CN117858866A - 用于制备色胺衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了一种用于制备5‑甲氧基‑N,N‑二甲基色胺(5‑MeO‑DMT)的方法，其从5‑甲氧基‑1H‑吲哚开始。可以经由形成5‑MeO‑DMT的盐诸如富马酸盐来纯化所获得的产物。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备有机化合物，具体地为5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)的方法。本发明另外涉及所制备的5-MeO-DMT的纯化。
背景技术
5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)具有如下所示的式。
5-MeO-DMT是一种天然存在的血清素能致幻性色胺(serotonergic psychedelictryptamine)，其充当5-HT1A和5-HT2A受体激动剂。
5-MeO-DMT在人体松果体和视网膜中合成，并且已在包括尿液、血液和脑脊液的人体体液中发现了5-MeO-DMT。
5-MeO-DMT首次从Dictyoloma incanescens的树皮中分离出来，但也存在于其他植物中，并已被鉴定为科罗拉多河蟾蜍(Bufo alvarius toad)毒液中的主要活性成分。
1936年，Hoshino和Shimodaira(Bulletin of the Chemical Society of Japan,11(3),221-224)描述了5-MeO-DMT的化学合成。在此出版物中没有考虑医疗或其他用途。
根据Hoshino和Shimodaira，在5-甲氧基吲哚基3-乙基β溴化物与二甲胺之间发生反应后，通过减压蒸馏分离并纯化产物。还据报告，所述物质从乙醚-石油醚中结晶。没有公开任何条件。
所获得的产物被描述为良好的无色棱柱体，熔点为66-67℃。没有关于产物中所含杂质的量的表征。
然而，报告的熔点与后来关于5-MeO-DMT熔点(69-70℃)的数据的比较可以被视为杂质仍然存在的指示。
此外，鉴于5-MeO-DMT即使在减压下也具有高沸点(Hoshino和Shimodaira报告在4mm时沸点为208℃至210℃)，蒸馏并不是一种有利的纯化方法。
Somei等人(Chem.Pharm.Bull.49(1)87-96(2001))报告了血清素、N-甲基血清素、蟾毒色胺、5-甲氧基-N-甲基色胺、蟾蜍丁酸、N-(吲哚-3-基)甲基-5-甲氧基-N-甲基色胺和胡枝子胺(lespedamine)的合成。
在合成蟾蜍色胺的情况下，获得包含5-MeO-DMT的化合物的混合物，通过柱色谱法纯化其中的组分。然后使5-MeO-DMT自Et2O-己烷中重结晶。没有公开关于重结晶条件或产物中所含杂质的量的详情。用于重结晶的液体混合物(Et2O-己烷)与Hoshino和Shimodaira所用的混合物(乙醚-石油醚)类似。
E.S.Vermeulen等人,Journal of Medicinal Chemistry,第47卷(2004),第5451-5466页，报告了“Novel 5HT7 Receptor Inverse Agonists Synthesis and MolecularModelling of Arylpiperazine and 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline BasedAxylsulfonamides”。描述了5-MeO-DMT的合成，其中5-MeO-DMT以油状物形式获得。
A.M.Sherwood等人(ACS Omega 2020,5,49,32067-32075)报告了获得5-MeO-DMT的盐的合成方法。
基于其生理活性，最近人们对5-MeO-DMT的潜在医疗用途，例如研究人体临床试验中的潜在医疗用途产生了兴趣。
对于人体临床试验中的此类用途，以及在批准的医疗产品中的潜在用途，需要足够量和高纯度的5-MeO-DMT。为了向人类施用，需要尽可能高的纯度。根据本发明，特别期望药物中的杂质总量低于0.5％。此外，期望每种单独杂质的量低于0.5％，特别是低于0.15％，优选地低于0.1％。
此外，关于残留溶剂的量的限制有待观察。
在此背景下，需要提供一种纯化5-MeO-DMT，特别是纯化5-MeO-DMT以获得药用级物质的简单方法。还需要提供满足特定纯度要求的形式的5-MeO-DMT。
发明内容
本发明涉及一种用于制备5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)的方法，其包括
将5-甲氧基-1H-吲哚转化为酮酰胺
以及将此酮酰胺还原以获得5-MeO-DMT，其中将5-甲氧基-1H-吲哚添加到草酰氯中，并使所获得的酰氯中间体与二甲胺反应。
在根据本发明的方法中，5-甲氧基-1H-吲哚与草酰氯之间的反应使用含有叔丁基甲基醚(TBME)和四氢呋喃(THF)的混合溶剂进行。
在根据本发明的方法中，在THF中提供二甲胺。
获得高纯度的中间体，特别是最终产物。
具体实施方案在从属权利要求中限定。
具体实施方式
本发明基于以下发现：可以使用可扩展方法基于可商购获得的起始材料获得适合于药物用途的高纯度的5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)。
根据本发明的合成路线的第一阶段涉及可商购获得的化合物5-甲氧基-1H-吲哚与也可商购获得的草酰氯的反应。然后将所获得的酰氯中间体与二甲胺反应，以获得酮酰胺。
根据本发明，将5-甲氧基-1H-吲哚添加到草酰氯溶液中以增加酰氯中间体的产率并抑制副产物的形成。
草酰氯优选地以相对于5-甲氧基-1H-吲哚摩尔过量的量使用，例如1.05至2当量，优选地1.1至1.5当量，特别是约1.2当量。
所述反应优选地在溶剂中进行。
为此，制备草酰氯和所用溶剂或溶剂组合的混合物。
合适的溶剂例如为叔丁基甲基醚(TBME)、四氢呋喃(THF)及其混合物。优选含有比率为10:1-1:1(体积:体积)的TBME和THF，特别是TBME/THF(6:1)(体积:体积)的混合物。
所述反应优选地在升高的温度，诸如35-45℃范围内的温度下进行。优选地，将5-甲氧基-1H-吲哚添加至温度在此范围内的草酰氯溶液中。
优选地添加呈溶液形式的5-甲氧基-1H-吲哚，特别是叔丁基甲基醚和四氢呋喃的组合中的溶液。溶液可以在例如15-30分钟内以稳定流形式添加，同时将温度保持为35-45℃。
优选地，然后将反应混合物在35-45℃下搅拌多至2h，诸如30分钟。
然后可以应用常规方法分离并任选地纯化酰氯中间体。
然而，优选地使酰氯中间体与二甲胺反应而不预先分离。
酰氯中间体与二甲胺的反应优选地在0-25℃之间的温度下进行。
二甲胺优选地以相对于酰氯中间体摩尔过量的量使用，例如2至6当量，优选地3至5当量，特别是约4.25当量。
可以基于添加后反应混合物的pH来调节所述量。如果pH值<7，则可以添加额外二甲胺，直至实现pH>7。
二甲胺优选地以惰性溶剂诸如四氢呋喃中的溶液形式添加。例如，可以使用2M溶液。可以逐滴添加此溶液，同时保持所述温度。添加时间可以在0.5与2h之间，诸如约1h。
添加完成后，优选地将反应混合物在15-25℃下搅拌1.5-2.5h，诸如约2h。
从所得混合物中分离酮酰胺。
通常，过滤所得悬浮液。
然后可以例如用预混合的叔丁基甲基醚和四氢呋喃洗涤滤饼，然后用正庚烷洗涤两次并抽干。
为了进一步纯化，用溶剂处理例如通过所概述的方法从上述反应混合物中回收的固体材料以去除副产物。在一个优选的实施方案中，添加水(8.0mL/g)，并将所得悬浮液在15-25℃下搅拌至少1.5h。
含有有机组分(10-25％丙酮、MeOH或MeCN)的替代性溶剂混合物也是有效的。
为了回收产物，过滤悬浮液，洗涤滤饼并抽干。
优选地，然后将固体在60℃真空烘箱中干燥，直至不再有重量损失。
第1阶段通常实现>90％的产率和优异的纯度(>97％)。
根据本发明的合成路线的第2阶段涉及还原第1阶段中获得的酮酰胺。
使第1阶段中获得的酮酰胺与还原剂反应。优选地，在溶液中进行反应。反应后，对所得混合物进行后处理以分离产物并去除氧化的还原剂以及未反应的还原剂。
在一个优选的实施方案中，还原剂是氢化铝锂。
为了使用此剂还原酮酰胺，首先将酮酰胺与惰性溶剂合并。优选的溶剂是四氢呋喃、甲基四氢呋喃和1,4-二噁烷。通常在搅拌下将所得溶液或悬浮液冷却至0-10℃。
使用相对于酮酰胺为2至6当量，优选地约2.5当量的量的还原剂氢化铝锂。
将氢化铝锂作为惰性溶剂诸如THF中的制剂添加。
在一个优选的实施方案中，逐滴添加THF中的2.4M氢化铝锂(2.5当量)溶液，同时将反应温度保持在0至25℃之间。
优选地将所得悬浮液升温至15℃至25℃并搅拌30至60分钟，接着加热至60℃至95℃，优选地75℃至80℃，并搅拌8至24小时，诸如12至18小时。
随后，通过用丙酮淬灭，接着用20％柠檬酸水溶液淬灭来对反应进行后处理。反应温度通常在0-30℃之间。然后过滤掉Li-Al副产物。
优选地，将滤饼重新悬浮于反应溶剂诸如THF中，并搅拌8至24小时，诸例如12至18小时。然后对悬浮液进行进一步过滤。将滤液与以上获得的滤液合并。
将合并的滤液在最高温度50℃下蒸发。
由此获得的粗产物可能含有几种杂质，诸如下示的式所示的副产物。
在一个优选的实施方案中，通过柱色谱法，使用例如含有二氧化硅作为固定相的柱并用乙酸乙酯中的5-15％甲醇进行梯度洗脱来纯化所获得的粗产物。
将含有洗脱液级分的产物合并并在最高温度50℃下蒸发至干。随后，将产物在40℃下在真空下干燥。
色谱法可导致氨基醇杂质完全去除。
可实现≥97.5％的纯度。
任选的根据本发明的合成路线的第3阶段增加了5-MeO-DMT的纯度。所述阶段涉及
(a)使所获得的5-MeO-DMT与酸反应；
(b)任选地纯化所形成的酸加成盐；
(c)随后进行盐分解；
(d)分离5-MeO-DMT。
为了进行第3阶段，将粗5-MeO-DMT与溶剂合并。合适的溶剂例如是乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸异丙酯。优选的溶剂是乙醇。进一步优选的溶剂是异丙醇和异丙醇/水。
然后添加合适的酸，以与5-MeO-DMT形成酸加成盐。合适的酸特别是酸加成盐，其中酸可以选自例如乙酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、氢氟酸、氢碘酸、草酸、琥珀酸和三氟甲磺酸。
在一个实施方案中，酸是富马酸。在另一个实施方案中，酸是氢溴酸。
酸可以单独添加或与溶剂组合添加。
如果使用氢溴酸，可以将氢溴酸于水或乙醇中的溶液添加至5-MeO-DMT于异丙醇或异丙醇/水中的溶液中。
用于形成5-MeO-DMT酸加成盐的酸优选地以形成目标盐所需的化学计量的量添加。
5-MeO-DMT:酸的摩尔比优选地为1:1。
然后在搅拌下将混合物加热至30℃至100℃，通常持续10分钟至3小时。优选地，获得溶液。
然后将混合物冷却至-10℃至25℃范围内的温度并保持在降低的温度下以允许形成沉淀物。为了促进结晶材料的形成，可以添加目标盐的晶种。
然后过滤混合物。回收滤饼。
任选地，对所回收的材料进行重结晶步骤，优选地使用与用于形成所述盐的溶剂不同的溶剂。
任选地干燥所回收的固体。
任选地在进一步纯化之后，然后对所制备的盐进行盐分解步骤。
为了从盐中释放5-MeO-DMT，使其与碱反应。
碱例如为氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或氨。碱具体地选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾和氨。优选的碱是碳酸钠和碳酸钾。
碱可以水溶液的形式添加。
在添加碱之后或优选地在添加碱之前，添加溶剂。溶剂与水不混溶。从盐中释放的游离碱形式的5-MeO-DMT将溶解在溶剂中。合适的溶剂是醚，特别是TBME。
如果需要，添加水。
将混合物搅拌10分钟至3小时。
分离水相和有机相。用有机溶剂，特别是与用于反应混合物的溶剂相同的溶剂萃取水相，然后弃去。
将合并的有机相用例如MgSO4干燥，并在真空中浓缩(浴温例如为40℃)。优选地将所获得的产物与正庚烷(5mL/g)合并，并将混合物在15-25℃下搅拌1小时或更长时间，然后过滤。
在真空下，例如在40℃下进行进一步干燥。
经由形成盐和随后的盐分解来纯化5-MeO DMT能够提供良好产率的高纯度材料(>99.5％)。
优选地，每种单独杂质的量低于0.5％，特别是低于0.15％，更优选地低于0.1％。
产物中溶剂的总重量为NMT 5000ppm，优选地NMT 2500ppm，更优选地NMT 500ppm。
任何单独溶剂的重量为NMT 5000ppm，优选地NMT 2500ppm，更优选地NMT 500ppm，还更优选地NMT 100ppm。示例性单独溶剂是异丙醇。
以下实施例意图进一步说明本发明。
实施例
实施例1-制备酮酰胺中间体
向10L法兰烧瓶中添加TBME(643mL)和THF(108mL)。然后一次性添加草酰氯(171.7mL，2.04mol)(放热至21.3℃)。将溶液加热至35-45℃，并在30分钟内以稳定流形式添加5-甲氧基吲哚(250g，1.70mol)于TBME/THF(1.5L/250mL)中的溶液(放热至45.2℃)。添加过程中约1/4时有亮橙色固体沉淀(2.1℃放热)。将反应在35-45℃下搅拌30分钟，然后HPLC分析(DMT、H2O/MeCN或LGRAD)显示没有吲哚剩余。然后将反应冷却至0-10℃并在1h20分钟内以稳定流形式添加二甲胺(在THF中的2M，7.22mol，3.61L)(放热至22℃)。在pH7下测量pH，然后将所得粘稠的米色浆液升温至室温并搅拌1小时。HPLC分析(DMT、H2O/MeCN)显示没有酰氯中间体剩余。过滤浆液并用TBME/THF(855mL/145mL)、然后用庚烷(2×1L)洗涤滤饼。然后将固体在60℃下在真空下干燥过夜。
然后将粗固体装入5L法兰烧瓶中并在水(2L)中浆化2h。然后将其过滤并用水(500mL)洗涤，然后在60℃下利用排气装置和脱水器在真空下干燥2天。这得到393.7g(94％产率)，其具有99.6％的HPLC纯度和通过KF测定的0.38％的水含量。
实施例2-制备5-MeO-DMT
向10L法兰烧瓶中添加第1阶段产物(318g，1.29mol)和2-Me THF(4388mL)，形成米色悬浮液。将其冷却至0-10℃并在1小时内逐滴添加LiAlH4(在THF中的2.4M，3.23mol，1345mL)(气体逸出，放热，形成黄色浆液)。然后将反应升温至室温并搅拌30分钟，然后将其加热至75-80℃(形成亮黄色溶液)。将反应搅拌18h并且HPLC分析显示没有第1阶段产物剩余，而具有82.0％第2阶段产物、11.2％氨基-醇中间体和3.4％烯烃中间体。将反应冷却至0-10℃，然后逐滴添加丙酮(905mL)(气体逸出，放热)，接着逐滴添加20％柠檬酸溶液(481mL)(气体逸出，放热)。将所得米色悬浮液升温至室温并搅拌1小时。然后将其过滤并用THF(640mL)洗涤固体。然后将固体返回至烧瓶中并在THF(6.7L)中浆化18h。过滤悬浮液，用THF(1590mL)洗涤固体，合并两份滤液，并在真空中浓缩，以得到橙色油状物(293.6g，271.6g活性物质，96％粗产率)。
将粗制物与来自其他反应的粗制物(560g总粗制物第2阶段输入物)合并并通过柱色谱法(10当量SiO2，EtOAc中的5-15％MeOH，TLC系统：20％MeOH/EtOAc)纯化。产物存在于级分10-19和20-26中，将所述级分合并并在真空中浓缩，以得到两部分浅棕色固体，得到HPLC纯度为98.4％的251g和HPLC纯度为97.5％的120g(总共371g，1.70mol，66％)。
将上述材料与5.02g粗材料一起装入5L法兰烧瓶中，并添加3.5L TBME。将混合物加热至35-40℃并形成棕色溶液。然后将混合物在真空中浓缩，然后在40℃下在真空下进一步干燥，以得到369.1g浅棕色固体，其HPLC纯度为98.4％。
实施例3-经由盐形成来纯化5-MeO-DMT
向2L夹套容器中添加5-MeO DMT(100g，0.46mol)和乙醇(800mL)。然后一次性添加富马酸(53.2g，0.46mol)，放热2℃。将所得悬浮液加热至70-75℃并形成棕色溶液。将反应在70-75℃下保持30分钟，然后在1h内冷却至0-5℃。过滤所得悬浮液，并用乙醇(200mL)洗涤饼。将固体在50℃下在真空下干燥过夜，以得到133.4g5-MeO DMT富马酸盐(1:1)，其HPLC纯度为99.8％。
将上述富马酸盐装入2L夹套容器中，并且添加TBME(1330mL)，接着添加1M碳酸钾(665mL)。在室温下搅拌2分钟后，初始浅棕色悬浮液形成溶液。将反应混合物搅拌1小时，然后分离各相。将水溶液用TBME(665mL)萃取，并将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将潮湿固体在40℃下在真空下进一步干燥，以得到82.3g米色固体，其HPLC纯度为99.8％。
实施例4-制备5-MeO-DMT氢溴酸盐
按100mg规模制备5-MeO-DMT HBr。
将5-MeO-DMT游离碱与乙酸异丙酯(10体积)合并，并将所得5-MeO-DMT溶液加热至50℃。将HBr(乙醇中的1M，1当量)以一个单一等分试样装入。将混合物保持在该温度下并平衡3小时。
1小时后，形成悬浮液。最后将悬浮液冷却至室温并平衡18小时。通过过滤分离固体并在40℃下在真空中干燥18小时。
获得灰白色结晶材料。
所述盐的熔点为174℃，并且其特征在于X射线衍射图包含在14.5°2θ±0.2°2θ；16.7°2θ±0.2°2θ；17.0°2θ±0.2°2θ；20.6°2θ±0.2°2θ；20.7°2θ±0.2°2θ；21.4°2θ±0.2°2θ；24.2°2θ±0.2°2θ；24.8°2θ±0.2°2θ；25.3°2θ±0.2°2θ；27.4°2θ±0.2°2θ处的峰；其使用Cu Kα辐射测量。
Claims (11)
1.一种用于制备5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)的方法，其包括将5-甲氧基-1H-吲哚转化为酮酰胺
以及将此酮酰胺还原以获得5-MeO-DMT，其中
将所述5-甲氧基-1H-吲哚添加到草酰氯中，并且使所获得的酰氯中间体与二甲胺反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中5-甲氧基-1H-吲哚与草酰氯之间的所述反应使用含有叔丁基甲基醚(TBME)和四氢呋喃(THF)的混合溶剂进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中不分离由5-甲氧基-1H-吲哚与草酰氯之间的所述反应形成的所述酰氯中间体。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中获得纯度>97％的所述酮酰胺。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述酮酰胺中间体
使用氢化铝锂还原。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述还原的粗产物通过柱色谱法，使用二氧化硅作为固定相并用乙酸乙酯中的5-15％甲醇进行梯度洗脱来纯化，以获得纯度≥97.5％的5-MeO-DMT。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括以下额外步骤：
(a)使所述获得的5-MeO-DMT与酸反应；
(b)任选地纯化所形成的酸加成盐；
(c)随后进行盐分解；
(d)分离5-MeO-DMT。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述酸是富马酸或氢溴酸。
9.根据权利要求7或8中任一项所述的方法，其中5-MeO-DMT:酸的摩尔比为1:1。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中获得纯度>99.5％的5-MeO DMT。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其中每种单独杂质的量低于0.5％，特别是低于0.15％，优选地低于0.1％。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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