CN103848770A - 维格列汀中间体(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法 - Google Patents

维格列汀中间体(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103848770A
CN103848770A CN201410110087.8A CN201410110087A CN103848770A CN 103848770 A CN103848770 A CN 103848770A CN 201410110087 A CN201410110087 A CN 201410110087A CN 103848770 A CN103848770 A CN 103848770A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloracetyl
pyrrolidine
cyano group
ethyl acetate
add
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410110087.8A
Other languages
English (en)
Inventor
支永刚
赵玉燕
张振
吴德志
李桃桃
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHENGDU NUOWEIER BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
CHENGDU NUOWEIER BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHENGDU NUOWEIER BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical CHENGDU NUOWEIER BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201410110087.8A priority Critical patent/CN103848770A/zh
Publication of CN103848770A publication Critical patent/CN103848770A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，属于医药技术领域，它是以L-脯氨酸为主要起始原料，与氯乙酰氯发生酰胺化反应生成中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯，中间体Ⅰ通过羧基的酰胺化得到中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯，中间体Ⅱ进一步通过酰胺的脱水反应得到（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯。本发明提供的一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法具有合成路线简短、反应条件温和、绿色环保、成本低的优点，适宜于工厂化大规模生产。

Description

维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法。 
背景技术
糖尿病（Diabetes Inellitus）是一种多病因的代谢疾病，其特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病可发生于任何年龄，随着病程延长，容易并发全身神经、微血管和大血管病变等组织病理损害，并可导致心、脑、肾、神经及眼等组织器官的慢性、进行性病变，以致最终发生失明、下肢坏疽、尿毒症、脑中风或心肌梗死，甚至危及生命。随着生活水平的提高，糖尿病已成为一种常见病，其发病率也在逐年增加。目前，发达国家糖尿病的患病率已高达5%-10%，我国的患病率也已达3%。糖尿病病人中90%以上为Ⅱ型糖尿病，Ⅱ型糖尿病病人人体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但由于机体的胰岛素抵抗作用增强，而使胰岛素的作用效果不明显，因此患者体内的胰岛素缺乏是一种相对缺乏。在Ⅱ型糖尿病发病初期70%-85%的病人需要使用口服降糖药物治疗，目前临床常用的口服抗糖尿病药物包括磺酰脲类降糖药、双胍类降糖药、噻唑烷二酮类（格列酮类）。 
维格列汀（Vildagliptin）是一种选择性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制剂，给药后能快速抑制DPP-4活性，使空腹和餐后内源性血糖素GLP-1（胰高血糖素多肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的水平升高，进而增加β-细胞对葡萄糖的敏感性，促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。通过增加内源性GLP-1水平，维格列汀还能够增加α细胞对葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平与胰高血糖素的分泌量契合度提高。在高血糖期间，维格列汀通过升高肠降血糖素水平，增加胰岛素/胰高血糖素的比率，导致空腹和餐后肝脏葡萄糖生产量减少，进而降低血糖，适用于治疗Ⅱ型糖尿病。 
(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯是合成维格列汀的关键中间体，而现有技术关于(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的合成方法主要有以下两种： 
方法1.采用L-脯氨酸为最初始的原料，具体合成途径如下所示，通过氨基的BOC保护、 羧基的酰胺化、氨基的去保护、氨基的氯乙酰基化，最后通过酰胺的脱水缩合得到目标产物。 
Figure BDA0000480582130000021
方法2.采用如下路线合成，具体包括以下步骤： 
(1)L-脯氨酸与氯化亚砜发生酰化反应，得到L-脯氨酰氯； 
(2)L-脯氨酰氯与氨水发生反应生成L-脯氨酰胺； 
(3)L-脯氨酰胺与氯乙酰氯发生反应得到(2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基吡咯； 
(4)(2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基四氢吡咯在低温条件下与三氯氧磷发生脱水反应生成(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯。 
Figure BDA0000480582130000022
但上述两种方法分别具有以下缺点： 
方法1：该技术虽然比较成熟，但是该工艺路线比较繁琐，需要通过氨基的BOC保护和去保护，最终氨基脱水缩合时用到了毒性比较大三氯氧磷和高沸点溶剂N,N-二甲基甲酰胺，处理比较麻烦。该工艺虽然成熟，由于路线比较长、耗时长，不利于工业化。 
方法2.该合成方法的路线虽然短，但是第一步和二氯亚砜反应生成酰氯时会发生脯氨酸自身缩合反应生成脯氨酸的二聚体等，并且有酰胺向氰基转化时要用三氯氧磷和DMF，毒性大，后处理繁琐，由于这些缺点的存在使得该工艺不宜于工业化。 
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，该方法具有合成路线简短、反应条件温和、绿色环保、成本低的 优点，适宜于工厂化大规模生产。 
本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，合成路线为： 
Figure BDA0000480582130000031
以L-脯氨酸为主要起始原料，与氯乙酰氯发生酰胺化反应生成中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯，中间体Ⅰ通过羧基的酰胺化得到中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯，中间体Ⅱ进一步通过酰胺的脱水反应得到（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，具体包括以下步骤： 
S1.中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯的合成： 
将L-脯氨酸悬浮于溶剂中，加入缚酸剂，室温下缓慢加入氯乙酰氯，0～150℃油浴中搅拌反应1～72h，TLC跟踪反应待反应完成后，将反应溶液冷却至室温，加入乙酸乙酯分液萃取，有机相先用饱和食盐水洗、再用无水硫酸钠干燥，最后浓缩得粗产物中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯，粗产物中间体Ⅰ用乙酸乙酯重结晶得到精制的中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯；其中，所述L-脯氨酸、溶剂、缚酸剂、氯乙酰氯的重量比为1:2～10:1～5:1～3； 
S2.中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯的合成： 
将步骤S1所得精制的中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯悬浮于溶剂中，在1h内滴加缩合剂，升温至30～50℃，搅拌0.5～2h后加入含氨溶液，再次搅拌4～6h，将反应溶液抽滤，干燥后产物用乙酸乙酯重结晶，所得固体为中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯；其中，所述中间体Ⅰ、溶剂、缩合剂、含氨溶液的重量比为1:2～10:1～5:1～15； 
S3.（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的生成： 
将步骤S2所得中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯悬浮于溶剂中，冰浴下缓慢滴加脱水剂，加完后室温搅拌2～5h，反应完成后用饱和碳酸钠溶液调pH到9～10，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产物黄色固体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，粗产物用乙酸乙酯重结晶，所得白色固体为(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，其中，所述中间体Ⅱ、溶剂、脱水剂的重量比为1:2～10:1～5。 
进一步地，所述溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙酸乙酯、甲醇或乙醇。 
进一步地，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、N，N-二乙基甲胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾或氢氧化钠。 
进一步地，所述缩合剂为亚硫酰氯、三氯氧磷、HATU、HBTU、DCC或HOBT。 
进一步地，所述含氨溶液为氨气的四氢呋喃溶液、氨气的乙酸乙酯溶液、氨气的醇溶液、氯化铵、硫酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵或磷酸铵。 
进一步地，所述脱水剂为五氧化二磷、三氯氧磷、亚硫酰氯、三氟乙酸酐或乙酸酐。 
本发明具有以下优点：本发明以L-脯氨酸为主要起始原料，与氯乙酰氯发生酰胺化反应生成中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯，中间体Ⅰ通过羧基的酰胺化得到中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯，中间体Ⅱ进一步通过酰胺的脱水反应得到（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯。本发明的原料成本低，具有合成路线简短、反应条件温和、绿色环保的优点，对操作人员的伤害小、污染小，适宜于工厂化大规模生产。 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。 
实施例1：一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，具体包括以下步骤： 
S1.中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯的合成： 
将50gL-脯氨酸悬浮于溶剂甲苯中，加入缚酸剂三乙胺，室温下缓慢加入氯乙酰氯，0℃油浴中搅拌反应1h，TLC跟踪反应待反应完成后，将反应溶液冷却至室温，加入200ml乙酸乙酯分液萃取，有机相先用饱和食盐水洗、再用无水硫酸钠干燥，最后浓缩后得粗产物中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯，粗产物中间体Ⅰ用乙酸乙酯重结晶得到精制的中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯65.3g，产率为78.59%；其中，所述L-脯氨酸、甲苯、三乙胺、氯乙酰氯的重量比为1:2:1:1； 
S2.中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯的合成： 
将步骤S1所得精制的中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯50g悬浮于溶剂四氢呋喃中，在1h内滴加缩合剂亚硫酰氯，升温至30℃，搅拌0.5h后加入通入氨气的四氢呋喃溶液，再次搅拌4h，将反应溶液抽滤，干燥后产物用乙酸乙酯重结晶，所得固体为中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯48g，收率为98%；其中，所述中间体Ⅰ、四氢呋喃、亚硫酰氯、通入氨气的四氢呋喃溶液的重量比为1:2:1:1； 
S3.（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的生成： 
将步骤S2所得中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯50g悬浮于溶剂二氯甲烷中，冰浴下缓慢滴加脱水剂五氧化二磷，加完后室温搅拌2h，反应完成后用饱和碳酸钠溶液调pH到9，加入400ml二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产物黄色固体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，粗产物用乙酸乙酯重结晶，所得白色固体35g为(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，收率为80.7%，液相纯度为98.2%，其中，所述中间体Ⅱ、二氯甲烷、五氧化二磷的重量比为1:2:1。 
实施例2：一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，具体包括以下步骤： 
S1.中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯的合成： 
将50gL-脯氨酸悬浮于溶剂氯仿中，加入缚酸剂二异丙胺，室温下缓慢加入氯乙酰氯，150℃油浴中搅拌反应72h，TLC跟踪反应待反应完成后，将反应溶液冷却至室温，加入200ml乙酸乙酯分液萃取，有机相先用饱和食盐水洗、再用无水硫酸钠干燥，最后浓缩后得粗产物中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯，粗产物中间体Ⅰ用乙酸乙酯重结晶得到精制的中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯50g，产率为60.2%；其中，所述L-脯氨酸、氯仿、二异丙胺、氯乙酰氯的重量比为1:10:5:3； 
S2.中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯的合成： 
将步骤S1所得精制的中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯50g悬浮于溶剂二氧六环中，在1h内滴加缩合剂三氯氧磷，升温至50℃，搅拌2h后加入通入氨气的乙酸乙酯溶液，再次搅拌6h，将反应溶液抽滤，干燥后产物用乙酸乙酯重结晶，所得固体为中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯41g，收率为82.8%；其中，所述中间体Ⅰ、二氧六环、三氯氧磷、通入氨气的乙酸乙酯溶液的重量比为1:10:5:15； 
S3.（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的生成： 
将步骤S2所得中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯50g悬浮于溶剂乙酸乙酯中，冰浴下缓慢滴加脱水剂三氯氧磷，加完后室温搅拌5h，反应完成后用饱和碳酸钠溶液调pH到10，加入400ml二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产物黄色固体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，粗产物用乙酸乙酯重结晶，所得白色固体31g为(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，收率为71.6%，液相纯度为98.3%，其中，所述中间体Ⅱ、乙酸乙酯、三氯氧磷的重量比为1:10:5。 
实施例3：一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，具体包括以下步骤： 
S1.中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯的合成： 
将50gL-脯氨酸悬浮于溶剂甲醇中，加入缚酸剂二异丙基乙胺，室温下缓慢加入氯乙酰氯，15℃油浴中搅拌反应10h，TLC跟踪反应待反应完成后，将反应溶液冷却至室温，加入200ml乙酸乙酯分液萃取，有机相先用饱和食盐水洗、再用无水硫酸钠干燥，最后浓缩后得粗产物中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯，粗产物中间体Ⅰ用乙酸乙酯重结晶得到精制的中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯62g，产率为74.6%；其中，所述L-脯氨酸、甲醇、二异丙基乙胺、氯乙酰氯的重量比为1:4:2:1.5； 
S2.中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯的合成： 
将步骤S1所得精制的中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯50g悬浮于溶剂乙醇中，在1h内滴加缩合剂HATU，升温至35℃，搅拌1h后加入氨气的醇溶液，再次搅拌5h，将反应溶液抽滤，干燥后产物用乙酸乙酯重结晶，所得固体为中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯42g，收率为84.8%；其中，所述中间体Ⅰ、乙醇、HATU、氨气的醇溶液的重量比为1:4:2:5； 
S3.（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的生成： 
将步骤S2所得中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯50g悬浮于溶剂甲苯中，冰浴下缓慢滴加脱水剂亚硫酰氯，加完后室温搅拌3h，反应完成后用饱和碳酸钠溶液调pH到9，加入400ml二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产物黄色固体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，粗产物用乙酸乙酯重结晶，所得白色固体33g为(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，收率为76.2%，液相纯度为98%，其中，所述中间体Ⅱ、甲苯、亚硫酰氯的重量比为1:4:2。 
实施例4：一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，具体包括以下步骤： 
S1.中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯的合成： 
将50gL-脯氨酸悬浮于溶剂四氢呋喃中，加入缚酸剂N，N-二乙基甲胺，室温下缓慢加入氯乙酰氯，30℃油浴中搅拌反应25h，TLC跟踪反应待反应完成后，将反应溶液冷却至室温，加入200ml乙酸乙酯分液萃取，有机相先用饱和食盐水洗、再用无水硫酸钠干燥，最后浓缩后得粗产物中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯，粗产物中间体Ⅰ用乙酸乙酯重结晶得到精制的中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯61g，产率为73.4%；其中，所述L-脯氨酸、四氢呋喃、N，N-二乙基甲胺、氯乙酰氯的重量比为1:5:3:2； 
S2.中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯的合成： 
将步骤S1所得精制的中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯50g悬浮于溶剂中，在1h内滴加缩合剂，升温至40℃，搅拌1.5h后加入含氨溶液，再次搅拌4.5h，将反应溶液抽滤，干燥后产物用乙酸乙酯重结晶，所得固体为中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯46g，收率为92.9%；其中，所述中间体Ⅰ、溶剂、缩合剂、含氨溶液的重量比为1:6:3:8； 
S3.（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的生成： 
将步骤S2所得中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯50g悬浮于溶剂乙醇中，冰浴下缓慢滴加脱水剂三氟乙酸酐，加完后室温搅拌4h，反应完成后用饱和碳酸钠溶液调pH到10，加入400ml二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产物黄色固体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，粗产物用乙酸乙酯重结晶，所得白色固体32g为(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，收率为73.9%，液相纯度为98.4%，其中，所述中间体Ⅱ、乙醇、三氟乙酸酐的重量比为1:6:3。 
实施例5：一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，具体包括以下步骤： 
S1.中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯的合成： 
将50gL-脯氨酸悬浮于溶剂二氯甲烷中，加入缚酸剂碳酸钾，室温下缓慢加入氯乙酰氯，50℃油浴中搅拌反应50h，TLC跟踪反应待反应完成后，将反应溶液冷却至室温，加入200ml乙酸乙酯分液萃取，有机相先用饱和食盐水洗、再用无水硫酸钠干燥，最后浓缩后得粗产物中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯，粗产物中间体Ⅰ用乙酸乙酯重结晶得到精制的中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯45g，产率为54.2%；其中，所述L-脯氨酸、二氯甲烷、碳酸钾、氯乙酰氯的重量比为1:6:4:2.4； 
S2.中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯的合成： 
将步骤S1所得精制的中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯50g悬浮于溶剂二氧六环中，在1h内滴加缩合剂DCC，升温至45℃，搅拌1.8h后加入硫酸铵，再次搅拌5.5h，将反应溶液抽滤，干燥后产物用乙酸乙酯重结晶，所得固体为中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯42g，收率为84.8%；其中，所述中间体Ⅰ、二氧六环、缩合剂、硫酸铵的重量比为1:8:4:10； 
S3.（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的生成： 
将步骤S2所得中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯50g悬浮于溶剂二氯甲烷中，冰浴下缓慢滴加脱水剂乙酸酐，加完后室温搅拌4.5h，反应完成后用饱和碳酸钠溶液调pH到10，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产物黄色固体(2S)-N-氯乙 酰基-2-氰基四氢吡咯，粗产物用乙酸乙酯重结晶，所得白色固体35.2g为(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，收率为81.2%，液相纯度为98.4%，其中，所述中间体Ⅱ、二氯甲烷、脱水剂的重量比为1:8:4。 
实施例6：一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，具体包括以下步骤： 
S1.中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯的合成： 
将50gL-脯氨酸悬浮于溶剂乙酸乙酯中，加入缚酸剂碳酸氢钾，室温下缓慢加入氯乙酰氯，100℃油浴中搅拌反应64h，TLC跟踪反应待反应完成后，将反应溶液冷却至室温，加入200ml乙酸乙酯分液萃取，有机相先用饱和食盐水洗、再用无水硫酸钠干燥，最后浓缩后得粗产物中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯，粗产物中间体Ⅰ用乙酸乙酯重结晶得到精制的中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯66.2g，产率为79.1%；其中，所述L-脯氨酸、乙酸乙酯、碳酸氢钾、氯乙酰氯的重量比为1:8.5:4.2:2.8； 
S2.中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯的合成： 
将步骤S1所得精制的中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯50g悬浮于溶剂二氧六环中，在1h内滴加缩合剂HOBT，升温至40℃，搅拌1.8h后加入氯化铵，再次搅拌5.2h，将反应溶液抽滤，干燥后产物用乙酸乙酯重结晶，所得固体为中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯48.8g，收率为98.6%；其中，所述中间体Ⅰ、二氧六环、HOBT、氯化铵的重量比为1:9:1:13； 
S3.（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的生成： 
将步骤S2所得中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯50g悬浮于溶剂四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加脱水剂五氧化二磷，加完后室温搅拌3h，反应完成后用饱和碳酸钠溶液调pH到9，加入400ml二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产物黄色固体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，粗产物用乙酸乙酯重结晶，所得白色固体35.6g为(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，收率为81.2%，其中，所述中间体Ⅱ、四氢呋喃、脱水剂五氧化二磷的重量比为1:9:1。 

Claims (6)

1.一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，其特征在于，合成路线为：
Figure FDA0000480582120000011
以L-脯氨酸为主要起始原料，与氯乙酰氯发生酰胺化反应生成中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯，中间体Ⅰ通过羧基的酰胺化得到中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯，中间体Ⅱ进一步通过酰胺的脱水反应得到（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，具体包括以下步骤：
S1.中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯的合成：
将L-脯氨酸悬浮于溶剂中，加入缚酸剂，室温下缓慢加入氯乙酰氯，0～150℃油浴中搅拌反应1～72h，TLC跟踪反应待反应完成后，将反应溶液冷却至室温，加入乙酸乙酯分液萃取，有机相先用饱和食盐水洗、再用无水硫酸钠干燥，最后浓缩得粗产物中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯，粗产物中间体Ⅰ用乙酸乙酯重结晶得到精制的中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯；其中，所述L-脯氨酸、溶剂、缚酸剂、氯乙酰氯的重量比为1:2～10:1～5:1～3；
S2.中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯的合成：
将步骤S1所得精制的中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯悬浮于溶剂中，在1h内滴加缩合剂，升温至30～50℃，搅拌0.5～2h后加入含氨溶液，再次搅拌4～6h，将反应溶液抽滤，干燥后产物用乙酸乙酯重结晶，所得固体为中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯；其中，所述中间体Ⅰ、溶剂、缩合剂、含氨溶液的重量比为1:2～10:1～5:1～15；
S3.（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的生成：
将步骤S2所得中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯悬浮于溶剂中，冰浴下缓慢滴加脱水剂，加完后室温搅拌2～5h，反应完成后用饱和碳酸钠溶液调pH到9～10，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产物黄色固体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，粗产物用乙酸乙酯重结晶，所得白色固体为(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，其中，所述中间体Ⅱ、溶剂、脱水剂的重量比为1:2～10:1～5。
2.如权利要求1所述的一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙酸乙酯、甲醇或乙醇。
3.如权利要求1所述的一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、N，N-二乙基甲胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾或氢氧化钠。
4.如权利要求1所述的一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为亚硫酰氯、三氯氧磷、HATU、HBTU、DCC或HOBT。
5.如权利要求1所述的一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，其特征在于，所述含氨溶液为氨气的四氢呋喃溶液、氨气的乙酸乙酯溶液、氨气的醇溶液、氯化铵、硫酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵或磷酸铵。
6.如权利要求1所述的一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，其特征在于，所述脱水剂为五氧化二磷、三氯氧磷、亚硫酰氯、三氟乙酸酐或乙酸酐。
CN201410110087.8A 2014-03-21 2014-03-21 维格列汀中间体(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法 Pending CN103848770A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410110087.8A CN103848770A (zh) 2014-03-21 2014-03-21 维格列汀中间体(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410110087.8A CN103848770A (zh) 2014-03-21 2014-03-21 维格列汀中间体(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103848770A true CN103848770A (zh) 2014-06-11

Family

ID=50856933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410110087.8A Pending CN103848770A (zh) 2014-03-21 2014-03-21 维格列汀中间体(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103848770A (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104326961A (zh) * 2014-11-20 2015-02-04 海南中和药业有限公司 一种维格列汀的合成工艺
CN104387309A (zh) * 2014-11-19 2015-03-04 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种α-葡糖苷酶抑制剂中间体的合成方法
CN104610123A (zh) * 2014-08-25 2015-05-13 天津药物研究院 (s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸的制备方法
CN105712920A (zh) * 2014-12-04 2016-06-29 南京优科生物医药研究有限公司 一种维格列汀的制备方法
CN105712919A (zh) * 2014-12-04 2016-06-29 南京优科生物医药研究有限公司 酰胺缩合剂在维格列汀合成方法中的应用
CN106187849A (zh) * 2016-07-05 2016-12-07 天津民祥生物医药股份有限公司 一种(s)‑1‑(2‑氯乙酰氯)‑2‑腈基吡咯烷粗品的纯化方法
CN107793341A (zh) * 2016-09-06 2018-03-13 江苏天士力帝益药业有限公司 一种维格列汀中间体的制备方法
CN111606837A (zh) * 2020-06-15 2020-09-01 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种维格列汀的合成方法
CN115650984A (zh) * 2022-09-07 2023-01-31 江苏君若药业有限公司 一种安那格列汀的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103641761A (zh) * 2013-11-22 2014-03-19 沈阳化工大学 一种维格利汀的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103641761A (zh) * 2013-11-22 2014-03-19 沈阳化工大学 一种维格利汀的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PENG, JUN, ET AL.: "A cost-effective method to prepare pure vildagliptin", 《LETTERS IN ORGANIC CHEMISTRY》, vol. 10, no. 3, 31 December 2013 (2013-12-31), pages 159 - 163, XP009173193 *
SANTOSH K. SINGH,ET AL.: "Synthesis of (S)-1-(2-chloroacetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile: A key intermediate for dipeptidyl peptidase IV inhibitors", 《BEILSTEIN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》, vol. 4, no. 20, 12 June 2008 (2008-06-12), pages 1 - 5, XP009146853, DOI: 10.3762/bjoc.4.20 *
周春隆: "《精细化工实验法》", 31 July 1998, 中国石化出版社, article "酰氯的N-酰化", pages: 93 *
王延安等: "(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成与表征", 《精细化工中间体》, vol. 40, no. 1, 28 February 2010 (2010-02-28), pages 27 - 30 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104610123A (zh) * 2014-08-25 2015-05-13 天津药物研究院 (s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸的制备方法
CN104387309A (zh) * 2014-11-19 2015-03-04 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种α-葡糖苷酶抑制剂中间体的合成方法
WO2016078109A1 (zh) * 2014-11-19 2016-05-26 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种α-葡糖苷酶抑制剂中间体的合成方法
CN104326961A (zh) * 2014-11-20 2015-02-04 海南中和药业有限公司 一种维格列汀的合成工艺
CN105712920A (zh) * 2014-12-04 2016-06-29 南京优科生物医药研究有限公司 一种维格列汀的制备方法
CN105712919A (zh) * 2014-12-04 2016-06-29 南京优科生物医药研究有限公司 酰胺缩合剂在维格列汀合成方法中的应用
CN105712919B (zh) * 2014-12-04 2018-12-21 南京优科生物医药研究有限公司 酰胺缩合剂在维格列汀合成方法中的应用
CN105712920B (zh) * 2014-12-04 2018-12-21 南京优科生物医药研究有限公司 一种维格列汀的制备方法
CN106187849A (zh) * 2016-07-05 2016-12-07 天津民祥生物医药股份有限公司 一种(s)‑1‑(2‑氯乙酰氯)‑2‑腈基吡咯烷粗品的纯化方法
CN107793341A (zh) * 2016-09-06 2018-03-13 江苏天士力帝益药业有限公司 一种维格列汀中间体的制备方法
CN111606837A (zh) * 2020-06-15 2020-09-01 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种维格列汀的合成方法
CN115650984A (zh) * 2022-09-07 2023-01-31 江苏君若药业有限公司 一种安那格列汀的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103848770A (zh) 维格列汀中间体(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法
EA015687B1 (ru) Полиморфы
CN102311448B (zh) 噻吩并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂
ES2625329T3 (es) Agentes bloqueantes neuromusculares asimétricos reversibles de duración ultra-corta, corta o intermedia
CN1786019A (zh) 丙－谷二肽的制造方法
CN105968093A (zh) 琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN113214259B (zh) 己酮可可碱的合成方法
CN102050802A (zh) 一种具有抗缺氧药理活性的n-（2-羟乙基）阿魏酰胺硝酸酯衍生物及其制备方法
CN103420980A (zh) 达比加群衍生物
CN107056926B (zh) 一类带有醚键的艾塞那肽（Exendin－4）类似物及其应用
CN103319399B (zh) 阿格列汀中间体r-3-氨基哌啶双盐酸盐的制备方法
CN111518009B (zh) 一种脂肪酸衍生物及其合成方法
CN106905444A (zh) 淫羊藿苷与透明质酸的结合物及其制备方法和应用
CN106905193A (zh) 芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物及其制备方法和应用
CN103804266B (zh) 一种维达列汀中间体的合成方法
CN107298708B (zh) 一种带有醚键的胰高血糖素样肽-1(glp-1)类似物及其应用
CN110483545A (zh) 二氢青蒿素含肟酚类衍生物、合成方法及应用
CN111909073A (zh) 一种制备高纯度脂肪酸衍生物的方法
CN104030958A (zh) 一种（s）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成方法
CN104001150A (zh) 光学纯的二肽类衍生物及其制备方法和在医药上的用途
CN103333094B (zh) 一种脯氨酸结晶精制的工艺方法
CN104788537B (zh) 一种四肽化合物及其制备方法和应用
CN102775413A (zh) 氨基取代吴茱萸次碱类似物及其合成方法与在制备抗肥胖症药物中的应用
WO2022062401A1 (zh) 一种泰格列净的制备方法
CN104387309A (zh) 一种α-葡糖苷酶抑制剂中间体的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20140611