BG107478A

BG107478A - Метод за кристализация на лозартан калий

Info

Publication number: BG107478A
Application number: BG107478A
Authority: BG
Inventors: Rama Shankar; Venapu Reddy Ravinder; Shivakumaran Meenakshisunderam; Vijay K. Handa
Original assignee: Aurobindo Pharma Limited
Priority date: 2001-05-18
Filing date: 2003-01-17
Publication date: 2004-01-30
Also published as: WO2002094816A1; JP2004520446A; EP1294712A1; SI21236A; SK722003A3

Description

Известно е, че лозартанът инхибира действието на октапептидния хормон ангиотенсин II и следователно е подходящ за облегчаване на хипертония, причинена от ангиотенсин. Допълнително е описано, че при прилагане на лозартан в комбинация с диуретик като фиросемид или хидрохлортиазид се постига повишен антихипертензивен ефект. Прилагането на лозартан с нестероидни противовъзпалителни лекарства, може да предотврати бъбречна недостатъчност.

Известно е, че лозартанът проявява полиморфизъм (US Patent 5,608,075). В US Patent 5,608,075 са описани две полиморфни форми на лозартан калий, Форма I и Форма II заедно с методи за тяхното получаване. Описани са и характеристиките на тези две полиморфни форми чрез използване на прахова рентгеноструктурна (X-Ray) дифракция, DSC термограми, FTIR спектри, Раманови спектри и твърдофазен ¹³С NMR.

Полиморфна форма I е получена в US Patent 5,608,075 чрез прибавяне на воден разтвор на Лозартан калий към кипяща на обратен хладник смес от изопропанол/циклохексан и отделяне на водата чрез дестилиране на тройна ацеотропна смес циклохексан/изопропанол/вода при 64°С. Полиморфна форма I на Лозартан калий кристализира при 69°С.

Във WO 98/18787 е описан метод за получаване на полиморфна форма I. Съгласно този метод разтворът на калиевата сол във воден изопропанол се загрява, за да се понижи съдържанието на вода до около 2.6%, чрез отделяне на смес изопропанол/вода. При прибавяне на циклохексан започва дестилация на троен ацеотроп и отделяне на вода до 0.02-0.11%. Наблюдава се интензивно образуване на зародиши на кристализация и суспензия на Лозартан калий в циклохексан като зародишите остават неразтворени. Кристализиралият материал се извлича чрез филтруване.

В двата описани метода, кристалният Лозартан калий е получен от смес на изопропанол и циклохексан и този кристален материал е характеризиран като полиморфна форма I. Методът за кристализация, описан във WO 98/18787 изисква съответна точност за последователно получаване на полиморфна форма I и смес от разтворители, циклохексанът и изопропанолът са трудни за разделяне. Изследователите изненадващо са открили, че полиморфна форма I на Лозартан калий може да се получи едноетапно при взаимодействие на трифенилметил защитен Лозартан с калиев хидроксид в метанол/ацетон без отделяне на свободна киселина Лозартан и без необходимост от образуване на зародиши на кристализация.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изобретението се отнася до метод за кристализацията на Лозартан калий от формула I,

който включва:

i.

Взаимодействие на Лозартан киселина или Тритил Лозартан от

Формула II

Формула II където “R” представлява водород или трифенилметилна (тритил) защитна група, с калиев хидроксид в алкохол, избран от групата, състояща се от метанол, етанол, пропанол, бутанол и техни смеси и

й. Концентриране при понижено налягане за отстраняване на алкохола и

iii. Прибавяне на утаител, избран от групата, състояща се от ацетон, етил ацетат, ацетонитрил, толуен и техни смеси за изолиране на Лозартан калий.

В този метод като изходно съединение се използва точно един мол еквивалент от калиев хидроксид.

Изобретението се отнася до производството на полиморфна форма I на Лозартан калий без използване на разтворител смес изопропанол/циклохексан. Обикновено Лозартанът във вид на свободна киселина е суспендиран в разтворителя и калиевият хидроксид се прибавя, за да се получи бистър разтвор, който след това се концентрира при понижено налягане за отстраняване на по-голямата част от разтворителя. За да се осъществи кристализацията на Лозартан калий се прибавя утаител. Разтворителите за получаването на Лозартан калий включват метанол, етанол, бутанол, но за предпочитане е процесът да се осъществява в метанол. Утаителите са избрани от обикновени разтворители като етил ацетат, ацетонитрил, толуен и ацетон, но за предпочитане е да се използва ацетон.

Лозартанът във вид на свободна киселина или Лозартан, защитен с трифенилметил, могат да се получат като се използват взаимодействията и методите, описани в US Patent 5,138,069 и WO 93/10106.

Алтернативно, 2-п-бутил-4-хлор-5-хидроксиметил-1 - {[2 ’ -(2трифенилметил)тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил} имидазол (по-нататък наричан Тритил Лозартан),

ключов полупроукт при производството на лозартан кипи на обратен хладник с калиев хидроксид в алкохол, за предпочитане метанол, като се извършва освобождаване на защитата и се образува in situ Лозартан калий, който след това се изолира в исканата полиморфна форма I чрез дестилиране на метанола и прибавяне на утаител като ацетонитрил, толуен, етил ацетат и за предпочитане ацетон. Както реакцията, така и кристализацията могат да бъдат осъществени в един реакционен съд. При това не са необходими никакви скъпи операции за изолиране като екстракция или отделяне в чисто състояние на Лозартан във вид на свободна киселина. Такъв метод за получаване на полиморфна форма I на w

Лозартан калий директно от тритил Лозартан не е описван досега в литературата и в тази връзка представлява обект на настоящото изобретение. В допълнение, описаното получаване се извършва изключително в безводна среда и по този начин се избягва сложната ацеотропна дестилация за отстраняване на водата. Исканата полиморфна форма I на Лозартан калий се получава директно, без да е необходимо изолиране на Лозартан във вид на свободна киселина, което повишава производителността и понижава производствената цена.

Обикновено тритил Лозартан се разтваря в 6-8 кратно обемно количество метанол и се прибавя еквимоларно количество калиев хидроксид. Получената смес кипи на обратен хладник няколко часа до пълно изчерпване на тритил Лозартана. Тританолът се извлича чрез филтруване, а метанолът се дестилира при понижено налягане. Към остатъка се прибавя ацетон и дестилацията продължава до отстраняване и на последните следи от метанол. Лозартан калий се получава във вид на свободно подвижна суспензия в ацетон, която се филтрува и суши. Изследванията на диференциално сканиращ калориметър и прахова рентгенография потвърждават, че това е полиморфна форма I.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Следните пимери илюстрират получаването на полиморфна форма I на Лозартан калий, без да го ограничават.

Пример 1

100 г (0.152 мол) 2-п-бутил-4-хлор-5-хидроксиметил-1-{[2’-(2трифенилметил)тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил} имидазол (Тритил Лозартан) се суспендира в 650 мл метанол. Прибавят се 10 г 85% калиев хидроксид (0.152 мол) и сместа кипи на обратен хладник в азотна атмосфера в продължение на около 6 часа. Реакционната маса се охлажда до 8-10 °C. Страничният продукт тританол се отстранява чрез филтруване и се промива с 50 мл преохладен метанол. Филтратът се обработва с 1 г активен въглен и се филтрува през целит. След това метанолният разтвор се концентрира при 45-50 °C за отделянето на по-голямата част метанол. Прибавят 200 мл ацетон и дестилацията продължава при понижено налягане до обем приблизително 120 мл. Бялата кристална суспензия се охлажда до стайна температура, филтрува се и продуктът се промива с 50 мл ацетон и се суши във вакуум сушилня като се получава Лозартан калий. Добив 60 г (86.58% от теоретичния). DSC анализът (Фиг. 1) и рентгеновата (X-ray) прахова дифрактограма (Фиг.2) съответстват на описаните за полиморфна форма I.

Пример 2

Към суспензия от 5 г (11.82 ммол) 2-п-бутил-4-хлор-5хидроксиметил-1 - {[2 ’ -(2Н-тетразол-5 -ил)бифенил-4-ил]метил} имидазол (Лозартан киселина) в 25 мл метанол, прибавят се 0.75 г (86%) (11.52 ммол) калиев хидроксид на прах и сместа се разбърква при обикновена температура до получаване на почти бистър разтвор. Той се филтрува през целит и напълно бистрият разтвор се концентрира за отделяне на поголямата част метанол при 45-50 °C при понижено налягане. Прибавят се 25 мл ацетон и дестилацията продължава до отдестилиране на поголямата част от сместа метанол/ацетон. Продуктът се суши при 55-60°С при понижено налягане. Получават се 4.88 г (89.5% от теоретичния добив) Лозартан калий-полиморфна форма I (DSC, XRPD).

Пример 3

Към суспензия от 5 г (11.82 ммол) от Лозартан киселина в 25 мл сух етанол се прибавят 0.75 г (86%) (11.52 ммол) калиев хидроксид на прах и масата се разбърква при обикновена температура за 25 минути до получаване на бистър разтвор. Етанолът се отделя при 45-50 °C при понижено налягане. Остатъкът се разбърква с 25 мл ацетон при 20-25°С. Продуктът се филтрува под азот и се промива с 10 мл ацетон. Продуктът се суши при 55-60 °C при понижено налягане като се получават 4.85 г (89% от теоретичния добив) Лозартан калий полиморфна форма I (DSC).

Пример 4

Лозартан калий полиморфна форма I се получава от Лозартан киселина в метанол както е описано в Пример 2 като вместо ацетон се използва етил ацетат. Добив 4.95 г (91% от теоретичния добив).

Пример 5

Лозартан калий полиморфна форма I се получава от Лозартан киселина както е описано в Пример 2. Вместо ацетон като утаител се използва ацетонитрил. Добив 4.8 г (88% от теоретичния добив).

Пример 6

Към суспензия на 5 г Лозартан киселина в 25 мл n-бутанол, се прибавят 0.75 г от 86% калиев хидроксид на прах и сместа се разбърква при 20-25 °C до получаване на бистър разтвор, n-бутанолът се дестилира при понижено налягане и температура под 70 °C. Прибавят се 25 мл ацетон и се дестилира при понижено налягане. Накрая съдържанието се разбърква в 25 мл ацетон при 20-25 °C, филтрува се и се получава Лозартан калий полиморфна форма I. Добив 4.8 г (88% от теоретичния добив).

* * ’ Пример 7

Лозартан калий се получава при взаимодействие на Лозартан киселина в n-бутанол, както е описано в Пример 6 и продуктът се изолира във вид на полиморфна форма I при прибавяне на етил ацетат като утаител на мястото на ацетон. Добив 4.85 г (89% от теоретичния добив).

Пример 8

Лозартан калий се получава в n-бутанол, както е описано в Пример 6, а полиморфна форма I се изолира с толуен. Добив 4.9 г (90% от теоретичния добив).

Пример 9

Лозартан калий се получава в n-бутанол, както е описано в Пример 6, а полиморфна форма I се изолира с прибавяне на ацетонитрил. Добив

4.8 г (88% от теоретичния добив).

Claims

1. Метод за получаване на кристална форма I на Лозартан калий от

Формула I

Формула I характеризиращ се с това, че включва

i. Взаимодействие на Лозартан киселина или Тритил Лозартан от Формула II където “R” представлява водород или трифенилметилна (тритил) защитна група, с калиев хидроксид в алкохол, избран от групата, състояща се от метанол, етанол, пропанол, бутанол и техни смеси, като се осъществява освобождаване на защитата in situ, ако има такава, и

п. Концентриране при понижено налягане за отстраняване на алкохола и iii. Прибавяне на утаител, избран от групата, състояща се от ацетон, етил ацетат, ацетонитрил, толуен и техни смеси.

2. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че като изходно вещество се използва точно един мол еквивалент калиев хидроксид.

3. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че освобождаването на защитата in situ се провежда, за да се получи Лозартан калий.

4. Метод за кристализация на полиморфна форма I на Лозартан калий, както е описан във връзка с примерите.