CN104610123A - (s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸的制备方法 - Google Patents

(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸的制备方法 Download PDF

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李玲
韩世磊
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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(Ⅰ)的制备方法。本发明的方法是以L-脯氨酸与氯乙酰氯为反应原料，在有机溶剂与水组成的混合溶剂中进行反应，高收率地得到高纯度的目标产物。解决了过去方法中原料L-脯氨酸不溶于有机溶剂，不利于反应进行，产物的纯度低，杂质多，造成药物维格列汀的纯化困难等问题。

Description

(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新型抗糖尿病药物二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂维格列汀中间体的制备方法。
背景技术
维格列汀(Vildagliptin)是由诺华制药公司研制的特异性二肽酰肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，主要用于治疗Ⅱ型糖尿病。2007年9月28日，获得欧盟委员会批准，在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。
维格列汀片于2011年8月获我国SFDA批准进口上市，商品名为“佳维乐”，规格为50mg/片。本品是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP-IV抑制剂。通过抑制在体内降解失活胰高血糖素样肽片段(GLP-1)的二肽基肽酶IV(DPP-IV),抑制高血糖素的分泌，使胰岛β细胞增殖并提高葡萄糖耐受水平。对糖尿病显示出良好的治疗效果，而且不会引起患者体重增加,导致低血糖的风险小。因此，DPP-IV抑制剂是最具前景的Ⅱ型糖尿病治疗药物。
维格列汀化学名：1-[2-(3-羟基-金刚烷-1-氨基)-乙酰基]吡咯烷-2(S)-腈化学结构式：
维格列汀的合成路线：
其中，(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(Ⅰ)为中间体之一。
在文献Beiletein Jouenal of Organic Chemistry，2008，20(4):1～5中报道了(Ⅰ)合成方法，以L-脯氨酸为起始原料，悬浮于四氢呋喃中，与氯乙酰氯反应后，加入水稀释有机溶剂四氢呋喃，再用乙酸乙酯萃取，分离产物，收率81.1％。该方法存在的问题主要有：(1)原料L-脯氨酸易溶于水，而不溶于有机溶剂四氢呋喃，原料悬浮于四氢呋喃中反应进行比较困难；(2)后处理采用水稀释四氢呋喃并用乙酸乙酯萃取分离产物的办法，会有部分产品溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中而损失；(3)四氢呋喃价格较贵，而且一旦与水互溶后很难回收利用，不但提高了成本，排放的废液还会造成环境污染。
发明内容
本发明针对维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(Ⅰ)制备方法所存在的问题，不拘常规的设计了一系列实验方案，经过反复的试验研究和改进，发明了一种新的制备方法，克服了目前方法存在的诸多缺点。新方法在反应体系中大胆引进了易溶于反应物L-脯氨酸的水，并用廉价的有机溶剂，如二氯甲烷替代了四氢呋喃，同时加入缚酸剂。本发明的方法具有以下特点：(1)反应物L-脯氨酸溶于水后，有利于反应的进行；(2)反应产物及时转移溶入有机溶剂二氯甲烷中，不但可以促进反应进行完全，而且后处理仅需把二氯甲烷与水层分离，即可得到高纯度的产物(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(Ⅰ)；(3)加入廉价的缚酸剂碳酸氢钠等，及时中和反应生成的盐酸，维持在弱酸性环境下，有利于反应进行，提高收率，并防止生成的盐酸气外溢污染环境。(4)有机溶剂二氯甲烷可以回收再使用，降低了制造成本，有利于环境保护。
本发明的制备方法，首先将L-脯氨酸溶于水中，加入有机溶剂二氯甲烷及缚酸剂碳酸氢钠，快速搅拌下，控制反应温度，滴加氯乙酰氯，反应完成后用盐酸酸化，分离二氯甲烷层，浓缩、回收二氯甲烷，加入异丙醚析晶，即可得到高纯度的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(Ⅰ)，收率90％。
其中，作为缚酸剂碳酸氢钠可以不加或改用碳酸钠、三乙胺等。
反应物L-脯氨酸:氯乙酰氯:缚酸剂(摩尔比)为1:1～1.5:0～2.0优选1:1～1.15:1～1.30。
反应温度为0～20℃，优选0～5℃。
反应时间为0.5～3小时，优选0.5～1小时。
有机溶剂可以使用二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、苯等。
附图说明
图1为(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合实例更加详细地说明本发明，当然不能认为本发明仅限于此例。
实施例1
在2L的反应瓶中加入L-脯氨酸150g(1.30mol)，加入200ml的水搅拌溶解，加入固体碳酸氢钠133g(1.58mol)及二氯甲烷1200ml，快速搅拌降温至0～5℃，滴加氯乙酰氯110ml(1.46mol)，滴加完毕维持低温搅拌反应30分钟。加入100ml浓盐酸。分离有机层待用，水层用二氯甲烷萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠脱水干燥后，浓缩有机相，残留物加入300ml异丙醚搅拌析晶，过滤得白色至类白色粉末状固体225g，收率90.4％，HPLC纯度98.75％，mp 110～112℃。1HNMR(CDCl3)δ：1.92-2.32(m，4H)，3.58-3.71(m，2H)，4.0-4.1(m，2H，-CH2Cl)，4.53-4.60(m，1H，-CH)，7.24(s，1H，-COOH)(见图1)。
实施例2
在2L的反应瓶中加入L-脯氨酸150g(1.30mol)，加入300ml的水搅拌溶解，加入固体碳酸钠275.6g(2.60mol)及三氯甲烷1200ml，快速搅拌降温至0～5℃，滴加氯乙酰氯113ml(1.50mol)，滴加完毕维持低温搅拌反应1小时。加入150ml浓盐酸。分离有机层待用，水层用三氯甲烷萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠脱水干燥后，浓缩有机相，残留物加入300ml异丙醚搅拌析晶，过滤得白色至类白色粉末状固体212.1g，收率85.2％，HPLC纯度99.0％，mp110～112℃。1HNMR(CDCl3)δ：1.92-2.32(m，4H)，3.58-3.71(m，2H)，4.0-4.1(m，2H，-CH2Cl)，4.53-4.60(m，1H，-CH)，7.24(s，1H，-COOH)(见图1)。
实施例3
在2L的反应瓶中加入L-脯氨酸150g(1.30mol)，加入200ml的水搅拌溶解，加入甲苯1200ml，搅拌降温至0～5℃，加入三乙胺180.2ml(1.30mol)，搅拌10分钟，开始滴加氯乙酰氯97.9ml(1.30mol)，滴加完毕于20℃搅拌反应30分钟。加入100ml浓盐酸。分离有机层待用，水层用甲苯萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠脱水干燥后，浓缩有机相，残留物加入300ml异丙醚搅拌析晶，过滤得白色至类白色粉末状固体204.5g，收率82.2％，HPLC纯度98.5％，mp110～112℃。1H NMR(CDCl3)δ：1.92-2.32(m，4H)，3.58-3.71(m，2H)，4.0-4.1(m，2H，-CH2Cl)，4.53-4.60(m，1H，-CH)，7.24(s，1H，-COOH)(见图1)。
实施例4
在2L的反应瓶中加入L-脯氨酸150g(1.30mol)，加入200ml的水搅拌溶解，加入苯1200ml，搅拌降温至0～5℃，滴加氯乙酰氯110ml(1.46mol)，滴加完毕维持低温搅拌反应3小时。加水100ml，分离有机层待用，水层用苯萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠脱水干燥后，浓缩有机相，残留物加入300ml异丙醚搅拌析晶，过滤得白色至类白色粉末状固体215.3g，收率86.5％，HPLC纯度98.6％，mp110～112℃。1H NMR(CDCl3)δ：1.92-2.32(m，4H)，3.58-3.71(m，2H)，4.0-4.1(m，2H，-CH2Cl)，4.53-4.60(m，1H，-CH)，7.24(s，1H，-COOH)(见图1)。

Claims (7)

1.一种制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(Ⅰ)的方法，其特征在于，在水和有机溶剂组成的两相溶剂体系中，以L-脯氨酸为原料，与氯乙酰氯反应得到目标产物(Ⅰ)；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯；优选为二氯甲烷或甲苯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应时可以使用缚酸剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸钠或三乙胺；优选碳酸氢钠。
5.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，反应物L-脯氨酸:氯乙酰氯:缚酸剂的摩尔比为1:1～1.5:0～2.0优选1:1～1.15:1～1.30。
6.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，反应温度为0～20℃，优选0～5℃。
7.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，反应时间为0.5～3小时，优选0.5～1小时。
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