ES2207019T3 - Procedimiento para producir acidos beta-halogeno-alfa-amino-carboxilicos y derivados de fenilcisteina y productos intermedios de ellos. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para producir un ácido b-halógeno-a- aminocarboxílico o una de sus sales que comprende la halogenación de un grupo hidroxilo de un ácido b-hidroxi- a-aminocarboxílico, en el que la alcalinidad del grupo amino en posición a no está enmascarada por la presencia de un sustituyente de dicho grupo amino, o una de sus sales con un ácido mediante el uso de un disolvente de tipo éter y el tratamiento del mismo con un agente halogenante.

Description

Procedimientos para producir ácidos \beta-halógeno-\alpha-amino-carboxílicos y derivados de fenilcisteína y productos intermedios de ellos.

La presente invención se refiere a un procedimiento para producir un ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico o una de sus sales, que es útil como una materia prima para la producción de medicamentos, entre otros.

Antecedentes de la técnica

Los siguientes procedimientos, entre otros, son conocidos por producir ácidos \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílicos:

(1) El procedimiento que comprende la derivación de un ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico en el correspondiente éster de ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico, después, la halogenación del grupo hidroxilo de él con un haluro fosfato para dar el correspondiente éster de ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico, y la hidrólisis del grupo éster usando un ácido hidrohalogénico para dar el ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico objetivo. Específicamente, la serina deriva en hidrocloruro del éster metílico de serina, la sal del éster se trata después con pentacloruro de fósforo para dar hidrocloruro del éster metílico del ácido \alpha-amino-\beta-cloropropiónico, que es posteriormente hidrolizado con ácido clorhídrico. El hidrocloruro del ácido \alpha-amino-\beta-cloropropiónico resultante se aisla mediante la concentración de la mezcla de reacción hasta su secado, seguido por la cristalización del residuo procedente de una mezcla de 1-propanol y ácido clorhídrico [por ejemplo, CHIRALITY, 8:197-200 (1996)]; y

(2) El procedimiento que comprende el tratamiento de monohidrato de \beta-fenilserina con cloruro de tionilo y después con ácido clorhídrico concentrado para dar \beta-cloro-\beta-fenilalanina [Gazzetta Chimica Italiana, 119 (1989) pág. 215].

Sin embargo, en el procedimiento anterior (1), la halogenación del grupo hidroxilo en posición \beta, normalmente implica tres etapas de reacción, concretamente, protección del grupo carboxilo, halogenación del grupo hidroxilo en posición \beta y desprotección del grupo carboxilo. En este caso, se encuentran muchas dificultades, por ejemplo, la multiplicidad de etapas requeridas, la complejidad del procedimiento y el bajo rendimiento.

En el procedimiento anterior (2), tales dificultades surgen como el uso de cloruro de tionilo en grandes cantidades por el mismo para servir también como un disolvente y la resultante complejidad del procedimiento. Como resultado de las investigaciones hechas por los presentes inventores, se confirmó, además, que el procedimiento es difícilmente aplicable para la cloración de serina, treonina o similares.

Por lo tanto, no se ha establecido una tecnología eficaz para producir ácidos \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílicos a escala comercial.

Por otra parte, tales procedimientos para producir derivados de S-fenilcisteína ópticamente activos, como se menciona a continuación, se conocen en la materia.

Derivación a partir de serina

1) El procedimiento comprende la reacción de serina con tiofenol en presencia de triptófano sintasa (EP 754759);

2) El procedimiento que implica la lactonización de un derivado de serina con un éster del ácido azodicarboxílico [J. Am. Chem. Soc., 1985, vol. 107, pág. 7105; Synth. Commun., 1995, vol. 25 (16), pág. 2475];

3) El procedimiento que comprende la conversión del grupo hidroxilo de un derivado del éster de serina N-protegido en un grupo sulfoniloxilo y la sustitución de un grupo tiofenilo del mismo [Tetrahedron Lett., 1987, vol.28, pág. 6069; Ibid., 1993, vol. 34, pág. 6607; EP 604185 A1];

Derivación a partir de compuestos de partida diferentes de serina

4) El procedimiento que comprende la reacción de cisteína con una sal de fenildiazonio en presencia de una sal de cobre [J. Org. Chem. 1958, vol. 23, pág. 1251];

5) El procedimiento que comprende la derivación a partir de un derivado del ácido aziridincarboxílico en presencia del complejo trifluoruro de boro etil éter [Bull. Chem. Soc. Jpn, 1983, vol. 56, pág. 520];

6) El procedimiento que comprende la reacción de cisteína con yodobenceno en presencia de una sal de cobre [Aust. J. Chem., 1985, vol. 38, pág. 899]; y

7) El procedimiento que comprende la reacción de deshidroalanina con un complejo de níquel quiral [Tetrahedron, 1988, vol. 44, pág. 5507].

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Puesto que la serina ópticamente activa, en particular la L-serina, es un compuesto ya disponible, se proporcionaría un procedimiento práctico si el material de partida L-serina pudiera ser convertido eficazmente en un derivado de S-fenilcisteína ópticamente activo. Sin embargo, el procedimiento 1), en el que se usa un enzima particular, y el procedimiento 2), en el que se usa un derivado de la lactona como un producto intermedio, tienen problemas desde el punto de vista de la operatividad, productividad, seguridad de los reactivos manejados y economía, entre otros. El procedimiento 3), en el que el grupo hidroxilo de un derivado del éster de serina N-protegido se convierte en un grupo sulfoniloxi y el producto resultante, después es objeto de una reacción de sustitución usando la sal sódica de un tiol, en N, N-dimetilformamida, también es desventajoso porque implica el uso de un reactivo relativamente difícil de manejar, por ejemplo, el hidruro de sodio o el hidruro de potasio, como una base, no siempre dan el éster de S-fenilcisteína-N-protegido deseado con un alto rendimiento y, en particular, la pureza óptica desciende, como se reveló mediante un estudio hecho por los presentes inventores.

Por otra parte, los procedimientos del 4) al 7) que comprenden la derivación a partir de compuestos de partida diferentes de la serina, tampoco puede decirse que sean industrialmente ventajosos, ya que, por ejemplo, el tratamiento de los residuos es problemático, se usan materiales que requieren un manejo cuidadoso o materiales caros, y el rendimiento y la productividad son bajos.

El documento EP-A-149263 (que corresponde al documento JP-A-60152499) describe un procedimiento para preparar el éster metílico de \alpha-L-aspartil-L-fenilalanina, que es útil como agente edulcorante. Este compuesto se sintetiza por medio de una ruta de síntesis que implica la combinación del éster metílico de \beta-cloro-D,L-fenilalanina con anhídrido de N-formil-L-aspártico, seguido por las etapas siguientes. El \beta-cloro-D,L-fenilalanina se hace a partir del hidrocloruro del éster metílico de D,L-fenilserina por reacción con cloruro de tionilo (SOCl_{2}) en cloroformo (Ejemplo 1, en particular página 14, líneas 7-24).

Shiraiwa y col. (Chirality, 1997, 9:7, 656-660) describen la resolución óptica por cristalización preferente de ácidos 2-amino-3-clorobutanoicos. Los compuestos se sintetizan a partir de treonina usando cloruro de tionilo en metanol (página 659, columna izquierda).

En vista de los anteriores avances en la materia, el principal objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para producir ácidos \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílicos de manera industrialmente provechosa y un procedimiento para producir derivados de S-fenilcisteína ópticamente activos a partir de serina ópticamente activa, que ya está disponible comercialmente, de manera industrialmente provechosa.

Resumen de la invención

Como resultado de sus intensas investigaciones, hechas con el fin de desarrollar un procedimiento industrialmente ventajoso para producir ácidos \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílicos, los presentes inventores han encontrado sorprendentemente un procedimiento de producción industrialmente ventajoso según el cual se pueden sintetizar ácidos \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílicos, de manera eficiente mediante el tratamiento de un ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico o una de sus sales con un ácido con un agente halogenante.

Por otra parte, para producir eficientemente derivados de S-fenilcisteína ópticamente activos a partir de serina ópticamente activa, concretamente L- o D-serina, la cuestión es cómo evitar que la pureza óptica disminuya al tiofenilar el compuesto activado derivado de serina ópticamente activa por conversión de su grupo hidroxilo en un grupo saliente. Los presentes inventores pensaron que cabría la posibilidad de lograr el objetivo anterior de manera industrialmente provechosa al tiempo que se evitaría la racemización, si pudiera sintetizarse un derivado del ácido carboxílico activado adecuadamente a partir de serina ópticamente activa por activación del grupo hidroxilo de él en la forma de un grupo saliente, y si la tiofenilación pudiera realizarse eficientemente. Basado en esta línea de pensamiento, hicieron intensas investigaciones y, como resultado, comprobaron que la \beta-cloroalanina ópticamente activa se puede sintetizar de manera eficiente cuando se usa el procedimiento anterior para producir ácidos \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílicos. No existen hallazgos anteriores en la materia que enseñen o sugieran que se pueda producir \beta-cloroalanina ópticamente activa clorando directamente serina ópticamente activa o una de sus sales. El procedimiento relevante de producción es, por lo tanto, novedoso.

La \beta-cloroalanina ópticamente activa obtenida de la forma anterior se puede convertir en \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa mediante el tratamiento con un agente amino-protector y que dicho compuesto se puede convertir en una S-fenilcisteína-N-protegida ópticamente activa mediante la reacción con tiofenol en un medio alcalino. Particularmente, cuando se usa el procedimiento anterior en tres etapas, se pueden producir derivados de S-fenilcisteína-N-protegida ópticamente activos de forma industrialmente provechosa sin reducción sustancial de la pureza óptica del material de partida, concretamente L- o D-serina ópticamente activa.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a un procedimiento para producir un ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico o una de sus sales que comprende la halogenación del grupo hidroxilo de un ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico (en el que la alcalinidad del grupo amino en posición \alpha no está enmascarada por la presencia de un sustituyente en dicho grupo amino) o una de sus sales con un ácido usando un disolvente de tipo éter y tratando el mismo con un agente halogenante.

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La presente invención también se refiere a un procedimiento para producir una \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa de la fórmula general (2) o una de sus sales de acuerdo con el procedimiento de producción anterior:

1

en la que R^{1} representa un grupo amino-protector y R^{0} representa un átomo de hidrógeno o, tomado junto con R^{1}, un grupo amino-protector,

concretamente mediante la preparación de una \beta-cloroalanina ópticamente activa de la fórmula (1) o una de sus sales:

2

a partir de una serina ópticamente activa o una de sus sales con un ácido, y después el tratamiento de la misma con un agente amino-protector.

También se describe un procedimiento para producir una S-fenilcisteína-N-protegida ópticamente activa de la fórmula general (3) o una de sus sales:

3

en la que R^{1} representa un grupo amino-protector y R^{0} representa un átomo de hidrógeno o, tomado junto con R^{1}, un grupo amino-protector,

que comprende la preparación de una \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa o una de sus sales de acuerdo con el procedimiento de producción mencionado anteriormente y después la reacción del mismo con tiofenol en un medio alcalino.

En lo sucesivo, se describe con detalle la invención.

Descripción detallada de la invención

El ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico que se ha de usar en la práctica de la invención no está particularmente restringido pero, básicamente, es uno cuyo grupo amino conserva su alcalinidad sin ser enmascarado por la presencia de un sustituyente sobre él, por ejemplo un grupo amino-protector de tipo acilo. La estructura básica del ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico anterior es un ácido \alpha-amino-\beta-hidroxipropiónico (también llamado serina), y uno, dos o tres de los tres átomos de hidrógeno en la cadena carbonada diferente de aquella de los grupos amino, grupos hidroxilo y carboxilo de la estructura básica pueden ser sustituidos con otro grupo u otros grupos, a menos que la reacción de halogenación se vea afectada de forma adversa. Además, uno o dos de los átomos de hidrógeno del grupo amino anterior pueden ser sustituidos con un sustituyente o sustituyentes (por ejemplo, alquilo, aralquilo, arilo, etc.), a menos que la reacción de halogenación se vea afectada de forma adversa o a menos que la alcalinidad del grupo amino se vea comprometida.

Como ejemplos típicos del ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico, pueden mencionarse, entre otros, serina, treonina, alotreonina, \beta-fenilserina y similares. La sal del ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico con un ácido no está tampoco particularmente restringida, pero incluye, entre otros, sales tales como hidrocloruro de serina, hidrocloruro de treonina, hidrocloruro de alotreonina e hidrocloruro de \beta-fenilserina. Las sales anteriores se pueden prepara y aislar con antelación, o se pueden preparar en los vasos de reacción o formar durante la reacción. Cuando estos ácidos \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílicos se usan, los productos son ácidos \beta-halógeno-\alpha-aminopropiónicos (por ejemplo \beta-haloalaninas), ácidos \beta-halógeno-\alpha-aminobutíricos, ácidos \beta-halógeno-\beta-fenil-\alpha-aminopropiónicos (por ejemplo \beta-halofenilalaninas), etc. Es una cuestión de tiempo que los ácidos \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílicos anteriores puedan usarse en una forma ópticamente activa.

El agente halogenante que se ha de usar en la práctica de esta invención incluye, entre otros, haluros de tionilo y haluros de fosfato, específicamente cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, pentacloruro de fosfato, tricloruro de fosfato, oxicloruro de fosfato, tribromuro de fosfato, etc. Desde el punto de vista del rendimiento de la reacción y la facilidad de manejo, sin embargo, se prefieren los haluros de tionilo, en particular el cloruro de tionilo es el más preferido. El agente halogenante anterior se usa en una cantidad de, por ejemplo 1 a 10 moles, preferiblemente 1 a 4 moles, más preferiblemente 1 a 2 moles, por mol del sustrato ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico o una de sus sales con un ácido. Básicamente, la cantidad anterior es el número de moles de la unidad de la estructura básica del ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico y, en los casos en los que están contenidos en cada molécula un mayor número de tales unidades de estructura básica, como se menciona anteriormente, o en los que el otro u otros sustituyentes consumen el agente halogenante o contiene un grupo que consume dicho agente, por ejemplo, se considera necesario incrementar la cantidad de agente halogenante por la cantidad equivalente correspondiente.

El tratamiento con el agente halogenante en el procedimiento de producción de la presente invención se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente. En ese caso son preferidos como disolventes, por ejemplo, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dietilenglicol dimetil éter, trietilenglicol dimetil éter, tetraetilenglicol dimetil éter, polietilenglicol dimetil éter, terbutil metil éter, dibutil éter, dietil éter y disolventes de éter similares.

Éstos pueden usarse solos o dos o más de ellos pueden usarse de forma combinada. Entre ellos, los disolventes de éter son los preferidos, en particular los disolventes de éter miscibles en agua, tales como 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dietilenglicol dimetil éter, trietilenglicol dimetil éter, tetraetilenglicol dimetil éter y polietilenglicol dimetil éter, son los más preferidos. Por supuesto, es posible usar otro disolvente u otros disolventes dentro de límites dentro de los cuales no se producen efectos adversos, por ejemplo, cloruro de metileno acetonitrilo, acetato de etilo y otros disolventes alpróticos.

El tratamiento con los agentes halogenantes anteriores puede llevarse a cabo en presencia de una amina o una de sus sales. La amina o la sal de ella no está particularmente restringida pero incluye, por ejemplo, trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, tetrametiletilendiamina, piridina, dimetilaminopiridina, imidazol, hidrocloruro de trietilamina, hidrocloruro de trimetilamina, hidrocloruro de diisopropiletilamina y similares. Entre ellas, se prefieren las aminas terciarias tales como trimetilamina y trietilamina o sales de ellas. La trietilamina o su hidrocloruro son los más preferidos.

La amina anterior y su sal se añaden preferiblemente en una cantidad de 0,1 a 30 moles por ciento, más preferiblemente 1 a 10 moles por ciento, basado en el sustrato ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico o una de sus sales.

En un modo de aplicación de la presente invención, que se prefiere para intentar lograr un mayor rendimiento de la reacción, el tratamiento con los agentes halogenantes anteriores, preferiblemente cloruro de tionilo, se lleva a cabo en presencia de un haluro de hidrógeno, preferiblemente cloruro de hidrógeno (gas). El haluro de hidrógeno se usa en una cantidad de, por ejemplo, no menos de aproximadamente 1 equivalente molar, preferiblemente una cantidad que exceda 2,0 equivalentes molares, más preferiblemente una cantidad no inferior a aproximadamente 3 equivalentes molares, basado en el ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico. Generalmente, usando el hálido de hidrógeno en una cantidad de aproximadamente 3 a 10 equivalentes molares, es posible llevar a cabo el tratamiento anterior muy suavemente. Como en el caso mencionado anteriormente, es fundamentalmente entendido que la cantidad mencionada anteriormente corresponde al número de equivalentes molares por unidad estructural básica del ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico (la sal del ácido hidrohalogénico de un ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico corresponde a la presencia de 1,0 equivalente molar del correspondiente haluro de hidrógeno relativo al ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico). La concentración del haluro de hidrógeno en la mezcla de reacción es, por ejemplo, no menor de aproximadamente 1 mol, preferiblemente no menor de aproximadamente 2,0 moles, más preferiblemente no menor de aproximadamente 3,0 moles, por litro de disolvente. El tratamiento anterior puede llevarse a cabo suavemente a una concentración de haluro de hidrógeno no superior a la concentración saturada en el sistema de reacción. El tratamiento anterior puede llevarse a cabo en presencia de una amina o una de sus sales.

Refiriéndose específicamente a un simple procedimiento de reacción tomado como un ejemplo, una suspensión compuesta de un ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico) (por ejemplo L-serina) y 1,4-dioxano, por ejemplo, está casi o completamente saturada con gas de cloruro de hidrógeno, a continuación se añade cloruro de tionilo y, después de completar la adición, la mezcla se agita moderada o vigorosamente, preferiblemente de temperatura ambiente a 100ºC, más preferiblemente de 40 a 80ºC, preferiblemente de 0,5 a 30 horas, más preferiblemente de 1 a 20 horas, para dar el correspondiente ácido \beta-cloro-\alpha-aminocarboxílico [por ejemplo, el ácido L-\alpha-amino-\beta-cloropropiónico (también llamado \beta-cloro-L-alanina)].

El ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico obtenido mediante la halogenación anterior se puede aislar antes de su uso en la siguiente etapa o puede usarse sin aislamiento.

El ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico anterior puede aislarse, por ejemplo, mediante una técnica tal como la cromatografía en columna, usada comúnmente para el aislamiento de aminoácidos. Sin embargo, dicho ácido puede aislarse de forma simple y eficiente mediante el procedimiento mencionado debajo.

Para aislar el ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico anterior en la forma de una sal del ácido hidrohalogénico, por ejemplo hidrocloruro, después de completar la reacción, durante la cual tiene lugar la precipitación del producto deseado (concretamente tiene lugar la reacción/cristalización) con el avance del tratamiento con el agente halogenante anterior, la mezcla de reacción es sometida, bien como tal o después de su concentración, a un tratamiento convencional para la separación sólido-líquido, tal como filtración o centrifugación, por lo cual el producto deseado se puede recuperar de una forma muy sencilla y con un alto rendimiento. En la etapa de aislamiento, por supuesto es posible, según las necesidades, reducir el contenido o retirar con antelación aquellos componentes de ebullición relativamente baja que permanecen en la mezcla de reacción después de la reacción de halogenación, tal como dióxido de azufre, el exceso de haluro de hidrógeno (por ejemplo, cloruro de hidrógeno) y el agente halogenante que no ha reaccionado (por ejemplo, haluro de tionilo). Mediante la concentración de la mezcla de reacción, también es posible recuperar el disolvente de reacción.

Para aislar el ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico anterior en la forma libre, el ácido que coexiste en la mezcla de reacción después de la reacción de halogenación se convierte en una sal, preferiblemente una sal soluble en un disolvente orgánico y agua (por ejemplo, un haluro de litio tal como el cloruro de litio) usando una base, preferiblemente un compuesto básico de litio tal como el hidróxido de litio o carbonato de litio, por ejemplo, y se provoca la cristalización del ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico anterior a partir de un disolvente orgánico, agua o un medio compuesto por un disolvente orgánico y agua al tiempo que causa la disolución de la sal resultante anterior en tal medio. La subsiguiente separación usando un procedimiento convencional de separación sólido-líquido, tal como filtración o centrifugación, da el producto deseado de forma sencilla y cómoda. Puesto que, generalmente, la conversión de ácidos en sales se lleva a cabo preferiblemente en presencia de agua, es deseable intentar reducir la solubilidad del ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico, que es un compuesto soluble en agua, o en otras palabras, incrementar la cantidad de precipitado, mediante el uso de un disolvente orgánico miscible en agua, como dicho disolvente orgánico.

El disolvente orgánico miscible en agua anterior incluye específicamente, pero no está limitado a, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dietilenglicol dimetil éter, trietilenglicol dimetil éter, tetraetilenglicol dimetil éter, polietilenglicol dimetil éter, acetonitrilo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, terbutanol y acetona, entre otros. Entre éstos, la acetona, en particular, se prefiere desde el punto de vista del aumento de la precipitación de los ácidos \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílicos solubles en agua, la producción de cristales que tengan buenas características, la facilidad de manejo y por ser económico, entre otros.

Puesto que los ácidos \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílicos anteriores tienen una gran solublilidad en agua, es deseable, para conseguir una mayor precipitación, reducir la cantidad de agua, usar los disolventes orgánicos miscibles en agua anteriores en una proporción volumétrica no inferior a 1, relativa al agua, y mantener la temperatura final de enfriamiento a un nivel bajo, preferiblemente no mayor de 10ºC, más preferiblemente no mayor de 0ºC. La solubilidad del ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico anterior tiende a incrementar en presencia de cloruro de litio o similar, por tanto es efectivo usar acetona combinadamente de modo que la precipitación pueda ser maximizada.

En la etapa de adición de un compuesto de litio básico para convertir el ácido coexistente en forma de sal para provocar la precipitación del ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico anterior, la mezcla de reacción se ajusta preferiblemente hasta una acidez débil o la neutralidad, específicamente hasta la vecindad del punto isoeléctrico del ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico. Cuando el ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico es un ácido \alpha-amino-\beta-halopropiónico o un ácido \alpha-amino-\beta-halobutírico, el pH se ajusta preferiblemente de aproximadamente 4 a 7.

Específicamente, en un procedimiento sencillo, tomado como un ejemplo, para aislar el ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico anterior en su forma libre, esos componentes de relativamente baja ebullición que permanecen en la mezcla de reacción después de la reacción de halogenación, tales como el dióxido de azufre, el exceso de haluro de hidrógeno (por ejemplo, cloruro de hidrógeno) y el agente halogenante que no ha reaccionado (por ejemplo, haluro de tionilo), preferiblemente se reducen en cantidad o se eliminan con antelación, después el pH se ajusta a baja temperatura usando un compuesto de litio básico tal como hidróxido de litio o carbonato de litio, preferiblemente hidróxido de litio, una pequeña cantidad (preferiblemente una cantidad mínima) de agua, y el precipitado resultante, esto es, el ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico, se recoge usando un medio que comprende principalmente un disolvente orgánico miscible en agua usado como el disolvente de la reacción de halogenación, preferiblemente un disolvente de éter miscible en agua. Alternativamente, después de reducir o eliminar con antelación esos componentes de relativamente baja ebullición que permanecen en la mezcla de reacción después de la reacción de halogenación, tales como el dióxido de azufre, el exceso de haluro de hidrógeno (por ejemplo, cloruro de hidrógeno) y el agente halogenante que no ha reaccionado (por ejemplo, haluro de tionilo), el disolvente de la reacción es reemplazado por una pequeña cantidad (preferiblemente una mínima cantidad) de agua a una temperatura baja y, si fuera necesario, después del tratamiento con un adsorbente tal como el carbón activado y/o la separación de la materia insolubles mediante filtración con el propósito de eliminar impurezas y/o la decoloración, el pH se ajusta usando un compuesto de litio básico tal como hidróxido de litio o carbonato de litio, preferiblemente hidróxido de litio y una pequeña cantidad (preferiblemente una cantidad mínima) de agua, usando de forma combinada el disolvente orgánico miscible en agua anterior, preferiblemente acetona, se provoca la completa precipitación del ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico; después, dicho ácido se puede recuperar.

En los casos en que el ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico anterior se somete a la siguiente etapa sin aislamiento, esos componentes de relativamente baja ebullición que permanecen en la mezcla de reacción después de la reacción de halogenación, tales como el dióxido de azufre, el exceso de haluro de hidrógeno (por ejemplo, cloruro de hidrógeno) y el agente halogenante que no ha reaccionado (por ejemplo, haluro de tionilo) se reducen o eliminan de antemano, y se reemplaza el disolvente de la reacción por agua a baja temperatura, por ejemplo, y si es necesario el pH se ajusta con una base tal como hidróxido de sodio o hidróxido de litio y, además si es necesario, se realiza un tratamiento con un adsorbente tal como carbón activado y/o la separación de la materia insoluble por filtración, con el propósito de eliminar impurezas y/o la decoloración, a continuación el ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico anterior se puede usar en la forma de una solución acuosa.

Un procedimiento preferido para purificar y aislar el ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico anterior se describe ahora. Este es un procedimiento de purificación y aislamiento de ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico en su forma libre. En el procedimiento (1) mencionado debajo, se puede usar el ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico y, en el procedimiento (2) mencionado debajo, se puede usar el ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico o una de sus sales, y la sal del ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico es preferiblemente una sal de ácido hidrohalogénico tal como hidrocloruro. Por supuesto, es posible usar una forma ópticamente activa del ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico anterior.

(1) Usando agua como un buen disolvente y un disolvente orgánico miscible en agua como un disolvente pobre, se provoca la precipitación del ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico. Preferiblemente, se provoca la precipitación del ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico a partir de una solución acuosa de él en presencia de un disolvente orgánico miscible en agua. Si fuera necesario, se puede combinar el tratamiento con un adsorbente tal como carbón activado y/o la filtración de la materia insoluble, con el propósito de eliminar impurezas y/o la decoloración.

(2) El tratamiento de la solución acuosa que contiene ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico y haluro de hidrógeno con un compuesto de litio básico, tal como hidróxido de litio o carbonato de litio, para convertir el ácido (hidrohalogénico) en la sal, se combina con la precipitación del ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico en su forma libre usando agua como un buen disolvente y un disolvente orgánico miscible en agua como un disolvente pobre. Básicamente, se puede usar el procedimiento mencionado anteriormente para aislar el ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico en su forma libre a partir de la mezcla de reacción de halogenación. Preferiblemente, el ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico o una de sus sales (preferiblemente una sal de ácido hidrohalogénico, tal como hidrocloruro), se hace que primero coexista con, preferiblemente disuelto en, una solución acuosa de un ácido hidrohalogénico, tal como ácido clorhídrico, o agua. El pH se ajusta generalmente a 3 o por debajo, preferiblemente a 2 o por debajo, y la cantidad de agua requerida para la fluidificación, preferiblemente la disolución, es preferiblemente minimizada. Después, si es necesario, se lleva a cabo el tratamiento con un adsorbente tal como carbón activado y/o la separación de la materia insoluble por filtración, con el propósito de eliminar impurezas y/o la decoloración. Al tiempo que se ajusta el pH con un compuesto de litio básico tal como hidróxido de litio o carbonato de litio, el ácido hiadrohalogénico se convierte en una sal (un haluro de litio tal como cloruro de litio) soluble en el disolvente orgánico y agua, y se provoca la precipitación del ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico usando el disolvente orgánico miscible en agua como un disolvente pobre mientras que la sal anterior permanece disuelta sin precipitación. A continuación, se recupera el ácido por un procedimiento convencional de separación sólido-líquido, tal como filtración o centrifugación. Alternativamente, el ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico o una de sus sales (preferiblemente, una sal de ácido hidrohalogénico, tal como hidrocloruro) se disuelve en un medio que comprende agua o una solución acuosa de un ácido hidrohalogénico, tal como ácido clorhídrico, y un disolvente orgánico miscible en agua. El pH de la disolución se ajusta generalmente a 3 o por debajo, preferiblemente a 2 o por debajo. Entonces, si es necesario, se lleva a cabo el tratamiento con un adsorbente tal como carbón activado y/o la separación de la materia insoluble por filtración, con el propósito de eliminar impurezas y/o la decoloración. Se provoca la precipitación del ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico ajustando el pH (convirtiendo el ácido hidrohalogénico, si está presente, en la forma de una sal) usando un compuesto de litio básico tal como hidróxido de litio o carbonato de litio mientras que la sal anterior formada (haluro de litio tal como cloruro de litio) permanece disuelta sin precipitación. A continuación, el ácido deseado se recupera por un procedimiento convencional de separación sólido-líquido, tal como filtración o centrifugación.

El disolvente orgánico miscible en agua que se ha de usar en los procedimientos anteriores (1) y (2) incluye específicamente, pero no se limita a, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dietilenglicol dimetil éter, trietilenglicol dimetil éter, tetraetilenglicol dimetil éter, polietilenglicol dimetil éter, acetonitrilo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, terbutanol y acetona, entre otros. Entre éstos, la acetona, en particular, se prefiere desde el punto de vista de una precipitación incrementada del ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico, que es un compuesto soluble en agua, obteniendo cristales con buenas características, fácil de manejar y económico, entre otros.

Puesto que el ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico tiene una gran solubilidad en agua, es deseable, para conseguir incrementar la precipitación, reducir la cantidad de agua, usar el disolvente orgánico miscible en agua anterior en una relación volumétrica no menor de 1, referida al agua, y mantener la temperatura de enfriamiento final a un nivel bajo, preferiblemente no más alta de 10ºC, más preferiblemente no más alta de 0ºC. La solubilidad del ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico anterior tiende a incrementarse en presencia de cloruro de litio o similar, por lo tanto es efectivo usar acetona de forma combinada de tal manera que la precipitación pueda ser maximizada.

En la etapa de cristalización o precipitación del ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico anterior, el pH se ajusta a una acidez débil o a la neutralidad, específicamente hasta la vecindad del punto isoeléctrico del ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico. Cuando el ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico es un ácido \alpha-amino-\beta-halopropiónico o un ácido \alpha-amino-\beta-halobutírico, el pH se ajusta preferiblemente de 4 a 7, aproximadamente.

El más preferido como el ácido halogénico anterior es el cloruro de hidrógeno (ácido clorhídrico) y, como el compuesto de litio básico anterior, hidróxido de litio o carbonato de litio; en particular se prefiere hidróxido de litio.

Puesto que el ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico anterior no es siempre estable, es preferible tener cuidado en poner en contacto el mismo con una base, para efectuar el contacto de él con agua o un medio acuoso aproximadamente bajo condiciones ácidas o neutrales, por ejemplo. Generalmente, el ácido se maneja preferiblemente bajo condiciones de ácidas a neutrales, por ejemplo a un pH no superior a 7, y a bajas temperaturas.

De acuerdo con el procedimiento de la presente invención, los ácidos \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílicos pueden sintetizarse eficientemente a partir de ácidos \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílicos en una etapa reactiva, y pueden aislarse ácidos \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílicos y sales de ellos de buena calidad con un rendimiento elevado. Además, cuando la reacción anterior se lleva a cabo usando el ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico en una forma ópticamente activa, el correspondiente ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico ópticamente activo, que tiene la misma configuración que la del sustrato, se puede obtener mientras se mantiene sustancialmente la pureza óptica del material de partida, sin que se acompañe de una racemización sustancial.

Para convertir la \beta-cloroalanina ópticamente activa obtenida a partir de una serina ópticamente activa o una de sus sales, de acuerdo con el procedimiento anterior de producción, en una S-fenilcisteína-N-protegida ópticamente activa, son concebibles dos procedimientos, uno que comprende el tratamiento con un agente amino-protector, seguido por tiofenilación y el otro que comprende el tratamiento con un agente amino-protector después de la tiofenilación. Sin embargo, estudios realizados por los presentes inventores revelaron que, desde el punto de vista del rendimiento y la operatividad, se prefiere el procedimiento que comprende tratamiento con un agente amino-protector seguido por tiofenilación. El procedimiento que comprende el tratamiento con un agente amino-protector después de la tiofenilación no puede dar rendimientos satisfactorios puesto que la \beta-cloroalanina ópticamente activa es inestable, particularmente bajo condiciones de tiofenilación.

El procedimiento de la presente invención para producir \beta-cloroalaninas-N-protegidas ópticamente activas, de la fórmula general (2) dada anteriormente, o sales de ellas, comprende la producción de una \beta-cloroalanina ópticamente activa, o una de sus sales, mediante el tratamiento de una serina ópticamente activa o una sal de una serina ópticamente activa con un ácido con un agente clorante, y después el tratamiento del producto con un agente amino-protector. En este procedimiento de producción, la reacción para obtener la \beta-cloroalanina ópticamente activa o una de sus sales, puede llevarse a cabo de la misma manera que se menciona anteriormente.

En la fórmula general anterior (2), R^{1} representa un grupo amino-protector. Como el grupo amino-protector, pueden mencionarse aquellos descritos en Theodora W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, John Wiley & Son, publicado en 1990, tal como benziloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, acetilo, tosilo, benzoilo, ftaloil y similares. El intervalo de elección también incluye grupos protectores tales como (35)-tetrahidrofuraniloxicarbonilo, 3-hidroxi-2-metilbenzoilo cuyo grupo hidroxilo puede protegerse opcionalmente, y similares. Sin embargo, se prefiere el benziloxicarbonilo entre otros.

En la fórmula general anterior (2), R^{0} generalmente representa un átomo de hidrógeno pero también puede representar un grupo amino-protector como ftaloilo junto con R^{1}.

El agente amino-protector anterior corresponde al grupo amino-protector anterior e incluye agentes amino-protectores convencionales sin ninguna restricción particular. Así, puede hacerse mención, por ejemplo de, cloroformato de bencilo, cloroformato de etilo, cloroformato de metilo, di-ter-butil dicarbonato, cloruro de benzoilo, cloruro de acetilo, cloruro de p-toluensulfonilo, anhídrido ftálico y N-carboetoxiftalimida. El intervalo de elección también incluye cloroformato de (3S)-tetrahidrofuranilo, cloruro de 3-hidroxi-2-metilbenzoilo cuyos grupos hidroxilo pueden protegerse opcionalmente, y similares. Entre ellos, se prefiere el cloroformato de bencilo.

Aunque que el tratamiento con el agente amino-protector anterior puede llevarse a cabo usando una \beta-cloroalanina ópticamente activa aislada, se prefiere que la protección del grupo amino se efectúe por tratamiento con el agente amino protector anterior, un medio acuoso que contiene una \beta-cloroalanina ópticamente activa como se obtiene de la manera mencionada anteriormente. En cualquier caso, se usa una base y la base que se ha de usar es, por ejemplo, hidróxido de sodio o carbonato de potasio. El tratamiento anterior con un agente amino protector se puede llevar a cabo en cualquier medio que comprenda agua y/o un disolvente orgánico.

El disolvente que se ha de usar en tal caso no está particularmente restringido pero puede ser, por ejemplo, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dietilenglicol dimetil éter, trietilenglicol dimetil éter, tetraetilenglicol dimetil éter, polietilenglicol dimetil éter, terbutil metil éter, dibutil éter, dietil éter u otro disolvente de éter similar; acetonitrilo, cloruro de metileno, acetatode etilo, acetona, tolueno u otro disolvente aprótico similar.

Tomando la carbobenciloxilación como un ejemplo, se describe ahora específicamente el procedimiento para la anterior protección del grupo amino. A un medio acuoso que contiene una \beta-cloroalanina ópticamente activa, por ejemplo, se añade cloroformato de bencilo en una cantidad de 1 a 2 equivalentes molares, preferiblemente aproximadamente 1,0 equivalente molar, referente al sustrato, a una temperatura a la cual es disolvente no se congele, hasta 30ºC, más preferiblemente a una temperatura no superior a 5ºC, al tiempo que se mantiene el pH de 8 a 13, preferiblemente de 9 a 12, más preferiblemente de 9 a 10, añadiendo una base, tal como hidróxido de sodio o carbonato de potasio, y la mezcla resultante se agita a una temperatura a la cual el disolvente no se congele, hasta 30ºC, más preferiblemente a una temperatura no superior a 5ºC, preferiblemente durante de 1 a 30 horas. Si es necesario, la mezcla de reacción se puede lavar con un disolvente orgánico inmiscible en agua o con un medio acuoso, por ejemplo tolueno, con el propósito de eliminar la porción de cloroformato de bencilo que no ha reaccionado y el subproducto alcohol bencílico.

La \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa producida de la forma anterior se puede aislar, por ejemplo, mediante un procedimiento convencional de extracción seguido por una cromatografía en columna.

El procedimiento de la presente invención para producir S-fenilcisteínas-N-protegidas ópticamente activas de la fórmula general anterior (3) o sales de ellas comprende el tratamiento con una serina ópticamente activa o una sal de una serina ópticamente activa con un ácido con un agente clorante, después el tratamiento de la \beta-cloroalanina- ópticamente activa así obtenida con un agente amino protector, y además, la reacción de la \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa resultante o una de sus sales con tiofenol bajo condiciones alcalinas. En la fórmula general anterior (3), R^{0} y R^{1} son las mismas R^{0} y R^{1} mencionadas anteriormente de forma específica. En este procedimiento de producción, las reacciones para la producción de \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa o una de sus sales se puede llevar a cabo de la misma forma que se menciona anteriormente.

La tiofenilación de la \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa anterior se puede llevar a cabo usando una \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa aislada de la forma mencionada anteriormente. También es posible ajustar el pH de la mezcla de reacción después del tratamiento con el agente amino protector, añadir tiofenol directamente y efectuar la reacción en la mezcla de reacción.

La etapa anterior de reacción de la \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa con tiofenol, se puede efectuar en agua y/o un disolvente orgánico bajo condiciones alcalinas. El disolvente orgánico no está particularmente restringido pero incluye, por ejemplo, disolventes de éter tales como 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dietilenglicol dimetil éter, trietilenglicol dimetil éter, tetraetilenglicol dimetil éter, polietilenglicol dimetil éter, terbutil metil éter, dibutil éter y dietil éter; y otros disolventes apróticos tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, acetato de etilo, acetona y tolueno, entre otros.

El tiofenol anterior se usa generalmente en una cantidad de 1 a 5 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes molares, más preferiblemente aproximadamente 1,5 equivalentes molares, referente a la \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa.

Para efectuar la tiofenilación anterior en condiciones alcalinas, es preferible añadir como base una base inorgánica o similar. La base inorgánica no está particularmente restringida pero puede ser, por ejemplo, carbonato hidrogenado de sodio, carbonato hidrogenado de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o hidróxido sódico. También puede usarse un tampón alcalinizador del pH.

La cantidad usada de la base anterior puede variar dependiendo de la especie de ella. En el caso del hidróxido de sodio o carbonato de sodio, por ejemplo, se usa una cantidad de 1 a 5 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes molares, referente a la \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa. El pH de la mezcla de reacción es preferiblemente de aproximadamente 9 a 11. Bajo condiciones fuertemente alcalinas, el rendimiento tiende a disminuir debido a reacciones colaterales. Después de completar la reacción, el producto se puede aislar, por ejemplo mediante acidificación de la mezcla de reacción con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o similar, extracción de la mezcla con un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, concentración del extracto y sometimiento del concentrado a cromatografía en columna, por ejemplo.

La tiofenilación anterior puede realizarse, por ejemplo añadiendo una base tal como hidróxido sódico y carbonato de sodio a una solución compuesta por una \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa y una cantidad de agua para dar una concentración de material de partida de 5 a 30% (peso/volumen), preferiblemente de 0 a 30ºC, para de ese modo ajustar preferiblemente el pH de 9 a 11, y después añadir tiofenol en una cantidad de 1 a 5 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes molares, referente a la \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa, seguido por agitación preferiblemente de 30 a 90ºC, más preferiblemente de 40 a 70ºC. El orden de adición de los reactivos no está siempre restringido al mencionado anteriormente. Por ejemplo la tiofenilación también puede efectuarse añadiendo una base a una solución acuosa que contenga tiofenol y una \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa o añadiendo tiofenol y una base simultáneamente a una solución acuosa de una \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa.

En el procedimiento de producción de la presente invención, es posible obtener el derivado correspondiente de la S-fenilcisteína-N-protegida ópticamente activa de forma sencilla y eficiente, llevando a cabo las tres etapas sin aislar los productos intermedios, concretamente la etapa de tratamiento de una serina ópticamente activa o una sal de una serina ópticamente activa con un ácido con un agente clorante; la etapa de tratamiento la \beta-cloroalanina ópticamente activa resultante con un agente amino protector; y la etapa de reacción de la \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa resultante con tiofenol bajo condiciones alcalinas. También es posible llevar a cabo, sin aislar los productos intermedios, las dos etapas, concretamente la etapa de tratamiento de una \beta-cloroalanina ópticamente activa con un agente amino protector y la etapa de reacción de la \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa resultante con tiofenol bajo condiciones alcalinas.

La S-fenilcisteína-N-protegida ópticamente activa obtenida a partir de la correspondiente serina ópticamente activa o una de sus sales mediante el procedimiento de producción de la presente invención tiene una pureza óptica tan alta como del 98% e.e en la etapa anterior a la purificación por cristalización, por ejemplo. Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención se puede producir una S-fenilcisteína-N-protegida ópticamente activa, que tenga la misma configuración que la del sustrato, a partir de una serina ópticamente activa o una de sus sales al tiempo que se mantiene sustancialmente la pureza óptica de ella sin que se acompañe de una racemización importante.

La S-fenilcisteína-N-protegida ópticamente activa, en particular N-carbobenciloxi-S-fenil-L-cisteína, es un compuesto muy útil como un producto intermedio de inhibidores de proteasas VIH (WO 9532185), por ejemplo.

Mejores modos para llevar a cabo la invención

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención con más detalle. Sin embargo, de ninguna manera son limitantes de las posibilidades de la presente invención.

Ejemplo 1 Producción de hidrocloruro de \beta-cloro-L-alanina

Se añadió L-serina (5,0 g, 0,0476 mol) a 50 ml de 1,4-dioxano, y se introdujo gas de cloruro de hidrógeno en la solución resultante, con agitación a temperatura ambiente. En esa ocasión, el cloruro de hidrógeno en la solución ascendió a 14,5 g (0,3977 mol). Se añadieron lentamente a la solución 12,5 g (0,1051 mol) de cloruro de tionilo, y se ajustó la temperatura en el interior del reactor a 50ºC. Después de aproximadamente 6 horas de agitación, esta solución se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen original. El concentrado se enfrió de 0 a 10ºC, y se añadieron 50 ml de agua gradualmente para mantener esta temperatura. El análisis por CLAR de esta solución reveló la formación de 6,9 g (0,0431 mol) de hidrocloruro de \beta-cloro-L-alanina (rendimiento: 91 moles %).

Ejemplo 2 Producción de hidrocloruro de \beta-cloro-L-alanina

Se añadió L-serina (5,0 g, 0,0476 mol) a 50 ml de 1,4-dioxano, y se introdujo gas de cloruro de hidrógeno en la solución resultante, con agitación a temperatura ambiente. En esa ocasión, el cloruro de hidrógeno en la solución ascendió a 11,2 g (0,3072 mol). Se añadieron lentamente a la solución 6,2 g (0,0521 mol) de cloruro de tionilo, y se ajustó la temperatura en el interior del reactor a 45ºC. Después de aproximadamente 20 horas de agitación, esta solución se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen original. El concentrado (lodo) se filtró, el "pastel" se lavó con 10 ml de 1,4-dioxano y los cristales húmedos se secaron bajo presión reducida (40ºC, no mayor de 1,33 kPa (10 mm Hg)) para dar cristales secos. El análisis por CLAR de los cristales obtenidos reveló que el rendimiento de hidrocloruro de \beta-cloro-L-alanina como sustancia pura fue de 7,2 g (0,0450 mol).

Los datos IR, RMN-^{1}H y RMN-^{13}C del hidrocloruro de \beta-cloro-L-alanina obtenido estuvieron en completo acuerdo con aquellos del hidrocloruro de \beta-cloro-L-alanina suministrado por Aldrich Chemical Co.

Ejemplo 3 Producción de \beta-cloro-L-alanina

Se añadieron cristales blanco lechoso (pureza del 95,2% por peso, que contienen 3,6 g (0,0225 mol) de hidrocloruro de \beta-cloro-L-alanina), obtenidos de la misma manera que en el ejemplo 2, a 14 ml de agua para dar un lodo. Este lodo se disolvió completamente añadiendo lentamente aproximadamente 2 g de ácido clorhídrico concentrado. Se añadieron a la solución 0,1 g de carbón activo al 50%, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos aproximadamente. El carbón activo se filtró bajo presión reducida y se lavó con 1 ml de agua. El filtrado y los lavados obtenidos se enfriaron de 0 a 10ºC, y el pH se ajustó a 5,5 añadiendo gradualmente una solución acuosa saturada de hidróxido de litio al tiempo que se mantenía la temperatura, para dar un lodo. Se añadió acetona (42 ml) gradualmente a este lodo para causar así suficiente precipitación de cristales, la mezcla resultante se enfrió de -10 a 0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora aproximadamente. Los cristales de precipitado se filtraron, el "pastel" se lavó con 14 ml de acetona, y los cristales húmedos obtenidos se secaron bajo presión reducida (40ºC, no mayor de 1,33 kPa (10 mm Hg)) para dar 2,65 g de \beta-cloro-L-alanina como cristales blancos. El análisis por CLAR de estos cristales reveló una pureza del 99,9% por peso y un rendimiento de \beta-cloro-L-alanina pura de 2,65 g (0,0214 mol).

La \beta-cloro-L-alanina obtenida tuvo una pureza óptica no inferior al 99,9% e.e. como se determinó mediante análisis por CLAR en las condiciones mostradas debajo.

Condiciones analíticas

Columna: Tosoh TSK-Gel Enantio L1 (4,6 mm x 250 mm)

Fase móvil: CuSO_{4} ac. 0,5 M/acetonitrilo = 80/20

Temperatura de la columna: 40ºC

Longitud de onda de detección: 254 nm

Tasa de flujo: 1,0 ml/min

Tiempo de retención: \beta-cloro-L-alanina 9,3 min

\hskip3cm

\beta-cloro-D-alanina 7,8 min Ejemplo 4 Producción de \beta-cloro-L-alanina

Se añadió L-serina (30,0 g, 0,2855 mol) a 600 ml de 1,4-dioxano, y se introdujo gas de cloruro de hidrógeno en la solución resultante, con agitación a temperatura ambiente. En esa ocasión, el cloruro de hidrógeno en la solución ascendió a 133,1 g (3,6508 mol). Se añadieron lentamente a la solución 40,8 g (0,3426 mol) de cloruro de tionilo, y se ajustó la temperatura en el interior del reactor a 40ºC. Después de aproximadamente 20 horas de agitación, el líquido (lodo) se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen original. El concentrado (lodo) se enfrió de 0 a 10ºC, y se añadieron gradualmente 200 ml de agua a fin de mantener esa temperatura, para de ese modo provocar la disolución del precipitado. La solución resultante se concentró aún más hasta que el peso fue de aproximadamente 200 g, después, se añadieron 3,0 g de carbón activo al 50%, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 min.

El carbón activo se filtró bajo presión reducida y se lavó con 10 ml de agua. El filtrado y los lavados obtenidos se combinaron y se concentraron más hasta un peso de aproximadamente 120 g. Este concentrado se enfrió de 0 a 10ºC, y el pH se ajustó a 5,5 añadiendo gradualmente una solución acuosa saturada de hidróxido de litio al tiempo que se mantenía la temperatura, para dar un lodo. Se añadieron gradualmente 600 ml de acetona a este lodo para lograr suficiente precipitación de cristales, y entonces, el lodo se enfrió de -10 a 0ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora aproximadamente. Los cristales de precipitado se filtraron bajo una presión reducida y el "pastel" se lavó con 100 ml de acetona. Los cristales húmedos obtenidos se secaron bajo presión reducida (40ºC, no mayor de 1,33 kPa (10 mm Hg)) para dar 32,6 g de \beta-cloro-L-alanina como cristales secos. El análisis por CLAR de los cristales reveló una pureza del 99,8% por peso y un rendimiento de \beta-cloro-L-alanina pura de 32,5 g (0,2625 mol).

Ejemplo 5 Producción de hidrocloruro de \beta-cloro-D-alanina

Se añadió D-serina (5,0 g, 0,0476 mol) a 50 ml de 1,4-dioxano, y se introdujo gas de cloruro de hidrógeno en la solución resultante, con agitación a temperatura ambiente. En esa ocasión, el cloruro de hidrógeno en la solución ascendió a 11,5 g (0,3154 mol). Se añadieron lentamente a la solución 6,2 g (0,0521 mol) de cloruro de tionilo, y se ajustó la temperatura en el interior del reactor a 45ºC. Después de aproximadamente 20 horas de agitación, esta solución se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen original. El concentrado (lodo) se filtró, el "pastel" se lavó con 10 ml de 1,4-dioxano y los cristales húmedos se secaron bajo presión reducida (40ºC, no mayor de 1,33 kPa (10 mm Hg)) para dar cristales secos. El análisis por CLAR de los cristales obtenidos reveló que el rendimiento de hidrocloruro de \beta-cloro-D-alanina como sustancia pura fue 7,0 g (0,0438 mol). El hidrocloruro de \beta-cloro-D-alanina así obtenido tenía una pureza óptica no menor del 99,9% e.e. como se determinó mediante el mismo procedimiento mencionado en el Ejemplo 3.

Ejemplo 6 Producción de hidrocloruro de \beta-cloro-L-alanina

Se añadió L-serina (5,0 g, 0,0476 mol) a 50 ml de cada uno de los disolventes especificados en la Tabla 1, y se introdujo gas de cloruro de hidrógeno en la solución resultante, con agitación a temperatura ambiente, hasta la saturación con cloruro de hidrógeno. Se añadieron lentamente a la solución 12,5 g (0,1051 mol) de cloruro de tionilo, y se efectuó la reacción bajo las condiciones mostradas en la Tabla 1. La mezcla de reacción (lodo) se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen original. El concentrado se enfrió de 0 a 10ºC y se añadieron 50 ml de agua lentamente para mantener esta temperatura. Esta solución se analizó mediante CLAR y se determinó el rendimiento como hidrocloruro de \beta-cloro-L-alanina. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1

4

Ejemplo 7 Producción de hidrocloruro de ácido (\alphaS,\betaR)-\alpha-amino-\beta-clorobutírico

Se añadió L-treonina (10,14 g, 0,0851 mol) a 100 ml de 1,4-dioxano, y se introdujo gas de cloruro de hidrógeno en la solución resultante, con agitación a temperatura ambiente. En esa ocasión, el cloruro de hidrógeno en la solución ascendió a 15,5 g (0,4251 mol). Se añadieron lentamente a la solución 12,2 g (0,1022 mol) de cloruro de tionilo y se ajustó la temperatura en el interior del reactor a 50ºC. Después de aproximadamente 10 horas de agitación, esta solución se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen original. El concentrado (lodo) se filtró, el "pastel" se lavó con 20 ml de 1,4-dioxano y los cristales húmedos se secaron bajo presión reducida (40ºC, no mayor de 1,33 kPa (10 mm Hg)) para dar cristales secos. El análisis por CLAR de los cristales obtenidos reveló que el rendimiento de hidrocloruro de ácido (\alphaS,\betaR)-\alpha-amino-\beta-clorobutírico como sustancia pura fue 12,2 g (0,0701 mol). [\alpha]_{D}^{20}+ 16,1º (c = 1,0, agua) (lit., [\alpha]_{D}^{20}+ 17,8º (c = 1,0, agua) [CHIRALITY 9, 656-660 (1997)].

Ejemplo 8 Producción de ácido (\alphaS,\betaR)-\alpha-amino-\beta-clorobutírico

Se añadieron cristales blanco lechoso (pureza del 94,9% por peso, que contienen 5,0 g (0,0287 mol) de hidrocloruro de ácido (\alphaS,\betaR)-\alpha-amino-\beta-hidroxibutírico, obtenidos de la misma manera que en el ejemplo 7, a 19 ml de agua para dar un lodo. Este lodo se disolvió completamente añadiendo lentamente aproximadamente 2,8 g de ácido clorhídrico concentrado. Se añadieron a la solución 0,1 g de carbón activo al 50% y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos aproximadamente. El carbón activo se filtró bajo presión reducida y se lavó con 1 ml de agua. El filtrado y los lavados obtenidos se combinaron y enfriaron de 0 a 10ºC, y el pH se ajustó a 5,5 añadiendo gradualmente una solución acuosa saturada de hidróxido de litio al tiempo que se mantenía la temperatura, para dar un lodo. Se añadió acetona (58 ml) gradualmente a este lodo para causar así suficiente precipitación de cristales, la mezcla resultante se enfrió de -10 a 0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora aproximadamente. Los cristales de precipitado se filtraron, el "pastel" se lavó con 19 ml de acetona, y los cristales húmedos obtenidos se secaron bajo presión reducida (40ºC, no mayor de 1,33 kPa (10 mm Hg)) para dar 3,75 g de ácido (\alphaS,\betaR)-\alpha-amino-\beta-clorobutírico, como cristales blancos. El análisis por CLAR de estos cristales reveló una pureza del 99,8% por peso y un rendimiento de ácido (\alphaS,\betaR)-\alpha-amino-\beta-clorobutírico puro de 3,74 g (0,02272 mol). mp 176ºC (descomp.) (lit., mp 176ºC (descomp.) [Yakugaku Kenkyu, 33, 428-437 (1961)].

Los datos IR, RMN-^{1}H y RMN-^{13}C del ácido (\alphaS,\betaR)-\alpha-amino-\beta-clorobutírico obtenidos así como cristales estuvieron en completo acuerdo con aquellos del ácido (\alphaS,\betaR)-\alpha-amino-\beta-clorobutírico cristalino sintetizado de forma separada por el procedimiento mencionado debajo.

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Ejemplo 1 de referencia

Síntesis alternativa de ácido (\alphaS,\betaR)-\alpha-amino-\beta-clorobutírico

Usando cloruro de tionilo y metanol, se derivó treonina en hidrocloruro de éster metílico de treronina, que se trató después con cloruro de tionilo para dar hidrocloruro de éster metílico de ácido \alpha-amino-\beta-clorobutírico. Éste, mediante hidrólisis con ácido hidroclórico, se convirtió en hidrocloruro de ácido \alpha-amino-\beta-cloropropiónico. El hidrocloruro de ácido \alpha-amino-\beta-cloropropiónico se cristalizó y aisló mediante la misma técnica mencionada en el Ejemplo 8.

Ejemplo 9 Producción de hidrocloruro de \beta-cloro-L-alanina

Se añadió hidrocloruro de L-serina (6,7 g, 0,0473 mol) a 50 ml de 1,4-dioxano. Se añadieron a la solución 6,8 g (0,0572 mol)de cloruro de tionilo a temperatura ambiente, y se ajustó la temperatura en el interior del reactor a 60ºC. Después de aproximadamente 3 horas de agitación, esta solución se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen original. El concentrado se enfrió de 0 a 10ºC, y se añadieron 50 ml de agua gradualmente para mantener esta temperatura. El análisis por CLAR de esta solución reveló la formación de 4,6 g (0,0287 mol) de hidrocloruro de \beta-cloro-L-alanina (rendimiento 61 moles %).

Ejemplo 1 comparativo

Se añadió L-serina (20,0 g, 0,1903 mol) a 49,8 g (0,4187 mol)de cloruro de tionilo, y la mezcla se calentó a 60ºC y se agitó durante 6 horas. Esta solución se hidrolizó y después se analizó mediante CLAR. No se observó un pico de \beta-cloro-L-alanina pero se observaron picos debidos a la L-serina que no reaccionó y a varias impurezas.

Ejemplo 2 comparativo

Se añadió L-serina (15,0 g, 0,1427 mol) a 150 ml de tolueno, y se insufló gas de cloruro de hidrógeno dentro de la solución resultante a temperatura ambiente hasta la saturación. Se añadieron a esta solución 37,4 g (0,3140 mol) de cloruro de tionilo, y la mezcla después se calentó a 80ºC y se agitó durante 20 horas. Esta solución se hidrolizó y después se analizó mediante CLAR. Se observaron picos de varias impurezas y el pico de \beta-cloro-L-alanina correspondió sólo a una pequeña cantidad. (La mezcla de reacción anterior contenía una sustancia de tipo tar y tenía un color negro oscuro.)

Ejemplo 3 comparativo

Se añadió L-serina (15,0 g, 0,1427 mol) a 150 ml de cloruro de metileno, y se insufló gas de cloruro de hidrógeno dentro de la solución resultante a temperatura ambiente hasta la saturación. Se añadieron a esta solución 37,4 g (0,3140 mol) de cloruro de tionilo, y la mezcla después se calentó a 40ºC y se agitó durante 16 horas. Esta solución se hidrolizó y después se analizó mediante CLAR. Se observaron picos de varias impurezas y el pico de \beta-cloro-L-alanina correspondió sólo a una pequeña cantidad. (La mezcla de reacción anterior contenía una sustancia de tipo tar y tenía un color negro oscuro.)

Ejemplo 10 Producción de N-carbobenciloxi-\beta-cloro-L-alanina

Se disolvieron hidrocloruro de L-serina (0,4 g, 2,84 mmol) y 0,029 g (0,28 mmol) de trietilamina, en 4 ml de dietilenglicol dimetil éter. A esto se añadieron, gota a gota, 0,67 g (5,68 mmol) de cloruro de tionilo a temperatura ambiente en una atmósfera gaseosa de nitrógeno. Después de 2 horas de agitación a 60ºC, se añadieron 8 ml de agua al tiempo que se mantuvo la mezcla de reacción en el interior a 15ºC o por debajo, y toda la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Además, se añadieron 1,6 g de carbonato potásico para hacer el pH de aproximadamente 10 y, a continuación, se añadieron, gota a gota, 0,956 g (5,68 mmol) de cloroformato de bencilo. Después de permanecer toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con acetato de etilo, la capa acuosa obtenida se enfrió con hielo y se acidificó con ácido sulfúrico al 50% y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se destiló y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 0,3 g (1,16 mmol, 41%) de N-carbobenciloxi-\beta-cloro-L-alanina.

La N-carbobenciloxi-\beta-cloro-L-cisteína obtenida dio los siguientes datos RMN-^{1}H e IR.

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta(ppm): 3,85-4,06 (m, 2H), 4,80-4,82 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 5H) IR (neto): 3034, 1720, 1516, 1456, 1203, 1066, 855, 754, 698 (cm^{-1})

Ejemplo 11 Producción de N-carbobenciloxi-\beta-cloro-L-alanina

Se disolvieron hidrocloruro de L-serina (0,4 g, 2,84 mmol) y 0,029 g (0,28 mmol) de trietilamina, en 4 ml de 1,2-dimetoxietano. A esto se añadieron, gota a gota, 0,67 g (5,68 mmol) de cloruro de tionilo a temperatura ambiente en una atmósfera gaseosa de nitrógeno. Después de 2 horas de agitación a 60ºC, se añadieron 8 ml de agua al tiempo que se mantuvo la mezcla de reacción en el interior a 15ºC o por debajo, y toda la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Además, se añadieron 1,6 g de carbonato potásico para hacer el pH de aproximadamente 10 y, a continuación, se añadieron, gota a gota, 0,956 g (5,68 mmol) de cloroformato de bencilo. Después de permanecer toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió con hielo y se acidificó con ácido sulfúrico al 50%. La solución obtenida se analizó mediante CLAR, que reveló la formación N-carbobenciloxi-\beta-cloro-L-alanina con un rendimiento del 42% (1,18 mmol). Las condiciones analíticas fueron como se muestra debajo.

Condiciones analíticas (N-carbobenciloxi-\beta-cloro-L-alanina/N-carbobenciloxi-L-serina)

Columna: YMC-Pack ODS-A A-303 (250 mm x 4,6 mm)

Fase móvil: Tampón fosfato (pH = 3,0): acetonitrilo = 60:40

Tasa de flujo: 1,0 ml/min

Tamaño de la muestra de inyección: 20 \mul

Disolvente de la muestra: acetonitrilo

Tiempo de retención: 6,2 min (N-carbobenciloxi-\beta-cloro-L-alanina)

\hskip3cm

3,9 min (N-carbobenciloxi-L-serina) Ejemplo 12 Producción de N-carbobenciloxi-\beta-cloro-L-alanina

Se disolvieron hidrocloruro de L-serina (0,1 g, 0,71 mmol) y 7,2 mg (0,07 mmol) de trietilamina, en un disolvente compuesto por 1 ml de acetonitrilo y 0,1 ml de dietilenglicol dimetil éter. A esto se añadieron, gota a gota, 0,167 g (1,42 mmol) de cloruro de tionilo a temperatura ambiente en una atmósfera gaseosa de nitrógeno. Después de 2 horas de agitación a 60ºC, se añadieron 2 ml de agua al tiempo que se mantuvo la mezcla de reacción en el interior a 15ºC o por debajo, y toda la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Además, se añadieron 0,4 g de carbonato potásico para hacer el pH de aproximadamente 10 y, a continuación, se añadieron, gota a gota, 0,239 g (1,52 mmol) de cloroformato de bencilo. Después de permanecer toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió con hielo y se acidificó con ácido sulfúrico al 50%. La solución obtenida se analizó mediante CLAR, mediante el mismo procedimiento mencionado en el Ejemplo 11, que reveló la formación de N-carbobenciloxi-\beta-cloro-L-alanina con un rendimiento del 34% (0,24 mmol).

Ejemplo 13 Producción de N-carbobenciloxi-S-fenil-L-cisteína

Se disolvió N-carbobenciloxi-\beta-cloro-L-alanina (0,108 g, 0,42 mmol) en 0,5 ml de agua y, después, se añadieron 0,097 g (0,92 mmol) de carbonato sódico. A continuación, se añadieron, gota a gota, 0,054 g (0,50 mmol) de tiofenol a temperatura ambiente en una atmósfera gaseosa de nitrógeno. Después de 2 horas de agitación a 60ºC, la mezcla de reacción se enfrió con hielo y se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, y después se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se destiló y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 0,112 g (0,34 mmol, 81%) de N-carbobenciloxi-S-fenil-L-cisteína. El compuesto obtenido tenía una pureza óptica no menor del 98% e.e. La pureza óptica se determinó mediante CLAR. Las condiciones analíticas se muestran debajo.

Condiciones de determinación de la pureza óptica (N-carbobenciloxi-S-fenil-L-cisteína /N-carbobenciloxi-S-fenil-D-cisteína)

Columna: DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm x 4,6 mm)

Fase móvil: (hexano/ter-butil metil éter/ácido trifluoroacético = 800/200/2): etanol = 85:15

Tasa de flujo: 1,2 ml/min

Tamaño de la muestra de inyección: 10 \mul

Temperatura: 35ºC

Disolvente de la muestra: (hexano/ter-butil metil éter/ácido trifluoroacético = 800/200/2): etanol = 80:20

Tiempo de retención: 4,5 min (N-carbobenciloxi-S-fenil-L-cisteína)

\hskip3cm

5,6 min (N-carbobenciloxi-S-fenil-D-cisteína)

Los resultados de los análisis RMN-^{1}H e IR de la N-carbobenciloxi-S-fenil-L-cisteína obtenidos fueron como sigue:

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta(ppm): 3,41 (dd, J = 5,1, 14,2 Hz, 2H), 4,61-4,63 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,56 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17-7,55 (m, 10H)

IR (neto): 3036, 1686, 1532, 1281, 1059, 737 (cm^{-1})

Ejemplo 14 Producción de N-carbobenciloxi-S-fenil-L-cisteína

Se disolvió N-carbobenciloxi-\beta-cloro-L-alanina (0,091 g, 0,35 mmol) en 0,45 ml de agua y, después, se añadieron 0,065 g (0,77 mmol) de carbonato hidrogenado de sodio. A continuación, se añadieron, gota a gota, 0,046 g (0,42 mmol) de tiofenol a temperatura ambiente en una atmósfera gaseosa de nitrógeno. Después de 2 horas de agitación a 60ºC, la mezcla de reacción se enfrió con hielo y se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, y después se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se destiló y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 0,097 g (0,29 mmol, 84%) de N-carbobenciloxi-S-fenil-L-cisteína. El producto obtenido tenía una pureza óptica no menor del 98% e.e. como se determinó mediante análisis CLAR siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 13.

Ejemplo 15 Producción de N-carbobenciloxi-S-fenil-L-cisteína

Se disolvió N-carbobenciloxi-\beta-cloro-L-alanina (0,137 g, 0,53 mmol) en 0,68 ml de agua y, después, se añadieron 0,58 ml de hidróxido sódico acuoso 2N. A continuación, se añadieron, gota a gota, 0,069 g (0,63 mmol) de tiofenol a temperatura ambiente en una atmósfera gaseosa de nitrógeno. Después de 2 horas de agitación a 60ºC, la mezcla de reacción se enfrió con hielo y se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, y después se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se destiló y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 0,107 g (0,32 mmol, 61%) de N-carbobenciloxi-S-fenil-L-cisteína. El producto obtenido tenía una pureza óptica no menor del 98% e.e. como se determinó mediante análisis por CLAR de la misma manera que en el ejemplo 13.

Ejemplo 16 Producción de N-carbobenciloxi-S-fenil-L-cisteína

Se disolvieron hidrocloruro de L-serina (10,0 g, 70,6 mmol) y 0,073 g (7,1 mmol) de trietilamina en 100 ml de dietilenglicol dimetil éter, y se añadieron, gota a gota, 16,8 g (141,2 mmol) de cloruro de tionilo a temperatura ambiente en una atmósfera gaseosa de nitrógeno. Después de 2 horas de agitación a 60ºC, se añadieron 200 ml de agua mientras se mantenía el sistema de reacción a 15ºC o por debajo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Además, se añadieron 50 g de carbonato potásico para hacer el pH de 10 aproximadamente, y después se añadieron, gota a gota, 17,9 g (141,2 mmol) de cloroformato de bencilo. Después de permanecer toda la noche a temperatura ambiente, se añadieron de nuevo 10 g de carbonato potásico para hacer el pH de 10 aproximadamente, y después se añadieron, gota a gota, 10,7 g (97,1 mmol) de tiofenol a temperatura ambiente en una atmósfera gaseosa de nitrógeno. Después de 2 horas de agitación a 60ºC, la mezcla de reacción se enfrió con hielo y se acidificó con ácido sulfúrico al 50% y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se destiló y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 8,7 g (26,2 mmol, 37%) de N-carbobenciloxi-S-fenil-L-cisteína. El producto obtenido tenía una pureza óptica no menor del 98% e.e. como se determinó mediante análisis por CLAR de la misma manera que en el ejemplo 13.

Ejemplo 17 Producción de N-carbobenciloxi-S-fenil-L-cisteína

Se añadió hidrocloruro de \beta-cloro-L-serina (15,7 g, 98,1 mmol) a 160 ml de agua y se efectuó la disolución. Se enfrió el interior del reactor de 0 a 5ºC y el pH se ajustó a 10 por adición, gota a gota, de aproximadamente 36 g de una solución acuosa de hidróxido sódico al 30% (por peso) con agitación enérgica. Al tiempo que se mantenía la temperatura en el interior de 0 a 5ºC, se añadieron, gota a gota, 20,5 g (120,0 mmol) de cloroformato de bencilo con agitación enérgica durante una hora y después se continuó agitando durante 4 horas, durante las cuales el pH de la mezcla de reacción se mantuvo de 9,5 a 10,5 mediante la adición, gota a gota, de aproximadamente 16 g de una solución acuosa de hidróxido sódico al 30% (por peso). La mezcla de reacción obtenida se analizó para N-carbobenciloxi-\beta-cloro-L-alanina mediante CLAR y se encontró un rendimiento de ella de 25,1 g (97,5 mmol).

Se añadieron a la mezcla de reacción obtenida, gota a gota, 22,0 g (200,0 mmol) de tiofenol con agitación enérgica. Durante el goteo, el pH de la mezcla de reacción se mantuvo de 9,7 a 10,3 mediante la adición, gota a gota, de aproximadamente 26 g de una solución acuosa de hidróxido sódico al 30% (por peso).

En una atmósfera de nitrógeno, se elevó la temperatura interior hasta 50ºC y se permitió que la reacción transcurriera durante 3,5 horas, durante las cuales el pH de la mezcla de reacción se mantuvo de 9,7 a 10,3 mediante la adición, gota a gota, de aproximadamente 1 g de una solución acuosa de hidróxido sódico al 30% (por peso). A la mezcla de reacción obtenida se añadieron gradualmente, gota a gota, aproximadamente 20 g de ácido clorhídrico concentrado, con agitación enérgica durante 3 horas para así ajustar el pH del lodo a 3. Los cristales de precipitado de N-carbobenciloxi-S-fenil-L-cisteína resultantes se filtraron bajo presión reducida y fueron privados del medio líquido de reacción suficientemente, mediante lavado con dos porciones de 100 ml de agua, para dar cristales húmedos de N-carbobenciloxi-S-fenil-L-cisteína [29,8 g (89,9 mmol) como N-carbobenciloxi-S-fenil-L-cisteína pura]. La pureza óptica de la N-carbobenciloxi-S-fenil-L-cisteína obtenida fue 99,9% e.e.

Ejemplo 4 comparativo

Producción de S-fenil-L-cisteína

Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio al 20% (por peso) (2,23 g, 0,0042 mol) a 0,97 g (0,0088 mol) de tiofenol, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hora. A esta solución se añadió una solución compuesta por 1,08 g (0,0088 mol) de \beta-cloro-L-alanina y agua, y se permitió que transcurriera la reacción durante 5 horas, durante las cuales el pH de la mezcla de reacción se mantuvo de 8 a 10 mientras que se añadían 5,14 g (0,0097 mol) de una solución acuosa de carbonato de sodio al 20% (por peso). A la mezcla de reacción obtenida se añadieron 30 ml de tolueno, 20 ml de agua y aproximadamente 3 g de ácido clorhídrico concentrado en una atmósfera de nitrógeno, para así ajustar el pH a 0,5. La capa acuosa, después de ser separada de la capa orgánica, se lavó con dos porciones de 30 ml de tolueno para eliminar la porción remanente de tiofenol, para dar 34,3 g de una solución acuosa de S-fenil-L-cisteína.

El análisis por CLAR de la solución acuosa obtenida reveló que el rendimiento como S-fenil-L-cisteína pura fue 0,45 g (0,0023 mol, 26,0% de rendimiento). Se observó un grado notable de descomposición de \beta-cloro-L-alanina.

Aplicabilidad industrial

La presente invención, constituida como anteriormente, hace posible producir ácidos \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílicos, que son materiales de partida útiles para la producción de medicamentos, así como S-fenilcisteínas-N-protegidas ópticamente activas, que son útiles como productos intermedios de medicamentos, y productos intermedios de ellos, de forma sencilla, eficiente e industrialmente ventajosa y a escala comercial.

Claims (32)

1. Un procedimiento para producir un ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico o una de sus sales que comprende la halogenación de un grupo hidroxilo de un ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico, en el que la alcalinidad del grupo amino en posición \alpha no está enmascarada por la presencia de un sustituyente de dicho grupo amino, o una de sus sales con un ácido mediante el uso de un disolvente de tipo éter y el tratamiento del mismo con un agente halogenante.

2. El procedimiento de producción de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el agente halogenante es un haluro de tionilo.

3. El procedimiento de producción de acuerdo con la Reivindicación 2, en el que el haluro de tionilo es cloruro de tionilo.

4. El procedimiento de producción de acuerdo con la Reivindicación 1, 2 ó 3, en el que el agente halogenante se usa en una cantidad de 1 a 10 moles por mol del ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico.

5. El procedimiento de producción de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el que el disolvente tipo éter es miscible en agua.

6. El procedimiento de producción de acuerdo con la Reivindicación 5, en el que el disolvente tipo éter miscible en agua comprende, al menos, una especie seleccionada del grupo formado por 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dietilenglicol dimetil éter, trietilenglicol dimetil éter, tetraetilenglicol dimetil éter y polietilenglicol dimetil éter.

7. El procedimiento de producción de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que el tratamiento con el agente halogenante se lleva a cabo en presencia de un haluro de hidrógeno.

8. El procedimiento de producción de acuerdo con la Reivindicación 7, en el que el haluro de hidrógeno se usa en una cantidad que excede los 2,0 equivalentes molares en relación con el ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico.

9. El procedimiento de producción de acuerdo con las Reivindicaciones 7 u 8, en el que el tratamiento con el agente halogenante se lleva a cabo en un estado completamente saturado o casi saturado con el gas de haluro de hidrógeno.

10. El procedimiento de producción de acuerdo con las Reivindicaciones 7, 8 ó 9, en el que el haluro de hidrógeno es cloruro de hidrógeno.

11. El procedimiento de producción de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en el que el tratamiento con el agente clorante se lleva a cabo en presencia de una amina o una de sus sales.

12. El procedimiento de producción de acuerdo con la Reivindicación 11, en el que la amina es una amina terciaria.

13. El procedimiento de producción de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, en el que el ácido coexistente después del tratamiento con el agente halogenante se convierte en forma de sal por medio de un compuesto de litio básico, y se disuelve en un medio compuesto por un disolvente orgánico miscible en agua y agua al tiempo que se provoca la precipitación del ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico en su forma libre.

14. El procedimiento de producción de acuerdo con la Reivindicación 13, en el que el disolvente orgánico miscible en agua comprende, al menos, una especie seleccionada del grupo formado por 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dietilenglicol dimetil éter, trietilenglicol dimetil éter, tetraetilenglicol dimetil éter, polietilenglicol dimetil éter, acetonitrilo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, ter-butanol y acetona.

15. El procedimiento de producción de acuerdo con la Reivindicación 14, en el que disolvente orgánico miscible en agua es acetona.

16. El procedimiento de producción de acuerdo con la Reivindicación 13, 14 ó 15 en el que la relación volumétrica entre el disolvente orgánico miscible en agua y el agua no es menor de 1.

17. El procedimiento de producción de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 13 a 16, en el que la temperatura de enfriamiento final en la etapa de precipitación no es mayor de 10ºC.

18. El procedimiento de producción de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 13 a 17, en el que los componentes de baja ebullición que se encuentran en la mezcla de reacción se reducen o eliminan de antemano después del tratamiento con el agente halogenante pero antes de la precipitación del producto deseado.

19. El procedimiento de producción de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, en el que, después del tratamiento con el agente halogenante, se recupera el ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico en forma de sal de ácido hidrohalogénico que ha precipitado a partir de la mezcla de reacción, como tal o después de su concentración.

20. El procedimiento de producción de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, en el que, después del tratamiento con el agente halogenante, el disolvente de la reacción se reemplaza por agua para dar una solución acuosa que contiene el ácido \beta-halógeno-\alpha-aminocarboxílico.

21. El procedimiento de producción de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 20, en el que el ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico es serina, treonina, alotreonina o \beta-fenilserina.

22. El procedimiento de producción de acuerdo con la Reivindicación 21, en el que el ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico es serina.

23. El procedimiento de producción de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, en el que el ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico es ópticamente activo.

24. El procedimiento de producción de acuerdo con la Reivindicación 22 ó 23, en el que el ácido \beta-hidroxi-\alpha-aminocarboxílico es L-serina.

25. Un procedimiento para producir una \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa de la fórmula general (2) o una de sus sales:

5

en la que R^{1} representa un grupo amino-protector y R^{0} representa un átomo de hidrógeno o, tomado junto con R^{1}, un grupo amino-protector, que comprende la preparación de una \beta-cloroalanina ópticamente activa de la siguiente fórmula (1) o una de sus sales:

6

a partir de una serina ópticamente activa o una de sus sales con un ácido, mediante el procedimiento de producción de acuerdo con la Reivindicación 1 y después tratando el mismo con un agente amino-protector.

26. El procedimiento de producción de acuerdo con la Reivindicación 25, en el que la \beta-cloroalanina ópticamente activa se obtiene mediante el procedimiento de producción de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 24.

27. El procedimiento de producción de acuerdo con la Reivindicación 25 ó 26, en el que el agente amino-protector es cloroformato de bencilo y la \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa está representada por la fórmula general (2) en la que R^{0} es un átomo de hidrógeno y R^{1} es el grupo carbobenciloxi.

28. Un procedimiento para producir una S-fenilcisteína-N-protegida ópticamente activa de la fórmula general (3) o una de sus sales:

7

en la que R^{1} representa un grupo amino-protector y R^{0} representa un átomo de hidrógeno o, tomado junto con R^{1}, un grupo amino-protector, que comprende la preparación de una \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa o una de sus sales mediante el procedimiento de producción de acuerdo con la Reivindicación 25, y después reaccionando el mismo con tiofenol en una situación alcalina.

29. Un procedimiento de producción de acuerdo con la Reivindicación 28, en el que la \beta-cloroalanina-N-protegida ópticamente activa se obtiene mediante el procedimiento de producción de acuerdo con la Reivindicación 26.

30. Un procedimiento de producción de acuerdo con la Reivindicación 28 ó 29, en el que agente amino-protector es cloroformato de bencilo y la S-fenilcisteína-N-protegida ópticamente activa está representada por la fórmula general (3) en la que R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{0} es un grupo carbobenciloxi.

31. El procedimiento de producción de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 28 a 30, en el que el tratamiento de la serina ópticamente activa o una sal de serina ópticamente activa con un ácido con el agente clorante, el tratamiento con el agente amino-protector y la tiofenilación se llevan a cabo sin aislar los respectivos productos intermedios.

32. El procedimiento de producción de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el disolvente tipo éter comprende, al menos, una especie seleccionada del grupo formado por 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dietilenglicol dimetil éter, trietilenglicol dimetil éter, tetraetilenglicol dimetil éter, polietilenglicol dimetil éter, ter-butil metil éter, dibutil éter y dietil éter.