EA007323B1 - Способ получения n-(1-оксопентил)-n-[[2'-(1h-тетразол-5-ил)[1,1'-дифенил] -4-ил] метил]-l-валина (валсартана) - Google Patents
Способ получения n-(1-оксопентил)-n-[[2'-(1h-тетразол-5-ил)[1,1'-дифенил] -4-ил] метил]-l-валина (валсартана) Download PDFInfo
- Publication number
- EA007323B1 EA007323B1 EA200401466A EA200401466A EA007323B1 EA 007323 B1 EA007323 B1 EA 007323B1 EA 200401466 A EA200401466 A EA 200401466A EA 200401466 A EA200401466 A EA 200401466A EA 007323 B1 EA007323 B1 EA 007323B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- diphenyl
- methyl
- triphenylmethyltetrazol
- compound
- valine benzyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims abstract description 11
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims abstract 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 1-oxopentyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 5
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N 0.000 abstract description 3
- MGBJPNDAJWSIAT-WBCKFURZSA-N benzyl (2s)-3-methyl-2-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylamino]butanoate Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MGBJPNDAJWSIAT-WBCKFURZSA-N 0.000 abstract 2
- ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RMZMWFVJTIKAHW-SSRBEJHDSA-N benzyl (2s)-3-methyl-2-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylamino]butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RMZMWFVJTIKAHW-SSRBEJHDSA-N 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 9
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 8
- ABNHCYDWRNRPJO-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxymethylbenzene;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 ABNHCYDWRNRPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- QWUQVUDPBXFOKF-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QWUQVUDPBXFOKF-MERQFXBCSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 2
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Из исходного 4-бромметил-2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенила путем взаимодействия с бензиловым эфиром L-валина получают N-[(2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-(L)-валина бензиловый эфир формулы 7 и превращают в валсартан формулы I путем взаимодействия с валерилхлоридом и удаления защитных групп. Способ состоит в превращении N-[(2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-(L)-валина бензилового эфира формулы 7, полученного на первой стадии, с помощью соляной кислоты в N-[(2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-(L)-валина бензилового эфира гидрохлорид формулы III, который при необходимости перекристаллизовывают.(I)(7)(III)
Description
Это изобретение относится к улучшенному способу получения Ы-(1-оксопентил)-Ы-[[2'-(1Нтетразол-5-ил)[1,1'-дифенил]-4-ил]метил]-Б-валина, известного под международным непатентованным названием валсартан, формулы I
(I)
Вышеупомянутое лекарственное средство относится к группе лекарственных средств, известных в качестве антагонистов рецептора ангиотензина II, который способствует регуляции высокого кровяного давления.
Уровень техники
Валсартан формулы I получают согласно опубликованному патенту (патент И8 5399578) следующими способами:
Синтез начинают с бромсодержащего производного 1 и метилового эфира Б-валина (2), тогда как ключевой стадией является образование тетразольного кольца с трибутилстаннилазидом. Упомянутый патент И8 описывает также вариант этого способа с применением бензилового эфира Б-валина, где бен зильную группу удаляют путем каталитического гидрирования.
Недостаток вышеупомянутых способов заключается в применении токсического трибутилстаннилазида для образования тетразольного кольца и высоких требованиях к безопасности, для того чтобы предотвратить взрыв, так как на этой стадии выделяется азид водорода.
- 1 007323
Способ В начинают с имеющегося в продаже 4-бромметил-2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенила (6). Недостаток этого способа состоит в том, что все промежуточные соединения, за исключением соединения 9, представляют собой маслянистые вещества, которые не могут кристаллизоваться. Конечный продукт, таким образом, сильно загрязнен, и требуется повторная кристаллизация, которая приводит к значительному снижению выхода продукта.
Точное воспроизведение способов в соответствии с патентом И8 5399578 довольно проблематично. Способ В, в котором используют вышеупомянутое свободное основание, описанный в примере 55, представлен фактически без данных о взвешенных количествах на двух стадиях, и в случае указанного свободного основания (пример 55а) даже содержит ссылку на аналогичный пример 57а, который не имеет к данной реакции никакого отношения. Кроме того, синтез в этом примере завершается получением не валсартана, а только его бензилового эфира. При использовании способа, аналогичному тому, который описан в примере 55, авторы настоящего изобретения получали валсартан только 85% чистоты, который нужно было многократно перекристаллизовывать для получения соединения желаемой чистоты, что приводило к увеличению количеств используемого сырья, а также труда, что, в свою очередь, увеличивало себестоимость продукта. В промышленных масштабах этот способ практически не выполним.
Сущность изобретения
Предметом изобретения является улучшенный способ получения Х-(1-оксопентил)-Х-[[2'-(1Нтетразол-5-ил)[1,1'-дифенил]-4-ил]метил]-Ь-валина формулы I, известного под МНН валсартан. Его сущность состоит в выделении промежуточного продукта 7, использующегося в вышеупомянутом способе В, в форме его гидрохлорида в очень чистой форме.
Подробное описание изобретения представлено ниже.
Исходное соединение из способа В - бромсодержащее производное 6 - дает в последующей реакции с бензиловым эфиром Ь-валина продукт с чистотой только примерно 80%. Применение такого промежуточного соединения, в свою очередь, приводит к загрязнению валсартана, который должен быть многократно перекристаллизован, что приводит к повышенной стоимости продукта. Синтезировать гидрохлорид соединения 7 нелегко, так как тритильная защитная группа не стабильна в кислой среде, и любой избыток хлористого водорода - особенно при более высокой температуре - приводит постепенно к детритилированию продукта. В способе, предложенном изобретателями, гидрохлорид формулы III
получают путем подкисления реакционной смеси соляной кислотой после взаимодействия соединения 6 с бензиловым эфиром Ь-валина в ацетонитриле и экстракции гидрохлорида подходящим растворителем, предпочтительно этилацетатом. После промывки экстракта водой, в которой гидрохлорид III практически нерастворим, получают кристаллический продукт, имеющий чистоту свыше 90%, путем постепенной дегидратации экстракта после добавления толуола или путем добавления неполярного растворителя, предпочтительно гексана. Гидрохлорид III может быть также получен путем переноса свободного основания в этилацетат или толуол и добавления эквивалента соляной кислоты, газообразного хлористого водорода или добавления хлористого водорода, растворенного в подходящем растворителе, предпочтительно метаноле.
Изобретение поясняется более подробно в следующих примерах. Примеры, которые иллюстрируют улучшение в способе по настоящему изобретению, имеют чисто иллюстративный характер и ни в коей мере не ограничивают объем изобретения.
Примеры
Пример 1. Х-[(2'-(1-Трифенилметил-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-(Е)-валина бензилового эфира гидрохлорид (III).
4-Бромметил-2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил (5 г, 9 ммоль), 4-толуолсульфонат бензилового эфира Ь-валина (3,4 г, 9 ммоль) и этилдиизопропиламин (3,8 мл) нагревали с обратным холодильником в ацетонитриле в течение 2 ч. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом (40 мл), деминерализованной водой (20 мл) и подкисляли соляной кислотой до рН 1. После разделения полученных слоев органическую фазу промывали водой (4x5 мл) и после добавления 3 мл толуола ее упаривали, перемешивали в этилацетате (10 мл) при 40°С. После добавления 2 мл гексана продукт кристаллизовали 4,62 г (72%). Точка плавления 107-111°С. Чистота продукта свыше 90%.
Пример 2. Х-[(2'-(1-Трифенилметил-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-(Е)-валина бензилового эфира гидрохлорид (III).
4-Бромметил-2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил (5 г, 9 ммоль), 4-толуолсульфонат бензилового эфира Ь-валина (3,4 г, 9 ммоль) и этилдиизопропиламин (3,8 мл) нагревали с обратным холодильником в ацетонитриле в течение 2 ч. После охлаждения ацетонитрил выпаривали в вакуумном испарителе полученную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой (2x5 мл) и концентрировали до
- 2 007323 объема 10 мл. После добавления эквивалента концентрированной соляной кислоты и охлаждения до 15°С продукт кристаллизовали 4,0 г (62%). Точка плавления 107-111°С. Чистота продукта свыше 90%.
Пример 3. Ν-[(2'-(1-Трифенилметил-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-(Е)-валина бензилового эфира гидрохлорид (III).
4-Бромметил-2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил (5,29 кг), 4-толуолсульфонат бензилового эфира Ь-валина (3,6 кг) и этилдиизопропиламин (4 л) нагревали с обратным холодильником в ацетонитриле (24 л) в течение 2 ч. После выпаривания ацетонитрила (ВЭЖХ свободного основания: 79,7%) смесь разбавляли этилацетатом (24 л), промывали деминерализованной водой (2x4 л) и после охлаждения до 5°С добавляли по каплям концентрированную соляную кислоту (0,83 кг). После фильтрации и сушки продукта получали 5,7 кг (84%) продукта. Точка плавления 107-111°С, ВЭЖХ92%.
Пример 4. Х-[(2-(1-Трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-Х-валерил-(Т)-валина бензиловый эфир.
Х-[(2'-(1-Трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-(Ь)-валина бензилового эфира гидрохлорид (III) (625 г) перемешивали в толуоле (2800 мл) и добавляли Ν,Ν-диизопропилэтилламин (490 мл) при 25°С. После перемешивания в течение 30 мин смесь охлаждали до 4°С и добавляли валерилхлорид (203 г) при охлаждении до 4-10°С в течение 1,5 ч. После ТСХ контроля добавляли 50 мл воды, и перемешивание продолжали в течение еще 30 мин без охлаждения. Неочищенную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали толуолом (300 мл), и полученный раствор промывали водой (2x250 мл). После сушки сульфатом магния (50 г) раствор фильтровали и упаривали, получая 800 г темно-красного маслянистого вещества.
Пример 5. №(1-Оксопентил)-№[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1'-дифенил]-4-ил]метил]-(Е)-валин (валсартан).
№[(2'-(1-Трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-№валерил-(Е)-валина бензиловый эфир (660 г) растворяли при кипячении в метаноле (1400 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником еще в течение 8 ч. После проведения детритилирования добавляли катализатор Рй/С (75 г, 3%, 50% воды) и смесь гидрировали (1 атм.) при 40°С в течение 16 ч. После контроля с помощью ТСХ смесь фильтровали и упаривали в вакууме. Добавляли изопропанол (200 мл) и деминерализованную воду (800 мл), рН доводили до 8, добавляя 10%-ную КОН (1350 мл). Смесь экстрагировали толуолом (2x750 мл) и после добавления этилацетата (1250 мл) водную фазу подкисляли 36%-ной НС1 (200 мл) до рН=1. После отделения органического слоя водную фазу еще раз экстрагировали этилацетатом (600 мл). Объединенные органические фазы промывали деминерализованной водой (2x250 мл) и упаривали при температуре бани 50°С с азеотропным отделением воды. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (1200 мл) при 50°С и к полученному раствору добавляли по каплям циклогексан (2500 мл) в течение 2 ч, пока вещество кристаллизовалось; после охлаждения до 10°С его фильтровали и сушили в вакууме при 50°С с получением 250 г (67%) валсартана; ВЭЖХ 98,3%.
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения №(1-оксопентил)-№[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1'-дифенил]-4-ил]метил]-Евалина, имеющего международное непатентованное название валсартан, формулы I лучают из исходного 4-бромметил-2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенила путем взаимодействия с бензиловым эфиром Б-валина и превращают в валсартан путем взаимодействия с валерилхлоридом и удаления защитных групп, отличающийся тем, что Ν-[(2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4ил)метил]-(Б)-валина бензиловый эфир формулы 7 трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-(Б)-валина бензилового эфира гидрохлорид формулыIII- 3 007323 который при необходимости перекристаллизовывают.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы III получают путем подкисления раствора основания Х-[(2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-(Ь)-валина бензилового эфира в апротонном растворителе соляной кислотой или хлористым водородом с одновременной экстракцией полученного гидрохлорида формулы III.
- 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение формулы III экстрагируют этилацетатом и за тем кристаллизуют из него.
- 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что свободное основание Х-[(2'-(1-трифенилметилтетразол-5ил)дифенил-4-ил)метил]-(Ь)-валина бензилового эфира формулы 7 переносят в этилацетат или толуол и затем добавляют эквивалент соляной кислоты, газообразного хлористого водорода или хлористого водорода, растворенного в органическом растворителе, предпочтительно метаноле, и соединение формулы III кристаллизуют из него.
- 5. Способ по п.3 или 4, отличающийся тем, что кристаллизацию соединения III осуществляют путем удаления воды из раствора, или добавления неполярного растворителя, или охлаждения раствора, или путем комбинации указанных способов.
- 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве неполярного растворителя используют С5-С8 алифатический или алициклический углеводород или С6-С9 ароматический углеводород или С4-С8 простой эфир.
- 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве неполярного растворителя используют пентан, гексан, циклогексан, толуол или диэтиловый эфир.
- 8. Соединение гидрохлорид Х-[(2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-(Ь)-валина бензилового эфира формулы III
- 9. Соединение по п.8, характеризующееся тем, что является кристаллическим.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20031360A CZ298685B6 (cs) | 2003-05-15 | 2003-05-15 | Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu) |
| PCT/CZ2004/000029 WO2004101534A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | A METHOD OF PREPARATION OF N-(1-OXOPENTYL)-N-[[2'-(1H-TETRAZOL-5-y1) [1,1'-BIPHENYL] -4-y1]METHYL]-L-VALINE (VALSARTAN) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200401466A1 EA200401466A1 (ru) | 2005-04-28 |
| EA007323B1 true EA007323B1 (ru) | 2006-08-25 |
Family
ID=33438213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200401466A EA007323B1 (ru) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | Способ получения n-(1-оксопентил)-n-[[2'-(1h-тетразол-5-ил)[1,1'-дифенил] -4-ил] метил]-l-валина (валсартана) |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090192318A1 (ru) |
| EP (1) | EP1622882B1 (ru) |
| JP (1) | JP2007500733A (ru) |
| AT (1) | ATE495657T1 (ru) |
| CA (1) | CA2525653A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ298685B6 (ru) |
| DE (1) | DE602004001522D1 (ru) |
| EA (1) | EA007323B1 (ru) |
| PL (2) | PL374086A1 (ru) |
| SK (1) | SK50932005A3 (ru) |
| UA (1) | UA81039C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004101534A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298471B6 (cs) * | 2004-05-19 | 2007-10-10 | Zentiva, A.S. | Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu |
| EP1661891A1 (en) * | 2004-11-30 | 2006-05-31 | KRKA, D.D., Novo Mesto | A process for the synthesis of valsartan |
| US7880015B2 (en) * | 2006-07-03 | 2011-02-01 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for the preparation of angiotensin II antagonist |
| JP2010526126A (ja) * | 2007-05-07 | 2010-07-29 | シプラ・リミテッド | バルサルタンの製造方法 |
| KR20100021433A (ko) | 2007-05-07 | 2010-02-24 | 시플라 리미티드 | 발사르탄의 제조방법 |
| CN102712606A (zh) * | 2009-11-17 | 2012-10-03 | 田边三菱制药株式会社 | 联苯基衍生物的制备方法 |
| JPWO2012002189A1 (ja) * | 2010-06-30 | 2013-08-22 | 株式会社トクヤマ | バルサルタンの製造方法 |
| KR20130139863A (ko) * | 2010-08-03 | 2013-12-23 | 노파르티스 아게 | 고도 결정질 발사르탄 |
| WO2013072924A1 (en) * | 2011-09-27 | 2013-05-23 | Alkem Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of angiotensin ii antagonists and intermediates thereof. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0443983T3 (da) * | 1990-02-19 | 1996-03-18 | Ciba Geigy Ag | Acrylforbindelser |
-
2003
- 2003-05-15 CZ CZ20031360A patent/CZ298685B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-14 EP EP04732927A patent/EP1622882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-14 PL PL04374086A patent/PL374086A1/xx unknown
- 2004-05-14 WO PCT/CZ2004/000029 patent/WO2004101534A1/en active Application Filing
- 2004-05-14 EA EA200401466A patent/EA007323B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-05-14 CA CA002525653A patent/CA2525653A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-14 SK SK5093-2005A patent/SK50932005A3/sk unknown
- 2004-05-14 PL PL04732927T patent/PL1622882T3/pl unknown
- 2004-05-14 DE DE602004001522T patent/DE602004001522D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-14 JP JP2006529564A patent/JP2007500733A/ja active Pending
- 2004-05-14 UA UAA200512025A patent/UA81039C2/uk unknown
- 2004-05-14 US US10/556,685 patent/US20090192318A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-08 AT AT04732927T patent/ATE495657T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20031360A3 (cs) | 2004-12-15 |
| PL374086A1 (en) | 2005-09-19 |
| US20090192318A1 (en) | 2009-07-30 |
| DE602004001522D1 (de) | 2006-08-24 |
| WO2004101534A1 (en) | 2004-11-25 |
| CA2525653A1 (en) | 2004-11-25 |
| EP1622882A1 (en) | 2006-02-08 |
| UA81039C2 (en) | 2007-11-26 |
| CZ298685B6 (cs) | 2007-12-19 |
| JP2007500733A (ja) | 2007-01-18 |
| EA200401466A1 (ru) | 2005-04-28 |
| EP1622882B1 (en) | 2006-07-12 |
| PL1622882T3 (pl) | 2006-12-29 |
| SK50932005A3 (sk) | 2006-01-05 |
| ATE495657T1 (de) | 2006-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1714963A1 (en) | Process for the Preparation of Valsartan and its Intermediates | |
| US20090286990A1 (en) | Process for preparing irbesartan | |
| EA007323B1 (ru) | Способ получения n-(1-оксопентил)-n-[[2'-(1h-тетразол-5-ил)[1,1'-дифенил] -4-ил] метил]-l-валина (валсартана) | |
| EP1658281B1 (en) | A method of removing the triphenylmethane protecting group | |
| EP1853591B1 (en) | Method for obtaining a pharmaceutically active compound (irbesartan) and its synthesis intermediate | |
| BG107478A (bg) | Метод за кристализация на лозартан калий | |
| EP2872499A1 (en) | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates | |
| BG65699B1 (bg) | Метод за синтез на познато тетразолово производно | |
| EP2417110B1 (en) | A one pot process for preparing 2-butyl-3-[[2'-(1h-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-1,3-diazaspiro [4, 4]non-1-en-4-one (irbesartan) | |
| CA2515138A1 (en) | Synthesis of 2-butyl-3-(2'-(1-trityl-1h-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-1,3-diazaspirol[4,4]-non-ene-4-one | |
| CA2482857A1 (en) | Processes for preparing losartan and losartan potassium | |
| EA012852B1 (ru) | Получение ирбесартана | |
| WO2008007391A2 (en) | An improved process for the preparation of valsartan | |
| EP1984356B1 (en) | An improved process for the preparation of candesartan cilexetil | |
| Van Chien et al. | Synthesis of Valsartan as drug for the treatment of hypertension | |
| KR100809159B1 (ko) | 로사탄의 개선된 제조방법 | |
| WO2008135762A1 (en) | Process for preparing valsartan | |
| WO2006134078A1 (en) | Method for obtaining benzimidazole derivatives and intermediates thereof | |
| US6916935B2 (en) | Losartan potassium synthesis | |
| WO2004087691A1 (en) | A process for the synthesis of losartan potassium | |
| CZ20032319A3 (cs) | Způsob odstraňování trifenylmethanové chránící skupiny z 1-trityl-5-(4'-subst. aminomethyl-1,1' -bifenyl-2-yl)-1H-tetrazolů a způsob výroby draselné soli losartanu, irbesartanu a valsartanu s jeho použitím | |
| EP1634880A2 (en) | Processes for preparing losartan and losartan potassium | |
| CZ2004628A3 (cs) | Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich pouzití pro výrobu valsartanu | |
| WO2007020659A2 (en) | A process for the preparation of irbesartan form a |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |