서 증발한 후, 잔사를 메탄올에 흡수시켜 여과하면 융점이 167℃ 내지 170℃인 백색 결정 분말 옥시라세탐 0.74g(57.4%)이 얻어진다.
[실시예 12]
0.7g의 2-페닐이미다졸리딘-4-온과 1g의 2-메틸프로필 3, 4-에폭시부타노에이트의 혼합물을 2ml 의 물과 2ml의 아세톤중에 넣고 70℃(외부온도)하에서 12시간 동안 가열한다. 증발후에, 잔사를 에테르에 흡수시키고 얻은 백색 고체를 여과하고 에틸/아세테이트로부터 재결정화한다. 융점이 126℃ 내지 128℃인 2-메틸프로필-2-페닐-4-옥소 이미다졸리딘-β-히드록시부타노에이트가 얻어진다.
[실시예 13]
1.5ml의 디메틸설폭사이드와 0.5ml의 물중의 2-메틸프로필 2-페닐-4-옥소이미다졸리딘-β-히드록시부타노에이트 0.65g 용액을 16시간 동안 환류 가열한다. 증발후, 잔사를 7 : 3 비율의 에틸 아세테이트/메탄올로 용출시킨 실리카상에 크로마토그래피한다. 융점이 167℃ 내지 170℃인 백색 고체 옥시라세탐이 얻어진다.
[실시예 14]
A. 2-메틸프로필 4-[N-(카르바모일메틸)벤질아미노]-β-히드록시부타노에이트(2) ; R2〓CH2C6H5, R3〓H, X〓이소프로필)
1.64g의 벤질아미노아세트아미드[(5)R1〓H, R2〓CH2C6H5]와 2-메틸프로필 3,4-에폭시부타노에이트 1.58g을 교반과 동시에 30℃하에서 수시간동안 가열한다. 반응혼합물을 리그로인(ligroin)으로 흡수시킨후 산출된 고체를 여과시킨다. 에테르/리그로인에서 재결정하여 융점이 99℃ 내지 100℃인 표제화합물 2.7g이 얻어진다.
B. 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드(옥시라세탐)
25ml의 에탄올중의 화합물 A(1g) 용액을 주위온도와 압력하에서 100mg의 5% Pd/C를 사용하여 수소화시킨다. 촉매는 여과제거하고 용매는 증발시켜 0.72g의 2-메틸프로필 4-(카르바모일메틸아미노)-3-히드록시부타노에이트를 생성한다. 이 화합물은 10ml의 아세트니트릴에 용해시켜 8시간 동안 환류 가열한다. 용매증발후에 잔사를 에탄올로부터 결정화한다. 융점이 167℃ 내지 170℃인 백색결정질 분말 옥시라세탐이 얻어진다.
[실시예 15]
1-카르바오일에틸-4-아세톡시-2-피롤리돈
5.53g의 옥시라세탐과 44.3ml의 염화 아세틸 혼합물을 15분 동안 환류 가열한다. 냉각후, 용매를 진공상태에서 증발하고, 남은 오일을 수성의 중탄산나트륨 소량에 흡수시킨후 고체의 중탄산나트륨을 가하여 중심이 될 때까지 교반한다. 진공상태에서 메틸이소부틸 케톤으로 처리하여 배부분의 물을 제거한다. 잔사를 염화메틸렌으로 흡수시켜 황산나크륨으로 건조하고 진공상태에서 증발시킨다. 남은 오일은 이소프로필 알코올/디에틸에테르중에 용해시키고 20 : 80 비율의 이소프로필 알코올/이소프로필 에테르에서 재결정하여 융점이 84℃ 내지 86℃이며 크로마토그래피에 의해 정제된 1-카르바모일메틸-4-아세톡시-2-피롤리돈을 얻는다.
[실시예 16]
4-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드(옥시라세탐)
N-펜타놀(90ml)중의 2-메틸프로필 2-(1-메틸에틸)-4-옥소 이미다졸리딘-β-히드록시부타노에이트(15g, 52.4mmol), 벤조산(6.4g, 52.4mmol)과 물(3.75ml, 208mmol)용액을 6시간동안 질소로 환류한다. 혼합물을 냉각시킨후에 물(35ml)로 2번 추출한다. 수성추출물을 증발건조하여 잔사를 메탄올에서 결정화하여 융점이 167℃ 내지 170℃인 표제화합물 5.15g(62.1%)을 얻는다.
상술된 모든 것들은 본 발명의 방법이 어떻게 언급한 목적을 이루는가를 보여주고 있으며 출발물질로서 손쉽고 값싸게 얻을 수 있는 글리신아미드 유도체를 사용하도록 하고 있으며, 무수의 조건을 필요로 하지 않고, 수성용매의 사용을 허용하고 있음을 나타낸다.
본 방법은 2차아민으로 유도된 출발아민의 사용덕분에 무산물의 형성없이 바람직한 화합물에 대해 우수한 선택도를 가지고 작동한다.
Claims (5)
- 하기식(2)의 화합물을 N-보호기제거시켜 하기식(3)의 화합물을 생성한 뒤 이것을 분자내 고리화반응시키고, 임의적으로 R3가 수소인 경우 이 생성물을 R이 아실 또는 알킬인 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 하기식(1)의 피롤리디논 유도체의 제조방법.
상기기식들에서 R은 수소, 1-4탄소수의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 1-10탄소수의 아실이며: R1은 수소이며: R2는 벤질 또는 치환된 벤질이며, R1과 R2는 둘다기를 형성할 수 있는데 여기서, R4와 R5는 각각 수소, 1 내지 4 탄소수의 알킬, 페닐 또는 임의적으로 치환된 아릴이거나 또는 둘 모두 1,4-부틸렌 또는 1,5-펜틸렌(-(CH2)5)-이며: R3는 수소 또는 1 내지 4 탄소수의 직쇄알킬 또는 측쇄 알킬이며: X는 1 내지 10 탄소수의 직쇄알킬 또는 측쇄알킬이다.
- 제1항에 있어서, R1과 R2들 모두는기를 형성하며 보호기제거 반응과 분자내 고리화 반응은 카르복실산 존재하에 90℃ 내지 160℃의 온도범위에서 가열함으로써 달성됨을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1과 R2는 둘다 2-메틸-프로판-1, 1-디일기(CHCH(CH3)2)를 형성하며 R3는 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, R2는 벤질 또는 치환된 벤질이며, 상기식(2)의 화합물은 팔라듐/챠콜촉매에 의해 촉매수소화 반응시킴으로써 보호기제거됨을 특징으로 하는 방법.
- 하기식(4)의 알킬 3,4-에폭시부타노에이트와 하기식(5)의 글리신아미드 유도체를 반응시켜 R3가 수소인 하기식(2)의 화합물을 제조하고, 임의적으로 이 생성물을 R3가 1-4 탄소수의 직쇄 알킬 또는 측쇄 알킬인 식(2)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 하기식(2)의 화합물의 제조방법:
상기식에서 X는 1 내지 10 탄소소의 알킬이며, R1,R2과 R3는 제1항에서 정의된 것과 같다.
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