CN1283178A - β－卤代－α－氨基－羧酸和苯基半胱氨酸衍生物及其中间体的制备方法 - Google Patents

β－卤代－α－氨基－羧酸和苯基半胱氨酸衍生物及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种以工业规模制备β－卤代－α－氨基羧酸的方法,和采用上述方法制备高光学纯度的光学活性N－保护的－S－苯基半胱氨酸及其中间体的方法。制备β－卤代－α－氨基羧酸或其盐的方法包括用卤化剂处理β－羟基－α－氨基羧酸(存在氨基的取代基,不掩蔽α－位上的氨基的碱性)或其与一种酸的盐,从而卤代羟基。制备由通式(3)表示的光学活性N－保护的－S－苯基半胱氨酸或其盐的方法包括使光学活性丝氨酸或其盐经上述方法,然后用氨基保护剂处理其产物,随后在碱性条件下与苯硫酚反应。

Description

β-卤代-α-氨基-羧酸和苯基半胱氨酸衍生物 及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及制备β-卤代-α-氨基羧酸或其盐的方法，这类化合物可用作制备药品的原料。本发明还涉及制备光学活性的N-保护的S-苯基-L-半胱氨酸或其盐的方法，此类化合物可用作药物尤其是抗AIDS药物的中间体，还涉及制备它们的中间体的方法。
背景领域
下列方法可用于制备β-卤代-α-氨基羧酸：
(1)一种方法：包括将β-羟基-α-氨基羧酸衍生为相应的β-羟基-α-氨基羧酸酯，然后用卤化磷卤代其羟基，得到相应的β-卤代-α-氨基羧酸酯，再用氢卤酸水解酯基，得到目的物β-卤代-α-氨基羧酸。更具体的，丝氨酸衍生为氢氯化丝氨酸甲酯，然后用五氯化磷处理该酯盐，得到氢氯化α-氨基-β-氯丙酸甲酯，该化合物可用盐酸进一步水解。通过浓缩反应混合物至干燥，分离出制得的氢氯化α-氨基-β-氯丙酸，随后残留物在1-丙醇和盐酸的混合物中结晶[如CHIRALITY，8：197-200(1996)]；和
(2)一种方法，包括用亚硫酰(二)氯，随后用浓的盐酸处理β-苯基丝氨酸一水合物，得到β-氯-β-苯基丙氨酸[Gazzetta Chimica Italiana，199(1989)p．215]。
然而，在上面的方法(1）中，β位羟基的卤代通常涉及三个反应步骤，即羧基的保护，β位羟基的卤代和羧基的脱除保护。这种情况下，会遇到许多困难，例如，要求多个步骤，过程复杂化和低收率。
上面的方法(2)中，使用大量亚硫酸(二)氯用于同样的化合物，还作为溶剂，会出现这类困难，和导致过程复杂化。本发明人经研究后还发现，此方法很难应用于丝氨酸、苏氨酸等的氯代。
因此，迄今还没有工业规模生产β-卤代-α-氨基羧酸的有效方法。
另一方面，本领域已知有下列方法，可制备光学活性的S-苯基半胱氨酸衍生物：
<由丝氨酸衍生>
1)一种方法，包括在色氨酸合成酶存在下，使丝氨酸与苯硫酚反应(EP754759)；
2)一种使丝氨酸衍生物与偶氮二羧酸酯进行内酯化反应的方法[J．Am．Chem．Soc．，1985，vol．107，P．7105；Synth．Commun．，1995，Vol．25(16)，p．2475]；
3)一种方法，包括使N-保护的丝氨酸酯衍生物的羟基转化为磺酰氧基(sulfonyloxy)，并用苯硫基对其进行取代[Tetrahedron Lett．，1987，vol．28，p．6069；ibid．，1993，vol．34，p．6607；EP 604185 A1]；
<从除丝氨酸外的其它原料的衍生>
4)包括使半胱氨酸与苯基重氮盐在一种铜盐存在下反应的方法[J．Org．Chem．，1958，vol．23，p．1251]；
5)包括在三氟化硼-乙醚复合物存在下，从氮丙啶羧酸衍生物衍生的方法[Bell．Chem．Soc．Jpn，1983，vol．56，p．520]；
6)包括使半胱氨酸与碘(代)苯在一种铜盐存在下反应的方法[Aust．J．Chem．，1985，vol．38，p．899]；和
7)包括使脱氢丙氨酸与手性镍复合物反应的方法[Tetrahedron，1988，vol．44，p．5507]。
因为光学活性丝氨酸，尤其是L-丝氨酸是易得的化合物，如果原料L-丝氨酸能有效地转化为光学活性S-苯基半胱氨酸衍生物，则可提供一种实用的方法。然而，方法1)，需使用一种特定的酶，方法2)，需使用内酯作为中间体，从可操作性、生产能力、试剂处理的安全性、经济性等考虑，这两种方法都存在问题。方法3)，N-保护的丝氨酸酯的衍生物中的羟基转化为磺酰氧基，然后在N，N-二甲基甲酰胺中，使用硫醇钠盐，使制得的产物进行取代反应，此方法的缺点是因为它涉及使用相当难以处理的试剂，例如氢化钠或氢化钾作为一种碱，此法并不能总是以高收率制得要求的N-保护的S-苯基半胱氨酸酯，尤其是光学纯度下降，正如本发明人的研究所揭示的。
另一方面，方法4)-7)，包括从除丝氨酸外的其它起始化合物的衍生，也不能说这些方法具备工业优势，因为，例如，其废物处理很麻烦，物料需小心处理，或需使用昂贵的材料，并且收率和生产能力都较低。
从本领域的上述情况考虑，本发明的主要目的是提供一种以具备工业优势的方式生产β-卤代-α-氨基羧酸的方法，以及按具备工业优势的方式，由光学活性的丝氨酸(这类化合物易于得到)制备光学活性的S-苯基半胱氨酸衍生物的方法。
发明概述
在开发生产β-卤代-α-氨基羧酸的具备工业优势方法中所进行的广泛深入研究后，本发明人惊喜地发现一种具备工业优势的生产方法，通过用卤化剂处理β-羟基-α-氨基羧酸或其与酸的盐，可以有效的方式合成β-卤代-α-氨基羧酸。
另一方面，从光学活性丝氨酸，即L-或D-丝氨酸有效地制备光学活性的S-苯基半胱氨酸衍生物中，要点是在通过将化合物的羟基转化为离去基团，苯硫基化光学活性丝氨酸衍生的活化的化合物中，如何防止光学纯度的下降。本发明人认为有可能以具备工业优势的方式达到上述目标，同时防止外消旋，如果通过以离去基团形式活化其羟基和如果有效地实现苯硫基化，可从光学活性的丝氨酸合成适当活化的羧酸衍生物。根据这一思路，发明人进行深入研究，由此发现当采用上面的制备β-卤代-α-氨基羧酸方法时，可以有效的方式合成光学活性的β-氯丙氨酸。现有技术还未曾披露可通过直接氯化光学活性的丝氨酸或其盐来制备光学活性的β-氯丙氨酸。
另外，发现按上面方式制得的光学活性β-氯丙氨酸，通过用氨基保护剂处理可转化为光学活性的N-保护的-β-氯丙氨酸，并发现通过与苯硫酚在碱性条件下的反应，所述化合物可转化为光学活性N-保护的-S-苯基半胱氨酸。根据这些和其它的发现，完成了本发明。尤其是采用上面的三步方法时，可以具备工业优势的方式生产光学活性N-保护的-S-苯基半胱氨酸衍生物，起始物料即光学活性L-或D-丝氨酸的光学纯度基本上没有下降。
因此，本发明涉及一种制备β-卤代-α-氨基羧酸或其盐的方法，
所述方法包括通过用卤化剂处理β-羟基-α-氨基羧酸或其与酸的盐α-位上的氨基的碱性不受所述氨基上存在的取代基的掩蔽)而使其羟基卤化。
本发明还涉及根据上面的制备方法，制备通式(2)的光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸或其盐的方法：其中R1代表氨基保护基，R0代表氢原子或与R1一起的氨基保护基，
即，由光学活性丝氨酸或其与酸形成的盐制备通式(1)的光学活性β-氯丙氨酸或其盐，然后用氨基保护剂处理：
Figure 9881269300101
本发明还提供制备通式(3)的光学活性N-保护的-S-苯基半胱氨酸或其盐的方法：
Figure 9881269300102
其中R1代表氨基保护基，R0代表氢原子或与R1一起代表氨基保护基，
所述方法包括根据上述制备方法制备光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸或其盐，然后在碱性条件下使其与苯硫酚反应。
下面将详细描述本发明。
对本发明的详细描述
对实施本发明中使用的β-羟基-α-氨基羧酸没有特别的限制，但主要是由氨基存在一个取代基而没有掩蔽其碱性，其氨基仍保持其碱性的那些，例如，酰基型的氨基保护基。上述β-羟基-α-氨基羧酸的基本骨架是α-氨基-β-羟基丙酸(也称作丝氨酸)，除基本骨架上的氨基、羟基和羧基外的碳链上的1、2或3个氢原子可以被另一个或其它基团取代，除非对卤代反应有不利影响。而且，上述氨基上的1个或2个氢原子可以被取代基(如烷基、芳烷基、芳基等)取代，除非不利于卤代反应和危及氨基的碱性。
β-羟基-α-氨基羧酸的典型例子有丝氨酸、苏氨酸、别苏氨酸、β-苯基丝氨酸等。对β-羟基-α-氨基羧酸与一种酸的盐没有特别限制，但包括这类盐，如盐酸丝氨酸、盐酸苏氨酸、盐酸别苏氨酸和盐酸β-苯基丝氨酸。可事先制备和分离上面的盐，或在反应器中制备或在反应期间形成。当使用这些β-羟基-α-氨基羧酸时，产物是β-卤代-α-氨基丙酸(即β-卤代丙氨酸)、β-卤代-α-氨基丁酸、β-卤代-β-苯基-α-氨基丙酸(即β-卤代苯基丙氨酸)等。当然可以光学活性形式使用上面的β-羟基-α-氨基羧酸。
实施本发明中使用的卤化剂包括亚硫酰(二)卤和卤化磷，具体是亚硫酰(二)氯、亚硫酰(二)溴、五氯化磷、三氯化磷、氧氯化磷、三溴化磷等。然而，从反应收率和易于处理考虑，优选亚硫酰(二)卤，最好是亚硫酰(二)氯。对每摩尔底物β-羟基-α-氨基羧酸或其与酸的盐，上面的卤化剂用量例如为1-10摩尔，较好的为1-4摩尔，最好为1-2摩尔。一般，上述量就是β-羟基-α-氨基羧酸的基本骨架的摩尔数量，在每一分子中包含多个上述的基本骨架时，或另一个或其它取代基会消耗卤化剂或含有消耗上述卤化剂的基团时，必须考虑根据相应的当量增加卤化剂量。
本发明的制备方法中，用卤化剂处理宜在溶剂中进行。较好的溶剂有，例如1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、多乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、丁醚、乙醚等醚类溶剂；乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯和其它对质子惰性的溶剂。这些溶剂可以单独使用或两种或多种组合使用。其中，优选醚类溶剂，尤其是能与水混溶的醚类溶剂，例如1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚和多乙二醇二甲醚为更好。当然也可以使用另一种溶剂和其它溶剂，只要不会产生不利影响。
用上面卤化剂的处理可以在一种胺或其盐存在下进行。对这类胺或其盐没有特别的限制，但包括如三乙胺。三甲胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、咪唑、盐酸三乙胺、盐酸三甲胺、盐酸二异丙基乙胺等。其中，优选叔胺，如三甲胺和三乙胺或它们的盐。更好的是三乙胺或其盐酸盐。
以底物β-羟基-α-氨基羧酸或其盐为基准，上述胺或其盐的加入量较好的为0．1-30摩尔％，更好的为1-10摩尔％。
实施本发明时，在要达到较高反应收率的模式中，用上述卤化剂，较好是亚硫酰(二)氯的处理宜在氢卤化物，较好是氯化氢(气体)存在下进行。以β-羟基-α-氨基羧酸为基准，氢卤化物的用量，例如不小于约1摩尔当量，较好超过2．0摩尔当量，不小于约3摩尔当量更好。一般，使用3-10摩尔当量的氢卤化物，就能很顺利地进行上述处理。象上述情况，基本上可以理解为上述量对应于β-羟基-α-氨基羧酸的每一基本骨架的摩尔当量数(β-羟基-α-氨基羧酸的氢卤酸盐对应于相对β-羟基-α-氨基羧酸存在1．0摩尔当量的相应的氢卤化物)。每升溶剂中，反应混合物中氢卤化物浓度例如不小于约1摩尔，较好的不小于约2摩尔，更好的不小于约3摩尔。氢卤化物浓度不大于反应系统的饱和浓度下可顺利进行上面的处理。可以在胺或其盐的存在下进行上面的处理。
具体参考作为实施例的简单反应程序，例如包括β-羟基-α-氨基羧酸(如L-丝氨酸)和1，4-二噁烷的悬浮液基本上或完全被氯化氢气体饱和，然后加入亚硫酰(二)氯，之后，宜在室温至100℃，更好的在40-80℃下和缓或剧烈搅拌该混合物0．5-30小时，更好的为1-20小时，制得相应的β-氯-α-氨基羧酸[如L-α-氨基-β-氯丙酸(也称作β-氯-L-丙氨酸)]。
通过上述卤化制得的β-卤代-α-氨基羧酸可以在下一步使用之前分离，或不必分离就使用。
上面的β-卤代-α-氨基羧酸例如可通过诸如在分离氨基酸中普遍采用的柱色谱法进行分离。然而，通过下述的方法，以简单有效的方式可以分离所述的酸。
为分离氢卤酸盐例如盐酸盐形式的上述β-卤代-α-氨基羧酸，完全反应后，此时要求的产物的沉淀(即反应／结晶)随着用上面的卤化剂处理过程而进行，使反应混合物就这样进行常规的固-液分离处理如过滤或离心分离，或在浓缩后进行这样的处理，从而以非常简单的方式和高收率回收要求的产物。事先根据需要，在分离步骤中，当然可以降低卤化反应后残留在反应混合物中的较低沸点组分的含量，或除去这些组分，如二氧化硫、过量的卤化氢(如氯化氢)和未反应的卤化剂(如亚硫酰(二)卤)。通过浓缩反应混合物，还可以回收反应溶剂。
为分离游离形式的上述β-卤代-α-氨基羧酸，卤化反应后，可使用碱，较好的是碱性锂化合物如氢氧化锂或碳酸锂，将共存于反应混合物中的酸转化为盐，较好的是可溶于有机溶剂和水的盐(如卤化锂，如氯化锂)，例如，可使上述β-卤代-α-氨基羧酸从有机溶剂、水或包括有机溶剂和水的介质中结晶，同时使上述制得的盐在这类介质中溶解。随后采用常规的固-液分离方法如过滤或离心进行分离，能以简便的方式得到要求的产物。因为酸转化为盐一般宜在水存在下进行，因此要求降低β-卤代-α-氨基羧酸的溶解度，而此类酸是水溶性化合物，或换句话说，通过使用水混溶的有机溶剂(如所述的有机溶剂)来提高沉淀物量。
上述水混溶有机溶剂具体包括但不限于1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、多乙二醇二甲醚、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇和丙酮。从提高水溶性β-卤代-α-氨基羧酸的沉淀、制备具有优良特性的晶体、易于处理和价廉考虑，优选丙酮。
由于上述β-卤代-α-氨基羧酸在水中具有高溶解度，为达到增加沉淀，要求减少水量，上述水混溶有机溶剂的用量，为与水的体积比值不小于1，最后的冷却温度保持在较低，以不超过10℃为宜，更好的不超过0℃。在存在氯化锂等时，上述α-卤代-α-氨基羧酸的溶解度会提高，因此有效方法是结合使用丙酮，使最大限度地沉淀。
在加入碱性锂化合物，使共存的酸转化为盐形式，使上述β-卤代-α-氨基羧酸沉淀的步骤中，反应混合物宜调节至弱酸性至中性，具体是β-卤代-α-氨基羧酸的等电点附近。当β-卤代-α-氨基羧酸是α-氨基-β-卤代丙酸或α-氨基-β-卤代丁酸时，其pH宜调节至约4-7。
具体是，为分离游离态的上述β-卤代-α-氨基羧酸，宜事先降低卤化反应后残留在反应混合物中的低沸点组分如二氧化硫、过量卤化氢(如氯化氢)和未反应的卤化剂(如亚硫酰(二)卤)的量，或除去这些组分，在低温使用碱性锂化合物如氢氧化锂或碳酸锂，较好的是氢氧化锂，和少量(最好是最少量)水调节pH，并使用主要包括水混溶有机溶剂(用作卤化反应溶剂)，较好是水混溶醚溶剂的介质收集产生的沉淀物，即β-卤代-α-氨基羧酸。或者，事先减少或除去残留在卤化反应后的反应混合物中的低沸点组分如二氧化硫、过量卤化氢(如氯化氢)和未反应的卤化剂(如亚硫酰(二)卤)后，低温下反应溶剂被少量(最少量为宜)水取代，如果需要，为达到除去杂质和／或脱色目的，用吸附剂如活性炭处理和／或通过过滤分离不溶物后，用碱性锂化合物如氢氧化锂或碳酸锂，较好是氢氧化锂与少量(最好是最少量)水调节pH，通过结合使用上述水混溶有机溶剂，较好是丙酮，可以使β-卤代-α-氨基羧酸完全沉淀；然后回收所述的酸。
在没有分离就将上述β-卤代-α-氨基羧酸提供给下一步骤的情况，残留在卤化反应后的反应混合物中的那些低沸点组分如二氧化硫、过量卤化氢(如氯化氢)和未反应的卤化剂(如亚硫酰(二)卤)，可事先减少或除去，低温下反应溶剂可以被水取代，例如，如果需要，可以用一种碱如氢氧化钠或氢氧化锂调节pH，而且，如果需要，还可以用吸附剂如活性炭进行处理和／或通过过滤分离不溶物，以达到除去杂质和／或脱色之目的，之后，上述β-卤代-α-氨基羧酸以水溶液形式使用。
下面描述提纯和分离上述β-卤代-α-氨基羧酸的优选方法。这是一种提纯和分离游离态β-卤代-α-氨基羧酸的方法。在下面所述的方法(1)中，使用β-卤代-α-氨基羧酸，在方法(2)中使用β-卤代-α-氨基羧酸或其盐，β-卤代-α-氨基羧酸的盐较好的是氢卤酸如盐酸的盐。可以使用光学活性形式的上述β-卤代-α-氨基羧酸。
(1)使用水作为良溶剂，水混溶有机溶剂作为劣溶剂，使β-卤代-α-氨基羧酸结晶。较好的应使β-卤代-α-氨基羧酸从有水混溶有机溶剂的水溶液中结晶。如果需要，可以结合用吸附剂如活性炭处理和／或过滤不溶物，以达到除去杂质和／或脱色目的。
(2)用碱性锂化合物如氢氧化锂或碳酸锂处理含β-卤代-α-氨基羧酸和氢卤化物的水溶液，用于将(氢卤)酸转化为盐，结合使用水作为良溶剂，水混溶有机溶剂作为劣溶剂，沉淀游离态β-卤代-α-氨基羧酸。使用上述方法，一般可以从卤化反应混合物中分离游离态的β-卤代-α-氨基羧酸。较好的首先使β-卤代-α-氨基羧酸或其盐(较好是氢卤酸如盐酸的盐)与氢卤酸如盐酸的水溶液或水共存，或溶解于其中。一般将pH调节至3或更低，较好的为2或更低，最好使流化，较好使溶解所需的水量最小。然后，如果需要，进行用吸附剂如活性炭的处理／或通过过滤分离不溶物，以达到除去杂质和／或脱色目的。当用碱性锂化合物如氢氧化锂或碳酸锂调节pH时，氢卤酸转化为盐(卤化锂如氯化锂)，溶解于有机溶剂和水中，使用水混溶有机溶剂作为劣溶剂，使β-卤代-α-氨基羧酸沉淀，同时使上述盐保持溶解不沉淀。之后，通过常规的固-液分离方法，如过滤或离心回收酸。或者，β-卤代-α-氨基羧酸或其盐(较好是氢卤酸盐，如盐酸盐)溶解在包括水或氢卤酸如盐酸水溶液以及与水混溶的有机溶剂的介质中。溶解后的pH一般调节至3或更低，较好为2或更低。然后，如果需要，进行用吸附剂如活性炭的处理／或通过过滤分离不溶物，以达到除去杂质和／或脱色目的。通过用碱性锂化合物如氢氧化锂或碳酸锂调节pH(如果存在，转化氢卤化酸形成盐)，使β-卤代-α-氨基羧酸沉淀，同时使上述盐(锂卤化物如氯化锂)保持溶解不沉淀。之后，通过常规的固-液分离方法，如过滤或离心回收酸。
在上面方法(1)和(2)中使用的水混溶有机溶剂具体包括，但不限于1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、多乙二醇二甲醚、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇和丙酮。从增加水溶性化合物β-卤代-α-氨基羧酸的沉淀、制得具有优良特性的晶体、易于处理和价廉考虑，优选丙酮。
由于上述β-卤代-α-氨基羧酸在水中具有高溶解度，为达到增加沉淀，要求减少水量，上述水混溶有机溶剂的用量为与水的体积比值不小于1，最后的冷却温度保持在较低，以不超过10℃为宜，不超过0℃更好。在存在氯化锂等时，上述β-卤代-α-氨基羧酸的溶解度会提高，因此有效方法是结合使用丙酮，使最大限度沉淀。
在上述β-卤代-α-氨基羧酸的结晶或沉淀步骤，pH调节至弱酸性至中性，具体是β-卤代-α-氨基羧酸的等电点附近。当β-卤代-α-氨基羧酸是α-氨基-β-卤代丙酸或α-氨基-β-卤代丁酸时，其pH宜调节至约4-7。
最好的氢卤酸是氯化氢(盐酸)，特别优选氢氧化锂或碳酸锂作为碱性锂化合物。
由于上述β-卤代-α-氨基羧酸不是始终稳定的，在其与碱接触时需小心，以在酸性或中性条件下使其与水或含水介质接触。一般，宜在酸性至中性条件例如在pH不超过7以及较低温度下处理该酸。
根据本发明的方法，可以从β-羟基-α-氨基羧酸，以一个反应步骤有效地合成β-卤代-α-氨基羧酸，并能以高收率分离高质量的β-卤代-α-氨基羧酸或其盐。而且，当使用光学活性形式的β-羟基-α-氨基羧酸进行上述反应时，可制得与底物有同样构型的相应的光学活性β-卤代-α-氨基羧酸，同时基本保持起始物料的光学纯度，没有伴随明显的外消旋。
为将根据上述制备方法从光学活性丝氨酸或其盐制得的光学活性β-氯丙氨酸转化为光学活性的N-保护的-S-苯基半胱氨酸，有两种可能的方法，一种方法包括用氨基保护剂处理，随后苯硫基化，另一种方法包括用随后苯硫基化的氨基保护剂处理。然而，本发明人的研究发现，从产率和可操作性的观点看，包括用氨基保护剂处理然后苯硫基化的方法较好。包括用随后苯硫基化的氨基保护试剂处理的方法不能得到满意的收率，因为光学活性β-氯丙氨酸尤其在苯硫基化条件下不稳定。
本发明制备上面通式(2)的光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸或其盐的方法，包括通过用一种氯化剂处理光学活性丝氨酸或其与一种酸的盐，产生光学活性的β-氯丙氨酸或基盐，然后用氨基保护剂处理该产物。这种制备方法中，按照和上面所述相同的方式进行反应，以制得光学活性β-氯丙氨酸或其盐。
上面的通式(2)中，R1代表氨基保护基。氨基保护基有Theodora W．Green：Protective Groups in Organic Synthesis，2nd edition，John Wiley ＆ Sons，Published 1990中所述的那些，如苄氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、对甲苯磺酰基、苯甲酰基、邻苯二甲酰基等。选择范围还包括如(3S)-四氢呋喃基氧基羰基((3S)-tetrahydrofuranyloxycarbonyl)、3-羟基-2-甲基苯甲酰基(其羟基是可任选保护的)等。然而，较好的是苄氧基羰基。
上面的通式(2)中，R0一般代表氢原子，但也可以和R1一起代表诸如邻苯二甲酰基的氨基保护基。
上面的氨基保护剂对应于上面的氨基保护基，它们包括常用的氨基保护剂，没有特别的限定。因此，氨基保护剂可以是如氯甲酸苄酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、焦碳酸二叔丁酯、苯甲酰氯、乙酰氯、对甲苯磺酰氯、邻苯二甲酸酐、N-乙酯基邻苯二甲酰亚胺。选择范围还包括氯甲酸(3S)-四氢呋喃基酯、3-羟基-2-甲基苯甲酰氯(其羟基可选择保护)等。优选氯甲酸苄酯。
虽然可以在使用分离的光学活性β-氯丙氨酸进行用氨基保护剂的处理，但最好用上面的氨基保护剂处理含按照上面方式制得的光学活性β-氯丙氨酸的含水介质，进行氨基保护。在任一情况下，使用碱，待使用的碱例如是氢氧化钠或碳酸钾。在包括水和／或有机溶剂的任何介质中进行上述用氨基保护剂的处理。
对这种情况下使用的溶剂没有特别的限定，但可以是如1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、多乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、丁醚、乙醚或其它醚类溶剂；乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲苯或其它质子惰性溶剂。
以苄酯基氧基化(carbobenzyloxylation)为例子，具体描述上述氨基保护的方法。在含光学活性β-氯丙氨酸的含水介质中，例如在溶剂不会结冰的温度，最高30℃，更好的在不超过5℃下，相对底物加入1-2摩尔当量，较好约为1．0摩尔当量的氯甲酸苄酯，同时通过加入碱如氢氧化钠或碳酸钾，保持pH为8-13，较好为9-12，9-10更好，在溶剂不会结冰，最高至30℃，更好为不超过5℃温度下搅拌制得的混合物1-30小时。如果需要，反应混合物可以用不与水或含水介质混溶的有机溶剂如甲苯洗涤，达到除去氯甲酸苄酯的未反应部分和副产物苄醇的目的。
分离按上述方式制得的光学活性N-保护的β-氯丙氨酸，例如可通过常规的萃取方法，随后通过柱色谱法分离。
本发明制备上述通式(3)的光学活性N-保护的-S-苯基半胱氨酸或其盐的方法包括用氯化剂处理光学活性丝氨酸或其与一种酸的盐，然后用一种氨基保护剂处理制得的光学活性β-氯丙氨酸，再于碱性条件下，制得的光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸或其盐与苯硫酚反应。上面的通式(3)中，R0和R1与上面具体所述的R0和R1相同。这种制备方法中，按照和上面所述相同的方式制备光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸或其盐。
使用按上面方式分离的光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸，进行上面的光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸的苯硫基化。在氨基保护处理后，还可以调节反应混合物的pH，在反应混合物中直接加入苯硫酚并进行反应。
在碱性条件下，在水和／或有机溶剂中进行上面的光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸与苯硫酚的反应步骤。有机溶剂没有具体限定，但包括如醚溶剂，如1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、多乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、二丁醚和二乙醚；以及其它质子惰性溶剂如乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮和甲苯。
相对于光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸，上面的苯硫酚用量一般为1-5摩尔当量，较好为1-3摩尔当量，约1．5摩尔当量更好。
要在碱性条件下进行上面的苯硫基化，宜加入无机碱作为碱。对无机碱没有特别的限定，但包括如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠。还可以使用碱性pH缓冲剂。
上述碱的用量可根据其种类变化。例如，氢氧化钠或碳酸钠的情况，相对于光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸，其用量为1-5摩尔当量，较好为1-3摩尔当量。反应混合物的pH宜约为9-11。在强碱条件下，由于副反应，收率会下降。反应完全后，分离产物，例如可通过用盐酸、硫酸等酸化反应混合物，用有机溶剂如乙酸乙酯萃取该混合物，浓缩萃取物，并使浓缩物经柱色谱法处理。
进行上面的苯硫基化，例如可通过在包括光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸和一定量水(制得浓度为5-30％(w／v)的起始物料)的溶液中加入一种碱如氢氧化钠或碳酸钠，较好的在0-30℃，从而将pH调节至9-11，相对于光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸，再加入1-5摩尔当量，较好为1-3摩尔当量苯硫酚，随后宜于30-90℃，更好的于40-70℃下搅拌。加入试剂的顺序并不是始终限于上述一种。例如，还可以通过在含苯硫酚和光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸的水溶液中加入碱，或在光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸的水溶液中同时加入苯硫酚和碱，进行苯硫基化。
本发明的制备方法中，不分离中间产物，以三个步骤进行，即用氯化剂处理光学活性丝氨酸或其与一种酸的盐的步骤，用氨基保护剂处理制得的光学活性β-氯丙氨酸步骤，以及在碱性条件下，使制得的光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸与苯硫酚反应的步骤，采用这种方法，可以简便方式制得相应的光学活性N-保护的-S-苯基半胱氨酸。还可以在不分离中间产物下以两步进行，即用氨基保护剂处理光学活性β-氯丙氨酸的步骤和在碱性条件下使光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸与苯硫酚反应的步骤。
采用本发明的制备方法，从相应的光学活性丝氨酸或其盐制得的光学活性N-保护的-S-苯基半胱氨酸，例如在通过结晶提纯之前，就具有高达98％e．e．的光学纯度。因此，根据本发明，从光学活性丝氨酸或其盐可制得和底物构型相同的光学活性N-保护的-S-苯基半胱氨酸，同时基本保持其光学纯度，没有伴随明显的外消旋。
光学活性N-保护的-S-苯基半胱氨酸，特别是N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸(N-carbobenzyloxy-s-phenyl-L-cysteine)是一种非常有用的化合物，例如可用作HIV蛋白酶抑制剂的中间体(WO 9532185)。
实施本发明的最佳模式
下面的实施例将详细描述本发明。然而，这些实施例不构成对本发明范围的限制。
实施例1制备盐酸β-氯-L-丙氨酸
在50毫升的1，4-二噁烷中加入L-丝氨酸(5．0克，0．0476摩尔)，室温下搅拌，在制得的溶液中通入氯化氢气体。直到溶液中氯化氢量达到14．5克(0．3977摩尔)。在该溶液中缓慢加入12．5克(0．1051摩尔)亚硫酰(二)氯，然后反应器内温度调至50℃。搅拌约6小时后，溶液浓缩至原来体积的约一半。该浓缩物冷却至0-10℃，逐渐加入50毫升水以保持该温度。该溶液的HPLC分析表明形成6．9克(0．0431摩尔)盐酸β-氯-L-丙氨酸(收率：91摩尔％)。
实施例2制备盐酸β-氯-L-丙氨酸
在50毫升1，4-二噁烷中加入L-丝氨酸(5．0克，0．0476摩尔)，室温搅拌下，在制得的溶液中通入氯化氢气体。直到溶液中氯化氢量达到11．2克(0．3072摩尔)。在该溶液中缓慢加入6．2克(0．0521摩尔)亚硫酰(二)氯，然后反应器内温度调至45℃。搅拌约20小时后，溶液浓缩至原来体积的约一半。过滤该浓缩物(浆料)，滤饼用10毫升1，4-二噁烷洗涤，减压(40℃，不超过10mmHg)下干燥湿的结晶，得到干的结晶。制得的结晶的HPLC分析表明制得7．2克(0．0450摩尔)纯的盐酸β-氯-L-丙氨酸。
制得的盐酸β-氯-L-丙氨酸的IR、1H-NMR和13C-NMR数据与从Aldrich ChemicalCo．购得的盐酸β-氯-L-丙氨酸的分析数据完全吻合。
实施例3制备β-氯-L-丙氨酸
按照与实施例2相同的方式制得的盐酸β-氯-L-丙氨酸的乳白色结晶(纯度为95．2％(重量)，含3．6克(0．0225摩尔)盐酸β-氯-L-丙氨酸)加入至14毫升水中，制得一浆料。缓慢加入约2克浓盐酸，完全溶解此浆料。在该溶液中加入0．1克50％活性炭，该混合物于室温下搅拌约10分钟。活性炭于减压下过滤除去，并用1毫升水洗涤。滤液和所获洗涤液冷却至0-10℃，通过逐渐加入氢氧化锂的饱和水溶液将pH调节至5．5，同时保持该温度，得到一浆料。在该浆料中逐渐加入丙酮(42毫升)，使结晶完全沉淀，制得的混合物冷却到-10℃至0℃，并保持该温度约1小时。过滤沉淀的结晶，滤饼用14毫升丙酮洗涤，获得的湿结晶于减压(40℃，不超过10mmHg)下干燥，得到2．65克β-氯-L-丙氨酸的白色晶体。这些晶体的HPLC分析表明其纯度为99．9％(重量)，制得2．65克(0．0214摩尔)纯的β-氯-L-丙氨酸。
下面条件下的HPLC分析表明，制得的β-氯-L-丙氨酸的光学纯度不小于99．9％e．e．。
<分析条件>
柱：Tosoh TSK-Gel Enantio L1(4．6mm×250mm)
流动相：0．5M CuSO4水溶液／乙腈=80／20
柱温：40℃
检测波长：254nm
流量：1．0毫升／分钟
保留时间：β-氯-L-丙氨酸9．3分钟
          β-氯-D-丙氨酸7．8分钟
实施例4制备β-氯-L-丙氨酸
L-丝氨酸(30．0克，0．2855摩尔)加入至600毫升1，4-二噁烷中，室温下搅拌，在制得的溶液中通入氯化氢气体。直到溶液中氯化氢量达133．1克(3．6508摩尔)。在该溶液中缓慢加入40．8克(0．3426摩尔)亚硫酰(二)氯，然后将反应器内温度调至40℃。搅拌约20小时后，浓缩该液体(浆料)至原来体积的约一半。浓缩物冷却至0-10℃，逐渐加入200毫升水，以保持该温度，使沉淀物溶解。再次浓缩制得的溶液，直到重量约为200克，然后加入3．0克50％的活性炭，该混合物于室温下搅拌约10分钟。减压下过滤除去活性炭，并用10毫升水洗涤。滤液和所获的洗涤液合并，再浓缩至重约120克。该浓缩物冷却至0-10℃，逐渐加入氢氧化锂的饱和水溶液，将pH调节到5．5，同时保持该温度，制得一浆料。在该浆料中逐渐加入600毫升丙酮，使结晶充分沉淀，然后冷却该浆料至-10℃到0℃，并保持该温度约1小时。减压下过滤沉淀的结晶，滤饼用100毫升丙酮洗涤。所获湿的结晶于减压(40℃，不超过10mmHg)下干燥，得到32．6克干晶体的β-氯-L-丙氨酸。晶体的HPLC分析表明其纯度为99．8％(重量)，制得32．5克(0．2625摩尔)纯的β-氯-L-丙氨酸。
实施例5制备盐酸β-氯-D-丙氨酸
D-丝氨酸(5．0克，0．0476摩尔)加入至50毫升1，4-二噁烷中，室温下搅拌，在制得的溶液中通入氯化氢气体。直到溶液中氯化氢量达11．5克(0．3154摩尔)。在该溶液中缓慢加入6．2克(0．0521摩尔)亚硫酰(二)氯，然后将反应器内温度调至45℃。搅拌约20小时后，浓缩该溶液至原来体积的约一半。过滤该浓缩物(浆料)，滤饼用10毫升的1，4-二噁烷洗涤，湿的结晶于减压(40℃，不超过10mmHg)下干燥，得到干的晶体。所获晶体的HPLC分析表明，制得7．0克(0．0438摩尔)纯的盐酸β-氯-D-丙氨酸。按照和实施例3相同的方法测定，制得的盐酸β-氯-D-丙氨酸的光学纯度不小于99．9％e．e．。
实施例6制备盐酸β-氯-L-丙氨酸
L-丝氨酸(5．0克，0．0476摩尔)加入至50毫升表1所列的各溶剂中，室温下搅拌，在制得的溶液中通入氯化氢气体。直到被氯化氢饱和。在该溶液中缓慢加入12．5克(0．1051摩尔)亚硫酰(二)氯，并在表1所示的条件下进行反应。反应混合物(浆料)浓缩至原来体积的约一半。浓缩物冷却至0-10℃，缓慢加入50毫升水，以保持该温度。由HPLC分析该溶液，测定盐酸β-氯-L-丙氨酸的产率。所获结果列于表1。
表1
    反应溶剂 反应温度(℃) 反应时间(小时) 收率(％)
1，2-二甲氧基乙烷     50     10     97
    四氢呋喃     40     30     92
三乙二醇二甲醚     50     10     93
实施例7制备盐酸(αS，βR)-α-氨基-β-羟基丁酸
L-苏氨酸(10．14克，0．0851摩尔)加入至100毫升1，4-二噁烷中，室温下搅拌，在制得的溶液中通入氯化氢气体。直到溶液中氯化氢量达15．5克(0．4251摩尔)。在该溶液中缓慢加入12．2克(0．1022摩尔)亚硫酰(二)氯，然后将反应器内温度调至50℃。搅拌约10小时后，浓缩该溶液至原来体积的约一半。过滤该浓缩物(浆料)，滤饼用20毫升1，4-二噁烷洗涤，湿的结晶于减压(40℃，不超过10mmHg)下干燥。所获晶体的HPLC分析表明，制得12．2克(0．0701摩尔)纯的盐酸(αS，βR)-α-氨基-β-羟基丁酸。[α]D 20+16．1°(c=1．0，水)(lit．，[α]D 20+17．8°(c=1．0，水)[CHIRALITY 9，656-660(1997)]。
实施例8制备盐酸(αS，βR)-α-氨基-β-羟基丁酸
按照与实施例7相同的方式制得的乳白色结晶[纯度为94．9％(重量)，含5．0克(0．0287摩尔)盐酸(αS，βR)-α-氨基-β-羟基丁酸]加入至19毫升水中，制得一浆料。缓慢加入约2．8克浓盐酸，完全溶解此浆料。在该溶液中加入0．1克50％活性炭，该混合物于室温下搅拌约10分钟。活性炭于减压下过滤除去，并用1毫升水洗涤。滤液和所获洗涤液合并，冷却至0-10℃，通过逐渐加入氢氧化锂的饱和水溶液，将pH调节至5．5，同时保持该温度，得到一浆料。在该浆料中逐渐加入丙酮(58毫升)，使结晶充分沉淀，制得的混合物冷却到-10℃至0℃，并保持该温度约1小时。过滤沉淀的结晶，滤饼用19毫升丙酮洗涤，获得的湿结晶于减压(40℃，不超过10mmHg)下干燥，得到3．75克盐酸(αS，βR)-α-氨基-β-氯丁酸的白色晶体。这些晶体的HPLC分析表明其纯度为99．8％(重量)，制得3．74克(0．02272摩尔)纯的盐酸(αS，βR)-α-氨基-β-氯丁酸。mp176℃(decomp．)(lit．，mp176℃(decomp．)[Yakugaku Kenkyu，33，428-437(1961)]。
制得的盐酸(αS，βR)-α-氨基-β-氯丁酸晶体的IR、1H-NMR和13C-NMR数据与通过下面方法另外合成的晶体的数据完全一致。
参考例1制备(αS，βR)-α-氨基-β-氯丁酸
使用亚硫酰(二)氯和甲醇，苏氨酸衍生为盐酸苏氨酸甲酯，用亚硫酰(二)氯处理之，制得盐酸α-氨基-β-氯丁酸甲酯。然后通过用盐酸水解，将其转化为盐酸α-氨基-β-氯丙酸。按照和实施例8相同的方法，结晶和分离盐酸α-氨基-β-氯丙酸。
实施例9制备盐酸β-氯-L-丙氨酸
盐酸L-丝氨酸(6．7克，0．0473摩尔)加入至50毫升1，4-二噁烷中。室温下在该溶液中缓慢加入6．8克(0．0572摩尔)亚硫酰(二)氯，然后将反应器内温度调至60℃。搅拌约3小时后，浓缩该溶液至原来体积的约一半。浓缩物冷却至0-10℃，逐渐加入50毫升水，以保持该温度。这一溶液的HPLC分析表明，形成4．6克(0．0287摩尔)盐酸β-氯-L-丙氨酸(收率为61摩尔％)。
比较例1
L-丝氨酸(20．0克，0．1903摩尔)加入至49．8克(0．4187摩尔)亚硫酰(二)氯中，该混合物加热至60℃，搅拌6小时。水解该溶液，然后进行HPLC分析。未观察到β-氯-L-丙氨酸峰，但观察到系未反应L-丝氨酸和各种杂质的峰。
比较例2
L-丝氨酸(15．0克，0．1427摩尔)加入至150毫升甲苯中，室温下，在制得的溶液中吹入氯化氢气体直到饱和。在该溶液中加入37．4克(0．3140摩尔)亚硫酰(二)氯，该混合物加热至80℃，搅拌20小时。水解该溶液，然后进行HPLC分析。观察到各种杂质的峰，β-氯-L-丙氨酸的峰相应仅为痕量。(上面的反应混合物含有焦油状物质，为深黑色)
比较例3
L-丝氨酸(15．0克，0．1427摩尔)加入至150毫升二氯甲烷中，室温下，在制得的溶液中吹入氯化氢气体直到饱和。在该溶液中加入37．4克(0．3140摩尔)的亚硫酰(二)氯，该混合物加热至40℃，搅拌16小时。水解该溶液，然后进行HPLC分析。观察到各种杂质的峰，β-氯-L-丙氨酸的峰相应仅为痕量。(上面的反应混合物含有焦油状物质，为深黑色)
实施例10制备N-苄氧羰基-β-氯-L-丙氨酸
盐酸L-丝氨酸(0．4克，2．84毫摩尔)和0．029克(0．28毫摩尔)三乙胺悬浮于4毫升二乙二醇二甲醚中。于室温氮气氛下，在该溶液中滴加0．67克(5．68毫摩尔)亚硫酰(二)氯。于60℃搅拌2小时后，加入8毫升水，同时保持反应混合物在15℃或更低，室温下搅拌整个混合物30分钟。再加入1．6克碳酸钾，使pH约为10，之后滴加0．956克(5．68毫摩尔)氯甲酸苄酯。室温下静置过夜，反应混合物用乙酸乙酯洗涤，所获水层用冰冷却，并用50％硫酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。蒸馏除去溶剂，通过柱色谱法提纯残余物，得到0．3克(1．16毫摩尔，41％)的N-苄氧羰基-β-氯-L-丙氨酸。
制得的N-苄氧羰基-β-氯-L-丙氨酸具有下面的1H-NMR和IR数据。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3．85-4．06(m，2H)，4．80-4．82(m，1H)，5．14(s，2H)，5．70(d，J=7．8Hz，1H)，7．36(s，5H)
IR(neat)：3034，1720，1516，1456，1203，1066，855，754，698(cm-1)
实施例11制备N-苄氧羰基-β-氯-L-丙氨酸
盐酸L-丝氨酸(0．4克，2．84毫摩尔)和0．029克(0．28毫摩尔)三乙胺悬浮于4毫升1，2-二甲氧基乙烷中。于室温氮气氛下，在该溶液中滴加0．67克(5．68毫摩尔)亚硫酰(二)氯。于60℃搅拌2小时后，加入8毫升水，同时保持反应混合物在15℃或更低，室温下搅拌整个混合物30分钟。再加入1．6克碳酸钾，使pH约为10，之后滴加0．956克(5．68毫摩尔)氯甲酸苄酯。室温下静置过夜，反应混合物用冰冷却，并用50％硫酸酸化。制得的溶液经HPLC分析表明，形成N-苄氧羰基-β-氯-L-丙氨酸，收率为42％(1．18毫摩尔)。分析条件如下。
分析条件(N-苄氧羰基-β-氯-L-丙氨酸／N-苄氧羰基-L-丝氨酸)
柱：YMC-Pack ODS-A A-303(250mm×4．6mm)
流动相：磷酸盐缓冲剂(pH=3．0)∶乙腈=60∶40
流量：1．0毫升／分钟
样品注射量：20微升
样品溶剂：乙腈
保留时间：
6．2分钟(N-苄氧羰基-β-氯-L-丙氨酸)
3．9分钟(N-苄氧羰基-L-丝氨酸)
实施例12制备N-苄氧羰基-β-氯-L-丙氨酸
盐酸L-丝氨酸(0．1克，0．71毫摩尔)和7．2毫克(0．07毫摩尔)三乙胺悬浮于1毫升乙腈和0．1毫升二乙二醇二甲醚组成的溶剂中。于室温氮气氛下，在该溶液中滴加0．167克(1．42毫摩尔)亚硫酰(二)氯。于60℃搅拌2小时后，加入2毫升水，同时保持反应混合物在15℃或更低，室温下搅拌整个混合物30分钟。再加入0．4克碳酸钾，使pH约为10，之后滴加0．239克(1．52毫摩尔)氯甲酸苄酯。室温下静置过夜，反应混合物用冰冷却，并用50％硫酸酸化。按照和实施例11相同的方法，制得的溶液经HPLC分析表明，形成N-苄氧羰基-β-氯-L-丙氨酸，收率为34％(0．24毫摩尔)。
实施例13制备N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸
N-苄氧羰基-β-氯-L-丙氨酸(0．108克，0．42毫摩尔)溶解在0．5毫升水中，然后加入0．097克(0．92毫摩尔)碳酸钠。之后，于室温氮气氛下，在该溶液中滴加0．054克(0．50毫摩尔)苯硫酚。于60℃搅拌2小时后，用冰冷却该反应混合物，并用1N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。蒸馏除去溶剂，通过柱色谱法提纯残余物，得到0．112克(0．34毫摩尔)N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸。制得的化合物光学纯度不小于98％e．e．。由HPLC测定光学纯度。分析条件如下：
光学纯度测定条件(N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸／N-苄氧羰基-S-苯基-D-半胱氨酸)
柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm×4．6mm)
流动相：(己烷／叔丁基甲醚／三氟乙酸=800／200／2)∶乙醇=85∶15
流量：1．2毫升／分钟
样品注射量：10微升
温度：35℃
样品溶剂：(己烷／叔丁基甲醚／三氟乙酸=800／200／2)∶乙醇=80∶20
保留时间：
4．5分钟(N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸)
5．6分钟(N-苄氧羰基-S-苯基-D-半胱氨酸)
制得的N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的1H-NMR和IR分析结果如下：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3．41(dd，J=5．1，14．2Hz，2H)，4．61-4．63(m，1H)，5．07(s，2H)，5．56(d，J=7．3Hz，1H)，7．17-7．55(m，10H)
IR(neat)：3036，1686，1532，1281，1059，737(cm-1)
实施例14制备N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸
N-苄氧羰基-β-氯-L-丙氨酸(0．091克，0．35毫摩尔)溶解在0．45毫升水中，然后加入0．065克(0．77毫摩尔)碳酸氢钠。之后，于室温氮气氛下，在该溶液中滴加0．046克(0．42毫摩尔)苯硫酚。于60℃搅拌2小时后，用冰冷却该反应混合物，并用1N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。蒸馏除去溶剂，通过柱色谱法提纯残余物，得到0．097克(0．29毫摩尔，84％)N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸。按照和实施例13相同的方式进行HPLC分析制得的化合物光学纯度不小于98％e．e．。
实施例15制备N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸
N-苄氧羰基-β-氯-L-丙氨酸(0．137克，0．53毫摩尔)溶解在0．68毫升水中，然后加入0．58毫升2N氢氧化钠水溶液。之后，于室温氮气氛下，在该溶液中滴加0．069克(0．63毫摩尔)苯硫酚。于60℃搅拌2小时后，用冰冷却该反应混合物，并用1N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。蒸馏除去溶剂，通过柱色谱法提纯残余物，得到0．107克(0．32毫摩尔，61％)N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸。按照和实施例13相同的方式进行HPLC分析测定，制得的化合物光学纯度不小于98％e．e．。
实施例16制备N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸
盐酸L-丝氨酸(10．0克，70．6毫摩尔)和0．073克(0．71毫摩尔)三乙胺溶解在100毫升二乙二醇二甲醚中，于室温氮气氛下，在该溶液中滴加16．8克(141．2毫摩尔)亚硫酰(二)氯。于60℃搅拌2小时后，加入200毫升水，同时保持反应系统处于15℃或更低，制得的混合物于室温搅拌30分钟。再加入50克碳酸钾，使pH约为10，然后滴加17．9克(141．2毫摩尔)氯甲酸苄酯。室温下静置过夜，再加入10克碳酸钾使pH达到约10，然后，滴加10．7克(97．1毫摩尔)苯硫酚(室温，氮气氛中)。于60℃搅拌2小时后，用冰冷却该反应混合物，并用50％硫酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。蒸馏除去溶剂，通过柱色谱法提纯残余物，得到8．7克(26．2毫摩尔，61％)N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸。按照和实施例13相同的方式进行HPLC分析测定，制得的化合物光学纯度不小于98％e．e．。
实施例17制备N-碳苄氧基-S-苯基-L-半胱氨酸
盐酸β-氯-L-丙氨酸(15．7克，98．1毫摩尔)加入至160毫升水中进行溶解。反应器内冷却至0-5℃，剧烈搅拌下滴加约36克30％(重量)氢氧化钠水溶液，将pH调节至10。反应器内温度保持0-5℃时，剧烈搅拌下，耗用1小时滴加20．5克(120．0毫摩尔)氯甲酸苄酯，然后继续搅拌4小时，期间，通过另外滴加约16克30％(重量)氢氧化钠水溶液，保持反应混合物的pH为9．5-10．5。HPLC评价制得的反应混合物为N-苄氧羰基-β-氯-L-丙氨酸，得到25．1克(97．5毫摩尔)。
剧烈搅拌下，在制得的反应混合物中滴加22．0克(200．0毫摩尔)苯硫酚。滴加期间，通过另外滴加约26克30％(重量)氢氧化钠水溶液，反应混合物的pH保持在9．7-10．3。氮气氛下，内部温度上升至50℃，反应进行3．5小时，期间，通过另外滴加约1克30％(重量)氢氧化钠水溶液，保持反应混合物pH在9．7-10．3。耗用3小时，剧烈搅拌下，在制得的反应混合物中逐渐滴加约20克盐酸，调节浆料的pH至3。减压下过滤出制得的N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的沉淀结晶，用两份各100毫升的水洗涤，充分脱除液体反应介质，得到N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的湿晶体[29．8克(89．9毫摩尔)，为纯的N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸]。制得的N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的光学纯度为99．9％e．e．。
比较例4制备S-苯基-L-半胱氨酸
20％(重量)碳酸钠水溶液(2．23克，0．0042摩尔)加入至0．97克(0．0088摩尔)苯硫酚中，该混合物于室温搅拌0．5小时。在该溶液中加入包括1．08克(0．0088摩尔)β-氯-L-丙氨酸和水的溶液，反应进行5小时，期间加入5．14克(0．0097摩尔)20％(重量)碳酸钠水溶液，保持反应混合物pH为8-10。氮气氛下，在反应混合物中加入30毫升甲苯、20毫升水和约3克浓盐酸，从而调节pH至0．5。与有机层分离后的水层用两份各30毫升的甲苯洗涤，除去残留的苯硫酚部分，制得34．3克S-苯基-L-半胱氨酸的水溶液。
制得的水溶液的HPLC分析表明，制得0．45克(0．0023摩尔，26．0％收率)纯的S-苯基-L-半胱氨酸。观察到β-氯-L-丙氨酸明显程度的分解。
工业应用
如上面所述，本发明能够以简单、有效和具备工业优势的方式，以工业规模制备β-卤代-α-氨基羧酸，它们可用作制备药品的原料，还可以制备用作药物中间体的N-保护的-S-苯基半胱氨酸，以及它们的中间体。

Claims (44)

1. 一种制备β-卤代-α-氨基羧酸或其盐的方法，所述方法包括用卤化剂处理以达到卤化β-羟基-α-氨基羧酸或其与一种酸的盐中的羟基，在α-位氨基存在取代基，不掩蔽α-位上的氨基的碱性。
2．如权利要求1所述的制备方法，其特征还在于所述卤化剂是亚硫酰(二)卤。
3．如权利要求2所述的制备方法，其特征还在于所述亚硫酰(二)卤是亚硫酰(二)氯。
4．如权利要求1-3中任一权利要求所述的制备方法，其特征还在于对每摩尔β-羟基-α-氨基羧酸，所述卤化剂用量为1-10摩尔。
5．如权利要求1-4中任一权利要求所述的制备方法，其特征还在于使用含醚类的溶剂进行所述的用卤化剂的处理。
6．如权利要求5所述的制备方法，其特征还在于所述醚类溶剂能和水混溶。
7．如权利要求6所述的制备方法，其特征还在于所述能与水混溶的醚类溶剂包括至少一种选自下列的醚溶剂：1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚或多乙二醇二甲醚。
8．如权利要求1-7中任一权利要求所述的制备方法，其特征还在于在卤化氢存在下进行所述的用卤化剂的处理。
9．如权利要求8所述的制备方法，其特征还在于相对β-羟基-α-氨基羧酸，卤化氢用量超过2．0摩尔当量。
10．如权利要求8或9所述的制备方法，其特征还在于在被卤化氢气体完全饱和或基本饱和的状态下进行所述的用卤化剂的处理。
11．如权利要求8-10中任一权利要求所述的制备方法，其特征还在于所述卤化氢是氯化氢。
12．如权利要求1-11中任一权利要求所述的制备方法，其特征还在于在一种胺或其盐的存在下进行所述的用氯化剂的处理。
13．如权利要求12所述的制备方法，其特征还在于所述胺是叔胺。
14．如权利要求1-13中任一权利要求所述的制备方法，其特征还在于通过碱性锂化合物，使卤化剂处理后的共存酸转化为盐，并溶解于由水混溶的有机溶剂和水组成的介质中，同时使β-卤代-α-氨基羧酸以游离态沉淀出来。
15．如权利要求14所述的制备方法，其特征还在于所述水混溶醚类溶剂包括至少一种选自下列的溶剂：1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、多乙二醇二甲醚、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇或丙酮。
16．如权利要求15所述的制备方法，其特征还在于所述水混溶有机溶剂是丙酮。
17．如权利要求14-16中任一权利要求所述的制备方法，其特征还在于水混溶有机溶剂和水的体积比不小于1。
18．如权利要求14-17中任一权利要求所述的制备方法，其特征还在于沉淀步骤的最终冷却温度不超过10℃。
19．如权利要求14-18中任一权利要求所述的制备方法，其特征还在于用卤化剂处理之后，但在沉淀要求产物之前，首先减少或除去反应混合物中出现的低沸点组分。
20．如权利要求1-13中任一权利要求所述的制备方法，其特征还在于用卤化剂处理之后，回收已从反应混合物沉淀，或从反应混合物的浓缩物沉淀的氢卤酸盐形式的β-卤代-α-氨基羧酸。
21. 如权利要求1-13中任一权利要求所述的制备方法，其特征还在于用卤化剂处理之后，反应溶剂被水取代，得到含β-卤代-α-氨基羧酸的水溶液。
22．如权利要求1-21中任一权利要求所述的制备方法，其特征还在于所述β-羟基-α-氨基羧酸是丝氨酸、苏氨酸、别苏氨酸或β-苯基丝氨酸。
23．如权利要求22所述的制备方法，其特征还在于所述β-羟基-α-氨基羧酸是丝氨酸。
24．如权利要求1-23中任一权利要求所述的制备方法，其特征还在于所述β-羟基-α-氨基羧酸是光学活性的。
25．如权利要求23或24所述的制备方法，其特征还在于所述β-羟基-α-氨基羧酸是L-丝氨酸。
26．一种提纯和分离β-卤代-α-氨基羧酸的方法，所述方法包括使用水作为良溶剂，水混溶有机溶剂作为劣溶剂，使β-卤代-α-氨基羧酸结晶，所述β-卤代-α-氨基羧酸中，在所述氨基存在取代基，不掩蔽α-位上的氨基的碱性。
27．如权利要求26所述的提纯和分离β-卤代-α-氨基羧酸的方法，其特征还在于所述水混溶有机溶剂是丙酮。
28．如权利要求27所述的提纯和分离β-卤代-α-氨基羧酸的方法，其特征还在于使用丙酮作为劣溶剂，用于从用碱性锂化合物处理含β-卤代-α-氨基羧酸和氢卤酸的水溶液，以使所述盐酸转化为其盐，从经该处理制得的水溶液中结晶和沉淀出游离态的β-卤代-α-氨基羧酸。
29．如权利要求26-28中任一权利要求所述的提纯和分离β-卤代-α-氨基羧酸的方法，其特征还在于在结晶步骤，水混溶有机溶剂与水的体积比不小于1。
30．如权利要求26-29中任一权利要求所述的提纯和分离β-卤代-α-氨基羧酸的方法，其特征还在于结晶步骤中最终冷却温度不超过10℃。
31. 如权利要求26-30中任一权利要求所述的提纯和分离β-卤代-α-氨基羧酸的方法，其特征还在于所述β-卤代-α-氨基羧酸是β-氯丙氨酸、β-氯-α-氨基丁酸或β-氯-β-苯基-α-氨基丙酸。
32．如权利要求31所述的提纯和分离β-卤代-α-氨基羧酸的方法，其特征还在于所述β-卤代-α-氨基羧酸是β-氯丙氨酸。
33．如权利要求26-32中任一权利要求所述的提纯和分离β-卤代-α-氨基羧酸的方法，其特征还在于所述β-卤代-α-氨基羧酸是光学活性的。
34．如权利要求32或33所述的提纯和分离β-卤代-α-氨基羧酸的方法，其特征还在于所述β-卤代-α-氨基羧酸是β-氯-L-丙氨酸。
35．一种制备通式(2)的光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸或其盐的方法：其中R1代表氨基保护基，R0代表氢原子或与R1一起代表氨基保护基，
所述方法包括采用权利要求1所述的制备方法，从光学活性丝氨酸或其与一种酸的盐来制备通式(1)的光学活性β-氯丙氨酸或其盐：
Figure 9881269300042
和用氨基保护剂处理通式(1)的化合物。
36．如权利要求35所述的制备方法，其特征还在于所述光学活性β-氯丙氨酸可通过权利要求2-25中任一权利要求所述的制备方法制得。
37．如权利要求35或36所述的制备方法，其特征还在于所述氨基保护剂是氯甲酸苄酯，所述光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸可由通式(2)表示，其中的R0是氢原子，R1是苄氧羰基。
38．一种制备通式(3)的光学活性N-保护的-S-苯基半胱氨酸或其盐的方法：
Figure 9881269300051
其中R1代表氨基保护基，R0代表代表氢原子或和R1一起代表氨基保护基，
所述方法包括采用权利要求35所述的制备方法，制备光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸或其盐，
然后在碱性条件下使所述N-保护的-β-氯丙氨酸与苯硫酚反应。
39．如权利要求38所述的制备方法，其特征还在于所述光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸可通过权利要求36所述的制备方法制得。
40．如权利要求38或39所述的制备方法，其特征还在于所述氨基保护剂是氯甲酸苄酯，
所述光学活性N-保护的-S-苯基半胱氨酸可由通式(3)表示，其中R0是氢原子，R1是苄氧羰基。
41. 如权利要求38-40中任一权利要求所述的制备方法，其特征还在于用氯化剂处理所述的光学活性丝氨酸或其与一种酸的盐，用氨基保护剂处理以及苯硫基化反应可以在没有分离相应的中间体下进行。
42．一种制备通式(3)的光学活性N-保护的-S-苯基半胱氨酸或其盐的方法，其中R1代表氨基保护基，R0代表氢原子或与R1一起代表氨基保护基，
所述方法包括用氨基保护剂处理光学活性β-氯丙氨酸或其盐，
然后在碱性条件下，使已制得的通式(2)的光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸或其盐与苯硫酚反应，其中R1代表氨基保护基，R0代表氢原子或与R1一起代表氨基保护基。
43．如权利要求42所述的制备方法，其特征还在于所述氨基保护剂是氯甲酸苄酯。
所述光学活性N-保护的-β-氯丙氨酸和光学活性N-保护的-S-苯基半胱氨酸可分别由通式(2)和通式(3)表示，其中R0是氢原子，R1是苄氧羰基。
44．如权利要求42或43所述的制备方法，其特征还在于用氨基保护剂的处理和苯硫基化在没有分离相应中间体下进行。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105294528A (zh) * 2015-11-26 2016-02-03 成都百事兴科技实业有限公司 L-硒代半胱氨酸的制备方法
CN106146327A (zh) * 2015-04-03 2016-11-23 浙江海正药业股份有限公司 一种d-环丝氨酸中间体的合成方法
CN109603472A (zh) * 2018-11-29 2019-04-12 河北彩客化学股份有限公司 一种处理含二氧化硫废气的吸附剂及方法
CN112557574A (zh) * 2020-12-31 2021-03-26 成都普康生物科技有限公司 一种测定cbz-aeea含量的方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1054000A4 (en) * 1998-01-13 2003-07-23 Kaneka Corp METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE CYSTINE DERIVATIVES
CN1091439C (zh) * 2000-08-02 2002-09-25 南通市丰田助剂厂 N－苄氧羰基s－苯基l－半胱氨酸的生产方法
GB0215375D0 (en) * 2002-07-03 2002-08-14 Univ Cambridge Tech Organic-inorganic hybrid transistors
JP2007246481A (ja) * 2006-03-17 2007-09-27 Japan Science & Technology Agency 位置・立体選択的安定同位体標識セリン、シスチン並びにアラニンの合成方法
BRPI0812014A2 (pt) * 2007-05-25 2014-11-18 Elan Pharm Inc Pirazolopirrolidinas como inibidores de gama secretase, composição farmacêutica compreendendo as mesmas e uso dos referidos compostos
WO2015168465A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Rgenix, Inc. Inhibitors of creatine transport and uses thereof
RU2633542C2 (ru) * 2015-12-11 2017-10-13 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пензенский государственный университет архитектуры и строительства" СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА β-ХЛОР-L-АЛАНИНА
CN113603623A (zh) * 2021-08-13 2021-11-05 暨南大学 一种硒代蛋氨酸的合成方法及装置
CN115872882B (zh) * 2021-09-27 2024-05-10 中国科学院大连化学物理研究所 一种3-氯-丙氨酸的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7605557A (nl) * 1975-06-12 1976-12-14 Merck & Co Inc Werkwijze voor de fluordehydroxylering van alcoholen.
IT1175926B (it) * 1984-01-13 1987-08-12 Debi Derivati Biologici Procedimento per la preparazione dell'estere metilico di alfa-l-aspartil-l-fenilalanina
JPS60258158A (ja) * 1984-06-05 1985-12-20 Showa Denko Kk システイン誘導体の製造方法
JPS60258161A (ja) * 1984-06-05 1985-12-20 Showa Denko Kk システイン誘導体を製造する方法
US4985522A (en) * 1987-06-30 1991-01-15 The University Of Southern Mississippi Polymers containing pendant urea groups
US5756319A (en) * 1995-07-18 1998-05-26 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Production process of S-phenyl-L-cysteine

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106146327A (zh) * 2015-04-03 2016-11-23 浙江海正药业股份有限公司 一种d-环丝氨酸中间体的合成方法
CN105294528A (zh) * 2015-11-26 2016-02-03 成都百事兴科技实业有限公司 L-硒代半胱氨酸的制备方法
CN109603472A (zh) * 2018-11-29 2019-04-12 河北彩客化学股份有限公司 一种处理含二氧化硫废气的吸附剂及方法
CN109603472B (zh) * 2018-11-29 2021-03-23 河北彩客化学股份有限公司 一种处理含二氧化硫废气的吸附剂及方法
CN112557574A (zh) * 2020-12-31 2021-03-26 成都普康生物科技有限公司 一种测定cbz-aeea含量的方法

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