JP2000355592A - ３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法 - Google Patents
３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 カルバペネム系抗生物質の２位の側鎖として
利用されている３−メルカプト−１−（１，３−チアゾ
リン−２−イル）アゼチジンの工業的に適用し得る簡便
な製造法の提供。 【解決手段】 次式（ＩＩ）： 【化１】 （式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）で示されるＮ−
ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを出発化合物と
し、これに塩基の存在下にスルホン酸ハライド誘導体と
反応させ、得られた化合物のベンジル基の除去、チオ硫
酸ナトリウムとの反応、２−アルキルチオ−１，３−チ
アゾリン誘導体との反応を経て、さらに得られた化合物
を酸処理するか、あるいはチオール化合物と処理するこ
とからなる、次式（Ｉ）： 【化２】 で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジンの製造法。
利用されている３−メルカプト−１−（１，３−チアゾ
リン−２−イル）アゼチジンの工業的に適用し得る簡便
な製造法の提供。 【解決手段】 次式（ＩＩ）： 【化１】 （式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）で示されるＮ−
ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを出発化合物と
し、これに塩基の存在下にスルホン酸ハライド誘導体と
反応させ、得られた化合物のベンジル基の除去、チオ硫
酸ナトリウムとの反応、２−アルキルチオ−１，３−チ
アゾリン誘導体との反応を経て、さらに得られた化合物
を酸処理するか、あるいはチオール化合物と処理するこ
とからなる、次式（Ｉ）： 【化２】 で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジンの製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、各種医薬品の合成
中間化合物として重要な、３−メルカプト−１−（１，
３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの新規な製造法
に関する。
中間化合物として重要な、３−メルカプト−１−（１，
３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの新規な製造法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】最近、窒素原子含有の４員環構造を有す
るアゼチジン化合物が、注目をあびてきており、各種医
薬品化合物の側鎖の修飾基として種々用いられてきてい
る。例えば、本発明が提供する製造法により得られる３
−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）
アゼチジンは、強力な抗菌活性を有するカルバペネム系
抗生物質の２位の側鎖置換基として利用されているもの
である（例えば、特許第２６６６１１８号）。
るアゼチジン化合物が、注目をあびてきており、各種医
薬品化合物の側鎖の修飾基として種々用いられてきてい
る。例えば、本発明が提供する製造法により得られる３
−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）
アゼチジンは、強力な抗菌活性を有するカルバペネム系
抗生物質の２位の側鎖置換基として利用されているもの
である（例えば、特許第２６６６１１８号）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】したがってこれまで
に、このカルバペネム系抗生物質の２位の側鎖として利
用されている３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリ
ン−２−イル）アゼチジンについて、種々の製造方法が
提案されているが、本発明は、従来方法に比較し、工業
的に適用し得るより簡便な３−メルカプト−１−（１，
３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法を提供
することを課題とする。
に、このカルバペネム系抗生物質の２位の側鎖として利
用されている３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリ
ン−２−イル）アゼチジンについて、種々の製造方法が
提案されているが、本発明は、従来方法に比較し、工業
的に適用し得るより簡便な３−メルカプト−１−（１，
３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法を提供
することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】かかる課題を解決するた
めに、本発明は、具体的態様として以下の製造法を提供
する。すなわち、次式（ＩＩ）：
めに、本発明は、具体的態様として以下の製造法を提供
する。すなわち、次式（ＩＩ）：
【０００５】
【化３８】
【０００６】（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）で
示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、
塩基の存在下にスルホン酸ハライド誘導体と反応させ
て、次式（ＩＩＩ）：
示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、
塩基の存在下にスルホン酸ハライド誘導体と反応させ
て、次式（ＩＩＩ）：
【０００７】
【化３９】
【０００８】（式中、Ｒaはスルホン酸残基を表わし、
Ｂｚｌはベンジル基を表す。）で表される化合物とした
後、得られた式（ＩＩＩ）のベンジル基を除去して、次
式（ＩＶ）：
Ｂｚｌはベンジル基を表す。）で表される化合物とした
後、得られた式（ＩＩＩ）のベンジル基を除去して、次
式（ＩＶ）：
【０００９】
【化４０】
【００１０】（式中、Ｒaはスルホン酸残基を表す。）
で表される化合物とし、得られた式（ＩＶ）にチオ硫酸
ナトリウムを反応させて、次式（Ｖ）：
で表される化合物とし、得られた式（ＩＶ）にチオ硫酸
ナトリウムを反応させて、次式（Ｖ）：
【００１１】
【化４１】
【００１２】で示される化合物とした後、得られた式
（Ｖ）の化合物を、次式（ＶＩ）：
（Ｖ）の化合物を、次式（ＶＩ）：
【００１３】
【化４２】
【００１４】（式中、Ｒbは低級アルキル基を表す。）
で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導
体と反応させ、次式（ＶＩＩ）：
で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導
体と反応させ、次式（ＶＩＩ）：
【００１５】
【化４３】
【００１６】で示される化合物へ誘導し、さらに得られ
た式（ＶＩＩ）の化合物を酸処理するか、あるいはチオ
ール化合物と処理することからなる、次式（Ｉ）：
た式（ＶＩＩ）の化合物を酸処理するか、あるいはチオ
ール化合物と処理することからなる、次式（Ｉ）：
【００１７】
【化４４】
【００１８】で示される３−メルカプト−１−（１，３
−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法を提供す
る。
−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法を提供す
る。
【００１９】また本発明は、前記式（ＩＩ）で示される
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、四塩化炭
素溶液中トリフェニルフォスフィンと処理して、次式
（ＶＩＩＩ）：
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、四塩化炭
素溶液中トリフェニルフォスフィンと処理して、次式
（ＶＩＩＩ）：
【００２０】
【化４５】
【００２１】（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）で
示されるＮ−ベンジル−３−クロロアゼチジンとし、選
られた式（ＶＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去し
て、次式（ＩＸ）：
示されるＮ−ベンジル−３−クロロアゼチジンとし、選
られた式（ＶＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去し
て、次式（ＩＸ）：
【００２２】
【化４６】
【００２３】で示される３−クロロアゼチジンとした
後、得られた式（ＩＸ）の化合物にチオ硫酸ナトリウム
を反応させて、式（Ｖ）へ誘導し、更に得られた式
（Ｖ）の化合物を、前記と同様に、式（Ｉ）で示される
３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジンへ変換させる製造法をも提供する。更に
本発明は、上記した各方法による３−メルカプト−１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの塩の製
造法をも提供する。
後、得られた式（ＩＸ）の化合物にチオ硫酸ナトリウム
を反応させて、式（Ｖ）へ誘導し、更に得られた式
（Ｖ）の化合物を、前記と同様に、式（Ｉ）で示される
３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジンへ変換させる製造法をも提供する。更に
本発明は、上記した各方法による３−メルカプト−１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの塩の製
造法をも提供する。
【００２４】本発明においては、上記の製造法で中間に
得られる式（Ｖ）で示される化合物ならびに式（ＶＩ
Ｉ）で示される化合物は、これまで知られていない新規
化合物である。したがって本発明は、また別の態様とし
て、かかる式（Ｖ）および（ＶＩＩ）で表わされるアゼ
チジン誘導体自体も提供するものである。
得られる式（Ｖ）で示される化合物ならびに式（ＶＩ
Ｉ）で示される化合物は、これまで知られていない新規
化合物である。したがって本発明は、また別の態様とし
て、かかる式（Ｖ）および（ＶＩＩ）で表わされるアゼ
チジン誘導体自体も提供するものである。
【００２５】
【発明の実施の形態】本発明が提供する３−メルカプト
−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの
製造法は、本発明者らが提供した簡便な合成法により得
られる式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼ
チジンを出発原料として、その反応条件には苛酷な高
圧、あるいは高温度での加熱、さらには高価な試薬、溶
媒等を使用することなく、極めて簡便な操作により、高
収率で目的とする３−メルカプト−１−（１，３−チア
ゾリン−２−イル）アゼチジンが製造できるという工業
的製造法として、特に優れたものである。
−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの
製造法は、本発明者らが提供した簡便な合成法により得
られる式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼ
チジンを出発原料として、その反応条件には苛酷な高
圧、あるいは高温度での加熱、さらには高価な試薬、溶
媒等を使用することなく、極めて簡便な操作により、高
収率で目的とする３−メルカプト−１−（１，３−チア
ゾリン−２−イル）アゼチジンが製造できるという工業
的製造法として、特に優れたものである。
【００２６】以下に本発明が提供する３−メルカプト−
１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製
造法について、さらに詳細に説明する。
１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製
造法について、さらに詳細に説明する。
【００２７】本発明が新規に提供する３−メルカプト−
１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製
造法は、基本的には下記化学式で示される方法により実
施される。
１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製
造法は、基本的には下記化学式で示される方法により実
施される。
【００２８】
【化４７】
【００２９】 （上記化学反応式中、Ｒaはスルホン酸残基を表わし、
Ｒbは低級アルキル基を表わし、Ｂｚｌはベンジル基を
表す。また、括弧内の各数字は、工程ナンバーを示
す。）
Ｒbは低級アルキル基を表わし、Ｂｚｌはベンジル基を
表す。また、括弧内の各数字は、工程ナンバーを示
す。）
【００３０】また本発明にあっては、上記化学反応式中
に示した式（Ｖ）の化合物は、下記反応式に示す方法に
より製造することもでき、かくして製造された式（Ｖ）
の化合物は、次いで上記した化学反応式にしたがって、
式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チ
アゾリン−２−イル）アゼチジンへ誘導することもでき
る。
に示した式（Ｖ）の化合物は、下記反応式に示す方法に
より製造することもでき、かくして製造された式（Ｖ）
の化合物は、次いで上記した化学反応式にしたがって、
式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チ
アゾリン−２−イル）アゼチジンへ誘導することもでき
る。
【００３１】
【化４８】
【００３２】すなわち本発明は、式（ＩＩ）で示される
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンに、スルホン
酸ハライド誘導体を反応させて、式（ＩＩＩ）で表わさ
れる化合物へ誘導する第１工程と、当該第１工程で得ら
れた式（ＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して式
（ＩＶ）で表される化合物へ誘導する第２工程と、第２
工程で得られた式（ＩＶ）の化合物にチオ硫酸ナトリウ
ムを反応させて式（Ｖ）で表される化合物に導く第３工
程と、第３工程で得られた式（Ｖ）の化合物に式（Ｖ
Ｉ）で表される化合物を反応させて式（ＶＩＩ）で表さ
れる化合物を得る第４工程と、次いで第４工程で得られ
た式（ＶＩＩ）化合物を酸処理するか、あるいはチオー
ル化合物と処理することにより、目的とする式（Ｉ）の
３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジンへ誘導する第５工程からなるものであ
る。以下に各工程を詳細に説明することにより、本発明
を明らかにする。
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンに、スルホン
酸ハライド誘導体を反応させて、式（ＩＩＩ）で表わさ
れる化合物へ誘導する第１工程と、当該第１工程で得ら
れた式（ＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して式
（ＩＶ）で表される化合物へ誘導する第２工程と、第２
工程で得られた式（ＩＶ）の化合物にチオ硫酸ナトリウ
ムを反応させて式（Ｖ）で表される化合物に導く第３工
程と、第３工程で得られた式（Ｖ）の化合物に式（Ｖ
Ｉ）で表される化合物を反応させて式（ＶＩＩ）で表さ
れる化合物を得る第４工程と、次いで第４工程で得られ
た式（ＶＩＩ）化合物を酸処理するか、あるいはチオー
ル化合物と処理することにより、目的とする式（Ｉ）の
３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジンへ誘導する第５工程からなるものであ
る。以下に各工程を詳細に説明することにより、本発明
を明らかにする。
【００３３】本発明の製造法である、式（ＩＩ）で示さ
れるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンに、スル
ホン酸ハライド誘導体を反応させて、式（ＩＩＩ）で表
わされる化合物へ誘導する第１の製造工程は、具体的に
は以下のようにして実施される。すなわち、式（ＩＩ）
のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、適当な
有機溶媒に溶解させ、塩基の存在下にスルホン酸ハライ
ド誘導体を添加することにより実施される。
れるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンに、スル
ホン酸ハライド誘導体を反応させて、式（ＩＩＩ）で表
わされる化合物へ誘導する第１の製造工程は、具体的に
は以下のようにして実施される。すなわち、式（ＩＩ）
のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、適当な
有機溶媒に溶解させ、塩基の存在下にスルホン酸ハライ
ド誘導体を添加することにより実施される。
【００３４】反応に使用する有機溶媒としては、反応に
対して不活性なものであれば特に限定はされず、例え
ば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系の溶媒が
好ましく使用される。また、反応溶液中に存在させる塩
基は、式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼ
チジンとスルホン酸ハライド誘導体との反応で副成する
酸を捕捉するものであればよい。具体的には、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等の無機塩基、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、ピリジン等の有機塩基があげられ、かかる塩基
の使用量は、反応させる式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−３
−ヒドロキシアゼチジンに対して、やや過剰当量を用い
るのがよい。なかでも、溶媒としてトルエンを使用し、
トリエチルアミンを塩基として用いると、好結果を与え
た。
対して不活性なものであれば特に限定はされず、例え
ば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系の溶媒が
好ましく使用される。また、反応溶液中に存在させる塩
基は、式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼ
チジンとスルホン酸ハライド誘導体との反応で副成する
酸を捕捉するものであればよい。具体的には、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等の無機塩基、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、ピリジン等の有機塩基があげられ、かかる塩基
の使用量は、反応させる式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−３
−ヒドロキシアゼチジンに対して、やや過剰当量を用い
るのがよい。なかでも、溶媒としてトルエンを使用し、
トリエチルアミンを塩基として用いると、好結果を与え
た。
【００３５】式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−３−ヒドロキ
シアゼチジンに反応させるスルホン酸ハライド誘導体と
しては、低級アルキルスルホニルハライドあるいはアリ
ールスルホン酸ハライド等があげられる。この場合、低
級アルキルスルホニルハライドとしては、メタンスルホ
ニルクロライド、エタンスルホニルクロライド等を例示
することができ、また、アリールスルホン酸ハライドと
しては、トルエンスルホン酸クロライド、ｐ−トルエン
スルホン酸クロライド等を例示することができる。なか
でも、メタンスルホニルクロライドを用いるのがよく、
その使用量は式（ＩＩ）の化合物に対してやや過剰当量
を反応させるのがよい。
シアゼチジンに反応させるスルホン酸ハライド誘導体と
しては、低級アルキルスルホニルハライドあるいはアリ
ールスルホン酸ハライド等があげられる。この場合、低
級アルキルスルホニルハライドとしては、メタンスルホ
ニルクロライド、エタンスルホニルクロライド等を例示
することができ、また、アリールスルホン酸ハライドと
しては、トルエンスルホン酸クロライド、ｐ−トルエン
スルホン酸クロライド等を例示することができる。なか
でも、メタンスルホニルクロライドを用いるのがよく、
その使用量は式（ＩＩ）の化合物に対してやや過剰当量
を反応させるのがよい。
【００３６】反応は、冷却下、具体的には１５℃以下の
温度、好ましくは５℃程度の温度条件下で、式（ＩＩ）
の化合物と塩基を存在させた反応溶媒中に、攪拌下、ス
ルホン酸ハライド誘導体を滴下等の手段により添加し、
この添加終了後、反応が完結するまでさらに攪拌を行う
ことにより実施される。
温度、好ましくは５℃程度の温度条件下で、式（ＩＩ）
の化合物と塩基を存在させた反応溶媒中に、攪拌下、ス
ルホン酸ハライド誘導体を滴下等の手段により添加し、
この添加終了後、反応が完結するまでさらに攪拌を行う
ことにより実施される。
【００３７】この第１工程により製造される式（ＩＩ
Ｉ）で表わされる化合物は、反応終了後、濾過、液性変
換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用され
る通常の処理手段を採用することにより、例えば、遊離
塩基として、あるいは塩酸塩として単離することができ
る。なお、スルホン酸ハライド誘導体としてメタンスル
ホニルクロライドを使用した場合には、式（ＩＩＩ）の
化合物を塩酸塩として結晶で単離することができる。ま
た、生成した式（ＩＩＩ）の化合物を反応系から単離す
ることなく、適当な処理を施した反応溶媒を用い、その
まま次の第２工程に付すこともできる。
Ｉ）で表わされる化合物は、反応終了後、濾過、液性変
換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用され
る通常の処理手段を採用することにより、例えば、遊離
塩基として、あるいは塩酸塩として単離することができ
る。なお、スルホン酸ハライド誘導体としてメタンスル
ホニルクロライドを使用した場合には、式（ＩＩＩ）の
化合物を塩酸塩として結晶で単離することができる。ま
た、生成した式（ＩＩＩ）の化合物を反応系から単離す
ることなく、適当な処理を施した反応溶媒を用い、その
まま次の第２工程に付すこともできる。
【００３８】以上のようにして製造された式（ＩＩＩ）
の化合物のベンジル基を除去して式（ＩＶ）で示される
化合物へ誘導する第２工程は、通常の有機化学上用いら
れている脱ベンジル化反応により実施される。具体的に
は、ラネーニッケル、酸化パラジウム、パラジウム-炭
素等の触媒を用いる、水素添加反応等により、好ましく
実施することができる。
の化合物のベンジル基を除去して式（ＩＶ）で示される
化合物へ誘導する第２工程は、通常の有機化学上用いら
れている脱ベンジル化反応により実施される。具体的に
は、ラネーニッケル、酸化パラジウム、パラジウム-炭
素等の触媒を用いる、水素添加反応等により、好ましく
実施することができる。
【００３９】次いで上記工程により脱ベンジル化された
式（ＩＶ）の化合物に、チオ硫酸ナトリウムを反応させ
て式（Ｖ）で示される化合物へ変換する第３工程は、具
体的には、式（ＩＶ）の化合物を、適当な溶媒に溶解さ
せ、そこに当モル量のチオ硫酸ナトリウムを添加し、反
応が完結するまで適宜攪拌等の手段を行うことにより実
施される。
式（ＩＶ）の化合物に、チオ硫酸ナトリウムを反応させ
て式（Ｖ）で示される化合物へ変換する第３工程は、具
体的には、式（ＩＶ）の化合物を、適当な溶媒に溶解さ
せ、そこに当モル量のチオ硫酸ナトリウムを添加し、反
応が完結するまで適宜攪拌等の手段を行うことにより実
施される。
【００４０】反応に使用する溶媒としては、式（ＩＶ）
の化合物ならびにチオ硫酸ナトリウムを溶解する溶媒で
あればどのようなものでもよく、例えば、メタノール、
エタノール等のアルコール系溶媒とともに水を共存させ
た混合溶媒が好ましく使用し得る。また反応は、室温な
いし加熱下に実施することができ、例えば室温下にチオ
硫酸ナトリウムを添加し攪拌した後、５０℃程度の加熱
条件下で攪拌を行う等、適宜反応条件を選択することが
できる。反応終了後、目的とする式（Ｖ）の化合物は結
晶として反応溶液中から単離することができる。
の化合物ならびにチオ硫酸ナトリウムを溶解する溶媒で
あればどのようなものでもよく、例えば、メタノール、
エタノール等のアルコール系溶媒とともに水を共存させ
た混合溶媒が好ましく使用し得る。また反応は、室温な
いし加熱下に実施することができ、例えば室温下にチオ
硫酸ナトリウムを添加し攪拌した後、５０℃程度の加熱
条件下で攪拌を行う等、適宜反応条件を選択することが
できる。反応終了後、目的とする式（Ｖ）の化合物は結
晶として反応溶液中から単離することができる。
【００４１】一方、式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩ）で
示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンから
式（ＶＩＩＩ）で示されるＮ−ベンジル−３−クロロア
ゼチジンへの変換した後、式（ＶＩＩＩ）のベンジル基
を除去して式（ＩＸ）の化合物へ誘導し、さらにチオ硫
酸ナトリウムと反応させることによっても製造すること
ができる。
示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンから
式（ＶＩＩＩ）で示されるＮ−ベンジル−３−クロロア
ゼチジンへの変換した後、式（ＶＩＩＩ）のベンジル基
を除去して式（ＩＸ）の化合物へ誘導し、さらにチオ硫
酸ナトリウムと反応させることによっても製造すること
ができる。
【００４２】この場合の式（ＩＩ）で示されるＮ−ベン
ジル−３−ヒドロキシアゼチジンから式（ＶＩＩＩ）で
示されるＮ−ベンジル−３−クロロアゼチジンへの変換
は、例えば、四塩化炭素溶媒中で、トリフェニルホスフ
ィンと処理することにより実施することができる。かか
る反応は、好ましくは加熱条件下に行われ、反応終了
後、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有
機化学上汎用される通常の処理手段を採用することによ
り、目的とする式（ＶＩＩＩ）で示されるＮ−ベンジル
−３−クロロアゼチジンを塩酸塩の結晶として単離する
ことができる。
ジル−３−ヒドロキシアゼチジンから式（ＶＩＩＩ）で
示されるＮ−ベンジル−３−クロロアゼチジンへの変換
は、例えば、四塩化炭素溶媒中で、トリフェニルホスフ
ィンと処理することにより実施することができる。かか
る反応は、好ましくは加熱条件下に行われ、反応終了
後、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有
機化学上汎用される通常の処理手段を採用することによ
り、目的とする式（ＶＩＩＩ）で示されるＮ−ベンジル
−３−クロロアゼチジンを塩酸塩の結晶として単離する
ことができる。
【００４３】かくして得られた式（ＶＩＩＩ）のＮ−ベ
ンジル−３−クロロアゼチジンよりベンジル基を除去
し、式（ＩＸ）で示される３−クロロアゼチジンへ誘導
するのであるが、かかるベンジル基の除去は、式（Ｉ
Ｉ）の化合物におけるベンジル基の除去と同様の処理、
具体的には、ラネーニッケル、酸化パラジウム、パラジ
ウム-炭素等の触媒を用いる、水素添加反応等により、
好ましく実施することができる。
ンジル−３−クロロアゼチジンよりベンジル基を除去
し、式（ＩＸ）で示される３−クロロアゼチジンへ誘導
するのであるが、かかるベンジル基の除去は、式（Ｉ
Ｉ）の化合物におけるベンジル基の除去と同様の処理、
具体的には、ラネーニッケル、酸化パラジウム、パラジ
ウム-炭素等の触媒を用いる、水素添加反応等により、
好ましく実施することができる。
【００４４】次いで以上のようにして得られた式（Ｉ
Ｘ）の３−クロロアゼチジンから式（Ｖ）への化合物の
変換は、式（ＩＶ）の化合物から式（Ｖ）への化合物へ
の変換と同様に、式（ＩＸ）の化合物を、適当な溶媒に
溶解させ、そこに当モル量のチオ硫酸ナトリウムを添加
し、反応が完結するまで適宜攪拌等の手段を行うことに
より実施される。
Ｘ）の３−クロロアゼチジンから式（Ｖ）への化合物の
変換は、式（ＩＶ）の化合物から式（Ｖ）への化合物へ
の変換と同様に、式（ＩＸ）の化合物を、適当な溶媒に
溶解させ、そこに当モル量のチオ硫酸ナトリウムを添加
し、反応が完結するまで適宜攪拌等の手段を行うことに
より実施される。
【００４５】以上に記載した製造法により得られた式
（Ｖ）の化合物に、式（ＶＩ）で示される２−アルキル
チオ−１，３−チアゾリン誘導体を反応させ、アゼチジ
ン環の窒素原子上に１，３−チアゾリル基を導入した式
（ＶＩＩ）で示される化合物へ誘導する第４工程は、以
下のようにして実施される。すなわち、適当な溶媒中で
式（Ｖ）の化合物にほぼ当モル量の式（ＶＩ）の２−ア
ルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体を加え、例え
ば、反応溶液を加熱還流することにより行うことができ
る。
（Ｖ）の化合物に、式（ＶＩ）で示される２−アルキル
チオ−１，３−チアゾリン誘導体を反応させ、アゼチジ
ン環の窒素原子上に１，３−チアゾリル基を導入した式
（ＶＩＩ）で示される化合物へ誘導する第４工程は、以
下のようにして実施される。すなわち、適当な溶媒中で
式（Ｖ）の化合物にほぼ当モル量の式（ＶＩ）の２−ア
ルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体を加え、例え
ば、反応溶液を加熱還流することにより行うことができ
る。
【００４６】反応に使用する溶媒としては、反応に対し
て不活性なものであれば特に限定はされず、例えば、メ
タノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系
溶媒に、水を共存させた混合溶媒が好ましく使用され
る。反応温度もまた限定されるものではなく、用いる溶
媒の沸点近くで加熱還流することが好ましい。反応は、
加熱還流条件下にほぼ２０時間程度実施することで完結
し、式（ＶＩＩ）で表わされる化合物は、反応終了後、
濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化
学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、
結晶として単離することができる。
て不活性なものであれば特に限定はされず、例えば、メ
タノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系
溶媒に、水を共存させた混合溶媒が好ましく使用され
る。反応温度もまた限定されるものではなく、用いる溶
媒の沸点近くで加熱還流することが好ましい。反応は、
加熱還流条件下にほぼ２０時間程度実施することで完結
し、式（ＶＩＩ）で表わされる化合物は、反応終了後、
濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化
学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、
結晶として単離することができる。
【００４７】なお、この第４工程において式（Ｖ）で示
される化合物と反応させる式（ＶＩ）で示される２−低
級アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体としては、
例えば、２−メチルチオ−１，３−チアゾリン；２−エ
チルチオ−１，３−チアゾリン；２−プロピオチオ−
１，３−チアゾリン等を例示することができ、なかでも
２−メチルチオ−１，３−チアゾリンが好ましく使用さ
れる。
される化合物と反応させる式（ＶＩ）で示される２−低
級アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体としては、
例えば、２−メチルチオ−１，３−チアゾリン；２−エ
チルチオ−１，３−チアゾリン；２−プロピオチオ−
１，３−チアゾリン等を例示することができ、なかでも
２−メチルチオ−１，３−チアゾリンが好ましく使用さ
れる。
【００４８】かくして製造された式（ＶＩＩ）で示され
る化合物は、次いで第５工程に付され、本発明が目的と
する式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，３
−チアゾリン−２−イル）アゼチジンへ誘導される。か
かる第５工程は、具体的には以下のようにして実施され
る。
る化合物は、次いで第５工程に付され、本発明が目的と
する式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，３
−チアゾリン−２−イル）アゼチジンへ誘導される。か
かる第５工程は、具体的には以下のようにして実施され
る。
【００４９】すなわち、第４工程で得られた式（ＶＩ
Ｉ）の化合物を酸処理するか、あるいはチオール化合物
と反応させることにより実施される。この場合の式（Ｖ
ＩＩ）の化合物に対する酸処理は、具体的には、水もし
くはアルコール系の溶媒中、塩酸、硫酸などの鉱酸；あ
るいはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機
酸による酸処理を行うことにより実施される。
Ｉ）の化合物を酸処理するか、あるいはチオール化合物
と反応させることにより実施される。この場合の式（Ｖ
ＩＩ）の化合物に対する酸処理は、具体的には、水もし
くはアルコール系の溶媒中、塩酸、硫酸などの鉱酸；あ
るいはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機
酸による酸処理を行うことにより実施される。
【００５０】なお、式（ＶＩＩ）の化合物に対する酸処
理にあっては、反応副生成物として次式（Ｘ）：
理にあっては、反応副生成物として次式（Ｘ）：
【００５１】
【化４９】
【００５２】で示されるジスルフィド化合物が生成する
場合がある。したがって、酸処理反応が終了した段階
で、トリフェニルフォスフィンによる還元反応を行い、
副生成物であるジスルフィド化合物（Ｘ）を還元するこ
とにより、目的とする式（Ｉ）で示される３−メルカプ
ト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン
へ誘導するのがよい。
場合がある。したがって、酸処理反応が終了した段階
で、トリフェニルフォスフィンによる還元反応を行い、
副生成物であるジスルフィド化合物（Ｘ）を還元するこ
とにより、目的とする式（Ｉ）で示される３−メルカプ
ト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン
へ誘導するのがよい。
【００５３】一方、式（ＶＩＩ）の化合物とチオール化
合物との処理は、具体的には、適当な溶媒中、塩基性条
件下で、式（ＶＩＩ）の化合物とチオール化合物を反応
させることにより行われる。その溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒
が好ましく、また塩基としては、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリ
ウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが好まし
い。
合物との処理は、具体的には、適当な溶媒中、塩基性条
件下で、式（ＶＩＩ）の化合物とチオール化合物を反応
させることにより行われる。その溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒
が好ましく、また塩基としては、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリ
ウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが好まし
い。
【００５４】反応させるチオール化合物としては、メチ
ルチオール、エチルチオール、プロピルチオール、ブチ
ルチオール等の各種の低級アルキルチオール、チオフェ
ノール等のアリールチオール、さらにはベンジルチオー
ル等のアラアルキルチオール等を挙げることができる。
ルチオール、エチルチオール、プロピルチオール、ブチ
ルチオール等の各種の低級アルキルチオール、チオフェ
ノール等のアリールチオール、さらにはベンジルチオー
ル等のアラアルキルチオール等を挙げることができる。
【００５５】上記の各反応は、０℃ないし１００℃、好
ましくは室温下に行われ、反応終了後、濾過、液性変
換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用され
る通常の処理手段を採用することにより、本発明の目的
とする式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，
３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンを塩酸塩の結晶
として単離することができる。
ましくは室温下に行われ、反応終了後、濾過、液性変
換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用され
る通常の処理手段を採用することにより、本発明の目的
とする式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，
３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンを塩酸塩の結晶
として単離することができる。
【００５６】なお、式（ＶＩＩ）の化合物は、水酸化ナ
トリウムあるいは水酸化カリウム等のアルカリ水酸化
物；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリ
ウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドよ
り、式（Ｘ）で示されるジスルフィド化合物を形成させ
た後、当該ジスルフィド化合物をトリフェニルホスフィ
ン等により還元し、目的とする式（Ｉ）で示される３−
メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）ア
ゼチジン製造することができ、このジスルフィド化合物
（Ｘ）から式（Ｉ）への化合物の変換は、本出願人によ
りすでに特許出願済みである。
トリウムあるいは水酸化カリウム等のアルカリ水酸化
物；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリ
ウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドよ
り、式（Ｘ）で示されるジスルフィド化合物を形成させ
た後、当該ジスルフィド化合物をトリフェニルホスフィ
ン等により還元し、目的とする式（Ｉ）で示される３−
メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）ア
ゼチジン製造することができ、このジスルフィド化合物
（Ｘ）から式（Ｉ）への化合物の変換は、本出願人によ
りすでに特許出願済みである。
【００５７】以上のようにして製造された本発明の式
（Ｉ）の３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−
２−イル）アゼチジンは、例えばカルバペネム系抗生物
質の一つである（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−
（１，３−チアゾリン−2−イル）アゼチジン−3−イ
ル］チオ−6−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸の２位
の側鎖として使用される。
（Ｉ）の３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−
２−イル）アゼチジンは、例えばカルバペネム系抗生物
質の一つである（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−
（１，３−チアゾリン−2−イル）アゼチジン−3−イ
ル］チオ−6−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸の２位
の側鎖として使用される。
【００５８】
【実施例】以下に本発明を、実施例によりさらに詳細に
説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるもので
はなく、特許請求の範囲の記載に包含される限り、種々
の変更例が可能であり、かかる変更例も本発明の権利範
囲に含まれるものである。
説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるもので
はなく、特許請求の範囲の記載に包含される限り、種々
の変更例が可能であり、かかる変更例も本発明の権利範
囲に含まれるものである。
【００５９】実施例１
【００６０】
【化５０】
【００６１】化合物（１）６４３．７ｇ（３．２２ｍｏ
ｌ）および炭酸水素ナトリウム５４２ｇをアセトニトリ
ル６．４Ｌ中に加え、加熱還流下に７時間攪拌した。１
日放冷後、析出した塩を吸引濾別し、濾液を約０．６ｋ
ｇまでに減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル８０
０ｍｌを加えて１時間攪拌した。さらにヘプタン３．２
Ｌを添加して１時間攪拌後、析出した結晶を吸引濾取し
た。得られた結晶を、酢酸エチル５０ｍｌおよびヘプタ
ン４５０ｍｌの混合溶液にて洗浄し、２０時間真空乾燥
し、Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン［化合物
（２）］を無色結晶として５１９．８ｇ（純度：９３．
９％；収率：９２．９％）得た。
ｌ）および炭酸水素ナトリウム５４２ｇをアセトニトリ
ル６．４Ｌ中に加え、加熱還流下に７時間攪拌した。１
日放冷後、析出した塩を吸引濾別し、濾液を約０．６ｋ
ｇまでに減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル８０
０ｍｌを加えて１時間攪拌した。さらにヘプタン３．２
Ｌを添加して１時間攪拌後、析出した結晶を吸引濾取し
た。得られた結晶を、酢酸エチル５０ｍｌおよびヘプタ
ン４５０ｍｌの混合溶液にて洗浄し、２０時間真空乾燥
し、Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン［化合物
（２）］を無色結晶として５１９．８ｇ（純度：９３．
９％；収率：９２．９％）得た。
【００６２】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）
δ：７．２３−７．３８（５Ｈ，ｍ），４．３９−４．
４５（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６８（４Ｈ，ｍ），
２．９３−２．９７（２Ｈ，ｍ）．
δ：７．２３−７．３８（５Ｈ，ｍ），４．３９−４．
４５（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６８（４Ｈ，ｍ），
２．９３−２．９７（２Ｈ，ｍ）．
【００６３】実施例２
【００６４】
【化５１】
【００６５】Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン
［化合物（２）］１６３．２ｇ（１ｍｏｌ）のトルエン
１．６Ｌ溶液に、５℃に冷却下、トリエチルアミン１０
６ｇ（１．０５当量）を添加した後、メタンスルホニル
クロライド１２０．２ｇ（１．０５当量）のトルエン４
００ｍｌ溶液を８０分かけて滴下した。滴下終了後、同
温度にてそのままさらに３０分間攪拌し、析出した塩を
濾別した。得られた濾液を０℃に冷却して、ここに４ｍ
ｏｌ／Ｌ塩化水素−ジオキサン混合溶液を２５０ｍｌ添
加し、１時間攪拌をした。析出した結晶を濾取し、トル
エンにて洗浄後、真空乾燥を行い、目的とするＮ−ベン
ジル−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンの塩酸塩
［化合物（３）］３０６．５ｇ（収率：定量的）を得
た。
［化合物（２）］１６３．２ｇ（１ｍｏｌ）のトルエン
１．６Ｌ溶液に、５℃に冷却下、トリエチルアミン１０
６ｇ（１．０５当量）を添加した後、メタンスルホニル
クロライド１２０．２ｇ（１．０５当量）のトルエン４
００ｍｌ溶液を８０分かけて滴下した。滴下終了後、同
温度にてそのままさらに３０分間攪拌し、析出した塩を
濾別した。得られた濾液を０℃に冷却して、ここに４ｍ
ｏｌ／Ｌ塩化水素−ジオキサン混合溶液を２５０ｍｌ添
加し、１時間攪拌をした。析出した結晶を濾取し、トル
エンにて洗浄後、真空乾燥を行い、目的とするＮ−ベン
ジル−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンの塩酸塩
［化合物（３）］３０６．５ｇ（収率：定量的）を得
た。
【００６６】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ）
δ：７．４８（ｍ，５Ｈ），５．３６−５．３９（ｍ，
１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．６５
（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）．
δ：７．４８（ｍ，５Ｈ），５．３６−５．３９（ｍ，
１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．６５
（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）．
【００６７】実施例３
【００６８】
【化５２】
【００６９】上記実施例２で得たＮ−ベンジル−３−メ
タンスルホニルオキシアゼチジンの塩酸塩［化合物
（３）］５５．５６ｇ（２００ｍｍｏｌ）のメタノール
３２０ｍｌおよび水８０ｍｌ混合液に、１０％パラジウ
ム−炭素（５０％含水）１１．１１ｇを加え、室温下水
素ガス４００Ｋｐａ加圧にて２０時間攪拌し、水素添加
を行った。反応終了後、触媒を濾別し、濾液を４０℃以
下にて減圧留去し、得られた残留物にメタノール１５ｍ
ｌおよびテトラヒドロフラン４５ｍｌを加え、室温にて
３０分間攪拌後、懸濁溶液を濾過した。得られた結晶を
真空乾燥し、目的とする３−メタンスルホニルオキシア
ゼチジンの塩酸塩［化合物（４）］を、無色結晶として
３５．７９ｇ（収率：９５．４％）得た。
タンスルホニルオキシアゼチジンの塩酸塩［化合物
（３）］５５．５６ｇ（２００ｍｍｏｌ）のメタノール
３２０ｍｌおよび水８０ｍｌ混合液に、１０％パラジウ
ム−炭素（５０％含水）１１．１１ｇを加え、室温下水
素ガス４００Ｋｐａ加圧にて２０時間攪拌し、水素添加
を行った。反応終了後、触媒を濾別し、濾液を４０℃以
下にて減圧留去し、得られた残留物にメタノール１５ｍ
ｌおよびテトラヒドロフラン４５ｍｌを加え、室温にて
３０分間攪拌後、懸濁溶液を濾過した。得られた結晶を
真空乾燥し、目的とする３−メタンスルホニルオキシア
ゼチジンの塩酸塩［化合物（４）］を、無色結晶として
３５．７９ｇ（収率：９５．４％）得た。
【００７０】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ）
δ：５．４１−５．４７（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．
５４（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．３２（２Ｈ，ｍ），
３．１１（３Ｈ，ｓ）．
δ：５．４１−５．４７（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．
５４（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．３２（２Ｈ，ｍ），
３．１１（３Ｈ，ｓ）．
【００７１】実施例４
【００７２】
【化５３】
【００７３】実施例３で得た３−メタンスルホニルオキ
シアゼチジンの塩酸塩［化合物（４）］７．５０ｇ（４
０ｍｍｏｌ）をメタノール６４ｍｌおよび水１６ｍｌの
混合溶液中溶解させ、チオ硫酸ナトリウム・５Ｈ2Ｏ１
０．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温下で１時
間攪拌し、次いで５０℃にて２０時間攪拌した。反応終
了後、反応溶液を１０〜１５℃まで冷却し、生成した結
晶を濾取した。得られた結晶を真空乾燥し、化合物
（５）を無色結晶として３．９０ｇ（収率：５２．４
％）得た。
シアゼチジンの塩酸塩［化合物（４）］７．５０ｇ（４
０ｍｍｏｌ）をメタノール６４ｍｌおよび水１６ｍｌの
混合溶液中溶解させ、チオ硫酸ナトリウム・５Ｈ2Ｏ１
０．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温下で１時
間攪拌し、次いで５０℃にて２０時間攪拌した。反応終
了後、反応溶液を１０〜１５℃まで冷却し、生成した結
晶を濾取した。得られた結晶を真空乾燥し、化合物
（５）を無色結晶として３．９０ｇ（収率：５２．４
％）得た。
【００７４】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ）δ：
４．４４−４．５４（３Ｈ，ｍ），４．１９−４．２７
（２Ｈ，ｍ）．
４．４４−４．５４（３Ｈ，ｍ），４．１９−４．２７
（２Ｈ，ｍ）．
【００７５】実施例５
【００７６】
【化５４】
【００７７】上記実施例４で得た化合物（５）１．６９
２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のメタノール１６ｍｌおよび水４
ｍｌの混合溶液に、室温下にて２−メチルチオ−１，３
−チアゾリン［化合物（６）］１．５９８ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）を加え、１７時間加熱還流した。反応終了後、反
応溶液を１０〜１５℃まで冷却し、生成した結晶を濾取
した。得られた結晶を真空乾燥し、化合物（７）を１．
７１ｇ（収率：６７．２％）得た。
２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のメタノール１６ｍｌおよび水４
ｍｌの混合溶液に、室温下にて２−メチルチオ−１，３
−チアゾリン［化合物（６）］１．５９８ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）を加え、１７時間加熱還流した。反応終了後、反
応溶液を１０〜１５℃まで冷却し、生成した結晶を濾取
した。得られた結晶を真空乾燥し、化合物（７）を１．
７１ｇ（収率：６７．２％）得た。
【００７８】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ）δ：
４．４１−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．３８
（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈ
ｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ）．
４．４１−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．３８
（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈ
ｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ）．
【００７９】実施例６
【００８０】
【化５５】
【００８１】水０．１４ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）および
９．８ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−メタノール溶液２．８ｍｌ
（２７．５ｍｍｏｌ）の混合溶液に、上記実施例５で得
た化合物（７）６３５．８ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を室
温にて添加し、同温にて２５時間攪拌した。反応終了後
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にイソプロピルアル
コール２．５ｍｌを加え、続いて２．０ｍｏｌ／Ｌ水酸
化ナトリウム−メタノール溶液１．３ｍｌ（２．６ｍｍ
ｏｌ）を加え、１０分間攪拌した後、４．０ｍｏｌ／Ｌ
塩化水素−ジオキサン溶液０．６５ｍｌ（２．６ｍｍｏ
ｌ）を加え、２０分攪拌した。析出した塩を濾別後、濾
液を濃縮し、残渣にアセトニトリル５ｍｌおよびトリフ
ェニルホスフィン１．２５ｍｍｏｌを添加し、３０分攪
拌した。反応液にテトラヒドロフラン４０ｍｌを５０分
かけて滴下し、滴下終了後３０分攪拌した。析出した結
晶を吸引濾取し、テトラヒドロフラン５ｍｌで洗浄後、
真空乾燥し、無色結晶として目的物である３−メルカプ
ト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン
の塩酸塩［化合物（８）］を３８８ｍｇ（純度：９０
％；収率：６６．４％）得た。本品の機器分析データ
は、標品のデータと完全に一致した。
９．８ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−メタノール溶液２．８ｍｌ
（２７．５ｍｍｏｌ）の混合溶液に、上記実施例５で得
た化合物（７）６３５．８ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を室
温にて添加し、同温にて２５時間攪拌した。反応終了後
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にイソプロピルアル
コール２．５ｍｌを加え、続いて２．０ｍｏｌ／Ｌ水酸
化ナトリウム−メタノール溶液１．３ｍｌ（２．６ｍｍ
ｏｌ）を加え、１０分間攪拌した後、４．０ｍｏｌ／Ｌ
塩化水素−ジオキサン溶液０．６５ｍｌ（２．６ｍｍｏ
ｌ）を加え、２０分攪拌した。析出した塩を濾別後、濾
液を濃縮し、残渣にアセトニトリル５ｍｌおよびトリフ
ェニルホスフィン１．２５ｍｍｏｌを添加し、３０分攪
拌した。反応液にテトラヒドロフラン４０ｍｌを５０分
かけて滴下し、滴下終了後３０分攪拌した。析出した結
晶を吸引濾取し、テトラヒドロフラン５ｍｌで洗浄後、
真空乾燥し、無色結晶として目的物である３−メルカプ
ト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン
の塩酸塩［化合物（８）］を３８８ｍｇ（純度：９０
％；収率：６６．４％）得た。本品の機器分析データ
は、標品のデータと完全に一致した。
【００８２】実施例７
【００８３】
【化５６】
【００８４】メタノール３．５ｍｌに、２８％ナトリウ
ムメトキサイド１．５３ｇ（８ｍｍｏｌ）およびベンジ
ルチオール０．９４ｍｌ（８ｍｍｏｌ）を室温にて添加
し、次いで実施例５で得た化合物（７）６３５．８ｍｇ
（２．５ｍｍｏｌ）を１０分間隔で５分割添加した。添
加終了後、室温にて１時間攪拌後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸−
水溶液６．５ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）にてクエンチし、沈
降した油状成分を除去した。続いてメタノールを減圧留
去し、クロロホルム２ｍｌを加えて分液洗浄を２回行っ
た。水層を減圧濃縮後、残渣にメタノール５ｍｌを加
え、不溶の塩を濾去し、濾液を濃縮した。得られた結晶
にアセトニトリル０．５ｍｌを加えて攪拌し、さらにテ
トラヒドロフラン３．５ｍｌを加え攪拌した。生成した
結晶を吸引濾取し、真空乾燥し、無色結晶として目的物
である３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２
−イル）アゼチジンの塩酸塩［化合物（８）］を４６４
ｍｇ（純度：９０％；収率：７９．７％）得た。本品の
機器分析データは、標品のデータと完全に一致した。
ムメトキサイド１．５３ｇ（８ｍｍｏｌ）およびベンジ
ルチオール０．９４ｍｌ（８ｍｍｏｌ）を室温にて添加
し、次いで実施例５で得た化合物（７）６３５．８ｍｇ
（２．５ｍｍｏｌ）を１０分間隔で５分割添加した。添
加終了後、室温にて１時間攪拌後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸−
水溶液６．５ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）にてクエンチし、沈
降した油状成分を除去した。続いてメタノールを減圧留
去し、クロロホルム２ｍｌを加えて分液洗浄を２回行っ
た。水層を減圧濃縮後、残渣にメタノール５ｍｌを加
え、不溶の塩を濾去し、濾液を濃縮した。得られた結晶
にアセトニトリル０．５ｍｌを加えて攪拌し、さらにテ
トラヒドロフラン３．５ｍｌを加え攪拌した。生成した
結晶を吸引濾取し、真空乾燥し、無色結晶として目的物
である３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２
−イル）アゼチジンの塩酸塩［化合物（８）］を４６４
ｍｇ（純度：９０％；収率：７９．７％）得た。本品の
機器分析データは、標品のデータと完全に一致した。
【００８５】実施例８：
【００８６】
【化５７】
【００８７】Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン
［化合物（２）］６．２４ｇ（３８．２ｍｍｏｌ）を四
塩化炭素９６ｍｌに溶解し、トリフェニルフォスフィン
１１．０ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）を加え、７時間還流攪
拌をした。不溶物を濾別し、濾液を濃縮後、石油エーテ
ルを加えて析出した不溶物を再濾別し、得られた濾液を
水洗した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、
得られた残渣を１５０ｇのシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）
にて精製し、Ｎ−ベンジル−３−クロロアゼチジン［化
合物（９）］を遊離塩基として４．０８ｇ（収率：５９
％）得た。
［化合物（２）］６．２４ｇ（３８．２ｍｍｏｌ）を四
塩化炭素９６ｍｌに溶解し、トリフェニルフォスフィン
１１．０ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）を加え、７時間還流攪
拌をした。不溶物を濾別し、濾液を濃縮後、石油エーテ
ルを加えて析出した不溶物を再濾別し、得られた濾液を
水洗した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、
得られた残渣を１５０ｇのシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）
にて精製し、Ｎ−ベンジル−３−クロロアゼチジン［化
合物（９）］を遊離塩基として４．０８ｇ（収率：５９
％）得た。
【００８８】1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）
δ：７．４−７．６（５Ｈ，ｍ），４．７−４．８（３
Ｈ，ｍ），４．４（２Ｈ，ｓ），３．８（２Ｈ，ｍ）．
δ：７．４−７．６（５Ｈ，ｍ），４．７−４．８（３
Ｈ，ｍ），４．４（２Ｈ，ｓ），３．８（２Ｈ，ｍ）．
【００８９】なお、得られた遊離塩基はテトラヒドロフ
ランに溶解させ、４．０ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−ジオキン
サン混液と処理を行うことにより、化合物（９）の塩酸
塩へ誘導された。
ランに溶解させ、４．０ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−ジオキン
サン混液と処理を行うことにより、化合物（９）の塩酸
塩へ誘導された。
【００９０】実施例９：
【００９１】
【化５８】
【００９２】上記実施例８で得られたＮ−ベンジル−３
−クロロアゼチジン［化合物（９）］の塩酸塩１５．４
５ｇ（２５ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍｌに溶解さ
せ、水２５ｍｌおよび１０％パラジウムカーボン（５０
％ｗｅｔ）５ｇを加え、水素圧４００Ｋｐａにて振盪し
た。１日振盪した後触媒を濾別し、濾液を濃縮して黄色
結晶として３−クロロアゼチジンの塩酸塩［化合物（１
０）］を３．１ｇ（収率：９７％）得た。
−クロロアゼチジン［化合物（９）］の塩酸塩１５．４
５ｇ（２５ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍｌに溶解さ
せ、水２５ｍｌおよび１０％パラジウムカーボン（５０
％ｗｅｔ）５ｇを加え、水素圧４００Ｋｐａにて振盪し
た。１日振盪した後触媒を濾別し、濾液を濃縮して黄色
結晶として３−クロロアゼチジンの塩酸塩［化合物（１
０）］を３．１ｇ（収率：９７％）得た。
【００９３】1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）
δ：５．０−５．１（１Ｈ，ｍ），５．０（２Ｈ，
ｓ），４．８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．９Ｈ
ｚ），４．９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．９Ｈ
ｚ）．
δ：５．０−５．１（１Ｈ，ｍ），５．０（２Ｈ，
ｓ），４．８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．９Ｈ
ｚ），４．９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．９Ｈ
ｚ）．
【００９４】実施例１０：
【００９５】
【化５９】
【００９６】実施例９で得た３−クロロアゼチジンの塩
酸塩［化合物（１０）］２５６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のメ
タノール−水（４：１）混液４ｍｌ溶液に、室温下で４
６９．４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のチオ硫酸ナトリウム・５
Ｈ2Ｏを加え、同温にて１時間攪拌後、さらに５０〜６
０℃にて２１時間攪拌を行った。反応終了後、反応液を
室温まで冷却し、濾過を行い、濾液より得られた結晶を
室温にて真空乾燥し、化合物（５）を無色結晶として得
た（収率：６６．９％）。本品の機器分析データは、実
施例４で得たもののデータと完全に一致した。
酸塩［化合物（１０）］２５６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のメ
タノール−水（４：１）混液４ｍｌ溶液に、室温下で４
６９．４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のチオ硫酸ナトリウム・５
Ｈ2Ｏを加え、同温にて１時間攪拌後、さらに５０〜６
０℃にて２１時間攪拌を行った。反応終了後、反応液を
室温まで冷却し、濾過を行い、濾液より得られた結晶を
室温にて真空乾燥し、化合物（５）を無色結晶として得
た（収率：６６．９％）。本品の機器分析データは、実
施例４で得たもののデータと完全に一致した。
【００９７】
【発明の効果】以上に記載のように、本発明が提供する
製造法によれば、本発明者らが先に提供している、極め
て安価な化合物（ＩＩ）から、特別高価な試薬あるいは
溶媒を使用することなく、高収率で目的とする式（Ｉ）
の３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジンを製造することができる。そのうえ、各
ステップにおける目的物の単離は、反応溶液中から結晶
として単離することができるものであり、その操作も簡
便なものであることより、工業的製造方法として特に優
れたものである。
製造法によれば、本発明者らが先に提供している、極め
て安価な化合物（ＩＩ）から、特別高価な試薬あるいは
溶媒を使用することなく、高収率で目的とする式（Ｉ）
の３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジンを製造することができる。そのうえ、各
ステップにおける目的物の単離は、反応溶液中から結晶
として単離することができるものであり、その操作も簡
便なものであることより、工業的製造方法として特に優
れたものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (9)
- 【請求項１】 次式（ＩＩ）： 【化１】 （式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）で示されるＮ−
ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、塩基の存在下
にスルホン酸ハライド誘導体と反応させて、次式（ＩＩ
Ｉ）： 【化２】 （式中、Ｒaはスルホン酸残基を表わし、Ｂｚｌはベン
ジル基を表す。）で表される化合物とした後、得られた
式（ＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して、次式
（ＩＶ）： 【化３】 （式中、Ｒaはスルホン酸残基を表す。）で表される化
合物とし、得られた式（ＩＶ）の化合物にチオ硫酸ナト
リウムを反応させて、次式（Ｖ）： 【化４】 で表される化合物とした後、得られた式（Ｖ）の化合物
を、次式（ＶＩ）： 【化５】 （式中、Ｒbは低級アルキル基を表す。）で示される２
−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体と反応させ
て、次式（ＶＩＩ）： 【化６】 で示される化合物へ誘導し、さらに得られた式（ＶＩ
Ｉ）の化合物を酸処理するか、あるいはチオール化合物
と処理することからなる、次式（Ｉ）： 【化７】 で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジンの製造法。 - 【請求項２】 次式（ＩＩ）： 【化８】 （式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）で示されるＮ−
ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、塩基の存在下
にスルホン酸ハライド誘導体と反応させて、次式（ＩＩ
Ｉ）： 【化９】 （式中、Ｒaはスルホン酸残基を表わし、Ｂｚｌはベン
ジル基を表す。）で表される化合物とした後、得られた
式（ＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して、次式
（ＩＶ）： 【化１０】 （式中、Ｒaはスルホン酸残基を表す。）で表される化
合物とし、次いで得られた式（ＩＶ）の化合物にチオ硫
酸ナトリウムを反応させることからなる、次式（Ｖ）： 【化１１】 で示される化合物の製造法。 - 【請求項３】 次式（ＩＩ）： 【化１２】 （式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）で示されるＮ−
ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、塩基の存在下
にスルホン酸ハライド誘導体と反応させて、次式（ＩＩ
Ｉ）： 【化１３】 （式中、Ｒaはスルホン酸残基を表わし、Ｂｚｌはベン
ジル基を表す。）で表される化合物とした後、得られた
式（ＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して、次式
（ＩＶ）： 【化１４】 （式中、Ｒaはスルホン酸残基を表す。）で表される化
合物とし、得られた式（ＩＶ）の化合物にチオ硫酸ナト
リウムを反応させて、次式（Ｖ）： 【化１５】 で示される化合物とし、更に得られた式（Ｖ）の化合物
を、次式（ＶＩ）： 【化１６】 （式中、Ｒbは低級アルキル基を表す。）で示される２
−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体と反応させ
ることからなる、次式（ＶＩＩ）： 【化１７】 で示される化合物の製造法。 - 【請求項４】 次式（Ｖ）： 【化１８】 で示される化合物に、次式（ＶＩ）： 【化１９】（式中、Ｒbは低級アルキル基を表す。） で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導
体を反応させることからなる、次式（ＶＩＩ）： 【化２０】 で示される化合物の製造法。 - 【請求項５】 次式（Ｖ）： 【化２１】 で示される化合物に、次式（ＶＩ）： 【化２２】 （式中、Ｒbは低級アルキル基を表す。）で示される２
−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体と反応させ
て、次式（ＶＩＩ）： 【化２３】 で示される化合物へ誘導した後、さらに得られた式（Ｖ
ＩＩ）の化合物を酸処理するか、あるいはチオール化合
物と処理することからなる、次式（Ｉ）： 【化２４】 で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジンの製造法。 - 【請求項６】 次式（ＩＩ）： 【化２５】 （式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）で示されるＮ−
ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、四塩化炭素溶
液中トリフェニルフォスフィンと処理して、次式（ＶＩ
ＩＩ）： 【化２６】 （式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）で示されるＮ−
ベンジル−３−クロロアゼチジンとした後、選られた式
（ＶＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して、次式
（ＩＸ）： 【化２７】 で示される３−クロロアゼチジンとし、得られた式（Ｉ
Ｘ）の化合物にチオ硫酸ナトリウムを反応させて、次式
（Ｖ）： 【化２８】 で示される化合物とした後、得られた式（Ｖ）の化合物
を、次式（ＶＩ）： 【化２９】 （式中、Ｒbは低級アルキル基を表す。）で示される２
−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体と反応さ
せ、次式（ＶＩＩ）： 【化３０】 で示される化合物へ誘導した後、さらに得られた式（Ｖ
ＩＩ）の化合物を酸処理するか、あるいはチオール化合
物と処理することからなる、次式（Ｉ）： 【化３１】 で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジンの製造法。 - 【請求項７】 次式（ＩＩ）： 【化３２】 （式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）で示されるＮ−
ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、四塩化炭素溶
液中トリフェニルフォスフィンと処理し、次式（ＶＩＩ
Ｉ）： 【化３３】 （式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）で示されるＮ−
ベンジル−３−クロロアゼチジンとした後、得られた式
（ＶＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して、次式
（ＩＸ）： 【化３４】 で示される３−クロロアゼチジンとし、次いで得られた
式（ＩＸ）の化合物にチオ硫酸ナトリウムを反応させる
ことからなる、次式（Ｖ）： 【化３５】 で示される化合物の製造法。 - 【請求項８】 次式（Ｖ）： 【化３６】 で示される化合物。
- 【請求項９】 次式（ＶＩＩ）： 【化３７】 で示される化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16642999A JP4358931B2 (ja) | 1999-06-14 | 1999-06-14 | ３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16642999A JP4358931B2 (ja) | 1999-06-14 | 1999-06-14 | ３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000355592A true JP2000355592A (ja) | 2000-12-26 |
| JP4358931B2 JP4358931B2 (ja) | 2009-11-04 |
Family
ID=15831262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16642999A Expired - Lifetime JP4358931B2 (ja) | 1999-06-14 | 1999-06-14 | ３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4358931B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100441406B1 (ko) * | 2001-09-05 | 2004-07-23 | 한국과학기술연구원 | 티아졸리딘 고리 치환체를 갖는 1-β-메틸 카바페넴유도체 및 그 제조 방법 |
-
1999
- 1999-06-14 JP JP16642999A patent/JP4358931B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100441406B1 (ko) * | 2001-09-05 | 2004-07-23 | 한국과학기술연구원 | 티아졸리딘 고리 치환체를 갖는 1-β-메틸 카바페넴유도체 및 그 제조 방법 |
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| JP4358931B2 (ja) | 2009-11-04 |
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