CN1014408B

CN1014408B - 制备4-卤代-2-羟亚氨基-3-氧代丁酸的方法

Info

Publication number: CN1014408B
Application number: CN87103668A
Authority: CN
Inventors: 内藤建三; 石桥幸雄
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-05-21
Filing date: 1987-05-20
Publication date: 1991-10-23
Also published as: KR870011080A; HU197560B; EP0246603A2; HUT45006A; DE3783270D1; CN87103668A; JPH0830051B2; EP0246603A3; ATE84023T1; US4845257A; ES2052511T3; EP0246603B1; JPS62273945A; DE3783270T2; CA1295334C

Abstract

制备4-卤代-2-(取代的或未取的)羟亚氨基-3-氧代丁酸酯或酰胺的方法，该化合物是生产含氨基噻唑基头孢菌素的有价值的合成中间体，该方法特点是：2-(取代的或未取代的)-羟亚氨基-3-氧代丁酸或酯或酰胺与硅烷化试剂反应，所生成的2-(取代的)羟亚氨基-3-硅烷氧基-3-丁烯酸酯或酰胺再与卤化试剂反应。

Description

本发明是关于制备4-囟-2-（取代或无取代）羟亚氨基-3-氧代丁酸酯或酰胺（此后称作标题化合物（Ⅰ））的工业生产方法，化合物（Ⅰ）是有价值的合成中间体，尤其是作为合成头孢菌素化合物的中间体。

4-囟-2-（取代或无取代）羟亚氨基-3-氧代丁酸酯和酰胺是生产含氨基噻唑基头孢菌素（例，头孢菌素肟唑）的有价值的合成中间体。一些具有广谱，含氨基噻唑头孢菌素的抗菌素已有出售并已广泛用于临床中，它们的化学结构和药理活性及制备方法在下面文献中已有介绍，象应用化学24，180-202（1985），抗菌素杂志38，1738-1751（1985）等。标题化合物（Ⅰ）在这些制备含氨基噻唑基头孢菌素的方法中用于制备氨基噻唑基。

该标题化合物（Ⅰ）或它的游离酸可通过2-（取代或无取代）羟亚氨基-3-氧代丁酸或酯或酰胺（此后称为化合物（Ⅱ）直接与囟代试剂反应制备（日本公开专利申请号60-228486;英国专利202276-B;欧洲专利30294-A;英国专利2161476-A;化学药物通报25，3115-3117（1977）;抗菌素杂志38，1738-1751（1985）;日本化学会志1981N_o5，785-803等或将2-（取代或无取代）羟亚氨基-3-氧代丁酸酯缩醛化，然后与囟代试剂反应，脱酯，最后水解缩醛来制备（欧洲专利9671-A）。

可是，上述已有的生产标题化合物（Ⅰ）的方法有缺点，如反应必须在强酸条件下处理，副产物4，4-二囟代或4，4，4-三囟代-2-（取代或无取代）羟亚氨基-3-氧代丁酸酯或酰胺很难与标题化合物（Ⅰ）分离，反应需要许多步骤，并/或产率不好。因此，已知方法在工业生产上都有缺点。

本发明者对于开发制备标题化合物（Ⅰ）的工业生产工艺做了广泛研究，并发现化合物（Ⅱ）和甲硅烷基化试剂反应得新化合物2-（取代）羟亚氨基-3-甲硅烷氧基-3-丁烯酸酯或酰胺（此后称为化合物（Ⅲ）），然后将化合物（Ⅲ）和囟代试剂反应得高纯度和高产率的化合物（Ⅰ），另外反应还具有以下特点：反应路线短，条件温和，省掉昂贵试剂，反应工艺比工业制备标题化合物（Ⅰ）的任何工艺更优。本发明即基于上述发现而开发的。

上述化合物（Ⅱ）是2-（取代或未取代）羟亚氨基-3-氧代丁酸或酯或酰胺，更好的化合物（Ⅱ）可以是下式化合物

其中R¹是氢原子或可被任意取代的烷基;W表示OR²，SR²或

，其中R²是氢原子或可被任意取代的烃基。在化合物（Ⅱ′）中，R¹是氢原子或可被任意取代的烷基。烷基R¹可是含1至4个碳原子的直链或支链烷基，象甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基等。烷基R¹可含1至2个相同或不同的取代基，如羧基（如下面R³中所述，羧基可由易除去的保护基团保护，保护基团有：对-硝基苄基，甲基，乙基，叔丁基，三烃基甲硅烷基或囟代二烷基甲硅烷基等），含3至6个碳原子的环烷基（例，环丙烷基等）和杂环基（例如含氮5-员杂环等，象咪唑-5-基等）等。以R¹为代表可被任意取代的烷基有：甲基，乙基，环丙基甲基，咪唑-5-基甲基，叔-丁氧基羰基甲基，1-叔-丁氧羰基-1-甲基乙基等。更好的R¹包括氢原子和可被羧基或已保护任意羧基任意取代的C_1-4烷基。W表示OR²，SR²或

，其中R²是氢原子或被任意取代的烃基。由R²代表的烃基是含1至6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，己基等，含2至4个碳原子的链烯基，如乙烯基，烯丙基等，含6至10个碳原子的芳香基，如苯基，萘基等，含7至10个碳原子的芳烷基如苯基-C_1-4烷基（如苄基，苯乙基等）。由R²代表的烃基含1至2个取代基，取代基可相同或不同，取代基有：C_1-4烷磺酰基（如甲基磺酰基）等）、C_1-4烷亚硫酰基（如甲基亚硫酰基等）、C_1-4烷硫基（如甲硫基等）、C_1-4环烷基（如环丙烷基、环丁烷基，环己烷基等）、羟基，硝基，C_1-4烷氧基（如甲氧基，乙氧基等）和二C_1-4烷氨基（如二甲氨基，二乙氨基等）等。其中R²代表芳基或芳烷基，它可带有1至2个取代基，取代基可相同或不同，取代基有C_1-4烷基（例，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基等）和其它基团。由R²代表可被任意取代的烃基包括取代或未取代脂肪烃基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、1-环丙乙基、烯丙基、甲基磺酰乙基、甲基亚硫酰乙基和甲基硫代乙基等）、取代或未取代芳香烃基（如苯基，4-羟基-3，5-二甲氧基苯基，3，5-二叔丁基-4-羟基苯基，4-二甲基氨基苯基等）和苄基或取代的苄基（如对-硝基苄基，对-甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基等）。除这些基团之外，任何已知羧基保护基同样可用作R²。更好的W基团包括羟基和C₁₆烷氧基。

所以下面提到的具体化合物可作为化合物（Ⅱ′）的代表物。

（ⅰ）2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯

（ⅱ）2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯

（ⅲ）2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸

（ⅳ）2-乙氧羰基甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯

（ⅴ）2-甲氧亚氨基-3-氧代硫丁酸甲酯

（ⅵ）2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酰胺

化合物（Ⅲ）是2-（取代的）羟亚氨基-3-甲硅烷氧基-3-丁酸的酯或酰胺，更好的化合物（Ⅲ）包括下式化合物

其中R^1′是可被任意取代的烷基或R³;W′是OR^2′，SR^2′或，其中R^2′是可任意取代的烃基或R³;R³是三烷基甲硅烷基或囟代二烷基甲硅烷基。在化合物（Ⅲ′）中，R^1′表示可被任意取代的烷基，它们可以是前述化合物（Ⅱ′）中的R¹。R^2′代表可被任意取代的烃基，它们可以是前述化合物（Ⅱ′）中的R²。R³表示三烷基甲硅烷基或囟代二烷基甲硅烷基。三烷基甲硅烷基可以是三-C_1-4烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基等。囟代二烷基甲硅烷基可以是囟代二C_1-4烷基甲硅烷基，如氯代二甲基甲硅烷基等。更好的R^1′基包括三-C_1-4烷基甲硅烷基和可被保护羧基任意取代的C_1-4烷基。更好的R³基团包括三-C_1-4烷基甲硅烷基，更好的W′包括三-C_1-4烷基甲硅烷氧基和C_1-6烷氧基。下面提到的具体化合物可作为化合物（Ⅲ′）代表物。

（ⅰ）2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲酯

（ⅱ）2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸乙酯

（ⅲ）2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸叔丁酯

（ⅳ）2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸苯酯

（ⅴ）2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸烯丙基酯

（ⅵ）2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲磺酰乙酯

（ⅶ）2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲基亚硫酰乙酯

（ⅷ）2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲硫基乙酯

（ⅸ）2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸苄酯

（ⅹ）2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸4-硝基苄酯

（ⅹⅰ）2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸4-甲氧基苄酯

（ⅹⅱ）2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸三甲基甲硅酯

（ⅹⅲ）3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲氧亚氨基-3-丁烯酸甲酯

（ⅹⅳ）3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲氧亚氨基-3-丁烯酸乙酯

（ⅹⅴ）3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲氧亚氨基-3-丁烯酸叔丁酯

（ⅹⅵ）2-甲氧羰基甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲酯

（ⅹⅶ）2-乙氧羰基甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸叔丁酯

（ⅹⅷ）2-对硝基苄氧羰基甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲酯

（ⅹⅸ）2-叔丁氧羰基甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲酯

（ⅹⅹ）3-三甲基甲硅烷氧基-2-三甲基甲硅烷氧基羰基甲氧亚氨基-3-丁烯酸甲酯

（ⅹⅹⅰ）3-三甲基甲硅烷氧基-2-三甲基甲硅烷氧基亚氨基-3-丁烯酸甲酯

（ⅹⅹⅱ）2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲酯

（ⅹⅹⅲ）3-氯代二甲基甲硅烷氧基-2-甲氧亚氨基-3-丁烯酸甲酯

（ⅹⅹⅳ）3-氯二甲基甲硅烷氧基-2-甲氧亚氨基-3-丁烯酸叔丁酯

（ⅹⅹⅴ）2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯硫代酸S-甲酯

（ⅹⅹⅵ）3-氯二甲基甲硅烷氧基-2-甲氧亚氨基-3-丁烯硫代酸S-乙酯

标题化合物（Ⅰ）是4-囟代-2-（取代或未取代）羟基氨基-3-氧代丁酸的酯或酰胺，更好的标题化合物（Ⅰ）包括下式化合物

其中X是囟原子;R^1″是氢原子、可被任意取代的烷基或R³，R³和W′如前定义。在化合物（Ⅰ′）中，X是囟原子如氟，氯，溴，碘。更好的X是氯和溴。进一步看化合物（Ⅰ′），R^1″表示可被任意取代的烷基，它们可以是前述化合物（Ⅱ′）中的R¹，R³和W′分别与化合物（Ⅲ′）中的R³和W′相同。更好的R^1″是氢原子和可被羧基或被保护羧基任意取代的C_1-4烷基。下面提到的具体化合物作为化合物（Ⅰ′）的代表物。

（ⅰ）4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯

（ⅱ）4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯

（ⅲ）4-碘-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯

（ⅳ）4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸乙酯

（ⅴ）4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸乙酯

（ⅵ）4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代-丁酸叔丁酯

（ⅶ）4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯

（ⅷ）4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸烯丙酯

（ⅸ）4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸烯丙酯

（ⅹ）4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸苯酯

（ⅹⅰ）4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸苯酯

（ⅹⅱ）4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲磺酰乙酯

（ⅹⅲ）4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲磺酰乙酯

（ⅹⅳ）4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲基亚硫酰乙酯

（ⅹⅴ）4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲基亚硫酰乙酯

（ⅹⅵ）4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲硫基乙酯

（ⅹⅶ）4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲硫基乙酯

（ⅹⅷ）4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸苄酯

（ⅹⅸ）4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸对-硝基苄酯

（ⅹⅹ）4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸对-甲氧基苄酯

（ⅹⅹⅰ）4-溴-2-乙氧羰基甲氧亚氨基-3-氧代丁酸乙酯

（ⅹⅹⅱ）4-氯-2-乙氧羰基甲氧亚氨基-3-氧代丁酸乙酯

（ⅹⅹⅲ）4-溴-2-叔丁氧羰基甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯

（ⅹⅹⅳ）4-氯-2-叔丁氧羰基甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯

（ⅹⅹⅴ）4-氯-2-（4-硝基苄氧亚氨基）-3-氧代丁酸甲酯

（ⅹⅹⅵ）4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸三甲基甲硅酯

（ⅹⅹⅶ）4-氯-2-三甲基甲硅烷氧基亚氨基-3-氧代丁酸甲酯

（ⅹⅹⅷ）4-氯-2-（1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧亚氨基）-3-氧代丁酸甲酯

（ⅹⅹⅸ）4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧硫丁酸甲酯

（ⅹⅹⅹ）4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧硫丁酸甲酯

（ⅹⅹⅹⅰ）4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酰胺

（ⅹⅹⅹⅱ）4-氯-2-羟亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯

参看化合物（Ⅰ），（Ⅱ）和（Ⅲ）（结构式为（Ⅰ′），（Ⅱ′）和（Ⅲ′）2-（取代或未取代的）羟亚氨基

可以是顺式构型

或反式构型

或顺式和反式的混合物。任何构型都落在本发明范围内。在这些构型中顺式构型是更好的有价值的中间体。

根据本发明，化合物（Ⅲ）可通过化合物（Ⅱ）和甲硅烷化试剂反应制备。

当化合物（Ⅱ）是游离酸，即2-（取代或未取代）羟亚氨基-3-氧代丁酸，它可与碱金属（如钠，钾等）成盐或与碱土金属（如钙等）成盐。甲硅烷基化试剂可以是任何能将化合物（Ⅱ）转变成化合物（Ⅲ）的试剂。甲硅烷基化试剂有：囟代三C_1-4烷基甲硅烷（如氯代三甲基甲硅烷，氯代叔丁基二甲基甲硅烷，溴代三甲基甲硅烷，碘代三甲基甲硅烷等）、三氟甲磺酸三-C_1-4烷基甲硅酯（如三氟甲磺酸三甲基甲硅酯等）、2-〔三-C_1-4烷基甲硅烷基〕乙酸C_1-4烷基酯（如2-（三甲基甲硅烷基）乙酸乙酯等）、N，O-双三-C_1-4烷基甲硅乙酰胺（如N，O-双三甲基甲硅乙酰胺等）、N-三-C_1-4烷基甲硅乙酰胺（如N-三甲基甲硅乙酰胺等）、六-C_1-4烷基-二硅氮烷（如六甲基二硅氮烷等）和二囟代二C_1-4烷基甲硅烷（如二氯二甲基甲硅烷）。特别好的是囟代三C_1-4烷基甲硅烷如氯代三甲基甲硅烷。甲硅烷基化试剂一般对每摩尔化合物（Ⅱ）按1～10摩尔的比例使用，以同样的基准更好的比例范围是1～3摩尔。由于化合物（ Ⅱ）的羧基是游离的或是2-（取代的或未取代的）羟亚氨基，它含有羟基或羧基，所以羧基或羟基与甲硅烷基化试剂反应生产甲硅酯或醚。因此，甲硅烷基化试剂在反应中最好过量。

甲硅烷基化反应通常在无水非质子有机溶剂中进行。非质子溶剂可以是对反应没有不利影响的任何溶剂。这些溶剂有：腈（如乙腈）、醚（如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷，二乙醚等）、囟代烃（如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等）、酯（如乙酸乙酯、乙酸丁酯等）、酰胺（如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等）、烃（如苯、甲苯、二甲苯、己烷、戊烷等）及这些溶剂的混合物。特别好的是腈如乙腈和囟代烃如二氯甲烷。最好的非质子有机溶剂是腈象乙腈。非质子有机溶剂使用比例是每摩尔化合物（Ⅱ）用0.2至20升，更佳的是1至5升。甲硅烷基化反应最好在碱存在下进行，例如叔胺如三烷基胺（三乙胺，三甲胺和三丁胺等）、环胺（N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啡啉、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-7-十一碳烯、1，5-二氮杂双环〔4，3，0〕-5-壬烯、N，N-二甲基苯胺和N-甲基咪唑等）、二胺（四甲基乙烯二胺等）、金属酰胺如二异丙基酰胺锂，二乙基酰胺锂，六甲基二硅氮化锂，2，2，6，6-四甲基哌啶化锂，二环己酰胺锂等、金属烷氧化物如甲氧化钠，叔丁氧化锂等、金属烷氧化物如甲氧化钠，叔丁氧化钾等、金属氢化物如氢化钠、氢化钾、氢化钙等、烷基金属化物如丁基锂，甲基锂，溴化乙基镁，苯基锂，仲丁基锂，叔丁基锂等。较佳的碱是三C_1-4烷基胺象三乙胺等。这样的碱一般对每摩尔化合物（Ⅱ）以1～10摩尔的比例使用，最好按原基准在1～3摩尔的范围内。就反应进行而论，其温度没有特别限制，但反应一般在-50℃至80℃进行，较佳范围是0℃至30℃。虽然反应依赖于起始物（Ⅱ）、溶剂、碱和反应温度等，但反应完成时间一般在0.2至6小时，较佳在0.5至3小时。举例来说，甲硅烷基化反应是将1至3摩尔氯代三甲基甲硅烷加到含1摩尔化合物（Ⅱ）的乙腈及三乙胺中，并在20至25℃搅拌混合物。虽然反应依赖其它条件，但在这种情况下反应一般在0.5至3小时内完成。

从反应混合物除去碱或分离出化合物（Ⅲ），这样得到的硅烷化产物（Ⅲ）可进行下一步的囟代反应。如果在囟代反应中存在甲硅烷基化反应所用的碱，则会引起重囟代反应，因此，从含化合物（Ⅲ）的反应混合物中完全除去碱是需要的。甲硅烷基化反应后从反应混合物除去碱或分离出化合物（Ⅲ）可按已知方法完成。已知方法从下面方法中选择，如浓缩、减压浓缩、过滤、溶剂萃取、结晶、重结晶、蒸馏、减压蒸馏、升化、离心过滤、色谱、膜透析等或将这些方法适当组合使用。例如，使用易挥发物质作为碱如三乙胺是方便的，它可方便地通过减压浓缩除去。

按照本发明的方法，标题化合物（Ⅰ）可将化合物（Ⅲ）与囟化试剂反应制备。

按上述化合物Ⅲ的生产方法获得的反应混合物，在除去碱后可作为化合物Ⅲ使用。也可使用从反应混合物中分离出的化合物（Ⅲ）。囟化试剂可用囟素（氯，溴，碘等）、磺酰囟化物（如磺酰氯等），N-囟代琥珀酰亚胺（如，N-溴代琥珀酰亚胺，N-氯代琥珀酰亚胺等）、1，3-二溴-5，5-二甲基-乙内酰脲等。特别好的是溴，磺酰氯和N-溴代琥珀酰亚胺。这样的囟化试剂只有与化合物（Ⅲ）等摩尔配比时才能达到目的，也可过量每摩尔化合物（Ⅲ）1～1.5摩尔。囟代反应在溶剂中进行。该溶剂是不干扰反应的溶剂，该溶剂选自：烃（如己烷，苯，甲苯，二甲苯等）、腈（如乙腈等）、醚（如四氢呋喃、异丙醚、二噁烷和二乙醚等）、囟代烃（如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等）、酯（如乙酸乙酯等）、酮（如丙酮等）、酰胺（如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等）及这些溶剂适宜的混合物。更佳的溶剂是囟代烃如二氯甲烷等、腈如乙腈等、醚如四氢呋喃等。对于反应进行的温度没有特别限制，但反应一般在-50℃至80℃进行，较佳在-30℃至20℃。反应时间取决于化合物（Ⅲ）、溶剂、反应温度和其它条件，但一般少于1小时，较佳为1至30分钟。在该条件下化合物（Ⅱ）中的羧基或/和羟基形成甲硅酯或/和醚，甲硅烷基可在这个囟化反应条件下除去。由此产生的化合物（Ⅰ）可以反应混合物形式作为合成中间体使用，或通过已知方法分离提纯后使用，已知方法有：浓缩，PH调节，溶剂萃取，结晶，重结晶，色谱等。

按本发明用作起始物的化合物（Ⅱ）可通过下述文献介绍的方法或相似的方法合成。文献有：印度化学杂志42，677-680（1965）;药学杂志87（N_o，10），1209-1211（1967），美国化学会志60，1328-1331（1938），日本公开专利申请号60-199894，美国专利2148282-A和英国专利2161476-A。

本发明的方法对于工业生产标题化合物（Ⅰ）是非常有用的，该生产标题化合物（Ⅰ）的方法具有下述优点：工业规模费用低、条件温和、路线短、纯度高和产率高。因此，在用标题化合物（Ⅰ）作中间体的最终产物工业生产中，本发明的方法是制备中间体（Ⅰ）的有用步骤。例如，由本发明方法制备的标题化合物（Ⅰ）可转变为7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-（取代的或未取代的）-3-头孢烯-4-羧酸或其盐或其酯，其中具有优良抗菌活性是氨基噻唑头孢菌素，将（Ⅰ）和硫脲反应生成（Z）-2-（取代的或未取代的）羟亚氨基-2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酸酯或其酰胺，然后根据需要将它羧基转变为活泼衍生物，再将它与7-氨基-3-（未取代的或取代的）-3-头孢烯-4-羧酸或其盐或其酯反应，或者先将（Ⅰ）转变为它的羧基的活泼衍生物，然后将它与7-氨基-3-（未取代或取代的）-3-头孢烯-4-羧酸或其盐反应，最后将反应产物与硫脲反应〔日本公开专利申请号52-102293，52-125190，54-9296，53-5193，美国专利号4098888，英国专利1600735-A，英国专利1600736-A，英国专利2012276-B，英国专利2148282-A和英国专利2161476-A〕。

下面实施例是为了更详细说明本发明，并不限制本发明范围。

实施例中符号具有下面意思。

S：单峰，br：宽吸收，d双峰，ABq：四重峰

CDCl₃：氘代氯仿，DMSO-d₆;二甲基亚砜-d₆，

D₂O：氧化氘，%：重量百分比。

除非另有说明，NMR（核磁共振谱）表示用四甲基硅烷或4，4-二甲基-4-硅杂戊烷磺酸钠（只在D₂O为溶剂时使用）作内标在60MHZ或90MHE时的测定结果，用化学位移值表示，单位δ（ppm）。

实施例1

将795mg2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯溶于15ml乙腈中，接着加入2.1ml三乙胺。然后在冰冷却下滴加1.9ml氯代三甲基硅烷。混合物在20～25℃搅拌1小时进行甲硅烷化反应。反应混合物减压浓缩然后悬浮在15ml己烷中。悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。滤液冷却至-30℃，然后滴加溶在2ml二氯甲烷的0.8g溴溶液直到反应混合物开始变为红棕色。然后加10ml水到混合物中，搅拌10分钟后，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。浓缩物通过硅胶柱层析，洗脱用100ml己烷-乙醚进行（1∶1，v/v）。洗脱液减压浓缩得到1.01g4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯，产物呈无色油状物。产率84.9%。

NMR（CDCl₃）：δ3.89（3H，S），4.15（3H，S），4.35（2H，S）ppm

实施例2

将795mg2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯溶在15ml乙腈中，接着加入2.1ml三乙胺。然后在冰冷却下滴加1.9ml氯代三甲基硅烷，混合物在20～25℃搅拌1小时进行甲硅烷化反应。反应混合物减压浓缩，残余物悬浮在15ml四氢呋喃中。悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。滤液冷却到 -30℃，然后滴加0.405ml磺酰氯。待系统温度升到20℃后，混合物减压浓缩。浓缩物在硅胶柱上层析，用100ml己烷-乙醚（1∶1，v/v）洗脱。洗脱液减压浓缩得813mg呈无色油状的4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯，产率84.1%。

NMR（CDCl₃）：δ3.90（3H，S），4.17（3H，S），4.63（2H，S）ppm

实施例3

按实施例1的方法进行同样甲硅烷化反应，获得的反应混合物减压浓缩。往残渣中加入15ml四氢呋喃，得到的悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。滤液冷却到-30℃，然后加入含1.27g碘的5ml四氢呋喃溶液。待系统温度升至20℃后，用5ml水稀释反应混合物，然后搅拌片刻（10分钟）。分出有机层，用10ml 10%氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压，浓缩。浓缩物通过硅胶柱层析，用100ml二氯甲烷洗脱。洗脱液减压浓缩得无色油状的4-碘-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯。

NMR（CDCl₃）：δ3.86（3H，S），4.14（3H，S），4.22（2H，S）ppm

元素分析（C₆H₈NO₄I）：

理论值（%）：C，25.28;H，2.83;N，4.91

试验值（%）：C，25.41;H，2.82;N，4.96

实施例4

除了用1.00g2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯代替795mg2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯外，重复实施例1的步骤。生成1.24g4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯，产物呈无色油状，产率89.1%。

NMR（CDCl₃）：δ1.54（9H，S），4.12（3H，S），4.34（2H， S）ppm

实施例5

除用1.00g2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯代替795mg2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯外，重复实施例2步骤。生成呈无色油状的1.06g4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯，产率90.5%。

NMR（CDCl₃）：δ1.56（9H，S），4.15（3H，S），4.60（2H，S）ppm

实施例6

按实例1进行甲硅烷化反应，在得到的反应混合物中加入10ml二甲苯，混合物减压浓缩。残余液悬浮在15ml己烷中，悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。滤液冷却至-30℃，然后滴加含0.8g溴的2ml二氯甲烷溶液直到反应混合物开始变为红棕色。然后加入10ml水到混合物中，搅拌10分钟后，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。向浓缩后的残渣加入10ml四氢呋喃，接着加入含761mg硫脲和2.04g乙酸钠三水合物的10ml水溶液。混合物在20～25℃搅拌30分子，然后用乙酸乙酯萃取两次，每次10ml。合并有机萃取液，用10ml 5%碳酸氢钠溶液和10ml水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。过滤收集沉淀，用少量二甲苯（2ml）洗，减压干燥。上述步骤得到结晶粉末875mg2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯，产率81.4%。

NMR（DMSO-d₆）：δ3.75（3H，S），3.82（3H，S），6.83（1H，S），7.13（2H，br，S）

实施例7

与实例例1一样进行甲硅烷化反应，在得到的反应混合物中加入10ml 二甲苯，减压浓缩反应混合物。减压后的残渣悬浮在15ml四氢呋喃中，悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。滤液冷却至0～5℃，分小份加入890mg N-溴琥珀酰亚胺，接着在同样温度下搅拌30分钟。反应混合物用10ml 5%碳酸氢钠洗涤两次，然后再用10ml10%氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。向残渣中加入10ml四氢呋喃，接着加含761mg硫脲和2.04g乙酸钠三水合物的10ml水溶液。混合物在20～25℃搅拌30分钟。然后反应混合物按实施例6中描述的同样方式进行，得825mg 2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯结晶粉末。产率76.7%。

本产物的NMR谱与实施例6获得化合物NMR谱一致。

实施例8

与实施例1一样进行甲硅烷化反应，在得到的反应混合物中加入10ml二甲苯，减压浓缩该混合物。浓缩后残渣悬浮在15ml四氢呋喃中，悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。滤液冷却至-30℃，滴甲0.45ml磺酰氯。待温度升至20℃后，减压浓缩混合物。从残系物中除去焦油状物，在上清液中加入30ml四氢呋喃，接着加30ml含761硫脲和2.04g乙酸钠三水合物的水溶液。该混合物在50～60℃搅拌4小时。冷却至20℃后，反应混合物按实施例6的同样方法进行，得850mg 2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯结晶粉末。产率79.1%。

本产物的NMR谱与实例6获得的化合物NMR谱很好地一致。

实施例9

将1.00g 2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯溶于15ml乙腈中，接着加入2.1ml三乙胺。然后在冰冷却下，滴加1.9ml氯代三甲基硅烷，混合物在20～25℃搅拌1.5小时以进行甲硅烷化反应。将反应混合物减压浓缩，残渣悬浮在15ml己烷中。悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。滤液冷却至-30℃，滴加含0.8g溴的2ml二氯甲烷溶液直到反应混合物开始变成红棕色。加10ml水后，搅拌混合物片刻（10分钟），分出有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。往残渣中加入10ml三氟乙酸，混合物在20～25℃搅拌40分钟进行去酯化反应。然后将反应混合物减压浓缩。浓缩物用3ml四氯化碳结晶，过滤收集结晶，减压干燥。通过上述步骤生成785mg 4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸结晶粉末。产率70.5%。

NMR（CDCl₃）：δ4.19（3H，S），4.39（2H，S），9.4（1H，br，S）ppm

IR（KBr）：2930，1735，1710，1595，1045cm

元素分析（C₅H₆NO₄Br）：

理论值（%）：C，26.81;H，2.70;N，6.25

实验值（%）：C，27.16;H，2.61;N，6.37

实施例10

与实例9一样进行甲硅烷化反应，将10ml二甲苯加入得到的反应混合物中，减压浓缩该混合物。往残渣中加入15ml四氢呋喃，得到的悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。滤液冷却至-30℃，滴加0.405ml磺酰氯。待系统温度升至20℃后，将反应混合物减压浓缩。除去浓缩物中焦油状物，在冰冷却下将10ml三氟乙酸加入上清液中。该混合物在20～25℃搅拌40分钟，然后减压浓缩。残渣用20ml水稀释，通过滴加20%氢氧化钠溶液将PH值调至9.0。混合物用20ml二氯甲烷洗涤两次，分出水层，然后滴加浓盐酸将PH调至0.5。水层由氯化钠饱和，然后用乙醚萃取3次，每次20ml。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。浓缩液用5ml四氯化碳-二氯甲烷（3∶2）结晶，过滤收集结晶，减压干燥。通过上述步骤生成670mg 4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸结晶粉末。产率75.1%。

NMR（CDCl₃）：δ4.23（3H，S），4.65（2H，S），9.1（H， br，S）ppm

IR（KBr）：3000，1730，1705，1600，1040cm

元素分析（C₅H₆NO₄Cl）：

理论值（%）：C，33.45;H，3.37;N，7.80

实验值（%）：C，33.31;H，3.30;N，7.95

实施例11

将725mg 2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸溶于15ml乙腈中，接着加入2.8ml三乙胺。然后在冰冷却下滴加2.5ml氯代三甲基硅烷，该混合物在20～25℃搅拌2小时。加10ml二甲苯后，将混合物减压浓缩，残渣悬浮在15ml四氢呋喃中。悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。含2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸三甲基硅酯三甲基硅烯醇醚（即2-甲氧亚氨基-3-三甲硅烷氧基-3-丁烯酸三甲基硅酯）的滤液冷却到-30℃，然后滴加0.45ml磺酰氯。待混合物温度升至20℃后，减压浓缩混合物，残渣用20ml水稀释，搅拌10分钟将三甲基硅酯水解。水解后，滴加2N氢氧化钠水溶液将混合物PH调至9.0。该混合物用20ml二氯甲烷洗涤两次，然后滴加浓盐酸将水层PH调至0.5。水层用氯化钠饱和，然后用乙醚萃取三次，每次20ml，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩干燥液。通过上述步骤得到4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸。

实施例12

将795mg 2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯溶于15ml乙腈中，接着加入2.1ml三乙胺。然后在冰冷却下滴加1.9ml氯代三甲基硅烷，该混合物在20～25℃搅拌1小时进行硅烷化反应。将反应混合物减压浓缩，残渣悬浮在10ml四氯化碳中，悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。滤液减压浓缩得油状的1.00g 2-甲氧亚氨基-3-三甲基硅烷氧基-3-丁烯酸甲酯。产率 86.5%。

NMR（CCl₄）：δ0.21（9H，S），3.85（3H，S），3.98（3H，S），4.63（2H，br，S）ppm

实施例13

除用1.06g 2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯代替795mg 2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯外，重复实施例12步骤。最后生成油状的1.27g 2-甲氧亚氨基-3-三甲基硅烷氧基-3-丁烯酸叔丁酯。

NMR（CCl₄）：δ0.22（9H，S），3.93（3H，S），4.58和4.64（2H，ABq，J＝2HZ）ppm

实施例14

将795mg 2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯和2.25g碘化钠溶于20ml乙腈中，接着加入2.1ml三乙胺。然后滴加10ml含1.13g叔丁基二甲基氯硅烷的乙腈溶液，该混合物回流6.5小时。将反应混合物减压浓缩，然后加20ml己烷和20ml水以溶解浓缩后的残渣。分出有机层，然后用20ml 5%碳酸氢钠，20ml 1N盐酸和20ml水按顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣在硅胶柱上层析，用100ml己烷-乙醚（5∶1，v/v）洗脱。洗脱液减压浓缩得油状的3-叔丁基二甲基硅烷氧基-2-甲氧亚氨基-3-丁烯酸甲酯。

NMR（CDCl₃）：δ0.18（6H，S），0.93（9H，S），3.85（3H，S），3.96（3H，S）;4.67（2H，S）ppm

实施例15

除用1.37g 2-乙氧羰基甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯代替795mg 2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯外，重复实施例2步骤。最后生成无色油状的1.33g 4-氯-2-乙氧羰基甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯。产率86.2%。

NMR（CDCl₃）：δ1.31（3H，t，J＝，7HZ），1.56（9H，S），4.27（2H，q，J＝7HZ），4.54（2H，S）;4.76（2H，S）ppm

实施例16

将1.07g 2-羟亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯溶于15ml乙腈，接着加入2.8ml三乙胺。然后在冰冷却下滴加2.5ml氯代三甲基硅烷，该混合物在20～25℃搅拌1.5小时，然后减压浓缩。将残渣悬浮在15ml四氢呋喃中，悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。将含2-三甲硅烷氧基亚氨基-3-三甲基硅氧-3-丁烯酸叔丁酯的滤液冷却至-30℃，然后滴加0.46ml磺酰氯。待系统温度升至20℃后，减压浓缩该混合物。浓缩物后在硅胶柱上层析，用100ml己烷-乙醚（1∶1，v/v）洗脱。减压浓缩洗脱液，得1.08g 4-氯-2-羟亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯。产率85.2%。

NMR（CDCl₃）：δ1.51（9H，S），4.50（2H，S）ppm

参考实例1

（1）将2.02g 4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸溶于15ml二氯甲烷中，接着在0～5℃分多次加入2.06g五氯化磷。混合物在室温搅拌5分钟，然后在20～25℃搅拌1小时，减压浓缩混合物。往残渣中加入20ml己烷，该混合物搅拌片刻，静置。减压浓缩上清液得油状2.1g 4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酰氯。产率96%。

NMR（CDCl₃）：δ4.18（3H，S），4.29（2H，S）ppm

（2）将1.64g 7β-氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸和1.68g碳酸氢钠溶于50ml水和35ml四氢呋喃混合物中。往该溶液中加入含2.1g 4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酰氯的15ml四氢呋喃溶液，该混合物在20～25℃搅拌5分钟。然后加入含1.52g硫脲的20 ml水溶液，混合物在20～25℃搅拌1小时。用20%碳酸钠将反应混合物PH调至7.0，然后减压浓缩。浓缩物用Diaion HP-40（三菱化学工业有限公司出品）进行柱层析，用400ml水-异丙醇（9∶1，v/v）进行洗脱。洗脱液冷陈干燥得2.35g 7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基-乙酰氨基〕-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠。产率88.2%。高效液相色谱分析表明（Z）-异构体所占比例不多于（Z）异构体的1%。

NMR（D₂O）：δ3.43 and 3.79（2H，ABq，J＝18Hz），3.95（3H，s），3.98（3H，s），4.02 and 4.32（2H，ABq，J＝14Hz），5.13（1H，d，J＝5Hz），5.72（1H，d，J＝5Hz），6.92（1H，s）ppm

参考实例2

用1.65g 7β-氨基-3-（1，2，3-噻二嗪基-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸重复参考实例1（2）中步骤，生成2.24g 7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-（1，2，3-噻二嗪-5-基）-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠。产率83.8%。经高效液相色谱分析表明（Z）-异构体所占比例不多于（Z）-异构体的1%。

NMR（D₂O）：δ3.37 and 3.72（2H，ABq，J＝18Hz），3.95（3H，s），3.92 and 4.33（2H，ABq，J＝14Hz），5.13（1H，d，J＝5Hz），5.71（1H，d，J＝5Hz），6.92（1H，s），8.59（1H，s）ppm

Claims

1、制备下式4-卤代-2-羟亚氨基-3-氧代丁酸的方法，

其中X为卤原子，R¹为C_1-4烷基，C_1-4烷氧-羰基-C_1-4烷基或氢原子，W为C_1-6烷氧基或羟基，该方法特征在于：将下式化合物(其中R¹和W如上定)与甲硅烷化试剂反

应，所得的下式化合物，其中R¹为C_1-4烷基，C_1-4烷氧

-羰基-C_1-4烷基或三-C_1-4烷基甲硅烷基，R³为三-C₁₆烷基甲硅烷基，W′为C_1-6烷氧基或三-C_1-4烷基甲硅烷氧基，与卤代试剂反应，以除去甲硅烷基，如需要，进行脱酯化。

2、根据权利要求1的方法，其中卤原子为氯或溴。

3、根据权利要求1的方法，其中R¹是氢或C_1-4烷基。

4、根据权利要求1的方法，其中W是C_1-6烷氧基。

5、根据权利要求1的方法，其中甲硅烷基化反应是在乙腈中进行的。