WO2016155596A1 - 一种3-卤代-d-丙氨酸甲酯或其酸式盐的合成方法 - Google Patents

一种3-卤代-d-丙氨酸甲酯或其酸式盐的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2016155596A1
WO2016155596A1 PCT/CN2016/077537 CN2016077537W WO2016155596A1 WO 2016155596 A1 WO2016155596 A1 WO 2016155596A1 CN 2016077537 W CN2016077537 W CN 2016077537W WO 2016155596 A1 WO2016155596 A1 WO 2016155596A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl ester
acid salt
halo
alanine methyl
reaction
Prior art date
Application number
PCT/CN2016/077537
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
傅德进
吴植献
杨勇
温伟江
Original Assignee
浙江海正药业股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 浙江海正药业股份有限公司 filed Critical 浙江海正药业股份有限公司
Publication of WO2016155596A1 publication Critical patent/WO2016155596A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

Definitions

  • the invention relates to the technical field of medicine, in particular to a method for synthesizing 3-halo-D-alanine methyl ester or an acid salt thereof.
  • D-cycloserine (Cycloserine) as a second-line drug against tuberculosis, because its drug resistance is slower than other anti-tuberculosis drugs, and there is no cross-resistance between other anti-tuberculosis drugs, so the market prospect is broader.
  • the D-cycloserine synthesis method reported in the literature generally uses D-serine or D-serine methyl ester acid salt as a starting material, and both of them must be subjected to a halogenation or cyclization reaction to obtain D-cycloserine.
  • 3-Halo-D-alanine methyl ester or its acid salt is an important intermediate for the preparation of D-cycloserine, wherein the halogenation step is a difficulty in the preparation of the entire D-cycloserine process.
  • PCl 5 as a chlorination reagent.
  • the process needs to add PCl 5 powder in batches at low temperature (-20 to -10 °C).
  • the reaction process will produce a large amount of waste acid, which is difficult to enlarge.
  • Plattener P A et al. proposed a simple method for the synthesis of methyl D-2-amino-3-chloropropionate hydrochloride.
  • the method uses D-serine methyl ester hydrochloride as a raw material, and chlorination reaction with phosphorus pentachloride in chloroform to form D-2-amino-3-chloropropionate methyl ester hydrochloride.
  • the process has the following points Insufficient: First, the PCl 5 used is a solid powder, which is highly dangerous and difficult to feed. Secondly, when PCl 5 is used as a chlorination reagent, a large amount of waste acid (4 eq of HCl and 1 eq of H 3 PO 4 ) is generated. It is required to react at low temperature (-20 ⁇ -15 ° C), energy consumption is large, and the product is not easy to filter.
  • U.S. Patent No. 6,372,941 discloses a process for the preparation of beta-halo- ⁇ -aminocarboxylic acids by treating D-serine and thionyl chloride as starting materials, preferably in ether solvents.
  • the reaction solution is concentrated under vacuum to half of the original volume, the concentrate (slurry) is filtered, and the filtrate is dried under reduced pressure to obtain dry crystals.
  • the process is as follows:
  • the reaction is preferably carried out in the presence of HCl gas.
  • the disadvantages of this method are: (1) the raw material HCl is a gas, stored in a compressed steel cylinder, used There are safety hazards, (2) HCl gas will have a certain corrosive effect on the equipment during the amplification process; (3) When the process wants to obtain a higher yield during the reaction, the amount of HCl gas used in the substrate needs to be Above 3 molar equivalents, a large amount of spent acid will eventually form.
  • the defects of this process are: (1) the halogenated reagent dibromo sulfoxide used in the process is relatively high in price, and the atomic economy is lower than that of thionyl chloride; (2) the overall yield of the process is low ( 85%), many by-products.
  • the present invention provides a novel method for preparing 3-halo-D-alanine methyl ester hydrochloride, which is simple and safe to operate, mild in reaction conditions, and low in production cost.
  • the yield and purity are high, and the production of waste acid is greatly reduced, which is very suitable for industrial production.
  • the present invention provides a process for preparing 3-halo-D-alanine methyl ester or an acid salt thereof, which comprises: reacting a halogenating agent with D-serine methyl ester or an acid thereof in an organic solvent The salt is reacted to give 3-halo-D-alanine methyl ester or an acid salt thereof.
  • the method comprises: first adding D-serine methyl ester or its acid salt to an organic solvent, and then slowly dropping the halogenated reagent into the reaction system, and the temperature of the system is controlled at -10-10 ° C, preferably -5 After completion of the dropwise addition of the halogenated reagent at -5 ° C, the temperature of the system is raised to 20-50 ° C, preferably 30-45 ° C, and the reaction is started.
  • the reaction time is 8-16 hours, preferably 12 hours, and filtered to obtain 3-halo- D-alanine methyl ester or its acid salt.
  • the molar ratio of the halogenating agent to D-serine methyl ester or its acid salt is preferably from 2:1 to 1:1, preferably from 1.5:1 to 1.2:1.
  • the halogenating agent is preferably thionyl chloride.
  • the 3-halo-D-alanine methyl ester or an acid salt thereof is preferably 3-chloro-D-alanine methyl ester or an acid salt thereof, wherein the acid salt is preferably a hydrochloride salt.
  • the organic solvent may be selected from the group consisting of acetonitrile, dichloromethane, chloroform, cyclohexane, an ether solvent or a mixture thereof, preferably a mixed solution of acetonitrile and dichloromethane.
  • the organic solvent is dichloromethane and acetonitrile, dichloromethane and acetonitrile.
  • the volume ratio is preferably from 1:3 to 3:1, more preferably from 1:2 to 2:1, still more preferably from 0.75 to 1.75:1.
  • the invention adopts acetonitrile and dichloromethane as reaction solvents for the first time, successfully solves the technical problems existing in the prior art, greatly improves the operation safety in the industrial production of D-cycloserine intermediates, and the process is more environmentally friendly and the reaction conditions are mild.
  • the cost is low, and the halogenated reagent SOCl 2 is liquid, which is more convenient to be put into the reaction system than PCl 5 , and the product is easy to be filtered, which is very suitable for industrial production, is convenient for industrial amplification, and finally obtains product yield and purity. All are very high.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种3-卤代-D-丙氨酸甲酯或其酸式盐的合成方法，该方法通过D-丝氨酸甲酯或其酸式盐与卤代试剂在有机溶剂中反应，制备得到3-卤代-D-丙氨酸甲酯或其酸式盐，该化合物是制备D-环丝氨酸的重要中间体。本发明所采用的方法工艺操作简便、安全性高，反应条件温和，收率高，成本低，并且大大减少了废酸的产生，非常适合工业化生产。

Description

一种3-卤代-D-丙氨酸甲酯或其酸式盐的合成方法
本申请要求申请日为2015年4月3日的中国专利申请CN201510159035.4的优先权。本申请引用该中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种3-卤代-D-丙氨酸甲酯或其酸式盐的合成方法。
背景技术
D-环丝氨酸(Cycloserine)作为抗结核病的二线药物，由于其耐药性比其它抗结核药发生缓慢，与其它抗结核药之间无交叉耐药性，故市场前景比较广阔。化学名：右旋-4-氨基-3-四氢异恶唑酮；其结构式如下所示：
Figure PCTCN2016077537-appb-000001
目前文献报道的D-环丝氨酸合成方法，一般以D-丝氨酸或D-丝氨酸甲酯酸式盐为起始原料，其中均必需经过卤代、环合两步反应制得D-环丝氨酸。3-卤代-D-丙氨酸甲酯或其酸式盐是制备D-环丝氨酸重要中间体，其中卤代步骤是制备D-环丝氨酸整条工艺中的难点。
目前国内通用的工艺是用PCl5做氯代试剂，该工艺需在低温下(-20至-10℃)分批加入PCl5粉末，反应过程会产生大量的废酸，放大生产有一定难度。
Plattener P A等人提出了一种合成D-2-氨基-3-氯丙酸甲酯盐酸盐的简单方法。该方法以D-丝氨酸甲酯盐酸盐为原料，在氯仿中与五氯化磷发生氯代反应生成D-2-氨基-3-氯丙酸甲酯盐酸盐，该工艺存在以下几点不足：一 是采用的PCl5为固体粉末，危险性较高，且不易投料，二是PCl5作为氯代试剂时会产生大量的废酸(4eq的HCl以及1eq的H3PO4)，三是需在低温下反应(-20～-15℃)，能耗较大，且产物不易过滤。
Figure PCTCN2016077537-appb-000002
美国专利US 6372941公开了一种制备β-卤代-α-氨基羧酸的方法，其过程为：以D-丝氨酸和亚硫酰(二)氯为原料，在优选为醚类溶剂中进行氯代反应，反应液在真空下浓缩至原体积的一半，过滤该浓缩物(浆料)，滤液于减压下干燥，得干的晶体，工艺流程如下：
Figure PCTCN2016077537-appb-000003
该专利文献进一步指出，为了能够达到较高的收率，该反应较好是在HCl气体的存在下进行，这种方法的缺点是：(1)原料HCl为气体，储存在压缩钢瓶中，使用时存在安全隐患，(2)HCl气体在放大生产过程中会对设备有一定腐蚀作用；(3)该工艺在反应过程中想获得较高收率时，HCl气体的使用量需在底物的3个摩尔当量以上，最终会形成大量的废酸。
Hee-Kwon Kim等在文献Simple and efficient synthetic routes to D-cycloserine(Tetrahedron Letters 53(2012)1668–1670)中报道了一种制备3-溴丙氨酸甲酯溴氢酸盐的合成方法，该工艺是以D-丝氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，环己烷作为反应溶剂，二溴亚砜作为卤代试剂，在DMF的催化作用下生成3-溴丙氨酸甲酯溴氢酸盐，该工艺的缺陷在于：(1)该工艺中使用的卤代试剂二溴亚砜价格偏高，原子经济性与二氯亚砜相比较低；(2)该工艺的总收率低(85％)，副产物多。
Figure PCTCN2016077537-appb-000004
上述公开的3-卤代-D-丙氨酸甲酯酸式盐或其类似物的合成都存在缺陷，无法满足工业化生产的需求，因此，急需一种操作简便、安全，条件温和，成本低廉且环境友好的生产工艺。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种新的制备3-卤代-D-丙氨酸甲酯盐酸盐的方法，该方法操作简单、安全，反应条件温和，生产成本低，收率和纯度高，同时大大降低了废酸的产生，非常适合工业化生产。
本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明提供了一种制备3-卤代-D-丙氨酸甲酯或其酸式盐的方法，所述方法包括：在有机溶剂中，使卤代试剂与D-丝氨酸甲酯或其酸式盐进行反应，得到3-卤代-D-丙氨酸甲酯或其酸式盐。
优选地，该方法包括：先将D-丝氨酸甲酯或其酸式盐加入到有机溶剂中，再将卤代试剂缓慢滴入反应体系中，体系温度控制在-10-10℃，优选-5-5℃，卤代试剂滴加完成后，将体系温度升至20-50℃，优选30-45℃，开始反应，反应时间为8-16小时，优选12小时，过滤得到3-卤代-D-丙氨酸甲酯或其酸式盐。
在本发明中，卤代试剂与D-丝氨酸甲酯或其酸式盐的摩尔比优选为2:1-1:1，优选为1.5:1-1.2:1。所述的卤代试剂优选为二氯亚砜。所述的3-卤代-D-丙氨酸甲酯或其酸式盐优选为3-氯-D-丙氨酸甲酯或其酸式盐，其中酸式盐优选盐酸盐。所述的有机溶剂可选自乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、环己烷、醚类溶剂或其混合物，优选为乙腈和二氯甲烷的混合溶液。
在本发明中，所述的有机溶剂若为二氯甲烷和乙腈，二氯甲烷和乙腈的 体积比优选为1:3-3:1，更优选为1:2-2:1，进一步优选为0.75-1.75:1。
本发明一具体实施例的反应式如下：
本发明首次采用乙腈和二氯甲烷作为反应溶剂，成功解决了现有技术中存在的技术问题，大大提高了D-环丝氨酸中间体工业化生产中的操作安全性，而且工艺更加环保，反应条件温和，成本低，同时所采用的卤代试剂SOCl2为液体，相比PCl5更便于投入到反应体系中，且产物易于过滤，非常适合工业化生产，便于工业化放大，最后得到的产物收率和纯度都很高。
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，以下实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，凡根据本发明的构思前提下做的简单改进，都应该涵盖在本发明的保护范围之内。
具体实施方式
实施例1
在1L四口烧瓶中，加入乙腈150ml和二氯甲烷450ml，称取60g D-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.386mol)加入到混合溶剂中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl2 34.4ml(0.463mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至30℃。反应12h后，过滤得白色固体61.4g(纯度96.8％)，3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐，收率88.5％。
实施例2
在1L四口烧瓶中，加入乙腈200ml和二氯甲烷400ml，称取60gD-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.386mol)加入到混合溶剂中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl2 34.4ml(0.463mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至30℃。反应12h后，过滤得白色固体63.4g(纯度97％)，3-氯-D-丙氨酸 甲酯盐酸盐，收率91.6％。
实施例3
在1L四口烧瓶中，加入乙腈300ml和二氯甲烷300ml，称取60gD-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.386mol)加入到混合溶剂中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl2 34.4ml(0.463mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至20℃。反应12h后，过滤得白色固体64.92g(纯度97％)，3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐，收率93.8％。
实施例4
在1L四口烧瓶中，加入乙腈400ml和二氯甲烷200ml，称取60gD-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.386mol)加入到混合溶剂中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl2 43ml(0.579mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至30℃。反应12h后，过滤得白色固体63.6g(纯度96.3％)，3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐，收率91.2％。
实施例5
在1L四口烧瓶中，加入乙腈450ml和二氯甲烷150ml，称取60gD-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.386mol)加入到混合溶剂中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl2 34.4ml(0.463mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至30℃。反应12h后，过滤得白色固体61.6g(纯度96.3％)，3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐，收率88.4％。
实施例6
在1L四口烧瓶中，加入乙腈300ml和二氯甲烷300ml，称取60gD-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.386mol)加入到混合溶剂中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl2 57.4ml(0.772mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至30℃。反应12h后，过滤得白色固体62.2g(纯度95.9％)，3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐，收率88.8％。
实施例7
在1L四口烧瓶中，加入乙腈300ml和二氯甲烷300ml，称取60gD-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.386mol)加入到混合溶剂中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl2 34.4ml(0.463mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至50℃。反应12h后，过滤得白色固体63.9g(纯度95％)，3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐，收率90.4％。
实施例8
在1L四口烧瓶中，加入乙腈342ml和二氯甲烷257ml，称取60gD-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.386mol)加入到混合溶剂中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl2 34.4ml(0.463mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至45℃。反应12h后，过滤得白色固体64.7g(纯度97.1％)，3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐，收率93.6％。
实施例9
在1L四口烧瓶中，加入乙腈218ml和二氯甲烷382ml，称取60gD-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.386mol)加入到混合溶剂中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl2 28.7ml(0.386mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至30℃。反应12h后，过滤得白色固体63.4g(纯度96.1％)，3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐，收率90％。
实施例10
在1L四口烧瓶中，加入乙腈300ml和二氯甲烷300ml，称取60gD-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.386mol)加入到混合溶剂中，搅拌均匀，降温至-10℃，然后缓慢加入SOCl2 34.4ml(0.463mol)，保持温度在-10℃，加完SOCl2后升温至30℃。反应8h后，过滤得白色固体64.2g(纯度97.7％)，3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐，收率93.4％。
实施例11
在1L四口烧瓶中，加入乙腈300ml和二氯甲烷300ml，称取60g D-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.386mol)加入到混合溶剂中，搅拌均匀，降温至10℃， 然后缓慢加入SOCl2 34.4ml(0.463mol)，保持温度在10℃，加完SOCl2后升温至30℃。反应16h后，过滤得白色固体63.8g(纯度96.2％)，3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐，收率91.4％。
实施例12
在500ml四口烧瓶中，加入乙腈300ml，将30gD-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到乙腈中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl2 17.2ml(0.23mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至35℃。反应12h后，过滤得棕色固体21.1g(纯度82.1％)，3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐，收率51.6％。
实施例13
在500ml四口烧瓶中，加入二氯甲烷300ml，称取30gD-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到二氯甲烷中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl2 17.2ml(0.23mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至35℃。反应12h后，过滤得淡黄色固体29.6g(纯度5.5％)，3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐，收率5％，其中残留大量的D-丝氨酸甲酯盐酸盐。
实施例14
在500ml四口烧瓶中，加入三氯甲烷300ml，称取30gD-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到三氯甲烷中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl2 17.2ml(0.23mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至40℃。12h后反应结束，过滤得淡黄色固体24.3g(纯度66.7％)，3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐，收率48.3％，其中残留较多的D-丝氨酸甲酯盐酸盐。
实施例15
在500ml四口烧瓶中，加入四氢呋喃300ml，称取30gD-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到四氢呋喃中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl2 17.2ml(0.23mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至40℃。6h后反应结束，过滤得棕色固体16.2g(纯度85.3％)，3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐，收率41.16％。
实施例16
在500ml四口烧瓶中，加入乙二醇二甲醚300ml，称取30g D-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到乙二醇二甲醚中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl217.2ml(0.23mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至40℃。6h后反应结束，过滤得棕色固体18.4g(纯度83.2％)，3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐，收率45.6％。
实施例17
在500ml四口烧瓶中，加入环己烷300ml，称取30gD-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到环己烷中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl2 17.2ml(0.23mol)，保持温度在0℃，然后升温至40℃。6h后反应结束，过滤得棕色固体11g(纯度73.6％)，3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐，收率24.1％。

Claims (12)

  1. 一种3-卤代-D-丙氨酸甲酯或其酸式盐的合成方法，其特征在于，所述方法包括：在有机溶剂中，使卤代试剂与D-丝氨酸甲酯或其酸式盐进行反应，得到3-卤代-D-丙氨酸甲酯或其酸式盐。
  2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自：乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、环己烷、醚类溶剂或其混合物。
  3. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈和二氯甲烷的混合溶液。
  4. 根据权利要求1-3中至少一项所述的合成方法，其特征在于，所述二氯甲烷和乙腈的体积比为1:3-3:1，优选1:2-2:1，更优选0.75-1.75:1。
  5. 根据权利要求1-4中至少一项所述的合成方法，其特征在于，所述反应温度为20-50℃，优选30-45℃。
  6. 根据权利要求1-5中至少一项所述的合成方法，其特征在于，所述卤代试剂与D-丝氨酸甲酯或其酸式盐的摩尔比为2:1-1:1，优选为1.5:1-1.2:1。
  7. 根据权利要求1-6中至少一项所述的合成方法，其特征在于，所述卤代试剂为二氯亚砜。
  8. 根据权利要求1-7中至少一项所述的合成方法，其特征在于，所述的3-卤代-D-丙氨酸甲酯或其酸式盐为3-氯-D-丙氨酸甲酯或其酸式盐。
  9. 根据权利要求1-8中至少一项所述的合成方法，其特征在于，所述的酸式盐为盐酸盐。
  10. 根据权利要求1-9中至少一项所述的合成方法，其特征在于，包括：先将D-丝氨酸甲酯或其酸式盐加入到有机溶剂中，再将卤代试剂滴入反应体系中。
  11. 根据权利要求1-10中至少一项所述的合成方法，其特征在于，包括：先将D-丝氨酸甲酯或其酸式盐加入到有机溶剂中，再将卤代试剂滴入反应体系中，其中，反应体系温度控制在-10-10℃，优选-5-5℃。
  12. 根据权利要求1-11中至少一项所述的合成方法，其特征在于，包括：先将D-丝氨酸甲酯或其酸式盐加入到有机溶剂中，再将卤代试剂滴入反应体系中，卤代试剂滴加完成后，将反应温度升至20-50℃，优选30-45℃，反应时间为8-16小时，优选12小时。
PCT/CN2016/077537 2015-04-03 2016-03-28 一种3-卤代-d-丙氨酸甲酯或其酸式盐的合成方法 WO2016155596A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510159035.4 2015-04-03
CN201510159035.4A CN106146327B (zh) 2015-04-03 2015-04-03 一种d-环丝氨酸中间体的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016155596A1 true WO2016155596A1 (zh) 2016-10-06

Family

ID=57004329

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2016/077537 WO2016155596A1 (zh) 2015-04-03 2016-03-28 一种3-卤代-d-丙氨酸甲酯或其酸式盐的合成方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN106146327B (zh)
WO (1) WO2016155596A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106518695A (zh) * 2016-11-03 2017-03-22 安徽省诚联医药科技有限公司 一种r‑氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115872882B (zh) * 2021-09-27 2024-05-10 中国科学院大连化学物理研究所 一种3-氯-丙氨酸的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101550100A (zh) * 2009-04-21 2009-10-07 无锡盛福药业有限公司 一种制备左乙拉西坦的方法
CN103288710A (zh) * 2013-05-20 2013-09-11 大连海荣科技开发有限公司 群多普利中间体（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法
CN104003894A (zh) * 2013-02-21 2014-08-27 浙江嘉华化工有限公司 N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法
CN105209470A (zh) * 2013-05-17 2015-12-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的6-桥连的杂芳基二氢嘧啶

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2207019T3 (es) * 1997-12-27 2004-05-16 Kaneka Corporation Procedimiento para producir acidos beta-halogeno-alfa-amino-carboxilicos y derivados de fenilcisteina y productos intermedios de ellos.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101550100A (zh) * 2009-04-21 2009-10-07 无锡盛福药业有限公司 一种制备左乙拉西坦的方法
CN104003894A (zh) * 2013-02-21 2014-08-27 浙江嘉华化工有限公司 N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法
CN105209470A (zh) * 2013-05-17 2015-12-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的6-桥连的杂芳基二氢嘧啶
CN103288710A (zh) * 2013-05-20 2013-09-11 大连海荣科技开发有限公司 群多普利中间体（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KIM, HEE-KWON ET AL.: "Simple and efficient synthetic routes to D-cycloserine", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 53, no. 13, 28 January 2012 (2012-01-28), pages 1668 - 1670, XP028459580 *
NAGLE, ADVAIT S. ET AL.: "Efficient synthesis of beta -amino bromides", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 41, no. 17, 31 December 2000 (2000-12-31), pages 3011 - 3014, XP004196714, DOI: doi:10.1016/S0040-4039(00)00330-0 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106518695A (zh) * 2016-11-03 2017-03-22 安徽省诚联医药科技有限公司 一种r‑氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106146327A (zh) 2016-11-23
CN106146327B (zh) 2019-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8030527B2 (en) Process for preparing substituted biphenyls
WO2016145990A1 (zh) 雷迪帕韦及其衍生物的制备方法及用于制备雷迪帕韦的中间体化合物
CN111925304A (zh) 一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法
CN104926798B (zh) 阿法替尼中间体的高纯度制备方法
CN104098580B (zh) 一种阿塞那平关键中间体的制备方法
CN112062712A (zh) 一种2-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）乙酸盐酸盐的制备方法
JP6454707B2 (ja) ｔｒａｎｓ−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びその結晶形態の合成
CN102367260A (zh) 2-氨基嘧啶-5-硼酸的合成方法
CN105566162B (zh) 利匹韦林中间体的制备工艺
WO2016155596A1 (zh) 一种3-卤代-d-丙氨酸甲酯或其酸式盐的合成方法
CN104529734A (zh) 一种盐酸芬戈莫德的制备方法及其制备中间体
CN102267934B (zh) 一种6-甲氧羰基吲哚酮的制备方法
CN108911989B (zh) 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法
CN108164423B (zh) 一种盐酸萘替芬的制备方法
WO2023039940A1 (zh) 一种制备n,n,n-三特戊酰化-1,3,5-三氨基苯的方法
TW201831441A (zh) 一鍋法製備有機碘化化合物之方法
CN110372538B (zh) 一种2，6-二氯-3-氟苯腈的合成方法
WO2022011948A1 (zh) 制备沃替西汀的方法
JP4032861B2 (ja) β−オキソニトリル誘導体又はそのアルカリ金属塩の製法
CN111320592A (zh) 一种1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌嗪的制备方法
CN108191633A (zh) 一种合成对甲氧基苯乙酸的方法
CN110590641B (zh) 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法
CN111410650B (zh) 制备磺胺类药物的方法
CN112521298B (zh) 一种利多卡因的合成方法
WO2016034150A1 (zh) 博舒替尼及其结晶的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16771351

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16771351

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1