CZ2004628A3 - Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich pouzití pro výrobu valsartanu - Google Patents
Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich pouzití pro výrobu valsartanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004628A3 CZ2004628A3 CZ20040628A CZ2004628A CZ2004628A3 CZ 2004628 A3 CZ2004628 A3 CZ 2004628A3 CZ 20040628 A CZ20040628 A CZ 20040628A CZ 2004628 A CZ2004628 A CZ 2004628A CZ 2004628 A3 CZ2004628 A3 CZ 2004628A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- val val
- methyl
- compound
- biphenyl
- Prior art date
Links
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 title abstract description 14
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 title abstract description 14
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 title abstract 3
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- LNQMWQPHRJGJQL-DEOSSOPVSA-N benzyl (2s)-3-methyl-2-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylamino]butanoate Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 LNQMWQPHRJGJQL-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010021199 valyl-valyl-valine Proteins 0.000 claims 2
- LSLXWOCIIFUZCQ-SRVKXCTJSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methyl-1-oxobutyl]amino]-3-methyl-1-oxobutyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LSLXWOCIIFUZCQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- -1 N - [(2 '- (1 H -tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] - (L) -valine benzyl ester hydrochloride Chemical compound 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- RMZMWFVJTIKAHW-SSRBEJHDSA-N benzyl (2s)-3-methyl-2-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylamino]butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RMZMWFVJTIKAHW-SSRBEJHDSA-N 0.000 description 2
- VXKKFWDUSKMRNO-LJAQVGFWSA-N benzyl (2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoate Chemical compound CCCCC(=O)N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 VXKKFWDUSKMRNO-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRMNIXXVOOMKKP-UHFFFAOYSA-N [methoxy(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC)C1=CC=CC=C1 IRMNIXXVOOMKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- QWUQVUDPBXFOKF-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QWUQVUDPBXFOKF-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C(C)C CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester ve forme soli vzorce 11, kde X je zbytek silné anorganické kyseliny C1, Br nebo SO.sub.4.n., zpusob jejich výroby a jejich pouzití k výrobe valsartanu, pricemz se sloucenina vzorce 11 nechá reagovat s valerylchloridem za prítomnosti báze, s výhodou terciárního aminu, za vzniku slouceniny vzorce 9, ze které se odstraní benzylová ochranná skupina za vzniku valsartanu.
Description
(57) Anotace:
N-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1)methyl]-(L)-valin benzylester ve formě soli vzorce 11, kde X je zbytek silné anorganické kyseliny Cl, Br nebo SO4, způsob jejich výroby a jejich použití k výrobě valsartanu, přičemž se sloučenina vzorce 11 nechá reagovat s valerylchloridem za přítomnosti báze, s výhodou terciárního aminu, za vzniku sloučeniny vzorce 9, ze které se odstraní benzylová ochranná skupina za vzniku valsartanu.
CM
N
O • *« ·· ··«· ·· · ·· · · · · · ··· • · · · · ··· ♦ · · · • ··· · · · · · · · ···· • ··· · « · · ··· · · ·· »·· ·· · íí(>PH-62g
Soli benzylesteru N-[(2'-(lH-tetrazoI-5-yl)bifenyI-4-yI)methyI]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu
Oblast techniky
Vynález se týká solí benzylesteru A-[(2'-(lí/-tetrazol-5-yl)bÍfenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu obecného vzorce 11
kde X značí zbytek silné anorganické kyseliny, a jejich použití pro výrobu léčiva V-(loxopentyl)-7V-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)[l,l '-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu, známého pod nechráněným názvem valsartan, vzorce I
Uvedené léčivo patří k lékové skupině zvané antagonisté angiotenzinu II, která pomáhá regulovat vysoký krevní tlak.
Dosavadní stav techniky
Valsartan vzorce I se vyrábí podle zveřejněného patentu (US patent 5,399,578) následujícími postupy:
• 9 • 9« 9 9
9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9
9 9
9
9 9
9 9 9
99999
9 9
Postup A
Syntéza vychází z bromderivátu 1 a methylesteru L-valinu (2), přičemž klíčovým krokem je budování tetrazolového kruhu tributylstannylazidem. V citovaném US patentuje dále popsána varianta tohoto postupu s využitím benzylesteru L-valinu, kdy je benzylová skupina odstraněna katalytickou hydrogenaci.
Nevýhodou výše uvedených postupů je použití toxického tributylstannylazidu při budování tetrazolového kruhu a značná náročnost při bezpečnosti provádění stupně z hlediska výbušnosti vznikajícího azidovodíku.
• ·· φφ φφφφ φφ « φφ φ ♦ φφφ φφφ • · · · · φφφ · φφφ • φφφ φφφ φφφφ φφφφ • φφφ Φφφφ φφφφφ φ > φφφ φφ '<
Postup Β
Postup Β vychází z komerčně dostupného 4-brommethyl-2‘-(l-trifenylmethyltetrazol-5yl)bifenylu (6). Nevýhodou tohoto postupuje skutečnost, že všechny intermediáty kromě sloučeniny 9 jsou olej ovité látky, které nelze krystalovat. Výsledný produkt je tak silně znečištěný a nutná opakovaná krystalizace vede k značné ztrátě výtěžku.
Při naší dřívější práci se ukázalo, že lze čistotu produktu výrazně zlepšit, pokud do postupu B zařazen stupeň isolace soli vzorce 10
kde X je zbytek silné anorganické kyseliny.
Látku 10 bylo možno podle těchto výsledků acylovat valerylchloridem a následně pak postupně odstranit tritylovou a benzylovou chránící skupinu za vzniku valsartanu.
• · · · · ·
Vložení tohoto čistícího stupně umožnilo průmyslové využití celé syntézy a bylo úspěšně poloprovozně vyzkoušeno.
Přes toto významné zlepšení však bylo stále nutno z roztoku valsartanu extrahovat nečistoty nepolárním rozpouštědlem, aby se po následující krystalizaci získal produkt vyhovující pro farmaceutické využití.
Další extrakce v chemickém provozu přináší nutnost manipulace s organickými rozpouštědly obvykle více či méně toxickými, nutnost regenerace těchto rozpouštědel, která je energeticky náročná, a nakonec likvidace destilačních zbytků.
Nyní se však překvapivě ukázalo, že lze do procesu vložit další krystalizační stupeň, který pak odstraní nutnost výše zmíněné extrakce.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové soli N-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylesteru vzorce 11
kde X je zbytek silné anorganické kyseliny Cl, Br nebo SO4, přičemž ve zvláště výhodném provedení Cl.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob přípravy těchto látek odbouráním tritylové skupiny PhsC- u látky vzorce 10 • · · ·
kde X má shora uvedený význam, obecně hydrolýzou v methanolu nebo ethanolu, popřípadě ve směsi s dalším rozpouštědlem, které je při reakci inertní. Nejvýhodnější rozpouštědlo pro hydrolýzu je methanol. Hydrolýzu je pak možno provádět za teploty 40 až 70 °C.
Konečně třetím aspektem vynálezu je využití nově isolovaných látek pro výrobu známého léčiva jV-(l-oxopentyl)-/V-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)[l,l'-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu vzorce I, známého pod nechráněným názvem valsartan. Podstata spočívá v překvapivém zjištění, že připojení valerylové skupiny při reakcí valerylchloridem probíhá selektivně k valinové skupině, a nezasáhne tetrazolový kruh, jak by se dalo podle známých údajů očekávat. Sloučenina vzorce 11, kde X má výše uvedený význam, se tedy nechá reagovat s valerylchloridem za přítomnosti báze, s výhodou terciárního aminu, za vzniku sloučeniny vzorce 9
ze které se odstraní benzylová ochranná skupina za vzniku sloučeniny vzorce I. Výhodnou bází je ethyldiisopropylamin.
Kompletní postup se zahrnutím kroků podle vynálezu je popsán ve schématu 1.
Sloučeninu 6 lze převést reakcí s benzyl esterem valinu a následnou reakcí s kyselinou vzorce HX nebo H2X, kde X má výše uvedený význam, na krystalickou sůl vzorce 10. Detritylací tohoto meziproduktu lze získat nový krystalický intermediát vzorce 11, který se snadno izoluje na rozdíl od olejovitého meziproduktu 8, který má navíc omezenou stabilitu. To v důsledku vede k vyšší čistotě a výtěžku finálního valsartanu. V dalším kroku se látka 11 «· · • «· · ♦ ···· ···· · · · ··· • 9 9 9 9 999 9 9 9 9 • 99999 9 999 9999
9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 999 99 · překvapivě selektivně acyluje valerylchloridem za přítomnosti terciárního aminu na valinovém dusíku, zatímco volný tetrazol není za daných podmínek acylován. Za takových podmínek je běžně volný tetrazol acylován (J. Am. Chem. Soc., 1990,112, 1691). Ve skutečnosti patrně dochází k irreverzibilní acylaci valinového dusíku, zatímco volný tetrazol je acylován reverzibilně (Schéma 1).
Schéma 1:
H2ZPd/C
VALSARTAN
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
φ φ · · · φ • · · · φ φ • φφφ® φ φ φ φ • · · · · φ · · φ φ φ φφφφ φφ φφφ «φ φ
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
7V-[(2'-(l-Trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid (10, X =C1)
4-Brommethyl-2‘-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl (5,29 kg), 4-toluensulfonát benzylesteru L-valinu (3,6 kg) a ethyldiisopropylamin (41) byl refluxován 2 h v acetonitrilu (24 1). Po odpaření acetonitrilu (HPLC volné báze 79,7 %) byla směs naředěna ethylacetátem (24 1), promyta demineralizovanou vodou (2 x 4 1) a po ochlazeni na 5 °C byla přikapána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,83 kg). Po odsátí a vysušení produktu bylo získáno 5,7 kg (84 %) produktu. Bod tání 107 °C-111 °C. HPLC (92 %).
Příklad 2 yV-[(2'-(l//-Tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid (11, X=
Cl)
TV- [(2 '-(1 -Trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid (40 g, 55,5 mmol) byl refluxován v methanolu (120 ml) po dobu 12 h. Po ochlazení na 0 °C vykrystaloval methyltrifenylmethylether (12,5 g), který byl odsát. Filtrát byl azeotropicky odpařen za přidání ethylacetátu (75 ml), přičemž došlo k vyloučení krystalického produktu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 19,6 g (74 %) bílé krystalické látky. Bod tání 176 °C -178 °C. MS (volná báze) pro C26H27N5O2 [M ]+ vypočteno 441,5; nalezeno 442,1.
’H NMR (DMSO) δ: 0,93 (dd, J = 6,8; 25,9; 6H); 2,49 (m, 1H); 3,88 (d, J = 3,6; 1H); 4,16 (d, J = 4; 2H); 5,2 (dd, J = 12,1; 18,5; 2H); 7,15 (m, 2H); 7,36 -7,68 (m, 11H).
,3C NMR (DMSO) δ: 16,9; 19,7; 28,7; 49,6; 63,9; 67,5; C (arom) 128,1 - 141; 167,5.
• · · ···· · · · · · · • · · · ···· · · · e • · · 4 · 4 * 4 · · · · 4 · • 4 4 4 4*44 • · 4 4 4 4*4*4 ·· 4
Příklad 3 jV-[(2'-(lH-Tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-A-valeryl-(L)-valin benzylester (9)
A-[(2'-(l/7-Tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid (18 g, 37,6 mmol) a ethyldiisopropylamin (24 ml) byly rozmíchány v toluenu (90 ml) a vzniklá směs byla ochlazena 4 °C. Poté byl přidáván valerylchlorid (7,5 g) během 2 h tak, aby teplota nepřestoupila 10 °C. Po přidání vody (10 ml) a 10% uhličitanu draselného (20 ml) se směs ještě míchala 1 h při laboratorní teplotě. Poté byla směs opatrně okyselena na pH 3 pomocí kyseliny chlorovodíkové a naředěna ethylacetátem (50 ml). Tento roztok byl protřepán demineralizovanou vodou (4 x 20ml) a sušen síranem hořečnatým. Po odpaření byl surový produkt získán jako olej (19 g).
Příklad 4
Valsartan (I)
Produkt předchozí reakce (13 g) byl hydrogenován za atmosférického tlaku na 5% palladiu na aktivním uhlí (2 g) v methanolu (80 ml) při teplotě 40 °C. Po ukončení reakce se katalyzátor odfiltroval a po odpaření methanolu se produkt krystaloval ze směsi eťhylacetátu a cyklohexanu (50 ml, 1:1). Po odsátí se získalo 8,9 g produktu o bodu tání 108 °C-112 °C. HPLC (99,5 %).
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. A-[(2'-(l//-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester ve formě soli vzorce 11 kde X je zbytek silné anorganické kyseliny Cl, Br nebo SO4.
- 2. Sloučenina vzorce 11 podle nároku 1, kde X znamená Cl.
- 3. Způsob výroby sloučeniny vzorce 11 podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce 10 kde X má význam uveden v nároku 1, podrobí odbourání skupiny Ph3C- hydrolýzou v alkoholu vzorce ROH, kde R je methyl nebo ethyl, popřípadě ve směsi s inertním rozpouštědlem.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v methanolu za teploty 40 až 70 °C.
- 5. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 k výrobě léčiva N-(l-oxopentyl)-N-[[2'(lH-tetrazol-5-yl)[l,l '-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu vzorce 1 • · · ···*·· · · · ·· « · ··· · · · ·· · · ···· t ··♦ « ··· · · · · η · · ··· • · · · · · · · ····« ·· · · · «· ·
- 6. Použití podle nároku 5, kde se sloučenina vzorce 11, kde X má význam uvedený v nároku 1 nebo 2, nechá reagovat s valerylchloridem za přítomnosti báze, s výhodou terciárního aminu, za vzniku sloučeniny vzorce 9
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040628A CZ298471B6 (cs) | 2004-05-19 | 2004-05-19 | Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu |
| SK5037-2005A SK50372005A3 (sk) | 2004-05-19 | 2005-05-04 | Soli benzylesteru N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]- (L)-valínu a ich použitie na výrobu valsartanu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040628A CZ298471B6 (cs) | 2004-05-19 | 2004-05-19 | Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004628A3 true CZ2004628A3 (cs) | 2006-01-11 |
| CZ298471B6 CZ298471B6 (cs) | 2007-10-10 |
Family
ID=35450527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20040628A CZ298471B6 (cs) | 2004-05-19 | 2004-05-19 | Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ298471B6 (cs) |
| SK (1) | SK50372005A3 (cs) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59107440D1 (de) * | 1990-02-19 | 1996-04-04 | Ciba Geigy Ag | Acylverbindungen |
| CZ298685B6 (cs) * | 2003-05-15 | 2007-12-19 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu) |
| CZ297016B6 (cs) * | 2003-08-27 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny z 1-trityl-5-(4'-subst. aminomethyl-1,1' -bifenyl-2-yl)-1H-tetrazolu a zpusob výroby draselné soli losartanu, irbesartanu a valsartanu s jeho pouzitím |
-
2004
- 2004-05-19 CZ CZ20040628A patent/CZ298471B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-04 SK SK5037-2005A patent/SK50372005A3/sk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK50372005A3 (sk) | 2005-12-01 |
| CZ298471B6 (cs) | 2007-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1714963A1 (en) | Process for the Preparation of Valsartan and its Intermediates | |
| JP2007112800A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗化合物の製造方法 | |
| CN103641761A (zh) | 一种维格利汀的制备方法 | |
| CZ20031360A3 (cs) | Způsob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu(valsartanu) | |
| JPS63112570A (ja) | ５−メチルテトラゾールの製造法 | |
| Liu et al. | Solvent-free Ugi four-component condensation: application to synthesis of philanthotoxins-12 analogues | |
| KR100809159B1 (ko) | 로사탄의 개선된 제조방법 | |
| MX2012005025A (es) | Proceso para la elaboracion de compuestos organicos. | |
| CZ2004628A3 (cs) | Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich pouzití pro výrobu valsartanu | |
| AU2008247136B2 (en) | Process for preparing valsartan | |
| KR20100132180A (ko) | 발사르탄의 신규 제조방법 | |
| WO2007049293A1 (en) | An improved process for preparation of irbesartan | |
| CZ2003419A3 (cs) | Způsob přípravy alfa-chlorketonů | |
| KR100995734B1 (ko) | 발사르탄의 개선된 제조방법 | |
| KR101163864B1 (ko) | 발사르탄의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 | |
| KR101009404B1 (ko) | (에스)-엔-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-엔-펜타노일-엔-[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민화합물의 고순도 제조방법 | |
| KR100963520B1 (ko) | 이르베사르탄의 개선된 제조방법 | |
| KR20070089487A (ko) | 안지오텐신 ⅱ 길항제의 제조방법 | |
| JP2009512661A (ja) | 医薬活性化合物を得るのに有用なバリン誘導体を得る方法 | |
| KR100995755B1 (ko) | 트리틸 칸데사르탄 실렉세틸의 개선된 제조방법 | |
| JP2010526126A (ja) | バルサルタンの製造方法 | |
| KR100674119B1 (ko) | 발사르탄의 신규한 중간체 화합물 및 이를 이용한발사르탄의 제조 방법 | |
| CN113582902A (zh) | 布瓦西坦及其中间体的制备方法 | |
| KR101266224B1 (ko) | 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 개선된 제조방법 | |
| KR100310936B1 (ko) | Ｎ-(4-메틸벤젠술포닐)-ｎ'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120519 |