JPH0791266B2 - ピロリドン誘導体の製造方法 - Google Patents
ピロリドン誘導体の製造方法Info
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- JPH0791266B2 JPH0791266B2 JP60038625A JP3862585A JPH0791266B2 JP H0791266 B2 JPH0791266 B2 JP H0791266B2 JP 60038625 A JP60038625 A JP 60038625A JP 3862585 A JP3862585 A JP 3862585A JP H0791266 B2 JPH0791266 B2 JP H0791266B2
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
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- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 この発明は、ピロリジノン誘導体の製造方法に係り、特
に、１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン誘導体
とも呼ばれる２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド
の製造方法に関する。
に、１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン誘導体
とも呼ばれる２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド
の製造方法に関する。
２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの４−置換誘
導体は、動物およびヒトにおいて、種々の病理学研究の
結果として要求されてきた認識機能を回復させる価値あ
る向精神剤である。これらの薬剤は、例えばPharm.Res.
Commun.16,67（1984）by Banfi et al又はDrng Develop
ment Res ２,447（1982）by TM Itil et alに記載され
ている。
導体は、動物およびヒトにおいて、種々の病理学研究の
結果として要求されてきた認識機能を回復させる価値あ
る向精神剤である。これらの薬剤は、例えばPharm.Res.
Commun.16,67（1984）by Banfi et al又はDrng Develop
ment Res ２,447（1982）by TM Itil et alに記載され
ている。
英国特許第1588074号および第1588075号に記載されてい
る公知の上記ピロリジノン誘導体の製造方法は、ガンマ
−アミノ−ベータ−ヒドロキシル酪酸から出発し、シリ
ル化剤による保護、アルキル化、環化、および複素環式
窒素原子に付されたカルバモイルメチル基を与える最終
のアミノリシスのような幾つかの工程を含む。この種の
公知のプロセスは、特別の無水溶媒、塩基又は酸受容成
分の使用を含み、無水の環境を維持するために、特別の
装置および注意を必要とする。
る公知の上記ピロリジノン誘導体の製造方法は、ガンマ
−アミノ−ベータ−ヒドロキシル酪酸から出発し、シリ
ル化剤による保護、アルキル化、環化、および複素環式
窒素原子に付されたカルバモイルメチル基を与える最終
のアミノリシスのような幾つかの工程を含む。この種の
公知のプロセスは、特別の無水溶媒、塩基又は酸受容成
分の使用を含み、無水の環境を維持するために、特別の
装置および注意を必要とする。
本発明の主たる目的は、無水条件を必要とせず、従って
これまで必要であった装置や注意を必要としない、２−
オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの製造方法を提供
することにある。
これまで必要であった装置や注意を必要としない、２−
オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの製造方法を提供
することにある。
本発明の他の目的は、安価でかつ入手の容易な出発原料
を用いる方法を提供することにある。
を用いる方法を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、所望の２−オキソ−１−ピロ
リジンを良好な選択性をもって得ることを可能とする方
法を提供することにある。
リジンを良好な選択性をもって得ることを可能とする方
法を提供することにある。
本発明によると、下記式（２）に示す化合物をＮ−脱保
護して下記式（３）に示す化合物を得、これを分子内環
化反応に供することからなる、下記式（１）に示すピロ
リジノン誘導体の製造方法が提供される。
護して下記式（３）に示す化合物を得、これを分子内環
化反応に供することからなる、下記式（１）に示すピロ
リジノン誘導体の製造方法が提供される。
（式中、Ｒは水素、炭素数１〜４の直鎖又は側鎖アルキ
ル基、又は炭素数１〜10のアシル基である。
ル基、又は炭素数１〜10のアシル基である。
式中、R1は水素であり、R2はベンジル基又は置換ベンジ
ル基、又はR1及びR2は双方で R4及びR5は、それぞれ独立に水素、炭素数１〜４のアル
キル基、フェニル基又は任意に置換されたアリール基、
又は双方ともで1,4−ブチレン又は1,5−ペンチレン（−
（CH2）５）−、R3は水素又は炭素数１〜４の直鎖又は
側鎖アルキル基、およびＸは炭素数１〜10の直鎖又は側
鎖アルキル基である。） なお、R3が水素であるとき、生成物はＲがアシル基又は
アルキル基である化合物に変換される。
ル基、又はR1及びR2は双方で R4及びR5は、それぞれ独立に水素、炭素数１〜４のアル
キル基、フェニル基又は任意に置換されたアリール基、
又は双方ともで1,4−ブチレン又は1,5−ペンチレン（−
（CH2）５）−、R3は水素又は炭素数１〜４の直鎖又は
側鎖アルキル基、およびＸは炭素数１〜10の直鎖又は側
鎖アルキル基である。） なお、R3が水素であるとき、生成物はＲがアシル基又は
アルキル基である化合物に変換される。
式（２）の化合物において、R1およびR2は双方ともで２
−メチル−プロパン−1,1−ジイル基（＝CHCH（C
H3）２）であり、R3は水素であるのが好ましい。
−メチル−プロパン−1,1−ジイル基（＝CHCH（C
H3）２）であり、R3は水素であるのが好ましい。
R2がベンジル基又は置換ベンジル基であるとき、式
（２）の化合物は、０〜40℃の温度下、常圧〜10トルの
圧力下で、例えば５％のPd/C触媒を用いた接触水素化に
よって脱保護され得る。反応は、アルコール、脂肪族又
は芳香族、炭化水素、水、又はこれらの混合物のような
適切な溶媒中で実施される。或いは、溶媒としてギ酸、
メタノールおよびPd/Cの混合物を用いることができる。
その後の環化反応は、０〜120℃好ましくは60〜80℃で
溶媒を用いて又は溶媒を用いずに実施され得る。溶媒を
用いる場合には、溶媒は、水素化に用いたもの又はアセ
トニトリルを用いることができる。
（２）の化合物は、０〜40℃の温度下、常圧〜10トルの
圧力下で、例えば５％のPd/C触媒を用いた接触水素化に
よって脱保護され得る。反応は、アルコール、脂肪族又
は芳香族、炭化水素、水、又はこれらの混合物のような
適切な溶媒中で実施される。或いは、溶媒としてギ酸、
メタノールおよびPd/Cの混合物を用いることができる。
その後の環化反応は、０〜120℃好ましくは60〜80℃で
溶媒を用いて又は溶媒を用いずに実施され得る。溶媒を
用いる場合には、溶媒は、水素化に用いたもの又はアセ
トニトリルを用いることができる。
R1およびR2が双方ともで であるとき、90〜160℃、好ましくは100〜130℃で水と
一緒に加熱することにより脱保護および分子内環化を行
なうことができる。水又は溶媒と水の混合物を用いるこ
とが便利である。好ましくは、溶媒は有機溶媒（95％）
と水（５％）の混合物がよい。有機共溶媒として、ジメ
チルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMS
O）、ジメチルアセトアミド（DMA）、アセトニトリルお
よびエタノールのようなアルコールを用いることができ
る。好ましくは、反応はカルボン酸、例えば酢酸又は安
息香酸の存在下で行なわれる。カルボン酸の触媒量が有
効であるが、約１モル当量のカルボン酸を用いるのが好
ましい。
一緒に加熱することにより脱保護および分子内環化を行
なうことができる。水又は溶媒と水の混合物を用いるこ
とが便利である。好ましくは、溶媒は有機溶媒（95％）
と水（５％）の混合物がよい。有機共溶媒として、ジメ
チルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMS
O）、ジメチルアセトアミド（DMA）、アセトニトリルお
よびエタノールのようなアルコールを用いることができ
る。好ましくは、反応はカルボン酸、例えば酢酸又は安
息香酸の存在下で行なわれる。カルボン酸の触媒量が有
効であるが、約１モル当量のカルボン酸を用いるのが好
ましい。
Ｒが水素である式（１）の化合物はオキシラセタムであ
り、特に有用な本発明の生成物である。
り、特に有用な本発明の生成物である。
Ｒが水素である式（１）の化合物は、通常の手順を用い
てアシルハライド（好ましくはクロリド）又は酸無水物
との反応により、又は通常の手順を用いてアルキルハラ
イド（好ましくは臭化物又はヨウ化物）又はサルフェー
トとの反応により、Ｒがアシル基又はアルキル基である
化合物に変換され得る。
てアシルハライド（好ましくはクロリド）又は酸無水物
との反応により、又は通常の手順を用いてアルキルハラ
イド（好ましくは臭化物又はヨウ化物）又はサルフェー
トとの反応により、Ｒがアシル基又はアルキル基である
化合物に変換され得る。
本発明の方法により製造される化合物は、OR置換基が付
されている４−の位置の炭素原子に非対称の中心を有
し、従って別のエナンチオマー又はラセミ混合物として
それらを得ることが可能である。
されている４−の位置の炭素原子に非対称の中心を有
し、従って別のエナンチオマー又はラセミ混合物として
それらを得ることが可能である。
必要ならば、式（３）の脱保護された中間体は、塩酸、
臭酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ
酸、マレイン酸、リンゴ酸等のような有機又は無機酸と
の塩の形で単離されてもよい。式（２）の好ましい中間
体は、R3が水素、R1およびR2が双方ともで２−メチル−
プロパン−1,1−ジイル基であるものである。
臭酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ
酸、マレイン酸、リンゴ酸等のような有機又は無機酸と
の塩の形で単離されてもよい。式（２）の好ましい中間
体は、R3が水素、R1およびR2が双方ともで２−メチル−
プロパン−1,1−ジイル基であるものである。
式（２）および（３）の中間体は新規であり、本発明の
重要な態様を構成する。
重要な態様を構成する。
式（２）の中間体は、下記式（４）のアルキル−3,4−
エポキシブタノエートを下記式（５）のグリシンアミド
誘導体と反応されてR3が水素である式（２）の化合物を
形成することにより、また場合によっては、生成物をア
ルキルハライド（好ましくは臭化物又はヨウ化物）、ジ
アルキルサルフェート、アシルハライド（好ましくはク
ロリド）、又は酸無水物と反応させてR3が水素以外のも
のである式（２）の化合物を形成することにより製造す
ることができる。
エポキシブタノエートを下記式（５）のグリシンアミド
誘導体と反応されてR3が水素である式（２）の化合物を
形成することにより、また場合によっては、生成物をア
ルキルハライド（好ましくは臭化物又はヨウ化物）、ジ
アルキルサルフェート、アシルハライド（好ましくはク
ロリド）、又は酸無水物と反応させてR3が水素以外のも
のである式（２）の化合物を形成することにより製造す
ることができる。
（式中、Ｘは炭素数１〜10のアルキル基） （R1およびR2は式（２）で定義） 式（４）および（５）の化合物の縮合反応は、溶媒を用
いずに、又は有機溶媒、水又は1:5〜20:1、好ましくは
1:1〜1:3の比率の有機溶媒と水の混合物の存在下で生じ
得る。有機溶媒としては、例えばアセトニトリル、イソ
プロパノールのようなアルコール、アセトン等の広範な
不活性溶媒を用いることができる。
いずに、又は有機溶媒、水又は1:5〜20:1、好ましくは
1:1〜1:3の比率の有機溶媒と水の混合物の存在下で生じ
得る。有機溶媒としては、例えばアセトニトリル、イソ
プロパノールのようなアルコール、アセトン等の広範な
不活性溶媒を用いることができる。
縮合は20〜120℃、好ましくは70〜100℃で実施される。
縮合相中では、２つの化合物は化学量論比又はいずれか
一方を過剰として、好ましくはアミン誘導体（５）とエ
ポキシエステル（４）の比1:1〜1:1.1で用いることがで
きる。
縮合相中では、２つの化合物は化学量論比又はいずれか
一方を過剰として、好ましくはアミン誘導体（５）とエ
ポキシエステル（４）の比1:1〜1:1.1で用いることがで
きる。
縮合から生ずるR3が水素である式（２）の中間体は単離
され、精製され、又は脱保護および環化により１度に化
合物Ｉに変換され得る。これらの反応は、溶媒なしに、
同じ溶媒を用いて、又は１種以上の高沸点溶媒と最初の
溶媒とを置換することにより、縮合反応と同じ混合物中
で実施される。
され、精製され、又は脱保護および環化により１度に化
合物Ｉに変換され得る。これらの反応は、溶媒なしに、
同じ溶媒を用いて、又は１種以上の高沸点溶媒と最初の
溶媒とを置換することにより、縮合反応と同じ混合物中
で実施される。
アルキル3,4−エポキシブタノエート（４）は、文献に
記載された公知の方法により、例えば有機又は無機過
酸、過酸化水素等とのエポキシ化によりアルキル3,4−
ブタノエートから製造され得る（例えばC.Venturello e
t al.J.Org.Chem.48 3831（1983）の一般的手順によ
り、又は３−ハロ−４−ヒドロキシブチラートの脱水ハ
ロゲン化（R Rambaud and S Ducher,Bull.Soc.Chim.Pr.
466（1966））。
記載された公知の方法により、例えば有機又は無機過
酸、過酸化水素等とのエポキシ化によりアルキル3,4−
ブタノエートから製造され得る（例えばC.Venturello e
t al.J.Org.Chem.48 3831（1983）の一般的手順によ
り、又は３−ハロ−４−ヒドロキシブチラートの脱水ハ
ロゲン化（R Rambaud and S Ducher,Bull.Soc.Chim.Pr.
466（1966））。
R1およびR2が双方ともで である式（５）のイミダゾリジノンは、グリシンアミド
および適切なカルボニル化合物により、又はアルキルア
ルキリデンアミノアセテートおよびアンモニアから、例
えばA.C.Davis and A.L.Levy,J.Chem.Soc.,3479（195
1）、P.G.Wiering and H.Steinberg,Rec.Trav.Chim.Pay
s−Bas 111,284（1971）に記載された方法により製造さ
れ得る。
および適切なカルボニル化合物により、又はアルキルア
ルキリデンアミノアセテートおよびアンモニアから、例
えばA.C.Davis and A.L.Levy,J.Chem.Soc.,3479（195
1）、P.G.Wiering and H.Steinberg,Rec.Trav.Chim.Pay
s−Bas 111,284（1971）に記載された方法により製造さ
れ得る。
以下の製造例および実施例により本発明を例示する。
製造例 １ ２−メチルプロピル−3,4−エポキシブタノエート タングステン酸ナトリウム二水和物（0.852g,2.5m mo
l）、85％燐酸（0.850ml,5m mol）および36.3％過酸化
水素（5.6ml,60m mol）を20mlの水に溶解し、硫酸によ
ってpHを1.6に調整した。この溶媒を70℃に加熱し、激
しく加熱しつつ２−メチルプロピル３−ブテノエート
（7.1g,50m mol）およびトリメチルカプリルアンモニウ
ムクロリド（0.41g）の1,2−ジクロロエタン（15ml）溶
液を加えた。６時間後に混合物を冷却し、次いで各層を
分離した。水性相を30mlのジクロロエタンで洗浄した。
有機相を回収し、40mlの硫酸ナトリウム飽和溶液で２回
洗浄し、乾燥し、蒸留した。その結果、104−108゜（30
mmHg）の沸点の無色のオイルとして上記化合物を得た。
l）、85％燐酸（0.850ml,5m mol）および36.3％過酸化
水素（5.6ml,60m mol）を20mlの水に溶解し、硫酸によ
ってpHを1.6に調整した。この溶媒を70℃に加熱し、激
しく加熱しつつ２−メチルプロピル３−ブテノエート
（7.1g,50m mol）およびトリメチルカプリルアンモニウ
ムクロリド（0.41g）の1,2−ジクロロエタン（15ml）溶
液を加えた。６時間後に混合物を冷却し、次いで各層を
分離した。水性相を30mlのジクロロエタンで洗浄した。
有機相を回収し、40mlの硫酸ナトリウム飽和溶液で２回
洗浄し、乾燥し、蒸留した。その結果、104−108゜（30
mmHg）の沸点の無色のオイルとして上記化合物を得た。
製造例 ２ （ａ） Pd/Cを５％（100mg）含むエタノール（30ml）
中に２−メチルプロピル−４−｛Ｎ−（アミノカルボニ
ルメチル）ベンジルアミノ｝−３−ヒドロキシブタノエ
ート（1g）を含む溶液中に水素流を通して１時間バブリ
ングさせた。触媒を過し、シュウ酸（0.28g）を加え
た。得られた溶媒を１晩中冷却し、析出物を回収して融
点145℃の２−メチルプロピル４−（アミノカルボニル
メチルアミノ）−３−ヒドロキシブタノエートオキサレ
ート200mgを得た。
中に２−メチルプロピル−４−｛Ｎ−（アミノカルボニ
ルメチル）ベンジルアミノ｝−３−ヒドロキシブタノエ
ート（1g）を含む溶液中に水素流を通して１時間バブリ
ングさせた。触媒を過し、シュウ酸（0.28g）を加え
た。得られた溶媒を１晩中冷却し、析出物を回収して融
点145℃の２−メチルプロピル４−（アミノカルボニル
メチルアミノ）−３−ヒドロキシブタノエートオキサレ
ート200mgを得た。
（ｂ） 同様にして、3gの２−メチルプロピル４−｛Ｎ
−（アミノカルボニルメチル）ベンジルアミノ｝−３−
ヒドロキシブタノエートおよび2.16gのマレイン酸か
ら、210mgの２−メチルプロピル−４−（アミノカルボ
ニルメチルアミノ）−３−ヒドロキシブタノエートマレ
エート（融点109℃）を得た。
−（アミノカルボニルメチル）ベンジルアミノ｝−３−
ヒドロキシブタノエートおよび2.16gのマレイン酸か
ら、210mgの２−メチルプロピル−４−（アミノカルボ
ニルメチルアミノ）−３−ヒドロキシブタノエートマレ
エート（融点109℃）を得た。
実施例 １ 1.3gの1,4−ジアザスピロ〔4,5〕デカン−２−オン
〔（５）;R4＋R5＝−（CH2）５−〕（8.4m mol）を110
℃（外部温度）まで24時間、1.5gの２−メチルプロピル
3,4−エポキシブタノエート〔（４）,X＝イソブチル〕
（9.5m mol）とともに加熱し、磁気撹拌により撹拌し
た。混合物を冷却し、得られた黒色物を10mlの沸騰酢酸
エチルにより洗浄した。これを沈降分離し、固形分をメ
タノールから晶出し、白色結晶粉末（融点167〜170℃）
としてオキシラセタムを得た。
〔（５）;R4＋R5＝−（CH2）５−〕（8.4m mol）を110
℃（外部温度）まで24時間、1.5gの２−メチルプロピル
3,4−エポキシブタノエート〔（４）,X＝イソブチル〕
（9.5m mol）とともに加熱し、磁気撹拌により撹拌し
た。混合物を冷却し、得られた黒色物を10mlの沸騰酢酸
エチルにより洗浄した。これを沈降分離し、固形分をメ
タノールから晶出し、白色結晶粉末（融点167〜170℃）
としてオキシラセタムを得た。
実施例 ２ 1gの2,2−ジメチル−４−イミダゾリジノン〔（５）;R4
＝R5＝CH3〕（8.76m mol）を5mlのアセトニトリルに溶
解した。1gの２−メチルプロピル3,4−エポキシブタノ
エート〔（４）;X＝イソプロピル〕（6.32m mol）を加
え、混合物を30時間撹拌しつつ沸騰させた。混合物を冷
却し、溶媒を分離し、得られた黒色固形物をエタノール
中に取上げ、固形オキシラセタム（融点167〜170℃）を
過により得た。
＝R5＝CH3〕（8.76m mol）を5mlのアセトニトリルに溶
解した。1gの２−メチルプロピル3,4−エポキシブタノ
エート〔（４）;X＝イソプロピル〕（6.32m mol）を加
え、混合物を30時間撹拌しつつ沸騰させた。混合物を冷
却し、溶媒を分離し、得られた黒色固形物をエタノール
中に取上げ、固形オキシラセタム（融点167〜170℃）を
過により得た。
実施例 ３ 0.650gの2,2−ジメチル−４−イミダゾリジノン
〔（５）;R4＝R5＝CH3〕（5.7m mol）を5mlのイソプロ
パノールに溶解した。これに1gの２−メチルプロピル3,
4−エポキシブタノエート〔（４）;X＝イソブチル〕
（6.32m mol）を加えた。混合物を９時間沸騰させた。
更に1gのエポキシエステルを加え、沸騰を９時間続け
た。冷却後、溶媒を分離し、黒色体をエタノール中に取
上げた。得られた固形物を過し、オキシラセタム（融
点167〜170℃）を得た。
〔（５）;R4＝R5＝CH3〕（5.7m mol）を5mlのイソプロ
パノールに溶解した。これに1gの２−メチルプロピル3,
4−エポキシブタノエート〔（４）;X＝イソブチル〕
（6.32m mol）を加えた。混合物を９時間沸騰させた。
更に1gのエポキシエステルを加え、沸騰を９時間続け
た。冷却後、溶媒を分離し、黒色体をエタノール中に取
上げた。得られた固形物を過し、オキシラセタム（融
点167〜170℃）を得た。
実施例 ４ 1gの2,2−ジメチル−４−イミダゾリジノン〔（５）;R4
＝R5＝CH3〕（8.76m mol）を2gの２−メチルプロピル3,
4−エポキシブタノエート〔（４）;X＝イソブチル〕（1
2.64m mol）とともに１時半165℃（外部温度）に加熱し
た。0.17mlの水と5mlのエタノールを加え、沸騰を更に
２時間続けた。混合物を冷却し、過した。白色結晶粉
末としてオキシラセタム（融点167〜170℃）を得た。
＝R5＝CH3〕（8.76m mol）を2gの２−メチルプロピル3,
4−エポキシブタノエート〔（４）;X＝イソブチル〕（1
2.64m mol）とともに１時半165℃（外部温度）に加熱し
た。0.17mlの水と5mlのエタノールを加え、沸騰を更に
２時間続けた。混合物を冷却し、過した。白色結晶粉
末としてオキシラセタム（融点167〜170℃）を得た。
実施例 ５ 1gの2,2−ジメチル−４−イミダゾリジノン〔（５）;R4
＝R5＝CH3〕（8.70m mol）を1mlの水に溶解した。1.5g
の２−メチルプロピル3,4−エポキシブタノエート
〔（４）;X＝イソブチル〕（9.48m mol）を加え、混合
物を50℃で11時間加熱し、磁気撹拌器によって撹拌し
た。次に、沸点下で更に11時間加熱を続行した。混合物
を冷却し、10mlのアセトンを加え、撹拌を30分間続行
し、混合物を過した。得られた生成物をメタノールか
ら晶出し、白色結晶粉末として融点167〜170℃のオキシ
ラセタムを得た。
＝R5＝CH3〕（8.70m mol）を1mlの水に溶解した。1.5g
の２−メチルプロピル3,4−エポキシブタノエート
〔（４）;X＝イソブチル〕（9.48m mol）を加え、混合
物を50℃で11時間加熱し、磁気撹拌器によって撹拌し
た。次に、沸点下で更に11時間加熱を続行した。混合物
を冷却し、10mlのアセトンを加え、撹拌を30分間続行
し、混合物を過した。得られた生成物をメタノールか
ら晶出し、白色結晶粉末として融点167〜170℃のオキシ
ラセタムを得た。
実施例 ６ 0.5gの2,2−ジメチル−４−イミダゾリジノン〔（５）;
R4＝R5＝CH3〕（4.38m mol）を0.57gのエチル−3,4−エ
ポキシブタノエートとともに磁気撹拌器により撹拌しつ
つ115℃（外部温度）で12時間加熱した。混合物を冷却
し、メタノールにより取上げ、過した。その結果、オ
キシラセタムを得た。
R4＝R5＝CH3〕（4.38m mol）を0.57gのエチル−3,4−エ
ポキシブタノエートとともに磁気撹拌器により撹拌しつ
つ115℃（外部温度）で12時間加熱した。混合物を冷却
し、メタノールにより取上げ、過した。その結果、オ
キシラセタムを得た。
実施例 ７ 1gの2,2−ジメチルイミダゾリジノン〔（４）;R4＝R5＝
CH3〕（8.76m mol）を1mlの水に溶解した。2gの２−メ
チルプロピル3,4−エポキシブタノエートを加え、混合
を常温で10日間続行した。得られたオイルをシリカにク
ロマトグラフ分離し、1:1のアセトン／メタノールによ
り溶出した。主要フラクションを回収し、MgSO4を用い
て脱水し、蒸発させた。摩擦により固化するオイルを
得、ヘキサン中に取上げ、過した。1.8gの２−メチル
プロピル2,2−ジメチル−４−オキソ−１−イミダゾリ
ン−β−ヒドロキシブチラート〔（２）;R3＝H,R4＝R5
＝CH3,X＝イソブチル〕を融点76−78℃の白色固体（75.
5％）として得た。この化合物を3mlのアセトニトリルお
よび1mlの水に溶解し、72時間沸騰させた。蒸発後、生
成物をエタノールにより取上げ、過し、オキシラセタ
ムを得た。
CH3〕（8.76m mol）を1mlの水に溶解した。2gの２−メ
チルプロピル3,4−エポキシブタノエートを加え、混合
を常温で10日間続行した。得られたオイルをシリカにク
ロマトグラフ分離し、1:1のアセトン／メタノールによ
り溶出した。主要フラクションを回収し、MgSO4を用い
て脱水し、蒸発させた。摩擦により固化するオイルを
得、ヘキサン中に取上げ、過した。1.8gの２−メチル
プロピル2,2−ジメチル−４−オキソ−１−イミダゾリ
ン−β−ヒドロキシブチラート〔（２）;R3＝H,R4＝R5
＝CH3,X＝イソブチル〕を融点76−78℃の白色固体（75.
5％）として得た。この化合物を3mlのアセトニトリルお
よび1mlの水に溶解し、72時間沸騰させた。蒸発後、生
成物をエタノールにより取上げ、過し、オキシラセタ
ムを得た。
実施例 ８ 6.52gの２−（１−メチルエチル）−４−イミダゾリジ
ノン塩酸塩〔（５）;R4＝H,R5＝イソプロピル〕（0.04m
ol）を40mlの水に溶解し、2.8gの炭酸カリウム（0.02mo
l）で処理した。7gの２−メチルプロピル3,4−エポキシ
ブタノエート〔（４）;X＝イソブチル〕（0.044mol）及
び25mlのアセトンを加えた。混合物を60℃で48時間、撹
拌しつつ加熱した。混合物を小容量に減らし、固形分を
過し、エーテルで洗浄した。3.5gの白色固体（融点13
5〜140℃）を得た。固形分を分離した液を蒸発乾固し、
シリカにクロマトグラフィー分離し、8:2のエチルアセ
テート／メタノールにより溶出した。主要フラクション
を回収し、蒸発して2.9gの化合物（融点135〜140℃）を
得、全体で6.4gの２−メチルプロピル２−（１−メチル
エチル）−４−オキソ−１−イミダゾリジン−β−ヒド
ロキシブタノエート〔（２）;R3＝R4＝H,R5＝イソプロ
ピル、Ｘ＝イソブチル〕を得た。この化合物（3.5m mo
l）の1gを6mlのジメチルスルホキシド＋2mlの水中で８
時間沸騰させた。蒸発後、残渣をアセトンで取上げ、
過し、真空乾燥し、メタノールから晶出し、収量57.8g
でオキシラセタムを得た。
ノン塩酸塩〔（５）;R4＝H,R5＝イソプロピル〕（0.04m
ol）を40mlの水に溶解し、2.8gの炭酸カリウム（0.02mo
l）で処理した。7gの２−メチルプロピル3,4−エポキシ
ブタノエート〔（４）;X＝イソブチル〕（0.044mol）及
び25mlのアセトンを加えた。混合物を60℃で48時間、撹
拌しつつ加熱した。混合物を小容量に減らし、固形分を
過し、エーテルで洗浄した。3.5gの白色固体（融点13
5〜140℃）を得た。固形分を分離した液を蒸発乾固し、
シリカにクロマトグラフィー分離し、8:2のエチルアセ
テート／メタノールにより溶出した。主要フラクション
を回収し、蒸発して2.9gの化合物（融点135〜140℃）を
得、全体で6.4gの２−メチルプロピル２−（１−メチル
エチル）−４−オキソ−１−イミダゾリジン−β−ヒド
ロキシブタノエート〔（２）;R3＝R4＝H,R5＝イソプロ
ピル、Ｘ＝イソブチル〕を得た。この化合物（3.5m mo
l）の1gを6mlのジメチルスルホキシド＋2mlの水中で８
時間沸騰させた。蒸発後、残渣をアセトンで取上げ、
過し、真空乾燥し、メタノールから晶出し、収量57.8g
でオキシラセタムを得た。
実施例 ９ 5.8gの２−（１−メチルエチル）−４−イミダゾリジノ
ン塩酸塩〔（５）;R4＝H,R5＝イソプロピル〕（0.035mo
l）を10mlの水中で振とうし、2.4gの炭酸カリウム（0.0
174mol）で処理した。4.5gのエチル3,4−エポキシブタ
ノエートおよび6mlのアセトンを加え、撹拌を70℃で45
時間維持した。蒸発後、残渣をシリカにクロマトグラフ
ィー分離し、8:2のエチルアセテート／メタノールで溶
出した。主要フラクションを回収し、蒸発した。残留す
るオイルを酢酸エチルで取上げた。１晩処置した後、
過して1.3gのエチル２−（１−メチルエチル）−４−オ
キソ−１−イミダゾリジン−β−ヒドロキシブタノエー
ト（融点118−122℃）を得た。この化合物0.95g（3.7m
mol）を4mlのDMFおよび1mlの水中で15分間沸騰させた。
真空蒸発後、残渣をメタノールにより取上げ、溶液を
過し、収率63.2％で0.37gのオキシラセタムを得た。
ン塩酸塩〔（５）;R4＝H,R5＝イソプロピル〕（0.035mo
l）を10mlの水中で振とうし、2.4gの炭酸カリウム（0.0
174mol）で処理した。4.5gのエチル3,4−エポキシブタ
ノエートおよび6mlのアセトンを加え、撹拌を70℃で45
時間維持した。蒸発後、残渣をシリカにクロマトグラフ
ィー分離し、8:2のエチルアセテート／メタノールで溶
出した。主要フラクションを回収し、蒸発した。残留す
るオイルを酢酸エチルで取上げた。１晩処置した後、
過して1.3gのエチル２−（１−メチルエチル）−４−オ
キソ−１−イミダゾリジン−β−ヒドロキシブタノエー
ト（融点118−122℃）を得た。この化合物0.95g（3.7m
mol）を4mlのDMFおよび1mlの水中で15分間沸騰させた。
真空蒸発後、残渣をメタノールにより取上げ、溶液を
過し、収率63.2％で0.37gのオキシラセタムを得た。
実施例 10 19gの２−（１−メチルエチル）イミダゾリジノン
〔（５）;R4＝H,R5＝イソプロピル〕（0.15mol）を100m
lの水と150mlのアセトンに溶解した。２−メチルプロピ
ル−3,4−エポキシブタノエート（0.15mol）を加え、混
合物を加熱し、70℃で48時間加熱し、撹拌した。アセト
ンを真空蒸発させ、100mlのDMFを加え、21時間沸騰させ
た。混合物を真空中で少量に減少させ、残渣を40mlの水
で取上げ、40mlの塩化メチレンで２回洗浄した。水性相
を蒸発乾固し、15mlのメタノール中に再溶解した。これ
を０℃で３時間放置し、過し、乾燥してオキシラセタ
ムを得た。
〔（５）;R4＝H,R5＝イソプロピル〕（0.15mol）を100m
lの水と150mlのアセトンに溶解した。２−メチルプロピ
ル−3,4−エポキシブタノエート（0.15mol）を加え、混
合物を加熱し、70℃で48時間加熱し、撹拌した。アセト
ンを真空蒸発させ、100mlのDMFを加え、21時間沸騰させ
た。混合物を真空中で少量に減少させ、残渣を40mlの水
で取上げ、40mlの塩化メチレンで２回洗浄した。水性相
を蒸発乾固し、15mlのメタノール中に再溶解した。これ
を０℃で３時間放置し、過し、乾燥してオキシラセタ
ムを得た。
実施例 11 12gの２−（１−メチルエチル）−４−イミダゾリジノ
ン塩酸塩〔（５）;R4＝H,R5＝イソプロピル〕（0.073モ
ル）を20mlの水とともに振とうし、5gの炭酸カリウム
（0.036mol）で処理した。8.5gのメチル3,4−エポキシ
ブタノエート（0.073モル）および12mlのアセトンを加
えた。混合物を70℃で45時間撹拌した。蒸発後、残渣を
シリカにクロマトグラフィー分離し、8:2のエチルアセ
テート／メタノールにより溶出した。主要フラクション
を合せ、蒸発した。融点109−122℃の化合物2.5gを白色
粉末（収率14.4％）として得た。この化合物を2.0g（0.
0082mol）を8.8mlのDMFと2.2mlの水とともに沸騰させ
た。真空蒸発後、残渣をメタノールにより取上げ、過
し、0.74gのオキシラセタム（収率57.4％）を得た。
ン塩酸塩〔（５）;R4＝H,R5＝イソプロピル〕（0.073モ
ル）を20mlの水とともに振とうし、5gの炭酸カリウム
（0.036mol）で処理した。8.5gのメチル3,4−エポキシ
ブタノエート（0.073モル）および12mlのアセトンを加
えた。混合物を70℃で45時間撹拌した。蒸発後、残渣を
シリカにクロマトグラフィー分離し、8:2のエチルアセ
テート／メタノールにより溶出した。主要フラクション
を合せ、蒸発した。融点109−122℃の化合物2.5gを白色
粉末（収率14.4％）として得た。この化合物を2.0g（0.
0082mol）を8.8mlのDMFと2.2mlの水とともに沸騰させ
た。真空蒸発後、残渣をメタノールにより取上げ、過
し、0.74gのオキシラセタム（収率57.4％）を得た。
実施例 12 0.7gの２−フェニルイミダゾリン−４−オンと1gの２−
メチルプロピル3,4−エポキシブタノエートの混合物を2
mlの水と2mlのアセトン中で70℃（外部温度）で12時間
加熱した。蒸発後、残渣をエーテルにより取上げ、白色
固体を過し、エチルアセテートから再結晶化した。そ
の結果、融点126−128℃の白色粉末として２−メチルプ
ロピル−２−フェニル−４−オキソイミダゾリジン−β
−ヒドロキシブタノエートを得た。
メチルプロピル3,4−エポキシブタノエートの混合物を2
mlの水と2mlのアセトン中で70℃（外部温度）で12時間
加熱した。蒸発後、残渣をエーテルにより取上げ、白色
固体を過し、エチルアセテートから再結晶化した。そ
の結果、融点126−128℃の白色粉末として２−メチルプ
ロピル−２−フェニル−４−オキソイミダゾリジン−β
−ヒドロキシブタノエートを得た。
実施例 13 1.5mlのジメチルホルムアミドと0.5mlの水の中に0.65g
の２−メチルプロピル−２−フェニル−４−オキソジイ
ミダゾリン−β−ヒドロキシブタノエートを含む溶液を
還流下で16時間加熱した。蒸発後、残渣をシリカにクロ
マトグラフィー分離し、7:3のエチルアセテート／メタ
ノールにより溶出し、オキシラセタムを得た。
の２−メチルプロピル−２−フェニル−４−オキソジイ
ミダゾリン−β−ヒドロキシブタノエートを含む溶液を
還流下で16時間加熱した。蒸発後、残渣をシリカにクロ
マトグラフィー分離し、7:3のエチルアセテート／メタ
ノールにより溶出し、オキシラセタムを得た。
実施例 14 A. ２−メチルプロピル４−〔Ｎ−（カルバモイルメチ
ル）ベンジルアミノ〕−β−ヒドロキシブタノエート
〔（２）;R2＝CH2C6H5,R3＝H,X＝イソプロピル〕 ベンジルアミノアセトアミド〔（５）;R1＝H,R2＝CH2C6
H5〕（1.64g）と２−メチルプロピル3,4−エポキシブタ
ノエート（1.58g）を撹拌しつつ30℃で長時間加熱し
た。反応混合物をリグロインで取上げ、過し、エーテ
ル／リグロインから再結晶化して融点99−100℃の2.7g
の上記化合物を得た。
ル）ベンジルアミノ〕−β−ヒドロキシブタノエート
〔（２）;R2＝CH2C6H5,R3＝H,X＝イソプロピル〕 ベンジルアミノアセトアミド〔（５）;R1＝H,R2＝CH2C6
H5〕（1.64g）と２−メチルプロピル3,4−エポキシブタ
ノエート（1.58g）を撹拌しつつ30℃で長時間加熱し
た。反応混合物をリグロインで取上げ、過し、エーテ
ル／リグロインから再結晶化して融点99−100℃の2.7g
の上記化合物を得た。
B. ４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジンアセトア
ミド（オキシラセタム） 25mlのエタノール中に化合物Ａ（1g）を含む溶液を100m
gの５％Pd/Cの存在下で常温常圧下で水素化した。触媒
を過により除去し、溶媒を蒸発して0.72gの２−メチ
ルプロピル４−（カルバモイルメチルアミノ）−３−ヒ
ドロキシブタノエートを得た。この化合物を10mlのアセ
トニトリル中に溶解し、還流下で８時間加熱した。溶媒
の蒸発後、残渣をエタノールから晶出し、オキシラセタ
ムを得た。
ミド（オキシラセタム） 25mlのエタノール中に化合物Ａ（1g）を含む溶液を100m
gの５％Pd/Cの存在下で常温常圧下で水素化した。触媒
を過により除去し、溶媒を蒸発して0.72gの２−メチ
ルプロピル４−（カルバモイルメチルアミノ）−３−ヒ
ドロキシブタノエートを得た。この化合物を10mlのアセ
トニトリル中に溶解し、還流下で８時間加熱した。溶媒
の蒸発後、残渣をエタノールから晶出し、オキシラセタ
ムを得た。
実施例 15 １−カルバモイルメチル−４−アセトキシ−２−ピロリ
ドン 5.53gのオキシラセタムと44.3mlの塩化アセチルとの混
合物を還流下で15分間加熱し、冷却後、溶媒を真空蒸発
し、残留オイルを少量の重炭酸ソーダ水溶液で取上げ、
中性になるまで撹拌しつつ固体重炭酸ソーダを加えた。
存在する水分の多くを真空中でメチルイソブチルケトン
で処理することにより除去し、残渣を塩化メチレンで取
上げ、硫酸ナトリウムにより乾燥し、次いで真空蒸発し
た。残留オイルをイソプロピルアルコール／ジエチルエ
ーテル中でつぶし、20:80のイソプロピルアルコール／
イソプロピルエーテルから再結晶化して、クロマトグラ
フィーにより精製した時に84−86℃で溶融する１−カル
バモイルメチル−４−アセトキシ−２−ピロリドンを得
た。
ドン 5.53gのオキシラセタムと44.3mlの塩化アセチルとの混
合物を還流下で15分間加熱し、冷却後、溶媒を真空蒸発
し、残留オイルを少量の重炭酸ソーダ水溶液で取上げ、
中性になるまで撹拌しつつ固体重炭酸ソーダを加えた。
存在する水分の多くを真空中でメチルイソブチルケトン
で処理することにより除去し、残渣を塩化メチレンで取
上げ、硫酸ナトリウムにより乾燥し、次いで真空蒸発し
た。残留オイルをイソプロピルアルコール／ジエチルエ
ーテル中でつぶし、20:80のイソプロピルアルコール／
イソプロピルエーテルから再結晶化して、クロマトグラ
フィーにより精製した時に84−86℃で溶融する１−カル
バモイルメチル−４−アセトキシ−２−ピロリドンを得
た。
実施例 16 ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトア
ミド（オキシラセタム） ２−メチルプロピル２−（１−メチルエチル）−４−オ
キソイミダゾリン−β−ヒドロキシブタノエート（15
g、52.4m mol）、安息香酸（6.4g、52.4m mol）および
水（3.75ml、208m mol）のｎ−ペンタノール（90ml）溶
液を窒素下で６時間還流させた。冷却後、混合物を水
（35ml）により２度抽出した。水性抽出液を蒸発乾固し
て残渣をメタノールから晶出して融点167〜170℃の上記
化合物を5.15g（収率62.1％）得た。
ミド（オキシラセタム） ２−メチルプロピル２−（１−メチルエチル）−４−オ
キソイミダゾリン−β−ヒドロキシブタノエート（15
g、52.4m mol）、安息香酸（6.4g、52.4m mol）および
水（3.75ml、208m mol）のｎ−ペンタノール（90ml）溶
液を窒素下で６時間還流させた。冷却後、混合物を水
（35ml）により２度抽出した。水性抽出液を蒸発乾固し
て残渣をメタノールから晶出して融点167〜170℃の上記
化合物を5.15g（収率62.1％）得た。
以上の詳述は本発明の目的を達成するプロセスを例示す
るものであり、出発物質として容易かつ安価に入手可能
なグリシンアミド誘導体の使用を可能とし、無水条件を
必要とすることなく水性溶媒の使用を可能とする。
るものであり、出発物質として容易かつ安価に入手可能
なグリシンアミド誘導体の使用を可能とし、無水条件を
必要とすることなく水性溶媒の使用を可能とする。
本発明のプロセスは、第２アミンとして誘導された出発
物質の使用によって、所望の化合物を良好な選択性をも
って少量の副生成物の形成のみで実施可能である。
物質の使用によって、所望の化合物を良好な選択性をも
って少量の副生成物の形成のみで実施可能である。
フロントページの続き (72)発明者 マリオ・ピンザ イタリア国，コルシコ（プロビンス・オ ブ・ミラン），ビア・ペル・セサノ・ボス コネ 24 (56)参考文献 特開 昭51−113867（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−101368（ＪＰ，Ａ) 特公 昭58−12272（ＪＰ，Ｂ２)
Claims (4)
- 【請求項１】下記式（１） （式中、Ｒは水素、炭素数１〜４の直鎖又は分枝アルキ
ル基、又は炭素数１〜10のアシル基である。）で表わさ
れるピロリジノン誘導体の製造方法であって、下記式
（２） ｛式中、R1は水素であり、R2はベンジル基又は置換ベン
ジル基、又はR1及びR2は双方ともで （ここで、R4及びR5は、それぞれ独立に、水素、炭素数
１〜４のアルキル基、フェニル基、又は任意に置換され
たアリール基、又は双方ともで1,4−ブチレン又は1,5−
ペンチレン（−（CH2）５）−）であり、R3は水素又は
炭素数１〜４の直鎖又は分枝アルキル基であり、及びＸ
は炭素数１〜10の直鎖又は分枝アルキル基である。｝で
表わされる化合物をＮ−脱保護して、下記式（３） （ここでR3、及びＸは、上で定義したと同様である）で
表わされる化合物を得、 ａ）R1が水素であり、R2がベンジル基又は置換ベンジル
基の場合には、０℃ないし120℃の温度に加熱すること
によって、 ｂ）R1及びR2が双方ともで、 を形成する場合には、カルボン酸の存在下で、90℃ない
し160℃の温度に加熱することによって、 これを分子内環化反応に供し、 上記式（３）においてR3が水素の場合には、分子内環化
反応により得られた生成物をＲがアシル又はアルキルで
ある化合物に、必要に応じて転化することを特徴とする
製造方法。 - 【請求項２】R1とR2とが、双方ともで２−メチル−プロ
パン−1,1−ジイル基（＝CHCH（CH3）２）であり、R3は
水素である特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】R2がベンジル基又は置換ベンジル基であ
り、式（２）で表わされる化合物は、活性炭に担持され
たパラジウム触媒を用いた接触水素化によって脱保護さ
れる特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項４】下記式（１） （式中、Ｒは水素、炭素数１〜４の直鎖又は分枝アルキ
ル基、又は炭素数１〜10のアシル基である。）で表わさ
れるピロリジノン誘導体の製造方法であって、 下記式（４） （式中、Ｘは炭素数１〜10のアルキル基である。）で表
わされるアルキル−3,4−エポキシブタノエートを下記
式（５） （式中、R1は水素であり、R2はベンジル基又は置換ベン
ジル基、又はR1及びR2は双方ともで、 （ここでR4及びR5はそれぞれ独立に水素、炭素数１〜４
のアルキル基、フェニル基又は任意に置換されたアリー
ル基、又は双方ともで1,4−ブチレン又は1,5−ペンチレ
ン（−（CH2）５）−）である。）で表わされるグリシ
ンアミド誘導体と反応させて、下記式（２） （式中、R1及びR2は、上で定義したと同様であり、R3は
水素であり、Ｘは炭素数１〜10の直鎖又は分枝アルキル
基である。）で表わされる化合物を得、必要に応じて該
生成物をR3が該アルキル基又はアシル基である化合物に
転化し、これをＮ−脱保護して、下記式（３） （ここでR3及びＸは、上で定義したと同様である。）で
表わされる化合物を得、 ａ）R1が水素であり、R2がベンジル基又は置換ベンジル
基の場合には、０℃ないし120℃の温度に加熱すること
によって、 ｂ）R1及びR2が双方ともで、 を形成する場合には、カルボン酸の存在下で、90℃ない
し160℃の温度に加熱することによって、 これを分子内環化反応に供し、 上記式（３）においてR3が水素の場合には、分子内環化
反応によって得られた生成物をＲがアシル又はアルキル
である化合物に、必要に応じて転化することを特徴とす
る製造方法。
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