CN103641761A - 一种维格利汀的制备方法 - Google Patents

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孟艳秋
张宇
丁一
张萌
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Abstract

一种维格利汀的制备方法，涉及一种药物化合物的制备方法。本发明以L-脯氨酸为原料，经过N-氯乙酰化，羰基氨基化，酰胺脱水成腈反应得到中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；以金刚烷胺盐酸盐为原料，经过混酸硝化，强碱水解得到另一中间体3-氨基-金刚烷醇，通过两个关键的中间体缩合得到目标产物维格利汀。本发明的制备方法简便易得，反应操作简便，时间便捷，对环境较为友好，有利于工业化生产。

Description

一种维格利汀的制备方法
技术领域
    本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种维格利汀的制备方法。
背景技术
维格列汀是由诺华公司研究开发的氰基吡咯烷类特异性二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂，能够有效抑制二肽基肽酶Ⅳ，提高肠道促胰岛激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的体内浓度，进而显著降低糖基化血红蛋白水平，达到治疗2型糖尿病的目的，具有良好的耐受性且无显著不良反应，是一种具有良好应用前景的糖尿病新药。
维格利汀化学名称为1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(5)-四氢吡咯烷，结构式如下：
Figure 738995DEST_PATH_IMAGE002
专利WO00/34241首次公开了维格利汀的制备方法，以L-脯氨酰胺为反应原料，首先在氮气的保护下在碳酸钾和四氢呋喃的体系下进行氯乙酰化，之后以三氟乙酸酐作为脱水剂，酰胺基团脱水成腈。 (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和3-氨基金刚烷醇在二氯甲烷和碳酸钾的体系中，制备维格列汀。粗产品最后经过柱层析提出提纯，得到白色固体，熔点为138～140℃。
专利WO2004/092127 A1报道采用Vilsmeier试剂(一种混合DMF和POCl3的混合物)作为脱水剂将酰胺变成腈，最后产物通过2-丁酮重结晶，得到了熔点为148℃的结晶产物。
Santosh K（Santosh K. Singh, Narendra Manne and Manojit Pal Synthesis of (S)-1-(2-chloroacetyl) pyrrolidine-2-carbonitrile:A key in termediate for dipeptidyl peptidase IV inhibitors Beilstein Journal of Organic Chemistry 2008, 4(20)）等以L-脯氨酸为反应原料，首先在四氢呋喃体系中氯乙酰化，之后以DCC为脱水剂室温滴加制备(S)-1-(2-卤乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺，以三氟乙酸酐作为脱水剂，酰胺基团脱水成腈。目标产物通过2-丁酮重结晶，得到了熔点为140℃的结晶产物。
专利US2008167479报道，3-氨基金刚烷醇和(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈以THF为溶剂，无水碳酸钾为缚酸剂，KI为催化剂的条件下，加热回流反应2h，得到产物维格利汀。
比较以上四条合成路线，路线三选用L-脯氨酸作为合成维格利汀的起始原料，既完成了化合物骨架的合成，又满足了化合物手性的要求，并且可以预期到氯乙酰基可以起到保护基团的作用，以避免增加保护基团和去保护步骤。同时L-脯氨酸是构成生物体蛋白质的20种氨基酸之一，可以通过生物发酵的方法大规模制备，具有廉价易得的特点。路线二选用的Vilsmeier试剂操作和后处理都比较繁琐，且收率不高。3-氨基金刚烷醇和(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈在室温反应中反应时间长达1到3天，且收率不高，而路线四产率相对室温条件较高，时间短有利于工业生产。
中间体3-氨基金刚烷醇主要有三条合成路线:
路线一：Klimova等(Lavrova LN, Indulen MK, Ryazantseva GM, Korytnyi, et al. dome 1-hydroxy-3-aminoalkyladamantanes and their derivativesaynthesis and biological activity[J]. Khimiko-Farmatsevtiche-
skii Zhurnal, 1990, 24(1): 29-31.)报道先用氟硼酸与金刚烷胺反应，然后再与甲基(三氟甲基)双环氧乙烷反应，得到高纯度的3-氨基金刚烷醇，收率 98%；
路线二：Kuznetsov(Kuznetsov SA, Skomorokhov M, et al. Synth-
esis of some 1-bromo-3-(N-substituted amino)adamantanes[J]. Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedenii Khimiya i Khimicheskaya Tekhnologiya, 2005, 48(10): 62-64)等报道以3-乙酰氨基金刚烷胺醇为原料，以乙二醇为溶剂水解反应得到3-氨基金刚烷胺醇，收率 74%；
路线三：Edwin等(Edwin B. Villhauer John A. Brinkman et.al 1-[[(3-Hydroxy-1-adamantyl) amino] acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidine: A Potent,Selective, and Orally Bioavailable Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor with Antihyperglycemic Properties J. Med. Chem. 2003, 46, 2774-2789.)报道先将金刚烷胺用硝酸-硫酸的混酸进行硝化反应，得到了3-硝基金刚烷胺，而后再在碱性条件下羟基取代硝基得到3-氨基金刚烷醇，收率63%。
比较上述三种合成方法，其中路线一虽然甲基(三氟甲基)双环氧乙烷可以对被氧化的叔碳氢发生羟基化反应，得到高纯度的产物。但是氟硼酸对人体和环境造成危害，另外，该方法所需羟基化试剂需自行制备且价格昂贵。路线二中，3-乙酰氨基金刚烷胺醇的制备较为繁琐，而路线三所用药品硝酸、硫酸和氢氧化钾等均为常规试剂，成本低，适当控制酸碱的投料比，将有利于工艺路线的优化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种维格利汀的制备方法，本发明以L-脯氨酸为原料，经过N-氯乙酰化，羰基氨基化，酰胺脱水成腈反应得到中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；以金刚烷胺盐酸盐为原料，经过混酸硝化，强碱水解得到另一中间体3-氨基-金刚烷醇，通过两个关键的中间体缩合得到目标产物维格利汀，工艺简便，有利于工业化。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种维格利汀的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤1、(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(2)的制备：
将L-脯氨酸和有机溶剂A形成悬浊液，向悬浊液中缓慢滴加氯乙酰氯，滴加结束后回流2h，加水稀释，继续搅拌20min，反应结束后加入水，用有机溶剂B萃取水层，干燥，抽滤，旋蒸滤液得到油状液体，乙醚重结晶，冷却过液抽滤得到白色固体；
步骤2、(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(3)的制备：
首先将(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸溶于有机溶剂B中进行搅拌，然后将DCC溶解于有机溶剂B中，将其缓慢滴加到甲酸的B溶液中，滴加结束过后，继续反应1h，加入NH4HCO3继续反应1h，TLC进行检测，反应完全后抽滤用CH2Cl2洗涤滤渣，溶液进行浓缩，加入少量的乙酸乙酯重结晶冷却过液，抽滤得产品；
步骤3、(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(4)的制备：
在配有温度计滴液漏斗的三口瓶中加入(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺和有机溶剂A，缓慢滴加三氟乙酸酐，室温搅拌2h, TLC检测(CH2Cl2:MeOH=10:1)反应完毕后，反应液用乙酸乙酯旋蒸3次，蒸除三氟乙酸酐，直到反应液剩余30mL左右，饱和NaHCO3溶液调节pH8-9，乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，合并水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤减压，浓缩物用乙酸乙酯：正己烷(1:5)重结晶得到产品；
步骤4、3-氨基金刚烷醇(5)的制备：
在配有温度计的250mL三口瓶中，加入浓硫酸和硝酸，冰浴条件下，快速搅拌20min，分批加入盐酸金刚烷胺至上述体系中，加入完毕，继续搅拌反应2h，撤掉冰浴，升至室温继续搅拌30h，反应液倾入少量冰中，搅拌至冰全融，调pH> 14，继续搅拌反应3h,抽滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤液萃取，收集有机层，减压蒸除溶剂，得白色固体；
步骤5、维格利汀(6)的制备：
在反应器中加入(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷一2-甲睛，3-氨基金刚烷醇，无水碳酸钾，碘化钾适量，有机溶剂A，加热回流2h，TLC检测，反应结束，旋干，得到淡黄色油状固体，乙酸乙酯重结晶得到产品。
所述的一种维格利汀的制备方法，所述有机溶剂A包括甲苯、或THF、或DMF、或1,4-二氧六环。
所述的一种维格利汀的制备方法，所述温度为35-65℃。
所述的一种维格利汀的制备方法，所述有机溶剂B包括二氯甲烷、或乙酸乙酯、或氯仿。
本发明的优点与效果是：
1.选用L-脯氨酸作为合成维格利汀的起始原料，既完成了化合物骨架的合成，又满足了化合物手性的要求，并且可以预期到氯乙酰基可以起到保护基团的作用，以避免增加保护基团和去保护步骤。同时L-脯氨酸是构成生物体蛋白质的20种氨基酸之一，可以通过生物发酵的方法大规模制备，具有廉价易得的特点。
2.通过对中间体3-氨基金刚烷醇的投料比进行调整，并对后处理工艺进行了适当改造，有效提高了收率。
3.最后一步缩合反应，选用回流反应代替室温反应，提高了产率，有利于反应工业化。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步详述。
本发明提供一种新的维格利汀的制备方法，合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中1为L-脯氨酸；2为(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸；3为(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；4为(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；5为3-氨基金刚烷醇；6为1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(5)-四氢吡咯烷(维格利汀)。
优选的本发明的制备方法，包括以下步骤：
1. (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(2)的制备：
将一定质量的L-脯氨酸和THF形成悬浊液，向悬浊液中缓慢滴加一定量的氯乙酰氯。滴加结束后在35℃回流2h，加水稀释，继续搅拌20min。反应结束后加入一定量的水，用乙酸乙酯萃取水层，干燥。抽滤，旋蒸滤液得到油状液体。乙醚重结晶，冷却过液抽滤得到白色固体。
2. (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(3)的制备：
首先将一定质量的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸溶于50mL的CH2Cl2中进行搅拌。然后将一定质量的DCC溶解于50mL CH2Cl2中。DCC的CH2Cl2溶液缓慢滴加到甲酸的CH2Cl2溶液中，滴加结束过后，继续反应1h。加入NH4HCO3继续反应1h，TLC进行检测，反应完全后抽滤用CH2Cl2洗涤滤渣，溶液进行浓缩，加入少量的乙酸乙酯重结晶冷却过液，抽滤得产品。
3.(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(4)的制备：
在配有温度计滴液漏斗的三口瓶中加入一定量的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺和THF。 缓慢滴加三氟乙酸酐，室温搅拌2h, TLC检测(CH2Cl2:MeOH=10:1)反应完毕反应液用乙酸乙酯旋蒸3次，蒸除三氟乙酸酐，直到反应液剩余30mL左右。饱和NaHCO3溶液调节pH8-9，乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，合并水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤减压，浓缩物用乙酸乙酯：正己烷(1:5)重结晶得到产品。
4. 3-氨基金刚烷醇(5)的制备：
在配有温度计的250mL三口瓶中，加入浓硫酸和硝酸。冰浴条件下，快速搅拌20min，分批加入一定量的盐酸金刚烷胺至上述体系中。加入完毕，继续搅拌反应2h，撤掉冰浴，升至室温继续搅拌30h。反应液倾入少量冰中，搅拌至冰全融，调pH>14，继续搅拌反应3h,抽滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤液萃取，收集有机层，减压蒸除溶剂，得白色固体。
5. 维格利汀(6)的制备：
在反应器中加入(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷一2-甲睛，3-氨基金刚烷醇，无水碳酸钾，碘化钾适量，THF作溶剂，加热回流2h，TLC检测，反应结束，旋干，得到淡黄色油状固体，乙酸乙酯重结晶得到产品。
本发明以L-脯氨酸为原料，经过N-氯乙酰化，羰基氨基化，酰胺脱水成腈反应得到中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；以金刚烷胺盐酸盐为原料，经过混酸硝化，强碱水解得到另一中间体3-氨基-金刚烷醇，通过两个关键的中间体缩合得到目标产物维格利汀，工艺较为简便，有利于工业化。
实施例1
1. (S)-1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(2)的制备：
4.8g(41.62mmol)L-脯氨酸和45mL THF形成悬浊液，氯乙酰氯4.7mL (62.43mmol)缓慢滴加到悬浊液中。滴加结束后在35℃回流2h，加水25ml稀释，继续搅拌20min，饱和食盐水25mL，乙酸乙酯50mL进行萃取，用25*3mL乙酸乙酯萃取水层，无水硫酸镁干燥。抽滤，旋蒸滤液得到油状液体。乙醚重结晶，冷却过液抽滤得到白色固体7.21g，收率91%。
实施例2
2. (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(3)的制备：
(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸5g(0.026mol)溶于50mL的CH2Cl2中进行搅拌，DCC(5.4g，0.026mol)溶解于50mL CH2Cl2中。DCC的CH2Cl2溶液缓慢滴加到甲酸的CH2Cl2溶液中，预计滴加1h，滴加结束过后，继续反应1h。加入NH4HCO3(20.6g，0.26mol)继续反应1h，TLC进行检测展开剂(CH2Cl2：MeOH=20:1)，反应完全后抽滤用CH2Cl2洗涤滤渣，溶液进行浓缩，加入少量的乙酸乙酯重结晶冷却过液，抽滤粗重3.41g，产率69%。
实施例3
3. (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(4)的制备：
在配有温度计滴液漏斗的三口瓶中加入(S)-1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(5.7g，30mmol)和50mLTHF，搅拌10min。缓慢滴加三氟乙酸酐(6.4ml，45mmol)，温度在0-5℃，1h内手动滴加完毕，室温搅拌2h,TLC检测(CH2Cl2:MeOH=10:1)反应完毕反应液用乙酸乙酯旋蒸3次，蒸除三氟乙酸酐，直到反应液剩余30mL左右。饱和NaHCO3溶液调节批pH8-9，搅拌20min加入30mL乙酸乙酯，水层20mL乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，合并水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤减压，浓缩物用乙酸乙酯：正己烷(1:5)重结晶得到3.04g，收率59%。
实施例4
4. 3-氨基金刚烷醇(5)的制备：
在配有温度计的250mL三口瓶中，加入96-98%浓硫酸(16.32mL,300mmol)和60-65%硝酸(3mL, 40.5mmol)。冰浴条件下，快速搅拌20min，分批加入盐酸金刚烷胺(2.814g, 15mmol)至上述体系中。加入完毕，继续搅拌反应2h，撤掉冰浴，升至室温继续搅拌30h。反应液倾入冰25g中，搅拌至冰全融，得到的溶液冰浴条件下搅拌20min，用氢氧化钾固体调pH> 14，继续搅拌反应3h,抽滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤液萃取，收集有机层，用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得白色固体，粗品重1.876g，产率74.9%。
实施例5
5. 维格利汀(6)的制备：
在反应器中加入(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷一2-甲睛(2g，11.641
mmol)，3-氨基金刚烷醇(2.25g，13.5mmol)，无水碳酸钾(5.75g，42.5mmol)，碘化钾适量，THF10mL，加热回流2h，反应结束，旋干，得到淡黄色油状固体，二氯甲烷萃取，水洗饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再水洗，无水硫酸镁干燥 ，旋干，乙酸乙酯重结晶得到产品2.12g，收率60%。

Claims (4)

1.一种维格利汀的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤1、(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(2)的制备：
将L-脯氨酸和有机溶剂A形成悬浊液，向悬浊液中缓慢滴加氯乙酰氯，滴加结束后回流2h，加水稀释，继续搅拌20min，反应结束后加入水，用有机溶剂B萃取水层，干燥，抽滤，旋蒸滤液得到油状液体，乙醚重结晶，冷却过液抽滤得到白色固体；
步骤2、(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(3)的制备：
首先将(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸溶于有机溶剂B中进行搅拌，然后将DCC溶解于有机溶剂B中，将其缓慢滴加到甲酸的B溶液中，滴加结束过后，继续反应1h，加入NH4HCO3继续反应1h，TLC进行检测，反应完全后抽滤用CH2Cl2洗涤滤渣，溶液进行浓缩，加入少量的乙酸乙酯重结晶冷却过液，抽滤得产品；
步骤3、(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(4)的制备：
在配有温度计滴液漏斗的三口瓶中加入(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺和有机溶剂A，缓慢滴加三氟乙酸酐，室温搅拌2h, TLC检测(CH2Cl2:MeOH=10:1)反应完毕后，反应液用乙酸乙酯旋蒸3次，蒸除三氟乙酸酐，直到反应液剩余30mL左右，饱和NaHCO3溶液调节pH8-9，乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，合并水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤减压，浓缩物用乙酸乙酯：正己烷(1:5)重结晶得到产品；
步骤4、3-氨基金刚烷醇(5)的制备：
在配有温度计的250mL三口瓶中，加入浓硫酸和硝酸，冰浴条件下，快速搅拌20min，分批加入盐酸金刚烷胺至上述体系中，加入完毕，继续搅拌反应2h，撤掉冰浴，升至室温继续搅拌30h，反应液倾入少量冰中，搅拌至冰全融，调pH> 14，继续搅拌反应3h,抽滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤液萃取，收集有机层，减压蒸除溶剂，得白色固体；
步骤5、维格利汀(6)的制备：
在反应器中加入(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷一2-甲睛，3-氨基金刚烷醇，无水碳酸钾，碘化钾适量，有机溶剂A，加热回流2h，TLC检测，反应结束，旋干，得到淡黄色油状固体，乙酸乙酯重结晶得到产品。
2.根据权利要求1所述的一种维格利汀的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A包括甲苯、或THF、或DMF、或1,4-二氧六环。
3.根据权利要求1所述的一种维格利汀的制备方法，其特征在于，所述温度为35-65℃。
4.根据权利要求1所述的一种维格利汀的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂B包括二氯甲烷、或乙酸乙酯、或氯仿。
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