JP2009530273A - スルホニルクロライド誘導体の製造方法 - Google Patents

スルホニルクロライド誘導体の製造方法 Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom

Abstract

一般式(Ｉ)
【化１】
Figure 2009530273

〔式中、Ｒおよびｎは明細書に記載の通りである。〕
のヒダントインスルホニルクロライドの新規製造法、およびそのためのある種の新規中間体を開示する。

Description

発明の分野
本発明は、ヒダントインスルホニルクロライドの新規製造方法を開示する。ある種の新規中間体もまた開示する。
発明の背景
Mosher et al, J. Org. Chem., 1958, 23, 1257-1261は、ＤＬ−ホモシステインヒダントインおよびＬ−システインヒダントイン各々の水性媒体中での塩素化によるＤＬ−５−(β−クロロスルホニルエチル)ヒダントインおよびＬ−５−(クロロスルホニルメチル)ヒダントインの合成を記載する。
ＷＯ０２／０７４７６７、ＷＯ２００４／０２４６９８およびＷＯ２００６／０６５２１５は、治療において有用な多数のヒダントイン含有メタロプロテイナーゼ阻害剤を開示する。ＷＯ０２／０７４７６７、ＷＯ２００４／０２４６９８およびＷＯ２００６／０６５２１５に開示のある種の化合物の合成において有用な鍵となる中間体は、一般式：
Figure 2009530273
 のスルホニルクロライドである。
ＷＯ０２／０７４７６７および／またはＷＯ２００４／０２４６９８および／またはＷＯ２００６／０６５２１５に開示されている具体的スルホニルクロライドは：
(ＲＳ)−２−(２,５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル)−１−エタンスルホニルクロライド；
(Ｒ)−(２,５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル)メタンスルホニルクロライド；
(Ｓ)−(２,５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル)メタンスルホニルクロライド；
(ＲＳ)−(４−メチル−２,５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル)メタンスルホニルクロライド；
(ＲＳ)−(４−エチル−２,５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル)メタンスルホニルクロライド；
(ＲＳ)−(４−メチル−２,５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル)エタンスルホニルクロライド；
(ＲＳ)−(４−エチル−２,５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル)エタンスルホニルクロライド；
(４Ｓ)−(４−メチル−２,５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル)メタンスルホニルクロライド；
(４Ｒ)−(４−メチル−２,５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル)メタンスルホニルクロライド；
(４Ｓ)−(４−エチル−２,５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル)メタンスルホニルクロライド；および
(４Ｓ)−(４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メタンスルホニルクロライド
である。
ＷＯ０２／０７４７６７、ＷＯ２００４／０２４６９８およびＷＯ２００６／０６５２１５に具体的に開示されているスルホニルクロライドは：
(i) Mosherにより本質的に記載されているような、水性媒体中の対応するジスルフィド誘導体の塩素化；または
(ii) 水性媒体中の対応するベンジルスルフィド誘導体の同様の塩素化
のいずれかにより製造された。
我々は、上記タイプのヒダントイン含有スルホニルクロライドの別のそして改善された合成法をここで開示する。
本発明の開示
本発明によって、我々は、一般式(Ｉ)
Figure 2009530273
 〔式中、
ＲはＣ１−４アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルであり；そして
ｎは整数１または２である。〕
のスルホニルクロライド誘導体の製造方法であって；
式(II)
Figure 2009530273
 〔式中、
Ｒ１はＢｕｔ、ＰｈＣＨ２、Ｐｈ２ＣＨ、Ｐｈ３ＣまたはＣ１−６アルカノイルであり；そして
Ｒおよびｎは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物を過酸化水素と反応させ、その後、水性媒体中で塩素化することを含む、方法を開示する。
過酸化水素は、一般に水性溶液として使用する。簡便には、３５％ｗ／ｗ水溶液としてである。典型的に、０.９５から１.０５当量、特に約１.０当量の過酸化水素を使用する。しかしながら、大量の過酸化水素を使用してよい。
塩素化は、一般に塩素ガスを使用して行う。一般的に、塩素ガスを、急速に撹拌している反応混合物中に、溶液が反応完了の指標となる永続性の緑色を発色するまで導入する。同時に、温度のわずかな低下も典型的に観察される。典型的に、２.０から２.８当量の塩素を使用する。
好ましくは、過酸化水素での酸化および塩素化反応を、一反応容器内の連続工程として行う。
好ましい態様において、Ｒ１がＢｕｔである。
他の好ましい態様において、Ｒ１がＰｈＣＨ２である。
他の態様において、ｎが整数１である。
他の好ましい態様において、ＲがＣＨ３である。
他の態様において、ＲがＣＨ３ＣＨ２である。
他の態様において、Ｒがシクロプロピルである。
一つの態様において、Ｒ１がＢｕｔであり、ｎが整数１であり、そしてＲがＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２またはシクロプロピルである。
他の態様において、Ｒ１がＰｈＣＨ２であり、ｎが整数１であり、そしてＲがＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２またはシクロプロピルである。
本方法は、溶媒中、例えば、酢酸水溶液中または水と適当な不活性溶媒、例えばクロロホルムまたはジクロロメタンの混合物中、またはさらに酢酸を含む水と適当な不活性溶媒の混合物中で行う。
一つの態様において、本方法は、容積で５から１５％水を含む酢酸中で行う。他の態様において、本方法は、１０から１２％水を含む酢酸中で行う。他の態様において、本方法は、約１１％水を含む酢酸中で、具体的には、８：１の容積比の酢酸および水の混合物中で行う。
本方法はは、適当な温度、例えば−１０℃から＋４０℃、特に０℃から＋２０℃で行う。当業者は、本方法の両工程が発熱性の可能性があり、それ故に、本方法を行っている規模によっては、幾分かの温度変化が予測されることを認識しよう。
先行技術において既知の方法と比較したとき、本発明の方法は、塩素化工程において著しく少ない当量の塩素しか必要としないという大きな環境的利点を有する。それ故に、塩化水素の排気が著しく減少する。本発明の塩素化工程は、典型的に約２.０から２.８当量の塩素ガスの使用を含む。対照的に、式(II)のスルフィド誘導体の直接塩素化(前もっての酸化工程がない)を含む先行技術方法は、典型的に約３.１から３.８当量の塩素ガスの使用を含む。
スルフィドまたはジスルフィド誘導体の直接塩素化を含む先行技術方法の他の大きな欠点は、特に大規模作業において、基Ｒ１の細かな性質によって、スルホニルクロライド生成物(Ｉ)が、種々の量の対応するスルホン酸誘導体(III)
Figure 2009530273
 〔式中、Ｒおよびｎは上記で定義の通りである。〕
で汚染され得ることである。
すなわち、Ｒ１がＰｈＣＨ２である式(II)の化合物の直接塩素化の場合、式(Ｉ)のスルホニルクロライドが満足な収率および純度で得られるが、Ｒ１がＢｕｔである式(II)の化合物の直接塩素化は、５％以上の一般式(III)の対応するスルホン酸誘導体で汚染されたスルホニルクロライド生成物(Ｉ)となる。このような汚染された生成物は、日常的な実験室での作業目的には一般的に許容されるが、大規模製造目的では許容されない。
本発明の新規方法は、反応が基Ｒ１の性質に感受性が低いという利点を有する。故に、Ｒ１がＰｈＣＨ２またはＲ１がＢｕｔである両方の式(II)の化合物が、優れた収率および純度で必要なスルホニルクロライド(Ｉ)を提供する。
理論には拘らないが、本発明の新規方法は、一般式(IV)のスルホキシドの中間体を経由して進行すると考えられる。
Figure 2009530273
一般式(Ｉ)のスルホニルクロライドの合成における中間体として有用な一般式(IV)の新規スルホキシド(式中、Ｒ、Ｒ１およびｎが上記で定義の通りである)は、本発明の他の局面を構成する。特に、式中、Ｒ１がＢｕｔまたはＰｈＣＨ２であり；ｎが整数１であり；そしてＲがＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２またはシクロプロピルである一般式(IV)の新規スルホキシドを請求している。
また理論には拘らないが、スルホニルクロライド(Ｉ)を得るためのスルホキシド中間体(IV)の塩素化は、多かれ少なかれ、式(Ｖ)のスルフィン酸誘導体を経由して進行し得る。
Figure 2009530273
一般式(Ｉ)のスルホニルクロライドの合成における中間体として有用な式(Ｖ)の新規スルフィン酸誘導体(式中、Ｒおよびｎが上記で定義の通りである)は、本発明の他の局面を構成する。特に、ｎが整数１であり、そしてＲがＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２またはシクロプロピルである一般式(Ｖ)の新規スルフィン酸誘導体を請求している。
式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)および(Ｖ)の化合物は、エナンチオマー形で存在できる。それ故に、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に包含される。種々の光学異性体を、慣用技術、例えば、分別結晶、またはＨＰＬＣを使用した本化合物のラセミ混合物からの分離により単離できる。あるいは、光学異性体を不斉合成により、または光学活性出発物質からの合成により得ることができる。
光学異性体が本発明の化合物において存在するとき、我々は全ての個々の光学活性液体およびこれらの組合せ、ならびにそれらの対応するラセミ体を、本発明の個々の具体的態様として開示する。
本方法は、出発物質または何れかの中間体、例えば、光学活性が可能な一般式(IV)のスルホキシドの光学的形態に十分に無関係に進行する。
本発明の具体的局面を以下の実施例に記載する。
一般法
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Varian Unity 400 MHzまたはVarian Unity Inova 500 MHz装置で記録した。テトラヒドロフラン−ｄ８(δＨ ３.５８ppm)およびジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ ２.４９ppm)の中央ピークを内部参照として使用した。赤外線スペクトルをGolden Gateアクセサリーを備えたPerkin Elmer Spectrum FT-IR分光光度計上で記録した。特記しない限り、出発物質は市販品であった。全ての溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、納品されたものを使用した。
以下の方法をＬＣ純度およびＬＣ／ＭＳ分析に使用した：
Figure 2009530273
以下の方法をエナンチオマー純度の決定に使用した：
Figure 2009530273
Figure 2009530273
実施例１
[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライド((５Ｓ)−５−[(ベンジルチオ)メチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオンから)
Figure 2009530273
 (５Ｓ)−５−[(ベンジルチオ)メチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン(ＷＯ０２／０７４７６７)(１.００当量、６１.１mmol、１５.３ｇ)を、メカニカル・スターラーを備えた２５０mL ジャケット付き反応容器に入れた。次いで酢酸(２.１４mol、１２２mL、１２８ｇ)を添加し、混合物を３００rpmで２１分撹拌した。水(８４９mmol、１５.３mL、１５.３ｇ)を添加し、得られた溶液を９℃に冷却した。１０℃に設定したジャケット温度で、過酸化水素、１１.６８Ｍ、３５％ｗ／ｗ水溶液(６１.１mmol、５.２３mL、５.９４ｇ)を一度に添加した。過酸化物添加１２分後、混合物の温度は１１.４℃に上昇した。次いで、混合物を９〜１０℃で１７時間撹拌した。ＨＰＬＣによる混合物の分析は、スルホキシドのジアステレオ異性体対へのほとんど完全な変換を確認した(３％未満(面積)のＳ−ベンジル出発物質残留)。混合物を９〜１０℃で６時間撹拌し、次いで５〜６℃に冷却した。スターラー速度を４００rpmに上げ、塩素ガス(ＳＴＰで１０.５ｇ、１４８mmol、３.３２Ｌ)を、５５分にわたり混合物に通した。混合物の温度は最大１０℃上昇した。反応の終了は、混合物の永続性の緑色および１分間での９から８℃の温度の低下により示された。この時点での混合物のＨＰＬＣ分析は、スルホキシド中間体の完全な変換を示した。混合物を１５℃に加熱し、２３時間、１５℃で加熱し、次いで３５℃に加熱して、懸濁している固体を溶解し、次いで反応容器から取り出した。混合物を、元の容量の約２５％まで減圧下蒸発させた。水浴の温度を５５℃以下に保った。トルエン(７１８mmol、７６.５mL、６６.２ｇ)を残渣に添加し、混合物を少量まで再蒸発させた。さらにトルエン(７１８mmol、７６.５mL、６６.２ｇ)を添加し、混合物を再蒸発させた。イソヘキサン(５７７mmol、７６.５mL、４９.７ｇ)を残渣に添加して、固体懸濁液を得て、それを濾過により回収した。濾過は、フィルター上への大結晶の迅速な回収をもたらした。結晶をイソヘキサン(２３１mmol、３０.６mL、１９.９ｇ)で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥し、１６.３２ｇの溶媒湿潤固体を得た。生成物を、真空で４０℃で７２時間乾燥させて、[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライドを白色固体(０.９６７当量、５９.１mmol、１３.４ｇ)として９７％収率で得た。
1H NMR(399.98 MHz, THF-D8) δ 9.91(s, 1H), 7.57(s, 1H), 4.53(d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.44(d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.52(s, 3H)。
FTIR(Neat) 3192, 3072, 1704, 1408, 1369, 1287, 1165, 875, 762 cm-1。
ＨＰＬＣ分析(面積％)は、対応するスルホン酸１.４２％を含む９８.３０％の純度を示した。
実施例２
[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライド((５Ｓ)−５−[(ｔｅｒｔ−ブチルチオ)メチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオンから)
Figure 2009530273
 (５Ｓ)−５−[(Ｔｅｒｔ−ブチルチオ)メチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン(ＷＯ０３／１０６６８９)(１.００当量、５６.９mmol、１２.３ｇ)を、２５０mL ジャケット付き反応容器に入れ、その後酢酸(１.７２mol、９８.４mL、１０３ｇ)および水(６８３mmol、１２.３mL、１２.３ｇ)を入れた。得られた混合物を３００rpmで撹拌し、３５℃に加熱して、全固体を溶解した。混合物を１０℃に冷却し、過酸化水素、１１.６８Ｍ、３５％ｗ／ｗ水溶液(５６.９mmol、４.８７mL、５.５３ｇ)を一度に添加し、１７℃への発熱が起こった。過酸化物添加４８分後の反応混合物のＨＰＬＣでの分析により、スルホキシドのジアステレオ異性体混合物への変換と共に、４.６％(面積)の出発物質が残っていることが確認された。混合物を６℃に冷却し、４００rpmおよび塩素ガス(１５９mmol、ＳＴＰで３.５７Ｌ、２.８０当量)を、反応混合物が緑色になり、反応混合物の急激な温度低下が示されるまで、２８分にわたり添加した(６℃の定温ジャケット温度)。この時点での混合物のＨＰＬＣ分析は、スルホキシド中間体から必要なスルホニルクロライドへの完全な変換を確認した。混合物を１５℃に加熱し、容器から取り出し、元の容量の約３０％に減圧下濃縮した。次いでトルエン(５７７mmol、６１.５mL、５３.２ｇ)を添加して、３相混合物を得て、それを再蒸発させた。さらにトルエン(７９８mmol、８５.０mL、７３.５ｇ)を添加し、混合物を再蒸発させた。次いでイソヘキサン(４６４mmol、６１.５mL、４０.０ｇ)を粘性残渣に添加して、懸濁液を得て、それを濾過により回収し、イソヘキサン(３７１mmol、４９.２mL、３２.０ｇ)で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥した。湿潤生成物(１６.２７ｇ)を、４０℃で真空オーブンで乾燥させて、[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライドを白色結晶固体(０.８６８当量、４９.４mmol、１１.２ｇ)として８７％収率で得た。
1H NMR(399.98 MHz, THF-D8) δ 9.91(s, 1H), 7.57(s, 1H), 4.53(d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.44(d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.52(s, 3H)。
FTIR(Neat) 3191, 3072, 1704, 1409, 1369, 1287, 1166, 875, 762 cm-1。
ＨＰＬＣ分析(面積％)は、表題化合物が、[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホン酸０.３７％(面積)を含み、９９.６３％の純度であることを示した。
[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルフィン酸の仲介は、塩素添加開始１７分後に取った反応混合物サンプルのＬＣ／ＭＳ分析により確認された：m/z 193(MH)+, 210(M +NH4)+, 385(2M +H)+, 407(2M +Na)+。
実施例３
[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライド((５Ｓ)−５−[(ｔｅｒｔ−ブチルチオ)メチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオンの前段酸化を行なわない直接塩素化による)
Figure 2009530273
 (５Ｓ)−５−[(Ｔｅｒｔ−ブチルチオ)メチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン(１.００当量、８３.７mmol、１８.１ｇ)をジャケット付き反応容器に入れ、続いて酢酸(２.５３mol、１４５mL、１５２ｇ)および水(１.００mol、１８.１mL、１８.１ｇ)を入れた。撹拌を開始し(３００rpm)、混合物を３０℃に加熱して、固体を完全に溶解させた。次いで窒素パージを行い、容器内容物を約４℃に冷却した。窒素流を止め、容器を密閉し、そして塩素ガスを混合物中に３５分にわたり通気した(Ｔｍａｘ １３.８℃)。緑色が発色し、塩素供給を止めた。緑色が数秒後に退色し、反応が完了していなかったことが示され、塩素の添加を５分再開して、１１.６℃から１３.３℃への発熱に至った。緑色が塩素供給停止後に持続し、反応の終結に至ったことが示された。使用した塩素の総量は２１.６ｇ(３０５mmol、ＳＴＰで６.８２Ｌ)であった。容器を大気中に排気し、窒素でパージし、１５℃に加熱した。反応混合物のＨＰＬＣ分析は出発物質の完全な消費、予測された生成物の形成および相当量(１０面積％)の他の副産物を確認した。混合物を取り出し、環境温度に温め、次いで低容量まで蒸発させた。トルエン(８５０mmol、９０.５mL、７８.３ｇ)を混合物に添加し、次いでそれを再蒸発させた。トルエン添加／再蒸発工程を繰り返し、次いでイソヘキサン(６８３mmol、９０.５mL、５８.８ｇ)を残渣に添加した。混合物を取り出し、次いで濾過した。回収した結晶をイソヘキサン(２７３mmol、３６.２mL、２３.５ｇ)で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥させて。２０.７９ｇの湿潤生成物を得た。生成物をさらに４０℃で、真空で約２１時間乾燥させて、[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライドを白色固体(０.９６３当量、８０.６mmol、１８.３ｇ)として９６％収率で、ＨＰＬＣによると９３.８０面積％純度で得た。
1H NMR(399.98 MHz, THF-D8) δ 9.92(s, 1H), 7.58(s, 1H), 4.53(d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.44(d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.52(s, 3H)；
ＨＰＬＣによると[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホン酸６.２０％(面積)含有：
1H NMR(399.98 MHz, THF-D8) δ 9.66(s, 1H), 7.21(s, 1H), 3.45(d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.37(d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.46(s, 3H)。
実施例４
[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライドと中間体(５Ｓ)−５−[(ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル)メチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオンの単離
Figure 2009530273
 (５Ｓ)−５−[(Ｔｅｒｔ−ブチルチオ)メチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン(１.００当量、４６.２mmol、１０.０ｇ)を反応容器に入れ、その後メタノール(２.６４mol、１０７mL、８４.５ｇ)を入れた。得られた透明溶液を撹拌し、硫酸、４.４０％ｗ／ｗのイソプロパノール溶液(６.２２mmol、１３.９mL、１３.９ｇ)を添加した。次いで、この混合物に過酸化水素、１１.６８Ｍ、３５％ｗ／ｗ水溶液(１０７mmol、９.１３mL、１０.４ｇ)を外部からの冷却なしに１回で添加した(１０分間で２２℃から４１℃の発熱が見られた)。過酸化水素添加約１.５時間後の反応混合物のＨＰＬＣ分析は、出発物質の完全な消費および２個の新規ピーク(スルホキシド・ジアステレオ異性体)の出現を確認した。混合物を飽和水性塩化ナトリウム溶液(２３１mL)で希釈し、ジクロロメタン(２×２５０mL)で抽出した。合わせた有機相を水(２×２００mL)で抽出した。水性相を減圧下蒸発乾固(水浴温度４０℃)して、(５Ｓ)−５−[(ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル)メチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオンを白色結晶(０.４９７当量、２３.０mmol、５.３４ｇ)として、５０％収率で、ジアステレオ異性体の７１：２９混合物(１Ｈ ＮＭＲ積分の比較による)として得た。
主異性体：1H NMR(499.914 MHz, DMSO-D6) δ 10.78(s, 1H), 8.28(s, 1H), 3.25(d, J = 14 Hz, 1H), 2.39(d, J = 14 Hz, 1H), 1.40(s, 3H), 1.13(s, 9H)。
副異性体：1H NMR(499.914 MHz, DMSO-D6) δ 10.78(s, 1H), 8.07(s, 1H), 2.85(s, 2H), 1.38(s, 3H), 1.14(s, 9H)。
混合物のFTIR(Neat) 3188, 3072, 2981, 2935, 2919, 1705, 1412, 1368, 1295, 1166,1016, 877, 763, 599 cm-1。
(５Ｓ)−５−[(ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル)メチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオンの塩素化を介する[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライド
Figure 2009530273
 酢酸(１.７５mol、１００mL、１０５ｇ)および水(５５５mmol、１０.０mL、１０.０ｇ)中の(５Ｓ)−５−[(ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル)メチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン(１.００当量、２２.５mmol、５.２２ｇ)の溶液を撹拌(３５０rpm)しながら６℃に冷却し、窒素でパージした。窒素パージを停止し、次いで塩素ガス(５９.２mmol、４.２ｇ、ＳＴＰで１.３３Ｌ)を、ジャケット温度を６℃に維持しながら混合物に２５分にわたり通気した。反応混合物の温度は、最高で９.５℃に達した。反応の終了は、混合物の永続性の緑色および温度の１分間での９.１から７.８℃への低下により判定した。塩素供給を止め、窒素パージを行なった。この時点での混合物のＨＰＬＣ分析は、スルホキシド中間体の完全な変換を示した。混合物を１５℃に加熱し、容器から取り出し、減圧下濃縮した(浴温度４５℃)。残渣をトルエン(４６９mmol、５０.０mL、４３.３ｇ)に溶解し、低容量まで濃縮した。さらにトルエン(４６９mmol、５０.０mL、４３.３ｇ)を添加し、蒸発工程を繰り返した。残渣をイソヘキサン(３７７mmol、５０.０mL、３２.５ｇ)でトリチュレートし、次いで濾過により回収した。得られた固体をイソヘキサン(１５１mmol、２０.０mL、１３.０ｇ)で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥し、真空で２４時間、４０℃で乾燥させて、[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライドを白色結晶固体(０.８７４当量、１９.６mmol、４.４５ｇ)として８７％収率で得た。
1H NMR(399.98 MHz, THF-D8) δ 9.81(s, 1H), 7.47(s, 1H), 4.43(d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.34(d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.41(s, 3H)。
FTIR(Neat) 3191, 3073, 1704, 1408, 1377, 1369, 1287, 1166, 875, 762 cm-1。
ＨＰＬＣ分析(面積％)は、ＨＰＬＣによると[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホン酸０.３１％(面積)を含み、９９.６９％純度であることを示した。

Claims (11)

  1. 一般式(Ｉ)
    Figure 2009530273
     〔式中、
    ＲはＣ１−４アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルであり；そして
    ｎは整数１または２である。〕
    のスルホニルクロライド誘導体の製造方法であって；
    式(II)
    Figure 2009530273
     〔式中、
    Ｒ１はＢｕｔ、ＰｈＣＨ２、Ｐｈ２ＣＨ、Ｐｈ３ＣまたはＣ１−６アルカノイルであり；そして
    Ｒおよびｎは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
    の化合物と過酸化水素を反応させ、その後、水性媒体中で塩素化することを含む、方法。
  2. 過酸化水素での酸化および塩素化反応を、一反応容器内の連続工程として行う、請求項１に記載の方法。
  3. 反応を酢酸水溶液中で行う、請求項１または２に記載の方法。
  4. Ｒ１がＢｕｔである、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
  5. Ｒ１がＰｈＣＨ２である、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
  6. ｎが整数１である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
  7. ＲがＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２またはシクロプロピルである、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
  8. 一般式(Ｉ)のスルホニルクロライドの合成における中間体として有用な一般式(IV)
    Figure 2009530273
     〔式中、Ｒ、Ｒ１およびｎは請求項１において定義の通りである。〕
    のスルホキシド。
  9. ＲがＣＨ３であり、そしてＲ１がＢｕｔまたはＰｈＣＨ２である、請求項８に記載のスルホキシド。
  10. 一般式(Ｉ)のスルホニルクロライドの合成における中間体として有用な一般式(Ｖ)
    Figure 2009530273
     〔式中、Ｒおよびｎは請求項１において定義の通りである。〕
    のスルフィン酸誘導体。
  11. ＲがＣＨ３である、請求項１０に記載のスルフィン酸誘導体。
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