JP2000007664A - 光学活性ピペラジン化合物、その中間体及びそれらの製造方法 - Google Patents
光学活性ピペラジン化合物、その中間体及びそれらの製造方法Info
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【課題】不斉合成反応の触媒や補助基などとして有用な
新規な光学活性アミノアルコール化合物及びその中間体
を提供する。 【解決手段】一般式（１） 【化１】 （Ｒ1 は、水素原子，Ｃ1-6 アルキル基，置換されてい
てもよいＣ6-13アラルキル基などを、Ｒ2 は、水素原子
またはＲa ，Ｒb ，ＲC Ｓｉ基を表し、Ｒa ，Ｒ b ，Ｒ
C は、同一又は相異なって、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-8
シクロアルキル基又はフェニル基を表す。Ｘは、スルホ
ニル基，カルボニル基を、Ｙは、置換されていてもよい
飽和または不飽和アルキル基又は置換されていてもよい
アリール基又は一般式（ａ） 【化２】 （Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｘは前記と同じ意味を表し、ＳｕｂはＣ
1-6 アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6 アルコキシ基を
表し、ｐは０又は１〜３の整数を表す。）で表される基
等を表す。）で表される光学活性アミノアルコール化合
物及びその中間体。
新規な光学活性アミノアルコール化合物及びその中間体
を提供する。 【解決手段】一般式（１） 【化１】 （Ｒ1 は、水素原子，Ｃ1-6 アルキル基，置換されてい
てもよいＣ6-13アラルキル基などを、Ｒ2 は、水素原子
またはＲa ，Ｒb ，ＲC Ｓｉ基を表し、Ｒa ，Ｒ b ，Ｒ
C は、同一又は相異なって、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-8
シクロアルキル基又はフェニル基を表す。Ｘは、スルホ
ニル基，カルボニル基を、Ｙは、置換されていてもよい
飽和または不飽和アルキル基又は置換されていてもよい
アリール基又は一般式（ａ） 【化２】 （Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｘは前記と同じ意味を表し、ＳｕｂはＣ
1-6 アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6 アルコキシ基を
表し、ｐは０又は１〜３の整数を表す。）で表される基
等を表す。）で表される光学活性アミノアルコール化合
物及びその中間体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、様々な不斉合成に
おいて有用な触媒又は補助基を形成する新規な光学活性
アミノアルコール化合物及びその中間体に関する。
おいて有用な触媒又は補助基を形成する新規な光学活性
アミノアルコール化合物及びその中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性アミノアルコール化合物は、不
斉合成反応を行う上で極めて重要な化合物であり、光学
活性アミノアルコール化合物を触媒や補助基として用い
る不斉合成反応には、数多くの報告例がある。かかる報
告例として、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９２，８３
３（１９９２），ｉｂｉｄ．，９３５（１９９２）；Ａ
ｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３
０，４９（１９９１）；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９９
２，６０５等がある。
斉合成反応を行う上で極めて重要な化合物であり、光学
活性アミノアルコール化合物を触媒や補助基として用い
る不斉合成反応には、数多くの報告例がある。かかる報
告例として、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９２，８３
３（１９９２），ｉｂｉｄ．，９３５（１９９２）；Ａ
ｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３
０，４９（１９９１）；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９９
２，６０５等がある。
【０００３】従来、これらの光学活性アミノアルコール
化合物は、光学活性アミノ酸から誘導する方法、或いは
ラセミ体を光学分割する方法が一般的であった。しかし
ながら、これらの方法は、非天然型アミノ酸から誘導す
る方法の場合は、極めて高価になり製造コスト上の問題
がある。また、所望の不斉合成反応の立体選択性を高め
るためには、光学活性アミノアルコール化合物の立体構
造をより複雑にする必要がある。このため、原料化合物
を高度に修飾するために煩雑な合成経路や単離操作が必
要となり、有用な光学活性アミノアルコール化合物を大
量に製造することは困難であった。
化合物は、光学活性アミノ酸から誘導する方法、或いは
ラセミ体を光学分割する方法が一般的であった。しかし
ながら、これらの方法は、非天然型アミノ酸から誘導す
る方法の場合は、極めて高価になり製造コスト上の問題
がある。また、所望の不斉合成反応の立体選択性を高め
るためには、光学活性アミノアルコール化合物の立体構
造をより複雑にする必要がある。このため、原料化合物
を高度に修飾するために煩雑な合成経路や単離操作が必
要となり、有用な光学活性アミノアルコール化合物を大
量に製造することは困難であった。
【０００４】また、光学分割する方法では、再結晶や光
学分割用カラム分取という煩雑な操作が必要であり、ま
た、光学分割が困難な場合も多い。
学分割用カラム分取という煩雑な操作が必要であり、ま
た、光学分割が困難な場合も多い。
【０００５】従って、安価な原料を用いて、簡便に入手
できる不斉合成反応に有用な光学活性アミノアルコール
の製造方法の開発が要望されている。
できる不斉合成反応に有用な光学活性アミノアルコール
の製造方法の開発が要望されている。
【０００６】本発明に関連する従来技術として、Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，９９０（１９９３）には、式
（Ａ）
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，９９０（１９９３）には、式
（Ａ）
【０００７】
【化２２】
【０００８】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で表
される光学活性ピペラジン化合物が記載されている。こ
の文献の方法は、ラセミ体を光学分割することにより光
学活性体を得るものである。
される光学活性ピペラジン化合物が記載されている。こ
の文献の方法は、ラセミ体を光学分割することにより光
学活性体を得るものである。
【０００９】また、ＥＰ．３６８６７０号、３９８７２
０号公報及びＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４
２，５５１（１９９４）には、式（Ｂ）
０号公報及びＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４
２，５５１（１９９４）には、式（Ｂ）
【００１０】
【化２３】
【００１１】（式中、Ｒ’は、水素原子又はベンジル基
を表し、Ｒ”は、アセチル基又は３，４，５−トリメト
キシベンゾイル基を表す。また、＊は不斉炭素原子を表
す。）で表される光学活性ピペラジン化合物が医薬中間
体として記載されている。
を表し、Ｒ”は、アセチル基又は３，４，５−トリメト
キシベンゾイル基を表す。また、＊は不斉炭素原子を表
す。）で表される光学活性ピペラジン化合物が医薬中間
体として記載されている。
【００１２】さらに、ＷＯ９６／１００２２号公報に
は、式（Ｃ）
は、式（Ｃ）
【００１３】
【化２４】
【００１４】（式中、β−Ｎａｐｈｔは、β−ナフチル
基を表す。）で表される化合物が合成中間体として記載
されている。
基を表す。）で表される化合物が合成中間体として記載
されている。
【００１５】
【発明の解決しようとする課題】本発明は、不斉合成反
応に有用な光学活性アミノアルコール化合物及びその中
間体を、安価な原料を用いて、より簡便かつ工業上有利
に製造することができる光学活性アミノアルコール化合
物の製造方法を提供することを目的とする。
応に有用な光学活性アミノアルコール化合物及びその中
間体を、安価な原料を用いて、より簡便かつ工業上有利
に製造することができる光学活性アミノアルコール化合
物の製造方法を提供することを目的とする。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、近年工業
的に入手可能となった光学活性ピペラジンカルボン酸類
から、光学活性アミノアルコール類を容易に誘導するこ
とができること、及びこれら光学活性アミノアルコール
類が各種不斉合成反応に有用であることを見出し、本発
明を完成した。
的に入手可能となった光学活性ピペラジンカルボン酸類
から、光学活性アミノアルコール類を容易に誘導するこ
とができること、及びこれら光学活性アミノアルコール
類が各種不斉合成反応に有用であることを見出し、本発
明を完成した。
【００１７】すなわち、本発明は次の（ｉ）〜（ｖｉ）
の光学活性ピペラジン化合物、その中間体及びそれらの
製造方法を提供するものである。 （ｉ）一般式（１）
の光学活性ピペラジン化合物、その中間体及びそれらの
製造方法を提供するものである。 （ｉ）一般式（１）
【００１８】
【化２５】
【００１９】〔式中、Ｒ1 は、水素原子，Ｃ1-6 アルキ
ル基，Ｃ3-8 シクロアルキル基，置換されていてもよい
Ｃ7-13アラルキル基又は置換されていてもよい含窒素ヘ
テロ環で置換されたＣ1-3 アルキル基を表し、Ｒ2 は、
水素原子又はＲa Ｒb Ｒc Ｓｉ基を表し、Ｒa ，Ｒb ，
Ｒc は、同一又は相異なって、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ
3-8 シクロアルキル基又はフェニル基を表す。Ｘは、カ
ルボニル基又はスルホニル基を表し、Ｙは、置換基を有
していてもよいＣ1-20アルキル基、置換基を有していて
もよいＣ1-20アルケニル基、置換基を有していてもよい
Ｃ3-8 シクロアルキル基、置換基を有していてもよいア
リール基、又は下記一般式（ａ）
ル基，Ｃ3-8 シクロアルキル基，置換されていてもよい
Ｃ7-13アラルキル基又は置換されていてもよい含窒素ヘ
テロ環で置換されたＣ1-3 アルキル基を表し、Ｒ2 は、
水素原子又はＲa Ｒb Ｒc Ｓｉ基を表し、Ｒa ，Ｒb ，
Ｒc は、同一又は相異なって、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ
3-8 シクロアルキル基又はフェニル基を表す。Ｘは、カ
ルボニル基又はスルホニル基を表し、Ｙは、置換基を有
していてもよいＣ1-20アルキル基、置換基を有していて
もよいＣ1-20アルケニル基、置換基を有していてもよい
Ｃ3-8 シクロアルキル基、置換基を有していてもよいア
リール基、又は下記一般式（ａ）
【００２０】
【化２６】
【００２１】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＸは前記と同じ意
味を表し、Ｓｕｂは、Ｃ1-6 アルキル基、ハロゲン原子
又はＣ1-6 アルコキシ基を表し、ｐは０又は１〜４の整
数を表す。）で表される基を表す。〕で表される、ピペ
ラジン環上に不斉炭素原子を有する光学活性ピペラジン
化合物。
味を表し、Ｓｕｂは、Ｃ1-6 アルキル基、ハロゲン原子
又はＣ1-6 アルコキシ基を表し、ｐは０又は１〜４の整
数を表す。）で表される基を表す。〕で表される、ピペ
ラジン環上に不斉炭素原子を有する光学活性ピペラジン
化合物。
【００２２】（ｉｉ）一般式（２）
【００２３】
【化２７】
【００２４】（式中、Ｒ9 ，Ｒ10は、それぞれ独立して
水素原子又はアラルキル基を表し、Ｒ 11は、水素原子又
はＲa Ｒb Ｒc Ｓｉ基を表し、Ｒa ，Ｒb ，Ｒc は、同
一又は相異なって、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-8 シクロア
ルキル基又はフェニル基を表す。また、＊は不斉炭素原
子であることを表す。）で表される光学活性ピペラジン
化合物。
水素原子又はアラルキル基を表し、Ｒ 11は、水素原子又
はＲa Ｒb Ｒc Ｓｉ基を表し、Ｒa ，Ｒb ，Ｒc は、同
一又は相異なって、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-8 シクロア
ルキル基又はフェニル基を表す。また、＊は不斉炭素原
子であることを表す。）で表される光学活性ピペラジン
化合物。
【００２５】（ｉｉｉ）一般式（３）
【００２６】
【化２８】
【００２７】（式中、Ｒ’”は、水素原子、又はメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル基等の低級アルキ
ル基を表す。また、＊は不斉炭素原子であることを表
す。）で表される光学活性ピペラジン化合物に、一般式
Ｒ12−Ｖ1 （Ｒ12は、アラルキル基を表し、Ｖ1 はハロ
ゲン原子を表す。）で表されるアラルキルハライドを作
用させて、一般式（４）又は（４’）
ル、エチル、プロピル、イソプロピル基等の低級アルキ
ル基を表す。また、＊は不斉炭素原子であることを表
す。）で表される光学活性ピペラジン化合物に、一般式
Ｒ12−Ｖ1 （Ｒ12は、アラルキル基を表し、Ｖ1 はハロ
ゲン原子を表す。）で表されるアラルキルハライドを作
用させて、一般式（４）又は（４’）
【００２８】
【化２９】
【００２９】（式中、Ｒ’”は前記と同じ意味を表し、
Ｒ12はアラルキル基を表し、＊は不斉炭素原子であるこ
とを表す。）で表される化合物を得る工程と、前記一般
式（４）又は（４’）で表される化合物に還元剤を作用
させて、一般式（５）
Ｒ12はアラルキル基を表し、＊は不斉炭素原子であるこ
とを表す。）で表される化合物を得る工程と、前記一般
式（４）又は（４’）で表される化合物に還元剤を作用
させて、一般式（５）
【００３０】
【化３０】
【００３１】（式中、Ｒ12及び＊は前記と同じ意味を表
す。）で表される化合物を得る工程と、前記一般式
（５）で表される化合物に、式Ｒ13−Ｖ2 （式中、Ｒ13
は、前記と同じ意味を表し、Ｖ2 はハロゲン原子を表
す。）で表される化合物を作用させることにより、一般
式（６）
す。）で表される化合物を得る工程と、前記一般式
（５）で表される化合物に、式Ｒ13−Ｖ2 （式中、Ｒ13
は、前記と同じ意味を表し、Ｖ2 はハロゲン原子を表
す。）で表される化合物を作用させることにより、一般
式（６）
【００３２】
【化３１】
【００３３】（式中、Ｒ12，Ｒ13は前記と同じ意味を表
し、＊は不斉炭素原子であることを表す）で表される化
合物を得る工程と、前記一般式（６）で表される化合物
を脱保護する工程を有する、一般式（７）
し、＊は不斉炭素原子であることを表す）で表される化
合物を得る工程と、前記一般式（６）で表される化合物
を脱保護する工程を有する、一般式（７）
【００３４】
【化３２】
【００３５】（式中、Ｒ13及び＊は前記と同じ意味を表
す。）で表される光学活性ピペラジン化合物の製造方
法。
す。）で表される光学活性ピペラジン化合物の製造方
法。
【００３６】（ｉｖ）前記一般式（７）で表される化合
物に、Ｙ4 Ｘ4 −Ｖ4 （式中、Ｘ4 は、カルボニル基又
はスルホニル基を表し、Ｙ4 は、置換基を有していても
よいＣ1-20アルキル基、置換基を有していてもよいＣ
1-20アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ3-8 シ
クロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基
表し、Ｖ4 はハロゲン原子を表す。）で表される化合物
を作用させる工程を有する、一般式（８）
物に、Ｙ4 Ｘ4 −Ｖ4 （式中、Ｘ4 は、カルボニル基又
はスルホニル基を表し、Ｙ4 は、置換基を有していても
よいＣ1-20アルキル基、置換基を有していてもよいＣ
1-20アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ3-8 シ
クロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基
表し、Ｖ4 はハロゲン原子を表す。）で表される化合物
を作用させる工程を有する、一般式（８）
【００３７】
【化３３】
【００３８】（式中、Ｘ4 ，Ｙ4 ，Ｒ13及び＊は前記と
同じ意味を表す。）で表される光学活性ピペラジン化合
物の製造方法。
同じ意味を表す。）で表される光学活性ピペラジン化合
物の製造方法。
【００３９】（ｖ）前記一般式（７）で表される化合物
に、Ｚ−Ｌ（式中、Ｚは、Ｎ−保護基を表し、Ｌは脱離
基を表す。）で表される化合物を作用させて、一般式
（９）
に、Ｚ−Ｌ（式中、Ｚは、Ｎ−保護基を表し、Ｌは脱離
基を表す。）で表される化合物を作用させて、一般式
（９）
【００４０】
【化３４】
【００４１】（式中、Ｚ，Ｒ13及び＊は前記と同じ意味
を表す。）で表される化合物を得る工程と、
を表す。）で表される化合物を得る工程と、
【００４２】前記一般式（９）で表される化合物に、Ｙ
5 Ｘ5 −Ｖ5 （式中、Ｘ5 は、カルボニル基又はスルホ
ニル基を表し、Ｙ5 は、置換基を有していてもよいＣ
1-20アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-20アル
ケニル基、置換基を有していてもよいＣ3-8 シクロアル
キル基、置換基を有していてもよいアリール基を表し、
Ｖ5 はハロゲン原子を表す。）で表される化合物を作用
させることにより、一般式（１０）
5 Ｘ5 −Ｖ5 （式中、Ｘ5 は、カルボニル基又はスルホ
ニル基を表し、Ｙ5 は、置換基を有していてもよいＣ
1-20アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-20アル
ケニル基、置換基を有していてもよいＣ3-8 シクロアル
キル基、置換基を有していてもよいアリール基を表し、
Ｖ5 はハロゲン原子を表す。）で表される化合物を作用
させることにより、一般式（１０）
【００４３】
【化３５】
【００４４】（式中、Ｘ5 ，Ｙ5 ，Ｚ，Ｒ13及び＊は前
記と同じ意味を表す。）で表される化合物を得る工程
と、前記一般式（１０）で表される化合物を脱保護する
工程を有する、一般式（１１）
記と同じ意味を表す。）で表される化合物を得る工程
と、前記一般式（１０）で表される化合物を脱保護する
工程を有する、一般式（１１）
【００４５】
【化３６】
【００４６】（式中、Ｘ5 ，Ｙ5 ，Ｒ13及び＊は前記と
同じ意味を表す。）で表される光学活性ピペラジン化合
物の製造方法。
同じ意味を表す。）で表される光学活性ピペラジン化合
物の製造方法。
【００４７】（ｖｉ）前記一般式（７）
【００４８】
【化３７】
【００４９】（式中、Ｒ13は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物に、塩基の存在下に、一般式（ｂ）
で表される化合物に、塩基の存在下に、一般式（ｂ）
【００５０】
【化３８】
【００５１】（式中，Ｓｕｂは、Ｃ1-6 アルキル基、ハ
ロゲン原子又はＣ1-6 アルコキシ基を表し、ｐは０又は
１〜４の整数を表し、ｎは１又は２を表す。）で表され
る化合物を作用させることを特徴とする、一般式
（８’）
ロゲン原子又はＣ1-6 アルコキシ基を表し、ｐは０又は
１〜４の整数を表し、ｎは１又は２を表す。）で表され
る化合物を作用させることを特徴とする、一般式
（８’）
【００５２】
【化３９】
【００５３】（式中，Ｓｕｂ，Ｒ13，ｐ及びｎは前記と
同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
【００５４】以下、本発明化合物を詳細に説明する。本
発明化合物は、前記一般式（１）及び（２）で表される
光学活性ピペラジン化合物である。
発明化合物は、前記一般式（１）及び（２）で表される
光学活性ピペラジン化合物である。
【００５５】前記一般式（１）及び（２）において、Ｒ
1 は、水素原子、メチル，エチル，プロピル，イソプロ
ピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル，
ペンチル及びその異性体，ヘキシル及びその異性体等の
Ｃ1-6 アルキル基、
1 は、水素原子、メチル，エチル，プロピル，イソプロ
ピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル，
ペンチル及びその異性体，ヘキシル及びその異性体等の
Ｃ1-6 アルキル基、
【００５６】シクロプロピル，シクロブチル，シクロペ
ンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオク
チル等のＣ3-8 シクロアルキル基、
ンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオク
チル等のＣ3-8 シクロアルキル基、
【００５７】ベンジル，フェネチル，α−ナフチルメチ
ル，β−ナフチルメチル等のＣ7-13アラルキル基、
ル，β−ナフチルメチル等のＣ7-13アラルキル基、
【００５８】前記置換基を有していてもよいＣ7-13アラ
ルキル基又は置換基を有していてもよい含窒素ヘテロ環
が置換したＣ1-3 アルキル基における置換基としては、
フッ素，塩素，臭素等のハロゲン原子、メチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ
−ブチル，ｔ−ブチル基等のＣ1-4 アルキル基を挙げる
ことができる。また、これらのＣ7-13アラルキル基又は
含窒素ヘテロ環基は、任意の位置に同一又は相異なる複
数個の置換基を有していてもよい。
ルキル基又は置換基を有していてもよい含窒素ヘテロ環
が置換したＣ1-3 アルキル基における置換基としては、
フッ素，塩素，臭素等のハロゲン原子、メチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ
−ブチル，ｔ−ブチル基等のＣ1-4 アルキル基を挙げる
ことができる。また、これらのＣ7-13アラルキル基又は
含窒素ヘテロ環基は、任意の位置に同一又は相異なる複
数個の置換基を有していてもよい。
【００５９】又は、一価の遊離原子価を有するピリジ
ン，キノリン，ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、
ピロール等の含窒素ヘテロ環が置換したヘテロイルメチ
ル基等の含窒素ヘテロ環で置換されたＣ1-3 アルキル基
を表す。
ン，キノリン，ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、
ピロール等の含窒素ヘテロ環が置換したヘテロイルメチ
ル基等の含窒素ヘテロ環で置換されたＣ1-3 アルキル基
を表す。
【００６０】Ｒ2 は、水素原子又はＲa Ｒb Ｒc Ｓｉで
表される基を表し、Ｒa ，Ｒb ，Ｒ c は、同一又は相異
なって、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-8 シクロアルキル基又
はフェニル基を表す。
表される基を表し、Ｒa ，Ｒb ，Ｒ c は、同一又は相異
なって、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-8 シクロアルキル基又
はフェニル基を表す。
【００６１】上記において、Ｒa ，Ｒb ，Ｒc は、同一
又は相異なって、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等のＣ1-6 アルキル基、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-8 シクロアルキル
基、又はフェニル基を表す。
又は相異なって、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等のＣ1-6 アルキル基、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-8 シクロアルキル
基、又はフェニル基を表す。
【００６２】好ましいＲ2 のＲa ，Ｒb ，Ｒc としては
Ｃ1-6 アルキル基であり、Ｒ2 が水素原子、トリメチル
シリル基又はｔ−ブチルジメチルシリル基である場合
が、取り扱い性、入手容易性等の観点から特に好まし
い。
Ｃ1-6 アルキル基であり、Ｒ2 が水素原子、トリメチル
シリル基又はｔ−ブチルジメチルシリル基である場合
が、取り扱い性、入手容易性等の観点から特に好まし
い。
【００６３】Ｘは、カルボニル基（ＣＯ）又はスルホニ
ル基（ＳＯ2 ）を表す。Ｙは、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，
ｔ−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，
ｔ−ペンチル，ヘキシル，イソヘキシル，２−エチルブ
チル，ヘプチル，オクチル，イソオクチル，ノニル，デ
シル，イソデシル，ウンデシル，ドデシル，トリデシ
ル，テトラデシル，ペンタデシル，ヘキサデシル，ヘプ
タデシル，オクタデシル，ノナデシル，エイコシル基等
の置換基を有していてもよい直鎖又は分岐状のＣ1-20ア
ルキル基
ル基（ＳＯ2 ）を表す。Ｙは、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，
ｔ−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，
ｔ−ペンチル，ヘキシル，イソヘキシル，２−エチルブ
チル，ヘプチル，オクチル，イソオクチル，ノニル，デ
シル，イソデシル，ウンデシル，ドデシル，トリデシ
ル，テトラデシル，ペンタデシル，ヘキサデシル，ヘプ
タデシル，オクタデシル，ノナデシル，エイコシル基等
の置換基を有していてもよい直鎖又は分岐状のＣ1-20ア
ルキル基
【００６４】エテニル，１−プロペニル，２−プロペニ
ル，イソプロペニル，１−ブテニル，２−ブテニル，イ
ソブテニル，１−ペンテニル，２−ペンテニル，２−メ
チル−１−ブテニル，３−メチル−１−ブテニル，２−
メチル−２−ブテニル，１−ヘキセニル，２，３−ジメ
チル−２−ブテニル，１−ヘプテニル，１−オクテニ
ル，１−ノナニル，１−デセニル，２−ノニル−２−ブ
テニル，オレオイル，１，３−ブタジエニル，２，４−
ヘキサジエニル，ゲラニル，プレニル等の置換基を有し
ていてもよい直鎖又は分岐状のＣ1-20アルケニル基、
ル，イソプロペニル，１−ブテニル，２−ブテニル，イ
ソブテニル，１−ペンテニル，２−ペンテニル，２−メ
チル−１−ブテニル，３−メチル−１−ブテニル，２−
メチル−２−ブテニル，１−ヘキセニル，２，３−ジメ
チル−２−ブテニル，１−ヘプテニル，１−オクテニ
ル，１−ノナニル，１−デセニル，２−ノニル−２−ブ
テニル，オレオイル，１，３−ブタジエニル，２，４−
ヘキサジエニル，ゲラニル，プレニル等の置換基を有し
ていてもよい直鎖又は分岐状のＣ1-20アルケニル基、
【００６５】シクロプロピル，シクロブチル，シクロペ
ンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオク
チル等のＣ3-8 シクロアルキル基、又はフェニル，α−
ナフチル，β−ナフチル等の置換基を有していてもよい
アリール基を表す。
ンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオク
チル等のＣ3-8 シクロアルキル基、又はフェニル，α−
ナフチル，β−ナフチル等の置換基を有していてもよい
アリール基を表す。
【００６６】また、前記置換基を有していてもよい飽和
若しくは不飽和の直鎖又は分岐状のＣ1-20アルキル基の
置換基としては、例えば、フッ素，塩素，臭素等のハロ
ゲン原子、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロ
ポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，ｓ−ブトキシ，ｔ−
ブトキシ基等のＣ1-4 アルコキシ基を挙げることができ
る。また、この飽和若しくは不飽和の直鎖又は分枝（分
岐状）のＣ1-20アルキル基は、任意の位置に同一又は相
異なる複数個の置換基を有していてもよい。
若しくは不飽和の直鎖又は分岐状のＣ1-20アルキル基の
置換基としては、例えば、フッ素，塩素，臭素等のハロ
ゲン原子、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロ
ポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，ｓ−ブトキシ，ｔ−
ブトキシ基等のＣ1-4 アルコキシ基を挙げることができ
る。また、この飽和若しくは不飽和の直鎖又は分枝（分
岐状）のＣ1-20アルキル基は、任意の位置に同一又は相
異なる複数個の置換基を有していてもよい。
【００６７】前記置換基を有していてもよいアリール基
の置換基としては、例えば、フッ素，塩素，臭素等のハ
ロゲン原子、メチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等の
Ｃ1-4 アルキル基、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，
イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，ｓ−ブトキ
シ，ｔ−ブトキシ等のＣ1-4 アルコキシ基、ビニル、１
−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−
ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，２−ジメ
チル−１−プロペニル基等のＣ1-4アルケニル基等を挙
げることができる。また、前記アリール基は、任意の位
置に同一又は相異なる複数個の置換基を有していてもよ
い。
の置換基としては、例えば、フッ素，塩素，臭素等のハ
ロゲン原子、メチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等の
Ｃ1-4 アルキル基、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，
イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，ｓ−ブトキ
シ，ｔ−ブトキシ等のＣ1-4 アルコキシ基、ビニル、１
−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−
ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，２−ジメ
チル−１−プロペニル基等のＣ1-4アルケニル基等を挙
げることができる。また、前記アリール基は、任意の位
置に同一又は相異なる複数個の置換基を有していてもよ
い。
【００６８】又は、下記一般式（ａ）で表される基を表
す。
す。
【００６９】
【化４０】
【００７０】上記一般式（ａ）中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＸは
前記と同じ意味を表す。Ｓｕｂは、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル基等のＣ
1-6 アルキル基、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原
子、又はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ基等のＣ1-6 アルコキシ基を表す。また、ｐは０又
は１〜４の整数を表し、ｐが２又は３のとき、Ｓｕｂは
同一でも相異なっていてもよい。
前記と同じ意味を表す。Ｓｕｂは、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル基等のＣ
1-6 アルキル基、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原
子、又はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ基等のＣ1-6 アルコキシ基を表す。また、ｐは０又
は１〜４の整数を表し、ｐが２又は３のとき、Ｓｕｂは
同一でも相異なっていてもよい。
【００７１】前記一般式（１）において、より好ましい
化合物として、一般式（１−１）
化合物として、一般式（１−１）
【００７２】
【化４１】
【００７３】〔式中、Ｒ3 は、水素原子，Ｃ1-6 アルキ
ル基，Ｃ3-8 シクロアルキル基，置換基を有していても
よいＣ7-13アラルキル基又は置換基を有していてもよい
含窒素ヘテロ環で置換されたＣ1-3 アルキル基を表す。
Ｒ4 は、水素原子又はＲa ＲbＲc Ｓｉ基を表し、
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc は、同一又は相異なって、Ｃ1-6 アル
キル基、Ｃ3-8 シクロアルキル基又はフェニル基を表
す。
ル基，Ｃ3-8 シクロアルキル基，置換基を有していても
よいＣ7-13アラルキル基又は置換基を有していてもよい
含窒素ヘテロ環で置換されたＣ1-3 アルキル基を表す。
Ｒ4 は、水素原子又はＲa ＲbＲc Ｓｉ基を表し、
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc は、同一又は相異なって、Ｃ1-6 アル
キル基、Ｃ3-8 シクロアルキル基又はフェニル基を表
す。
【００７４】Ｙ1 は、置換基を有していてもよいＣ1-20
アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-20アルケニ
ル基、置換基を有していてもよいＣ3-8 シクロアルキル
基、置換基を有していてもよいアリール基、又は下記一
般式（ａ）
アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-20アルケニ
ル基、置換基を有していてもよいＣ3-8 シクロアルキル
基、置換基を有していてもよいアリール基、又は下記一
般式（ａ）
【００７５】
【化４２】
【００７６】（上記一般式（ａ）中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＸ
と同じ意味を表し、Ｓｕｂは、Ｃ1-6アルキル基、ハロ
ゲン原子又はＣ1-6 アルコキシ基を表し、ｐは０又は１
〜４の整数を表す。）で表される基を表す。また、＊は
不斉炭素原子であることを表す。但し、Ｒ3 が水素原子
で、Ｙ1 がＣ1-20アルキル基又は３，４，５−トリメト
キシフェニル基である化合物、及びＲ3 がベンジル基
で、Ｙ1 が３，４，５−トリメトキシフェニル基である
化合物は除く。〕で表される光学活性ピペラジン化合
物、一般式（１−２）
と同じ意味を表し、Ｓｕｂは、Ｃ1-6アルキル基、ハロ
ゲン原子又はＣ1-6 アルコキシ基を表し、ｐは０又は１
〜４の整数を表す。）で表される基を表す。また、＊は
不斉炭素原子であることを表す。但し、Ｒ3 が水素原子
で、Ｙ1 がＣ1-20アルキル基又は３，４，５−トリメト
キシフェニル基である化合物、及びＲ3 がベンジル基
で、Ｙ1 が３，４，５−トリメトキシフェニル基である
化合物は除く。〕で表される光学活性ピペラジン化合
物、一般式（１−２）
【００７７】
【化４３】
【００７８】〔式中、Ｒ5 は、水素原子，Ｃ1-6 アルキ
ル基，Ｃ3-8 シクロアルキル基，置換されていてもよい
Ｃ7-13アラルキル基又は置換されていてもよい含窒素ヘ
テロ環で置換されたＣ1-3 アルキル基を表し、Ｒ6 は、
水素原子又はＲa Ｒb Ｒc Ｓｉ基を表し、Ｒa ，Ｒb ，
Ｒc は、同一又は相異なって、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-
8 シクロアルキル基又はフェニル基を表す。
ル基，Ｃ3-8 シクロアルキル基，置換されていてもよい
Ｃ7-13アラルキル基又は置換されていてもよい含窒素ヘ
テロ環で置換されたＣ1-3 アルキル基を表し、Ｒ6 は、
水素原子又はＲa Ｒb Ｒc Ｓｉ基を表し、Ｒa ，Ｒb ，
Ｒc は、同一又は相異なって、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-
8 シクロアルキル基又はフェニル基を表す。
【００７９】Ｙ2 は、置換基を有していてもよいＣ1-20
アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-20アルケニ
ル基、置換基を有していてもよいＣ3-8 シクロアルキル
基、置換基を有していてもよいアリール基、又は下記一
般式（ａ）
アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-20アルケニ
ル基、置換基を有していてもよいＣ3-8 シクロアルキル
基、置換基を有していてもよいアリール基、又は下記一
般式（ａ）
【００８０】
【化４４】
【００８１】（上記式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｘ，Ｓｕｂ，ｐ
は前記と同じ意味を表す。）で表される基を表す。ま
た、＊は不斉炭素原子であることを表す。但し、Ｒ5 が
ベンジル基で、Ｙ2 が４−メトキシフェニル又は３，
４，５−トリメトキシフェニル基である化合物を除
く。〕で表される光学活性ピペラジン化合物、一般式
（１−３）
は前記と同じ意味を表す。）で表される基を表す。ま
た、＊は不斉炭素原子であることを表す。但し、Ｒ5 が
ベンジル基で、Ｙ2 が４−メトキシフェニル又は３，
４，５−トリメトキシフェニル基である化合物を除
く。〕で表される光学活性ピペラジン化合物、一般式
（１−３）
【００８２】
【化４５】
【００８３】〔式中、Ｒ7 は、水素原子，Ｃ1-6 アルキ
ル基，Ｃ3-8 シクロアルキル基，置換基を有していても
よいＣ7-13アラルキル基又は置換基を有していてもよい
含窒素ヘテロ環で置換されたＣ1-3 アルキル基を表す。
Ｒ8 は、水素原子又はＲa ＲbＲc Ｓｉ基を表し、
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc は、同一又は相異なって、Ｃ1-6 アル
キル基、Ｃ3-8 シクロアルキル基又はフェニル基を表
す。
ル基，Ｃ3-8 シクロアルキル基，置換基を有していても
よいＣ7-13アラルキル基又は置換基を有していてもよい
含窒素ヘテロ環で置換されたＣ1-3 アルキル基を表す。
Ｒ8 は、水素原子又はＲa ＲbＲc Ｓｉ基を表し、
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc は、同一又は相異なって、Ｃ1-6 アル
キル基、Ｃ3-8 シクロアルキル基又はフェニル基を表
す。
【００８４】Ｙ3 は、置換基を有していてもよいＣ1-20
アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-20アルケニ
ル基、置換基を有していてもよいＣ3-8 シクロアルキル
基、置換基を有していてもよいアリール基、又は下記一
般式（ａ）
アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-20アルケニ
ル基、置換基を有していてもよいＣ3-8 シクロアルキル
基、置換基を有していてもよいアリール基、又は下記一
般式（ａ）
【００８５】
【化４６】
【００８６】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｘ，Ｓｕｂ及びｐは
前記と同じ意味を表す。）で表される基を表す。また、
＊は不斉炭素原子であることを示す。〕で表される光学
活性アミノアルコール化合物、又は一般式（８’）
前記と同じ意味を表す。）で表される基を表す。また、
＊は不斉炭素原子であることを示す。〕で表される光学
活性アミノアルコール化合物、又は一般式（８’）
【００８７】
【化４７】
【００８８】（式中、Ｒ13は、水素原子又はＲa Ｒb Ｒ
c Ｓｉで表される基を表し、Ｒa ，Ｒ b ，Ｒc は、同一
又は相異なって、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-8 シクロアル
キル基又はフェニル基を表す。
c Ｓｉで表される基を表し、Ｒa ，Ｒ b ，Ｒc は、同一
又は相異なって、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-8 シクロアル
キル基又はフェニル基を表す。
【００８９】上記において、Ｒa ，Ｒb ，Ｒc は、同一
又は相異なって、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等のＣ1-6 アルキル基、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-8 シクロアルキル
基、又はフェニル基を表す。また、ｎは１又は２を表
す。）等の化合物を挙げることができる。
又は相異なって、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等のＣ1-6 アルキル基、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-8 シクロアルキル
基、又はフェニル基を表す。また、ｎは１又は２を表
す。）等の化合物を挙げることができる。
【００９０】上記一般式（１−１）、（１−２）及び
（１−３）において、Ｙ1 ，Ｙ2 及びＹ3 として前記Ｙ
の具体例として列記したものと同様なものを、Ｒ3 ，Ｒ
5 及びＲ7 として前記Ｒ1 の具体例として列記したもの
と同様なものを、Ｒ4 ，Ｒ6 及びＲ8 として前記Ｒ2 の
具体例として列記したものと同様なものをそれぞれ好ま
しく例示することができる。
（１−３）において、Ｙ1 ，Ｙ2 及びＹ3 として前記Ｙ
の具体例として列記したものと同様なものを、Ｒ3 ，Ｒ
5 及びＲ7 として前記Ｒ1 の具体例として列記したもの
と同様なものを、Ｒ4 ，Ｒ6 及びＲ8 として前記Ｒ2 の
具体例として列記したものと同様なものをそれぞれ好ま
しく例示することができる。
【００９１】
【発明の実施の形態】本発明の化合物は、光学活性ピラ
ジンカルボン酸（９）を原料にして、以下に示す反応工
程に従って製造することができる。ピペラジンカルボン
酸（９）の光学異性体の（Ｓ）体及び（Ｒ）体は、共に
工業的に入手可能であり、（Ｓ）体、（Ｒ）体のそれぞ
れを出発原料とすることができる。
ジンカルボン酸（９）を原料にして、以下に示す反応工
程に従って製造することができる。ピペラジンカルボン
酸（９）の光学異性体の（Ｓ）体及び（Ｒ）体は、共に
工業的に入手可能であり、（Ｓ）体、（Ｒ）体のそれぞ
れを出発原料とすることができる。
【００９２】
【化４８】
【００９３】〔式中、ｒは、ベンジル基等のアラルキル
基を表し、ｒ’は、ベンジル基等のアラルキル基又はＣ
1-6 アルキル基を表し、ｒ”は、ｒa ｒb ｒc Ｓｉで表
される基を表し、ｒa ，ｒb ，ｒc は、同一又は相異な
って、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3- 8 シクロアルキル基又は
フェニル基を表す。また、ｘは、前記Ｘと同じ意味を表
し、ｙは前記Ｙと同じ意味を表す。Ｒは、Ｃ1-6 アルキ
ル基、Ｃ3-8 シクロアルキル基、置換基を有していても
よいＣ7-13アラルキル基又は置換基を有していてもよい
含窒素ヘテロ環で置換されたＣ1-3 アルキル基を表す。
基を表し、ｒ’は、ベンジル基等のアラルキル基又はＣ
1-6 アルキル基を表し、ｒ”は、ｒa ｒb ｒc Ｓｉで表
される基を表し、ｒa ，ｒb ，ｒc は、同一又は相異な
って、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3- 8 シクロアルキル基又は
フェニル基を表す。また、ｘは、前記Ｘと同じ意味を表
し、ｙは前記Ｙと同じ意味を表す。Ｒは、Ｃ1-6 アルキ
ル基、Ｃ3-8 シクロアルキル基、置換基を有していても
よいＣ7-13アラルキル基又は置換基を有していてもよい
含窒素ヘテロ環で置換されたＣ1-3 アルキル基を表す。
【００９４】Ｚは、ベンジルオキシカルボニル基、ホル
ミル基、アリルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカル
ボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アセチル基、−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3-n Ｃｌn （ｎ＝１〜３）で表される
基、及び−ＳＯ2 Ｎｒ1 ｒ2で表される基（ｒ1 ，ｒ2
は、それぞれ独立してＣ1-6 アルキル基を表す。）及び
ベンゾイル基等の保護基を表す。〕
ミル基、アリルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカル
ボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アセチル基、−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3-n Ｃｌn （ｎ＝１〜３）で表される
基、及び−ＳＯ2 Ｎｒ1 ｒ2で表される基（ｒ1 ，ｒ2
は、それぞれ独立してＣ1-6 アルキル基を表す。）及び
ベンゾイル基等の保護基を表す。〕
【００９５】先ず、本発明化合物の製造方法を上記スキ
ムに従って概説する。なお、以下の反応式においては、
不斉炭素原子には＊を付している。Ｎ−保護体（１４）
は、工業的に入手可能な光学活性ピペラジンカルボン酸
（９）にアラルキルハライドを作用させることにより、
アラルキル体（１３）とし、得られたアラルキル体（１
３）を還元することにより得ることができる。
ムに従って概説する。なお、以下の反応式においては、
不斉炭素原子には＊を付している。Ｎ−保護体（１４）
は、工業的に入手可能な光学活性ピペラジンカルボン酸
（９）にアラルキルハライドを作用させることにより、
アラルキル体（１３）とし、得られたアラルキル体（１
３）を還元することにより得ることができる。
【００９６】次に、Ｎ−保護体（１４）を三保護体（１
５）とした後、脱アラルキル化して、ジアミン体（１
６）を得ることができる。次いで、ジアミン体（１６）
の４位に置換基を導入することによって４−アミド体
（１７）を得ることができる。この４−アミド体（１
７）は、光学活性アミノアルコール化合物（１ａ）及び
（１ｂ）の前駆体となる。
５）とした後、脱アラルキル化して、ジアミン体（１
６）を得ることができる。次いで、ジアミン体（１６）
の４位に置換基を導入することによって４−アミド体
（１７）を得ることができる。この４−アミド体（１
７）は、光学活性アミノアルコール化合物（１ａ）及び
（１ｂ）の前駆体となる。
【００９７】即ち、前記４−アミド体（１７）のアルコ
ール保護基を脱保護して、光学活性アミノアルコール化
合物（１ａ）を得ることができる。また、４−アミド体
（１７）の１位に置換基を導入し、１−アルキル体（１
８）としたのちアルコール保護基を脱保護して、光学活
性アミノアルコール（１ｂ）を製造することができる。
ール保護基を脱保護して、光学活性アミノアルコール化
合物（１ａ）を得ることができる。また、４−アミド体
（１７）の１位に置換基を導入し、１−アルキル体（１
８）としたのちアルコール保護基を脱保護して、光学活
性アミノアルコール（１ｂ）を製造することができる。
【００９８】また、ジアミン体（１６）の４位に保護基
を導入したモノアミノ体（１９）の１位に置換基を導入
した二保護体（２０）は、光学活性アミノアルコール化
合物（１ｃ）及び（１ｄ）の原料化合物とすることがで
きる。
を導入したモノアミノ体（１９）の１位に置換基を導入
した二保護体（２０）は、光学活性アミノアルコール化
合物（１ｃ）及び（１ｄ）の原料化合物とすることがで
きる。
【００９９】即ち、二保護体（２０）のアルコール保護
基と４位の保護基を脱保護して、光学活性アミノアルコ
ール化合物（１ｃ）を得ることができる。また、二保護
体（２０）の４位を脱保護して、１−アミド体（２１）
を得、４位に置換基を導入し、４−アルキル体（２２）
を得たのち、４−アルキル体（２２）のアルコール保護
基を脱保護して、光学活性アミノアルコール（１ｄ）を
製造することができる。
基と４位の保護基を脱保護して、光学活性アミノアルコ
ール化合物（１ｃ）を得ることができる。また、二保護
体（２０）の４位を脱保護して、１−アミド体（２１）
を得、４位に置換基を導入し、４−アルキル体（２２）
を得たのち、４−アルキル体（２２）のアルコール保護
基を脱保護して、光学活性アミノアルコール（１ｄ）を
製造することができる。
【０１００】次に、各化合物の製造法について詳細に説
明する。アラルキル体（１３）は、光学活性ピラジンカ
ルボン酸（９）又は化合物（９）の塩を不活性溶媒に溶
解又は懸濁させ、塩基の存在下又は非存在下に、ベンジ
ルハライドを相間移動触媒の存在又は非存在下に作用さ
せることにより製造することができる。
明する。アラルキル体（１３）は、光学活性ピラジンカ
ルボン酸（９）又は化合物（９）の塩を不活性溶媒に溶
解又は懸濁させ、塩基の存在下又は非存在下に、ベンジ
ルハライドを相間移動触媒の存在又は非存在下に作用さ
せることにより製造することができる。
【０１０１】この反応に用いられる不活性溶媒として
は、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素、ベンゼン，トルエン，キシレン
などの芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ），ジエチルホルムアミドなどのホルムアミド系溶媒
などを例示することができるが、その他、反応を阻害し
ない有機溶媒であれば特に制限はない。
は、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素、ベンゼン，トルエン，キシレン
などの芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ），ジエチルホルムアミドなどのホルムアミド系溶媒
などを例示することができるが、その他、反応を阻害し
ない有機溶媒であれば特に制限はない。
【０１０２】用いられる塩基としては、トリメチルアミ
ン，トリエチルアミン，ピリジン，イミダゾールなどの
有機塩基、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナ
トリウム，炭酸カリウムなどの無機塩基を挙げることが
できる
ン，トリエチルアミン，ピリジン，イミダゾールなどの
有機塩基、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナ
トリウム，炭酸カリウムなどの無機塩基を挙げることが
できる
【０１０３】また、アラルキルハライドとしては、塩化
物，臭化物，ヨウ化物などを使用することができる。さ
らに、相間移動触媒としては、テトラブチルアンモニウ
ムブロミド，ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド
などの四級アンモニウムハライド類、１８−クラウン−
６などのクラウン化合物などを用いることができる。こ
の反応は、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度範
囲で円滑に進行する。
物，臭化物，ヨウ化物などを使用することができる。さ
らに、相間移動触媒としては、テトラブチルアンモニウ
ムブロミド，ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド
などの四級アンモニウムハライド類、１８−クラウン−
６などのクラウン化合物などを用いることができる。こ
の反応は、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度範
囲で円滑に進行する。
【０１０４】用いられる塩基の量としては、基質が一般
式（９）で表される化合物の場合は、化合物（９）１ｍ
ｏｌに対し３〜５ｍｏｌ、（９）の金属塩の場合は、
（９）の金属塩１ｍｏｌに対し０〜４ｍｏｌ、（９）の
酸塩の場合は、（９）の酸塩１ｍｏｌに対し５〜７ｍｏ
ｌを用い、相間移動触媒を用いる場合は、基質の０．０
１〜１ｍｏｌがそれぞれ好ましい。
式（９）で表される化合物の場合は、化合物（９）１ｍ
ｏｌに対し３〜５ｍｏｌ、（９）の金属塩の場合は、
（９）の金属塩１ｍｏｌに対し０〜４ｍｏｌ、（９）の
酸塩の場合は、（９）の酸塩１ｍｏｌに対し５〜７ｍｏ
ｌを用い、相間移動触媒を用いる場合は、基質の０．０
１〜１ｍｏｌがそれぞれ好ましい。
【０１０５】Ｎ−保護体（１４）は、アラルキル体（１
３）を不活性溶媒中で還元剤と反応させることにより製
造することができる。この反応に用いられる不活性溶媒
としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），ジオキサン
などのエーテル系溶媒が一般的に用いられ得る。
３）を不活性溶媒中で還元剤と反応させることにより製
造することができる。この反応に用いられる不活性溶媒
としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），ジオキサン
などのエーテル系溶媒が一般的に用いられ得る。
【０１０６】還元剤としては、アルカリ金属ホウ素水素
化物、アルカリ金属アルキルホウ素水素化物、アルカリ
金属アルミニウム水素化物及びアルカリ金属アルキルア
ルミニウム水素化物を例示することができる。また、こ
れらの化合物と金属ハロゲン化物の混合物も還元剤とし
て用いることもできる。
化物、アルカリ金属アルキルホウ素水素化物、アルカリ
金属アルミニウム水素化物及びアルカリ金属アルキルア
ルミニウム水素化物を例示することができる。また、こ
れらの化合物と金属ハロゲン化物の混合物も還元剤とし
て用いることもできる。
【０１０７】この還元反応において用いられる前記アル
カリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等
を挙げることができ、アルキル基としては、直鎖若しく
は分枝のＣ1-6 アルキル基を挙げることできる。金属ハ
ロゲン化物としては、リチウム、アルミニウム、チタニ
ウム、ジルコニウムの塩素化物、臭素化物等を例示する
ことができる。
カリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等
を挙げることができ、アルキル基としては、直鎖若しく
は分枝のＣ1-6 アルキル基を挙げることできる。金属ハ
ロゲン化物としては、リチウム、アルミニウム、チタニ
ウム、ジルコニウムの塩素化物、臭素化物等を例示する
ことができる。
【０１０８】また、反応温度は−５０℃〜室温が好まし
く、還元剤はトリアラルキル体（１３）に対し、０．２
５ｍｏｌ〜２ｍｏｌ用いるのが好ましい。
く、還元剤はトリアラルキル体（１３）に対し、０．２
５ｍｏｌ〜２ｍｏｌ用いるのが好ましい。
【０１０９】三保護体（１５）は、Ｎ−保護体（１４）
を不活性溶媒中、塩基の存在下、トリ置換シリルハライ
ドと相間移動触媒の存在下又は非存在下に反応させるこ
とにより製造することができる。
を不活性溶媒中、塩基の存在下、トリ置換シリルハライ
ドと相間移動触媒の存在下又は非存在下に反応させるこ
とにより製造することができる。
【０１１０】この反応に用いられる不活性溶媒として
は、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素、ベンゼン，トルエン，キシレン
などの芳香族炭化水素、ＤＭＦ，ジエチルホルムアミド
などのホルムアミド系溶媒などが代表的なものである
が、反応を阻害しない有機溶媒であれば特に制限なく用
いることができる。
は、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素、ベンゼン，トルエン，キシレン
などの芳香族炭化水素、ＤＭＦ，ジエチルホルムアミド
などのホルムアミド系溶媒などが代表的なものである
が、反応を阻害しない有機溶媒であれば特に制限なく用
いることができる。
【０１１１】また、塩基としては、トリメチルアミン，
トリエチルアミン，ピリジン，イミダゾールなどの有機
塩基、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウムなどの無機塩基を用いることができ
る
トリエチルアミン，ピリジン，イミダゾールなどの有機
塩基、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウムなどの無機塩基を用いることができ
る
【０１１２】トリ置換シリルハライドとしては、一般式
Ｒa Ｒb Ｒc Ｓｉ−Ｖ’（１３）で表される化合物を用
いることができる。ここで、前記式（１３）中、Ｒa ，
Ｒb，Ｒc は、同一又は相異なって、Ｃ1-6 アルキル
基、Ｃ3-8 シクロアルキル基又はフェニル基を表し、
Ｖ’は塩素等のハロゲン原子を表す。
Ｒa Ｒb Ｒc Ｓｉ−Ｖ’（１３）で表される化合物を用
いることができる。ここで、前記式（１３）中、Ｒa ，
Ｒb，Ｒc は、同一又は相異なって、Ｃ1-6 アルキル
基、Ｃ3-8 シクロアルキル基又はフェニル基を表し、
Ｖ’は塩素等のハロゲン原子を表す。
【０１１３】トリ置換シリルハライドとして、より具体
的には、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリル
ブロミド、エチルジメチルシリルクロリド、エチルジメ
チルシリルブロミド、トリエチルシリルクロリド、トリ
エチルシリルブロミド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド、ｔ−ブチルジメチルシリルブロマイド、フェニル
ジメチルシリルクロリド、フェニルジメチルシリルブロ
ミド、シクロヘキシルジメチルシリルクロリド等を例示
することができる。
的には、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリル
ブロミド、エチルジメチルシリルクロリド、エチルジメ
チルシリルブロミド、トリエチルシリルクロリド、トリ
エチルシリルブロミド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド、ｔ−ブチルジメチルシリルブロマイド、フェニル
ジメチルシリルクロリド、フェニルジメチルシリルブロ
ミド、シクロヘキシルジメチルシリルクロリド等を例示
することができる。
【０１１４】相間移動触媒としては、テトラブチルアン
モニウムブロミド，ベンジルトリメチルアンモニウムク
ロリドなどの第四アンモニウムハライド類、１８−クラ
ウン−６などのクラウン化合物などを用いることができ
る。
モニウムブロミド，ベンジルトリメチルアンモニウムク
ロリドなどの第四アンモニウムハライド類、１８−クラ
ウン−６などのクラウン化合物などを用いることができ
る。
【０１１５】用いられる塩基の量は、化合物（１４）に
対し１ｍｏｌ〜３ｍｏｌが好ましく、また、添加される
相間移動触媒の量は、化合物（１４）に対し０．０１ｍ
ｏｌ〜１ｍｏｌ程度である。反応は、−２０℃から用い
る溶媒の沸点の間の温度で円滑に進行する。
対し１ｍｏｌ〜３ｍｏｌが好ましく、また、添加される
相間移動触媒の量は、化合物（１４）に対し０．０１ｍ
ｏｌ〜１ｍｏｌ程度である。反応は、−２０℃から用い
る溶媒の沸点の間の温度で円滑に進行する。
【０１１６】ジアミン体（１６）は、三保護体（１５）
を不活性溶媒中、触媒の存在下に、接触還元することに
より製造することができる。前記不活性溶媒としては、
例えば、メタノール，エタノールなどの低級アルコール
類、酢酸エチルなどの有機酸エステル類などを挙げるこ
とができるが、反応を阻害しない有機溶媒であれば特に
制限はない。
を不活性溶媒中、触媒の存在下に、接触還元することに
より製造することができる。前記不活性溶媒としては、
例えば、メタノール，エタノールなどの低級アルコール
類、酢酸エチルなどの有機酸エステル類などを挙げるこ
とができるが、反応を阻害しない有機溶媒であれば特に
制限はない。
【０１１７】この反応に用いられる触媒としては、パラ
ジウムカーボン、水酸化パラジウムカーボン、白金黒な
どの第８族金属の活性炭担持体等を挙げることができ
る。反応は、化合物（１５）に対し、０．０１ｍｏｌ〜
０．５ｍｏｌの触媒存在下、常圧〜１０ｋｇｆ／ｃｍ2
の水素雰囲気下で、常温〜１００℃で円滑に進行する。
ジウムカーボン、水酸化パラジウムカーボン、白金黒な
どの第８族金属の活性炭担持体等を挙げることができ
る。反応は、化合物（１５）に対し、０．０１ｍｏｌ〜
０．５ｍｏｌの触媒存在下、常圧〜１０ｋｇｆ／ｃｍ2
の水素雰囲気下で、常温〜１００℃で円滑に進行する。
【０１１８】４−アミド体（１７）は、ジアミン体（１
６）を不活性溶媒中で、塩基の存在下或いは非存在下
に、有機酸ハライド又は有機スルホン酸ハライドを、相
間移動触媒の存在下或いは非存在下に作用させることに
より製造することができる。
６）を不活性溶媒中で、塩基の存在下或いは非存在下
に、有機酸ハライド又は有機スルホン酸ハライドを、相
間移動触媒の存在下或いは非存在下に作用させることに
より製造することができる。
【０１１９】この反応に用いられる不活性溶媒として
は、例えば、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン，トルエン，
キシレンなどの芳香族炭化水素、ＤＭＦ，ジエチルホル
ムアミドなどのホルムアミド系溶媒等を挙げることがで
きるが、反応を阻害しない有機溶媒であれば特に制限は
ない。
は、例えば、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン，トルエン，
キシレンなどの芳香族炭化水素、ＤＭＦ，ジエチルホル
ムアミドなどのホルムアミド系溶媒等を挙げることがで
きるが、反応を阻害しない有機溶媒であれば特に制限は
ない。
【０１２０】塩基としては、トリメチルアミン，トリエ
チルアミン，ピリジン，イミダゾールなどの有機塩基、
水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，
炭酸カリウムなどの無機塩基を用いることができる
チルアミン，ピリジン，イミダゾールなどの有機塩基、
水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，
炭酸カリウムなどの無機塩基を用いることができる
【０１２１】有機酸ハライドあるいは有機スルホン酸ハ
ライドとしては、一般式ｘ−ｙ−ｈａｌ（式中、ｘ，ｙ
は、前記Ｘ，Ｙとそれぞれ同じ意味を表し、ｈａｌは、
塩素，臭素などのハロゲン原子を表す。）で表される化
合物を使用することができる。
ライドとしては、一般式ｘ−ｙ−ｈａｌ（式中、ｘ，ｙ
は、前記Ｘ，Ｙとそれぞれ同じ意味を表し、ｈａｌは、
塩素，臭素などのハロゲン原子を表す。）で表される化
合物を使用することができる。
【０１２２】相間移動触媒としては、テトラブチルアン
モニウムブロミド，ベンジルトリメチルアンモニウムク
ロリドなどの四級アンモニウムハライド類、１８−クラ
ウン−６などのクラウン化合物などを用いることができ
る。
モニウムブロミド，ベンジルトリメチルアンモニウムク
ロリドなどの四級アンモニウムハライド類、１８−クラ
ウン−６などのクラウン化合物などを用いることができ
る。
【０１２３】反応は、−５０〜５０℃で、化合物（１
６）に対し０〜２当量の塩基の存在下、化合物（１６）
１ｍｏｌに対し、０．５ｍｏｌ〜１．０ｍｏｌの酸ハラ
イドを、（１６）１ｍｏｌに対し、０．０１ｍｏｌ〜１
ｍｏｌの相間移動触媒の存在下あるいは非存在下に行わ
れる。
６）に対し０〜２当量の塩基の存在下、化合物（１６）
１ｍｏｌに対し、０．５ｍｏｌ〜１．０ｍｏｌの酸ハラ
イドを、（１６）１ｍｏｌに対し、０．０１ｍｏｌ〜１
ｍｏｌの相間移動触媒の存在下あるいは非存在下に行わ
れる。
【０１２４】１−アルキル体（１８）は、４−アミド体
（１７）を、不活性溶媒中、塩基の存在下、アルキルハ
ライド，アリールアルキルハライド，含窒素ヘテロ環ア
ルキルハライド又はその塩などを、相間移動触媒の存在
下又は非存在下に作用させることにより製造することが
できる。
（１７）を、不活性溶媒中、塩基の存在下、アルキルハ
ライド，アリールアルキルハライド，含窒素ヘテロ環ア
ルキルハライド又はその塩などを、相間移動触媒の存在
下又は非存在下に作用させることにより製造することが
できる。
【０１２５】この反応に用いられる不活性溶媒として
は、例えば、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン，トルエン，
キシレンなどの芳香族炭化水素、ＤＭＦ，ジエチルホル
ムアミドなどのホルムアミド系溶媒を挙げることができ
るが、反応を阻害しない有機溶媒であれば特に制限はな
い。
は、例えば、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン，トルエン，
キシレンなどの芳香族炭化水素、ＤＭＦ，ジエチルホル
ムアミドなどのホルムアミド系溶媒を挙げることができ
るが、反応を阻害しない有機溶媒であれば特に制限はな
い。
【０１２６】また、塩基としては、トリメチルアミン，
トリエチルアミン，ピリジン，イミダゾールなどの有機
塩基、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウムなどの無機塩基を用いることができ
る
トリエチルアミン，ピリジン，イミダゾールなどの有機
塩基、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウムなどの無機塩基を用いることができ
る
【０１２７】アルキルハライドとしては、ヨウ化メチ
ル、ヨウ化エチル、ヨウ化イソプロピル等を例示するこ
とができる。アリールアルキルハライドのアリールアル
キル部位としては、ベンジル，α−ナフチルメチル，β
−ナフチルメチルなどが，含窒素ヘテロ環アルキルとし
ては、２−ピリジルメチル，３−ピリジルメチル，４−
ピリジルメチル又は２−キノリルメチルなどが好まし
い。ハライドとしては、塩化物，臭化物等を例示するこ
とができる。
ル、ヨウ化エチル、ヨウ化イソプロピル等を例示するこ
とができる。アリールアルキルハライドのアリールアル
キル部位としては、ベンジル，α−ナフチルメチル，β
−ナフチルメチルなどが，含窒素ヘテロ環アルキルとし
ては、２−ピリジルメチル，３−ピリジルメチル，４−
ピリジルメチル又は２−キノリルメチルなどが好まし
い。ハライドとしては、塩化物，臭化物等を例示するこ
とができる。
【０１２８】さらに、相間移動触媒としては、例えば、
テトラブチルアンモニウムブロミド，ベンジルトリメチ
ルアンモニウムクロリドなどの第四アンモニウムハライ
ド類、１８−クラウン−６などのクラウン化合物などを
挙げることができる。
テトラブチルアンモニウムブロミド，ベンジルトリメチ
ルアンモニウムクロリドなどの第四アンモニウムハライ
ド類、１８−クラウン−６などのクラウン化合物などを
挙げることができる。
【０１２９】反応は、−２０℃から溶媒の沸点までの間
の温度で、化合物（１７）と化合物（１７）に対し１〜
２当量のハライドとを、化合物（１７）に対し、１〜４
当量の塩基、及び所望により化合物（１７）に対し、
０．０１〜１当量の相間移動触媒の存在下に反応させる
ことにより行うことができる。
の温度で、化合物（１７）と化合物（１７）に対し１〜
２当量のハライドとを、化合物（１７）に対し、１〜４
当量の塩基、及び所望により化合物（１７）に対し、
０．０１〜１当量の相間移動触媒の存在下に反応させる
ことにより行うことができる。
【０１３０】モノアミノ体（１９）は、ジアミン体（１
６）の４位の窒素原子を保護基（Ｚ）で保護することに
より製造することができる。即ち、ジアミン体（１６）
に、式Ｚ−Ｌ（Ｌは脱離基を表す。）で表される化合物
を、適当な溶媒中、塩基の存在下に反応させることによ
り、モノアミノ体（１９）を製造することができる。
６）の４位の窒素原子を保護基（Ｚ）で保護することに
より製造することができる。即ち、ジアミン体（１６）
に、式Ｚ−Ｌ（Ｌは脱離基を表す。）で表される化合物
を、適当な溶媒中、塩基の存在下に反応させることによ
り、モノアミノ体（１９）を製造することができる。
【０１３１】前記保護基としては、弱塩基性条件下で安
定であり、アミドを形成し得る保護基であれば特に制限
なく使用することができる。Ｚとしては、例えば、ベン
ジルオキシカルボニル基、ホルミル基、アリルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ビニルオキシ
カルボニル基、アセチル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3-n Ｃｌ
n （ｎ＝１〜３）で表される基、ＳＯ2 Ｎｒ1 ｒ2 で表
される基（ｒ1 ，ｒ2は低級アルキル基を表す。）及び
置換基を有していてもよいベンゾイル基等を挙げること
ができる。これらの内、比較的温和な条件で脱保護が可
能であるベンジルオキシカルボニル基が特に好ましい。
定であり、アミドを形成し得る保護基であれば特に制限
なく使用することができる。Ｚとしては、例えば、ベン
ジルオキシカルボニル基、ホルミル基、アリルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ビニルオキシ
カルボニル基、アセチル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3-n Ｃｌ
n （ｎ＝１〜３）で表される基、ＳＯ2 Ｎｒ1 ｒ2 で表
される基（ｒ1 ，ｒ2は低級アルキル基を表す。）及び
置換基を有していてもよいベンゾイル基等を挙げること
ができる。これらの内、比較的温和な条件で脱保護が可
能であるベンジルオキシカルボニル基が特に好ましい。
【０１３２】前記Ｚ−Ｌで表される化合物としては、例
えば、ベンジルオキシカルボニルクロリド（クロロ蟻酸
ベンジルエステル）、〔ＰｈＣＨ2 ＯＣ（＝Ｏ）〕
2 Ｏ、ｔ−ブトキシカルボニルクロリド、〔ｔ−ＢｕＯ
Ｃ（＝Ｏ）〕2 Ｏ、アセチルクロリド、無水酢酸、ビニ
ルオキシカルボニルクロリド、アリルオキシカルボニル
クロリド、ベンゾイルクロリド、無水安息香酸、ＣＨ
3-n Ｃｌn Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ、ジメチルスルファモイルク
ロリド等を挙げることができる。
えば、ベンジルオキシカルボニルクロリド（クロロ蟻酸
ベンジルエステル）、〔ＰｈＣＨ2 ＯＣ（＝Ｏ）〕
2 Ｏ、ｔ−ブトキシカルボニルクロリド、〔ｔ−ＢｕＯ
Ｃ（＝Ｏ）〕2 Ｏ、アセチルクロリド、無水酢酸、ビニ
ルオキシカルボニルクロリド、アリルオキシカルボニル
クロリド、ベンゾイルクロリド、無水安息香酸、ＣＨ
3-n Ｃｌn Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ、ジメチルスルファモイルク
ロリド等を挙げることができる。
【０１３３】この反応に用いられる不活性溶媒として
は、例えば、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン，トルエン，
キシレンなどの芳香族炭化水素、ＤＭＦ，ジエチルホル
ムアミドなどのホルムアミド系溶媒等を挙げることがで
きるが、反応を阻害しない有機溶媒であれば特に制限は
ない。
は、例えば、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン，トルエン，
キシレンなどの芳香族炭化水素、ＤＭＦ，ジエチルホル
ムアミドなどのホルムアミド系溶媒等を挙げることがで
きるが、反応を阻害しない有機溶媒であれば特に制限は
ない。
【０１３４】また、塩基としては、トリメチルアミン，
トリエチルアミン，ピリジン，イミダゾールなどの有機
塩基、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウム等の無機塩基を用いることができる
トリエチルアミン，ピリジン，イミダゾールなどの有機
塩基、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウム等の無機塩基を用いることができる
【０１３５】反応は、−３９℃〜室温で、化合物（１
６）に対し、０〜２ｍｏｌの塩基の存在下、１〜１．５
ｍｏｌのクロロ蟻酸ベンジルエステル等のハロゲン化炭
酸ベンジルエステルを作用させることにより行われる。
６）に対し、０〜２ｍｏｌの塩基の存在下、１〜１．５
ｍｏｌのクロロ蟻酸ベンジルエステル等のハロゲン化炭
酸ベンジルエステルを作用させることにより行われる。
【０１３６】二保護体（２０）は、モノアミノ体（１
９）を、不活性溶媒中、塩基の存在下、有機酸ハライド
あるいは有機スルホン酸ハライドを、相間移動触媒の存
在下又は非存在下に作用させることにより製造すること
ができる。
９）を、不活性溶媒中、塩基の存在下、有機酸ハライド
あるいは有機スルホン酸ハライドを、相間移動触媒の存
在下又は非存在下に作用させることにより製造すること
ができる。
【０１３７】この反応に用いられる不活性溶媒として
は、例えば、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン，トルエン，
キシレンなどの芳香族炭化水素、ＤＭＦ，ジエチルホル
ムアミドなどのホルムアミド系溶媒等を挙げることがで
きるが、反応を阻害しない有機溶媒であれば特に制限は
ない。
は、例えば、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン，トルエン，
キシレンなどの芳香族炭化水素、ＤＭＦ，ジエチルホル
ムアミドなどのホルムアミド系溶媒等を挙げることがで
きるが、反応を阻害しない有機溶媒であれば特に制限は
ない。
【０１３８】また、塩基としては、トリメチルアミン，
トリエチルアミン，ピリジン，イミダゾールなどの有機
塩基、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウムなどの無機塩基を用いることができ
る
トリエチルアミン，ピリジン，イミダゾールなどの有機
塩基、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウムなどの無機塩基を用いることができ
る
【０１３９】有機酸ハライドあるいは有機スルホン酸ハ
ライドとしては、前記一般式ｙｘ−ｈａｌで表されるも
のを使用することができる。
ライドとしては、前記一般式ｙｘ−ｈａｌで表されるも
のを使用することができる。
【０１４０】さらに、相間移動触媒としては、テトラブ
チルアンモニウムブロミド，ベンジルトリメチルアンモ
ニウムクロリドなどの四級アンモニウムハライド類、１
８−クラウン−６などのクラウン化合物などを用いるこ
とができる。
チルアンモニウムブロミド，ベンジルトリメチルアンモ
ニウムクロリドなどの四級アンモニウムハライド類、１
８−クラウン−６などのクラウン化合物などを用いるこ
とができる。
【０１４１】反応は、−２０℃から溶媒の沸点までの間
の温度で、化合物（１９）と化合物（１９）１ｍｏｌに
対し、１ｍｏｌ〜１．５ｍｏｌの酸ハライドとを、化合
物（１９）１ｍｏｌに対し、１ｍｏｌ〜３ｍｏｌの塩
基、及び所望により、０．０１ｍｏｌ〜１ｍｏｌの相間
移動触媒の存在下に反応させることにより行われる。
の温度で、化合物（１９）と化合物（１９）１ｍｏｌに
対し、１ｍｏｌ〜１．５ｍｏｌの酸ハライドとを、化合
物（１９）１ｍｏｌに対し、１ｍｏｌ〜３ｍｏｌの塩
基、及び所望により、０．０１ｍｏｌ〜１ｍｏｌの相間
移動触媒の存在下に反応させることにより行われる。
【０１４２】１−アミド体（２１）は、二保護体（２
０）を、不活性溶媒中、触媒の存在下に、脱保護させる
ことにより製造することができる。脱保護の方法として
は、接触還元する方法、アルカリで処理する方法等があ
る。
０）を、不活性溶媒中、触媒の存在下に、脱保護させる
ことにより製造することができる。脱保護の方法として
は、接触還元する方法、アルカリで処理する方法等があ
る。
【０１４３】前記接触還元反応に用いられる不活性溶媒
としては、メタノール，エタノールなどの低級アルコー
ル類、酢酸エチルなどの有機酸エステル類等を例示する
ことができるが、反応を阻害しない有機溶媒であれば、
特に制限はない。
としては、メタノール，エタノールなどの低級アルコー
ル類、酢酸エチルなどの有機酸エステル類等を例示する
ことができるが、反応を阻害しない有機溶媒であれば、
特に制限はない。
【０１４４】反応は、化合物（２０）に対し、０．０１
ｍｏｌ〜０．５ｍｏｌのパラジウムカーボン、水酸化パ
ラジウムカーボン、白金黒などの周期律表の第８族金属
の活性炭担持体等の触媒の存在下、０．１ｋｇｆ／ｃｍ
2 〜常圧の水素雰囲気下で、０℃から溶媒の沸点までの
間の温度で行われる。
ｍｏｌ〜０．５ｍｏｌのパラジウムカーボン、水酸化パ
ラジウムカーボン、白金黒などの周期律表の第８族金属
の活性炭担持体等の触媒の存在下、０．１ｋｇｆ／ｃｍ
2 〜常圧の水素雰囲気下で、０℃から溶媒の沸点までの
間の温度で行われる。
【０１４５】アルカリ処理の方法としては、二保護体
（２０）の水溶液、アルコール溶液あるいは水とアルコ
ールの混合溶媒中、水酸化ナトリム、水酸化カリウム等
の塩基の存在下に加水分解させるものがある。
（２０）の水溶液、アルコール溶液あるいは水とアルコ
ールの混合溶媒中、水酸化ナトリム、水酸化カリウム等
の塩基の存在下に加水分解させるものがある。
【０１４６】４−アルキル体（２２）は、１−アミド体
（２１）を、不活性溶媒中、塩基の存在下、メチルハラ
イド，アリールアルキルハライド，含窒素ヘテロ環アル
キルハライド等のアルキルハライド又はそれらの塩を、
相間移動触媒の存在下又は非存在下に作用させることに
より製造することができる。
（２１）を、不活性溶媒中、塩基の存在下、メチルハラ
イド，アリールアルキルハライド，含窒素ヘテロ環アル
キルハライド等のアルキルハライド又はそれらの塩を、
相間移動触媒の存在下又は非存在下に作用させることに
より製造することができる。
【０１４７】この反応に用いられる不活性溶媒として
は、例えば、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン，トルエン，
キシレンなどの芳香族炭化水素、ＤＭＦ，ジエチルホル
ムアミドなどのホルムアミド系溶媒等を挙げることがで
きるが、反応を阻害しない有機溶媒であれば特に制限な
く用いることができる。
は、例えば、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン，トルエン，
キシレンなどの芳香族炭化水素、ＤＭＦ，ジエチルホル
ムアミドなどのホルムアミド系溶媒等を挙げることがで
きるが、反応を阻害しない有機溶媒であれば特に制限な
く用いることができる。
【０１４８】また、塩基としては、トリメチルアミン，
トリエチルアミン，ピリジン，イミダゾールなどの有機
塩基、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウムなどの無機塩基を用いることができ
る
トリエチルアミン，ピリジン，イミダゾールなどの有機
塩基、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウムなどの無機塩基を用いることができ
る
【０１４９】アルキルハライドとしては、ヨウ化メチ
ル、ヨウ化エチル、ヨウ化イソプロピル等のほか、ベン
ジル，α−ナフチルメチル，β−ナフチルメチルなどの
アリールアルキルハライド、２−ピリジルメチル，３−
ピリジルメチル，４−ピリジルメチル又は２−キノリル
メチルなどの含窒素ヘテロ環アルキルハライド等を例示
することができる。ハライドとしては、塩化物，臭化物
などを使用することができる。
ル、ヨウ化エチル、ヨウ化イソプロピル等のほか、ベン
ジル，α−ナフチルメチル，β−ナフチルメチルなどの
アリールアルキルハライド、２−ピリジルメチル，３−
ピリジルメチル，４−ピリジルメチル又は２−キノリル
メチルなどの含窒素ヘテロ環アルキルハライド等を例示
することができる。ハライドとしては、塩化物，臭化物
などを使用することができる。
【０１５０】さらに、相間移動触媒としては、テトラブ
チルアンモニウムブロミド，ベンジルトリメチルアンモ
ニウムクロリドなどの四級アンモニウムハライド類、１
８−クラウン−６などのクラウン化合物などを例示する
ことができる。
チルアンモニウムブロミド，ベンジルトリメチルアンモ
ニウムクロリドなどの四級アンモニウムハライド類、１
８−クラウン−６などのクラウン化合物などを例示する
ことができる。
【０１５１】反応は、−２０℃から溶媒の沸点までの間
の温度で、化合物（２１）と化合物（２１）１ｍｏｌに
対し、１ｍｏｌ〜２ｍｏｌのハライドとを、（２１）に
対し１ｍｏｌ〜４ｍｏｌの塩基、及び所望により化合物
（２１）に対し、０．０１ｍｏｌ〜１ｍｏｌの相間移動
触媒の存在下に行われる。
の温度で、化合物（２１）と化合物（２１）１ｍｏｌに
対し、１ｍｏｌ〜２ｍｏｌのハライドとを、（２１）に
対し１ｍｏｌ〜４ｍｏｌの塩基、及び所望により化合物
（２１）に対し、０．０１ｍｏｌ〜１ｍｏｌの相間移動
触媒の存在下に行われる。
【０１５２】また、４−アミド体（１７）又は１−アル
キル体（１８）をシリルエーテルの一般的な脱保護条件
下で処理することにより、光学活性アミノアルコール
（１ａ）及び光学活性アミノアルコール（１ｂ）をそれ
ぞれ製造することができる。また、二保護体（２０）又
は４−アルキル体（２２）を脱保護することにより、光
学活性アミノアルコール（１ｃ）及び光学活性アミノア
ルコール（１ｄ）をそれぞれ製造することができる。
キル体（１８）をシリルエーテルの一般的な脱保護条件
下で処理することにより、光学活性アミノアルコール
（１ａ）及び光学活性アミノアルコール（１ｂ）をそれ
ぞれ製造することができる。また、二保護体（２０）又
は４−アルキル体（２２）を脱保護することにより、光
学活性アミノアルコール（１ｃ）及び光学活性アミノア
ルコール（１ｄ）をそれぞれ製造することができる。
【０１５３】前記脱保護は、不活性溶媒中、酸又はフッ
素化合物を作用させることにより行うことができる。こ
の反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、水、
低級アルコール類、及びこれらの混合物、ＴＨＦ，ジオ
キサンなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン，クロロホ
ルムなどの塩素系溶媒などが挙げられるが、反応を阻害
しない溶媒であれば、特に制限はない。
素化合物を作用させることにより行うことができる。こ
の反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、水、
低級アルコール類、及びこれらの混合物、ＴＨＦ，ジオ
キサンなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン，クロロホ
ルムなどの塩素系溶媒などが挙げられるが、反応を阻害
しない溶媒であれば、特に制限はない。
【０１５４】酸としては、塩酸、硫酸、酢酸等を例示す
ることができ、フッ素化合物としては、テトラメチルア
ンモニウムフルオリドなどの四級アンモニウムフロリ
ド、四級アンモニウム２フッ化水素フロリド等が一般的
に用いることができる。
ることができ、フッ素化合物としては、テトラメチルア
ンモニウムフルオリドなどの四級アンモニウムフロリ
ド、四級アンモニウム２フッ化水素フロリド等が一般的
に用いることができる。
【０１５５】反応は、０℃から溶媒の沸点までの間の温
度で円滑に進行する。酸を用いる場合は、例えば、３〜
１２規定の塩酸等を、フッ素化合物を用いる場合は、化
合物（１７），（１８），（２０）又は（２２）のいず
れか１ｍｏｌに対し、１ｍｏｌ〜２ｍｏｌのフッ素化物
を作用させることにより行うのが好ましい。
度で円滑に進行する。酸を用いる場合は、例えば、３〜
１２規定の塩酸等を、フッ素化合物を用いる場合は、化
合物（１７），（１８），（２０）又は（２２）のいず
れか１ｍｏｌに対し、１ｍｏｌ〜２ｍｏｌのフッ素化物
を作用させることにより行うのが好ましい。
【０１５６】また、光学活性アミノアルコール（１ｂ）
の一部の化合物は、次の（ａ）又は（ｂ）の方法によっ
ても製造することができる。
の一部の化合物は、次の（ａ）又は（ｂ）の方法によっ
ても製造することができる。
【０１５７】
【化４９】
【０１５８】（式中、ｒ’，ｘ，ｙは、前記と同じ意味
を表し、Ｒ””は、Ｃ1-6 アルキル基，Ｃ3-8 シクロア
ルキル基，置換されていてもよいＣ7-13アラルキル基，
置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基又は置換されて
いてもよい含窒素ヘテロ環で置換されたメチルもしくは
エチル基等のＣ1-6 アルキル基を表す。）
を表し、Ｒ””は、Ｃ1-6 アルキル基，Ｃ3-8 シクロア
ルキル基，置換されていてもよいＣ7-13アラルキル基，
置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基又は置換されて
いてもよい含窒素ヘテロ環で置換されたメチルもしくは
エチル基等のＣ1-6 アルキル基を表す。）
【０１５９】（ａ）のルート 前記反応式において、化合物（２３）は、４−アミド体
（１７）と、Ｒ””ＣＯ−ｈａｌ（ｈａｌは、ハロゲン
原子を表す。）で表されるアシルハライドとを、不活性
溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造する
ことができる。なお、この反応においては、Ｒ””ＣＯ
−ｈａｌの他、（Ｒ””ＣＯ）2 Ｏで表される酸無水物
を用いることもできる。
（１７）と、Ｒ””ＣＯ−ｈａｌ（ｈａｌは、ハロゲン
原子を表す。）で表されるアシルハライドとを、不活性
溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造する
ことができる。なお、この反応においては、Ｒ””ＣＯ
−ｈａｌの他、（Ｒ””ＣＯ）2 Ｏで表される酸無水物
を用いることもできる。
【０１６０】反応に用いられる不活性溶媒としては、塩
化メチレン，クロロホルム，ジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの
芳香族炭化水素、ＤＭＦ，ジエチルホルムアミドなどの
ホルムアミド系溶媒等を挙げることができるが、反応を
阻害しない有機溶媒であれば特に制限なく用いることが
できる。
化メチレン，クロロホルム，ジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの
芳香族炭化水素、ＤＭＦ，ジエチルホルムアミドなどの
ホルムアミド系溶媒等を挙げることができるが、反応を
阻害しない有機溶媒であれば特に制限なく用いることが
できる。
【０１６１】また、塩基としては、トリメチルアミン，
トリエチルアミン，ピリジン，イミダゾールなどの有機
塩基、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウムなどの無機塩基を用いることができ
る
トリエチルアミン，ピリジン，イミダゾールなどの有機
塩基、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウムなどの無機塩基を用いることができ
る
【０１６２】化合物（２４）は、化合物（２３）を不活
性溶媒中、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を
作用させることにより製造することができる。
性溶媒中、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を
作用させることにより製造することができる。
【０１６３】この反応に用いられる不活性溶媒として
は、ＴＨＦ，ジオキサンなどのエーテル系溶媒等を挙げ
ることができる。
は、ＴＨＦ，ジオキサンなどのエーテル系溶媒等を挙げ
ることができる。
【０１６４】光学活性アミノアルコール（１ｂ）は、化
合物（２４）を前記と同様の脱保護により製造すること
ができる。
合物（２４）を前記と同様の脱保護により製造すること
ができる。
【０１６５】（ｂ）のルート 前記反応式においては、光学活性アミノアルコール（１
ａ）を原料として用い、蟻酸水溶液中でホルムアルデヒ
ドと反応させることによっても光学活性アミノアルコー
ル（１ｂ）を製造することができる。
ａ）を原料として用い、蟻酸水溶液中でホルムアルデヒ
ドと反応させることによっても光学活性アミノアルコー
ル（１ｂ）を製造することができる。
【０１６６】蟻酸水溶液としては、例えば、８０％水溶
液を化合物（１ａ）の１〜１０倍（ｖ／ｗ）用いること
ができる。また、ホルムアルデヒドは一般に入手できる
水溶液（約３２％）をそのまま反応に使用することがで
き、これを化合物（１ａ）の０．８〜１．５倍（ｖ／
ｗ）用いるのが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の
沸点までの温度範囲で行うのが好ましい。
液を化合物（１ａ）の１〜１０倍（ｖ／ｗ）用いること
ができる。また、ホルムアルデヒドは一般に入手できる
水溶液（約３２％）をそのまま反応に使用することがで
き、これを化合物（１ａ）の０．８〜１．５倍（ｖ／
ｗ）用いるのが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の
沸点までの温度範囲で行うのが好ましい。
【０１６７】また、光学活性アミノアルコール（１ｄ）
の一部の化合物は、次の方法によっても製造することが
できる。
の一部の化合物は、次の方法によっても製造することが
できる。
【０１６８】
【化５０】
【０１６９】即ち、１−トシル−２−ヒドロキシメチル
ピペラジン（１ｃ）を原料として用い、不活性溶媒中、
塩基の存在下、アリールメチルハライドを相間移動触媒
の存在下又は非存在下に反応させるものである。
ピペラジン（１ｃ）を原料として用い、不活性溶媒中、
塩基の存在下、アリールメチルハライドを相間移動触媒
の存在下又は非存在下に反応させるものである。
【０１７０】前記アリールメチルハライドとしては、置
換ベンジルハライド、置換−α−ナフチルメチルハライ
ド、置換−β−ナフチルメチルハライド、２−ピリジル
メチルハライド，３−ピリジルメチルハライド、４−ピ
リジルメチルハライド、キノリルメチルハライド、ピペ
リジルメチルハライド、ピペラジルメチルハライド、ピ
ロリジルメチルハライド、ピロリルメチルハライド等の
含窒素ヘテロイルメチルハライドのいずれも使用でき、
ハライドとしては、塩化物，臭化物などを例示すること
ができる。
換ベンジルハライド、置換−α−ナフチルメチルハライ
ド、置換−β−ナフチルメチルハライド、２−ピリジル
メチルハライド，３−ピリジルメチルハライド、４−ピ
リジルメチルハライド、キノリルメチルハライド、ピペ
リジルメチルハライド、ピペラジルメチルハライド、ピ
ロリジルメチルハライド、ピロリルメチルハライド等の
含窒素ヘテロイルメチルハライドのいずれも使用でき、
ハライドとしては、塩化物，臭化物などを例示すること
ができる。
【０１７１】反応に用いられる不活性溶媒としては、例
えば、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエタンな
どのハロゲン化炭化水素、ベンゼン，トルエン，キシレ
ンなどの芳香族炭化水素、ＤＭＦ，ジエチルホルムアミ
ドなどのホルムアミド系溶媒等を挙げることができる
が、反応を阻害しない有機溶媒であれば、特に制限なく
用いることができる。
えば、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエタンな
どのハロゲン化炭化水素、ベンゼン，トルエン，キシレ
ンなどの芳香族炭化水素、ＤＭＦ，ジエチルホルムアミ
ドなどのホルムアミド系溶媒等を挙げることができる
が、反応を阻害しない有機溶媒であれば、特に制限なく
用いることができる。
【０１７２】塩基としては、トリメチルアミン，トリエ
チルアミン，ピリジン，イミダゾールなどの有機塩基、
水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，
炭酸カリウムなどの無機塩基を用いることができる。
チルアミン，ピリジン，イミダゾールなどの有機塩基、
水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，
炭酸カリウムなどの無機塩基を用いることができる。
【０１７３】また、相間移動触媒としては、テトラブチ
ルアンモニウムブロミド，ベンジルトリメチルアンモニ
ウムクロリドなどの四級アンモニウムハライド類、１８
−クラウン−６などのクラウン化合物などを用いること
ができる。反応は、−２０℃から溶媒の沸点までの間の
温度で円滑に進行する。
ルアンモニウムブロミド，ベンジルトリメチルアンモニ
ウムクロリドなどの四級アンモニウムハライド類、１８
−クラウン−６などのクラウン化合物などを用いること
ができる。反応は、−２０℃から溶媒の沸点までの間の
温度で円滑に進行する。
【０１７４】さらに、一般式（８’）で表される化合物
は、以下に示すようにして製造することができる。
は、以下に示すようにして製造することができる。
【０１７５】
【化５１】
【０１７６】（式中，Ｒ13，Ｓｕｂ，ｐ及びｎは前記と
同じ意味を表す。） 即ち、一般式（７）で表される化合物と一般式（ｂ）で
表されるスルホニルクロリドとを、不活性溶媒中、塩基
の存在下に反応させることにより、一般式（８’）で表
される化合物を得ることができる。
同じ意味を表す。） 即ち、一般式（７）で表される化合物と一般式（ｂ）で
表されるスルホニルクロリドとを、不活性溶媒中、塩基
の存在下に反応させることにより、一般式（８’）で表
される化合物を得ることができる。
【０１７７】反応に用いることのできる溶媒としては、
例えば、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素、ベンゼン，トルエン，キシ
レンなどの芳香族炭化水素、ＤＭＦ，ジエチルホルムア
ミドなどのホルムアミド系溶媒等を挙げることができる
が、反応を阻害しない有機溶媒であれば、特に制限なく
用いることができる。
例えば、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素、ベンゼン，トルエン，キシ
レンなどの芳香族炭化水素、ＤＭＦ，ジエチルホルムア
ミドなどのホルムアミド系溶媒等を挙げることができる
が、反応を阻害しない有機溶媒であれば、特に制限なく
用いることができる。
【０１７８】また、用いることのできる塩基としては、
トリメチルアミン，トリエチルアミン，ジエチルイソプ
ロピルアミン、ピリジン，イミダゾールなどの有機塩
基、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウムなどの無機塩基を用いることができ
る。
トリメチルアミン，トリエチルアミン，ジエチルイソプ
ロピルアミン、ピリジン，イミダゾールなどの有機塩
基、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウムなどの無機塩基を用いることができ
る。
【０１７９】一般式（７）で表される化合物の用いられ
る量は、一般式（ｂ）で表されるスルホニルクロリド
（ｎ＝１）１ｍｏｌに対し、０．５ｍｏｌ〜３ｍｏｌ、
一般式（ｂ）で表されるスルホニルクロリド（ｎ＝２）
１ｍｏｌに対し、２ｍｏｌ〜５ｍｏｌ程度が好ましい。
反応は、−１０℃から用いられる溶媒の沸点までの温度
範囲で円滑に進行する。
る量は、一般式（ｂ）で表されるスルホニルクロリド
（ｎ＝１）１ｍｏｌに対し、０．５ｍｏｌ〜３ｍｏｌ、
一般式（ｂ）で表されるスルホニルクロリド（ｎ＝２）
１ｍｏｌに対し、２ｍｏｌ〜５ｍｏｌ程度が好ましい。
反応は、−１０℃から用いられる溶媒の沸点までの温度
範囲で円滑に進行する。
【０１８０】本発明化合物は、反応終了後、通常の後処
理を行うことにより得ることができる。また、本発明化
合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲ，ＭＳなどから決定するこ
とができる。
理を行うことにより得ることができる。また、本発明化
合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲ，ＭＳなどから決定するこ
とができる。
【０１８１】
【実施例】次に、参考例、実施例、応用例を挙げて、本
発明を更に具体的に説明する。なお、以下の説明におい
ては、化合物番号は前記化４５で示した反応スキーム中
の化合物番号に対応させている。
発明を更に具体的に説明する。なお、以下の説明におい
ては、化合物番号は前記化４５で示した反応スキーム中
の化合物番号に対応させている。
【０１８２】実施例１ トリアラルキル体（１３）ｒ＝ｒ’＝ベンジル［１，４
−ジベンジルピペラジン−２−カルボン酸ベンジルエス
テル］の製造
−ジベンジルピペラジン−２−カルボン酸ベンジルエス
テル］の製造
【０１８３】
【化５２】
【０１８４】光学活性ピペラジン−２−カルボン酸・２
塩酸塩９０ｇ（０．４４ｍｏｌ）のＤＭＦ７００ｍｌの
懸濁溶液に、ベンジルクロリド１８４ｇ（１．４５ｍｏ
ｌ）とトリエチルアミン３５０ｍｌ（２．５ｍｏｌ）と
を加え、６０℃に保ちつつ６時間攪拌した。その後、反
応液を室温に冷却し、氷冷水２０００ｍｌにあけ、ヘキ
サン３００ｍｌで３回抽出した。ヘキサン層をまとめ
て、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ヘキサンを減圧
留去し、１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボン
酸ベンジルエステル１２１ｇ（０．３０ｍｏｌ）を得
た。 収率６８％ ｎD 23.61.５６２０
塩酸塩９０ｇ（０．４４ｍｏｌ）のＤＭＦ７００ｍｌの
懸濁溶液に、ベンジルクロリド１８４ｇ（１．４５ｍｏ
ｌ）とトリエチルアミン３５０ｍｌ（２．５ｍｏｌ）と
を加え、６０℃に保ちつつ６時間攪拌した。その後、反
応液を室温に冷却し、氷冷水２０００ｍｌにあけ、ヘキ
サン３００ｍｌで３回抽出した。ヘキサン層をまとめ
て、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ヘキサンを減圧
留去し、１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボン
酸ベンジルエステル１２１ｇ（０．３０ｍｏｌ）を得
た。 収率６８％ ｎD 23.61.５６２０
【０１８５】実施例２ Ｎ−保護体（１４）ｒ＝ベンジル［１，４−ジベンジル
−２−ヒドロキシメチルピペラジン］の製造
−２−ヒドロキシメチルピペラジン］の製造
【０１８６】
【化５３】
【０１８７】光学活性１，４−ジベンジルピペラジン−
２−カルボン酸ベンジルエステル５４ｇ（０．１３５ｍ
ｏｌ）をＴＨＦ５００ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。
同温度で、この溶液に水素化リチウムアンモニウム５ｇ
（０．１３２ｍｏｌ）を加え、５時間攪拌した。次い
で、飽和硫酸ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、室温で
２時間攪拌したのち、反応溶液を濾過した。濾液を減圧
下に濃縮後、クロロホルム２００ｍｌと１Ｎ塩酸５００
ｍｌを加えて水層を分取した。水層にクロロホルム３０
０ｍｌを加え、氷冷しながら、５０％苛性ソーダ水溶液
でｐＨを１1.５に調整し、分液した。水層をさらにクロ
ロホルム２００ｍｌで２回抽出後、クロロホルム層をま
とめて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。析出
した粗結晶をヘキサン：エーテル（９：１）溶液で洗浄
することにより、光学純度１００％ｅｅの１，４−ジベ
ンジル−２−ヒドロキシメチルピペラジン２９ｇ（０．
０９８ｍｏｌ）を得た。収率７３％ ｍｐ．６３−６４
℃
２−カルボン酸ベンジルエステル５４ｇ（０．１３５ｍ
ｏｌ）をＴＨＦ５００ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。
同温度で、この溶液に水素化リチウムアンモニウム５ｇ
（０．１３２ｍｏｌ）を加え、５時間攪拌した。次い
で、飽和硫酸ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、室温で
２時間攪拌したのち、反応溶液を濾過した。濾液を減圧
下に濃縮後、クロロホルム２００ｍｌと１Ｎ塩酸５００
ｍｌを加えて水層を分取した。水層にクロロホルム３０
０ｍｌを加え、氷冷しながら、５０％苛性ソーダ水溶液
でｐＨを１1.５に調整し、分液した。水層をさらにクロ
ロホルム２００ｍｌで２回抽出後、クロロホルム層をま
とめて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。析出
した粗結晶をヘキサン：エーテル（９：１）溶液で洗浄
することにより、光学純度１００％ｅｅの１，４−ジベ
ンジル−２−ヒドロキシメチルピペラジン２９ｇ（０．
０９８ｍｏｌ）を得た。収率７３％ ｍｐ．６３−６４
℃
【０１８８】原料となるピペラジンカルボン酸・２塩酸
塩のＳ体及びＲ体から、それぞれ１，４−ジベンジル−
２−ヒドロキシメチルピペラジンを合成し、得られた生
成物のそれぞれを高速液体クロマトグラフィー（カラ
ム：光学活性パックＯＤ、移動相：ヘキサン：エタノー
ル＝１００：２０（０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２３℃）を用
いて溶離時間（リテンションタイム：Ｒｔ）を測定し
た。その結果、Ｓ体（すなわち、（Ｓ）−ピペラジンカ
ルボン酸・２塩酸塩から得られた物）の溶離時間は１
３．０分、Ｒ体（すなわち、（Ｒ）−ピペラジンカルボ
ン酸・２塩酸塩から得られた物）の溶離時間は１４．３
分であった。即ち、この反応の生成物は、光学純度１０
０％ｅｅの１，４−ジベンジル−２−ヒドロキシメチル
ピペラジンであることがわかった。
塩のＳ体及びＲ体から、それぞれ１，４−ジベンジル−
２−ヒドロキシメチルピペラジンを合成し、得られた生
成物のそれぞれを高速液体クロマトグラフィー（カラ
ム：光学活性パックＯＤ、移動相：ヘキサン：エタノー
ル＝１００：２０（０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２３℃）を用
いて溶離時間（リテンションタイム：Ｒｔ）を測定し
た。その結果、Ｓ体（すなわち、（Ｓ）−ピペラジンカ
ルボン酸・２塩酸塩から得られた物）の溶離時間は１
３．０分、Ｒ体（すなわち、（Ｒ）−ピペラジンカルボ
ン酸・２塩酸塩から得られた物）の溶離時間は１４．３
分であった。即ち、この反応の生成物は、光学純度１０
０％ｅｅの１，４−ジベンジル−２−ヒドロキシメチル
ピペラジンであることがわかった。
【０１８９】実施例３ 三保護体（１５）ｒ＝ベンジル，ｒ＝ｔ−ブチルジメチ
ルシリル［１，４−ジベンジル−２−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル）ピペラジン］の製造
ルシリル［１，４−ジベンジル−２−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル）ピペラジン］の製造
【０１９０】
【化５４】
【０１９１】光学活性１，４−ジベンジルピペラジン−
２−メタノール３２ｇ（０．１１ｍｏｌ）のＤＭＦ２５
０ｍｌ溶液に、攪拌下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド１８ｇ（０．１２ｍｏｌ）を添加した。次いで、イ
ミダゾール１6.４ｇ（０．２４ｍｏｌ）のクロロホルム
溶液７０ｍｌを、室温で滴下後、４時間攪拌した。反応
溶液を水１０００ｍｌにあけ、ヘキサン３００ｍｌで２
回抽出し、ヘキサン層をまとめて無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。ヘキサンを減圧留去した後、残渣をカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
で精製し、１，４−ジベンジル−２−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル）ピペラジン４４ｇ（０．１１
ｍｏｌ）を得た。収率１００％
２−メタノール３２ｇ（０．１１ｍｏｌ）のＤＭＦ２５
０ｍｌ溶液に、攪拌下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド１８ｇ（０．１２ｍｏｌ）を添加した。次いで、イ
ミダゾール１6.４ｇ（０．２４ｍｏｌ）のクロロホルム
溶液７０ｍｌを、室温で滴下後、４時間攪拌した。反応
溶液を水１０００ｍｌにあけ、ヘキサン３００ｍｌで２
回抽出し、ヘキサン層をまとめて無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。ヘキサンを減圧留去した後、残渣をカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
で精製し、１，４−ジベンジル−２−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル）ピペラジン４４ｇ（０．１１
ｍｏｌ）を得た。収率１００％
【０１９２】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3
，δｐｐｍ）：0.5(6H,s),0.9(9H,s),2.0-2.3(3H,m),
2.7-2.4(3H,m),2.8(1H,brd),3.3(1H,brd),3.4(2H,s),3.
6(1H,m),3.8-4.1(2H,m),7.3(10H,brs)
，δｐｐｍ）：0.5(6H,s),0.9(9H,s),2.0-2.3(3H,m),
2.7-2.4(3H,m),2.8(1H,brd),3.3(1H,brd),3.4(2H,s),3.
6(1H,m),3.8-4.1(2H,m),7.3(10H,brs)
【０１９３】実施例４ ジアミン体（１６）ｒ”＝ｔ−ブチルジメチルシリル
［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピペ
ラジン］の製造
［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピペ
ラジン］の製造
【０１９４】
【化５５】
【０１９５】光学活性１，４−ジベンジル−２−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピペラジン５４ｇ
（０．１３ｍｏｌ）のメタノール溶液５００ｍｌに、５
％パラジウムカーボン５ｇを加え、容量１０００ｍｌの
オートクレーブ中、５ｋｇｆ／ｃｍ2 、７０℃で水素を
５時間作用させた。反応溶液を濾過後、濃縮して、２−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピペラジン
３９ｇ（０．１３ｍｏｌ）を得た。収率１００％
ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピペラジン５４ｇ
（０．１３ｍｏｌ）のメタノール溶液５００ｍｌに、５
％パラジウムカーボン５ｇを加え、容量１０００ｍｌの
オートクレーブ中、５ｋｇｆ／ｃｍ2 、７０℃で水素を
５時間作用させた。反応溶液を濾過後、濃縮して、２−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピペラジン
３９ｇ（０．１３ｍｏｌ）を得た。収率１００％
【０１９６】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ
3 ，δｐｐｍ）：0.5(6H,s),0.9(9H,s),2.1(2H,brs),2.
9(1H,t),2.6-3.0(6H,m),3.3-3.5(2H,m)
3 ，δｐｐｍ）：0.5(6H,s),0.9(9H,s),2.1(2H,brs),2.
9(1H,t),2.6-3.0(6H,m),3.3-3.5(2H,m)
【０１９７】実施例５ ４−アミド体（１７）ｒ”＝ｔ−ブチルジメチルシリ
ル，ｘｙ＝トシル［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）メチル−４−トシルピペラジン］の製造
ル，ｘｙ＝トシル［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）メチル−４−トシルピペラジン］の製造
【０１９８】
【化５６】
【０１９９】２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）ピペラジン１２．６ｇ（５５ｍｍｏｌ）とトリメ
チルアミン２３ｍｌ（１６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム
溶液２００ｍｌに、０℃で攪拌下、トシルクロリド１
０．４ｇ（５５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液５０ｍｌ
を１時間で滴下し、２時間攪拌した。反応液を水にあ
け、分液し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｅｌｕｅｎｔ：ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：６）にて精製し、表記化合物１
４．７ｇ（３８ｍｍｏｌ）を得た。収率６８％
チル）ピペラジン１２．６ｇ（５５ｍｍｏｌ）とトリメ
チルアミン２３ｍｌ（１６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム
溶液２００ｍｌに、０℃で攪拌下、トシルクロリド１
０．４ｇ（５５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液５０ｍｌ
を１時間で滴下し、２時間攪拌した。反応液を水にあ
け、分液し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｅｌｕｅｎｔ：ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：６）にて精製し、表記化合物１
４．７ｇ（３８ｍｍｏｌ）を得た。収率６８％
【０２００】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ
3 ，δｐｐｍ）：0.5(6H,s),0.9(9H,s),2.0(1H,t),2.3
(1H,brt),2.4(3H,s),2.9(1H,brt),3.0(1H,m),3.4-3.6(4
H,m),7.3(2H,d),7.6(2H,d)
3 ，δｐｐｍ）：0.5(6H,s),0.9(9H,s),2.0(1H,t),2.3
(1H,brt),2.4(3H,s),2.9(1H,brt),3.0(1H,m),3.4-3.6(4
H,m),7.3(2H,d),7.6(2H,d)
【０２０１】実施例６ アミノアルコール（１ａ）ｘｙ＝トシル［４−トシルピ
ペラジン−２−メタノール］の製造
ペラジン−２−メタノール］の製造
【０２０２】
【化５７】
【０２０３】２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
メチル−４−トシルピペラジン4.３ｇ（１１ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ溶液４０ｍｌに、１Ｍのテトラブチルアンモニ
ウムフルオリドＴＨＦ溶液１１ｍｌを０℃で攪拌下に滴
下した。１時間後、溶媒を減圧留去し、残渣に水５０ｍ
ｌと酢酸エチル５０ｍｌとを加えて分液した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた
残渣をエチルエーテルで再結晶して、表記化合物２．０
ｇ（7.４ｍｍｏｌ）を得た。 収率６７％ ｍｐ．１３５−１３６℃
メチル−４−トシルピペラジン4.３ｇ（１１ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ溶液４０ｍｌに、１Ｍのテトラブチルアンモニ
ウムフルオリドＴＨＦ溶液１１ｍｌを０℃で攪拌下に滴
下した。１時間後、溶媒を減圧留去し、残渣に水５０ｍ
ｌと酢酸エチル５０ｍｌとを加えて分液した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた
残渣をエチルエーテルで再結晶して、表記化合物２．０
ｇ（7.４ｍｍｏｌ）を得た。 収率６７％ ｍｐ．１３５−１３６℃
【０２０４】参考例１ １−アルキル体（１８）ｒ”＝ｔ−ブチルジメチルシリ
ル，ｘｙ＝トシル，Ｒ＝２−ピリジルメチル［２−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−１−（２−ピ
リジルメチル）−４−トシルピペラジン］の製造
ル，ｘｙ＝トシル，Ｒ＝２−ピリジルメチル［２−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−１−（２−ピ
リジルメチル）−４−トシルピペラジン］の製造
【０２０５】
【化５８】
【０２０６】２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
メチル−４−トシルピペラジン1.０ｇ（２．６ｍｍｏ
ｌ）と炭酸カリウム０．９ｇ（６．５ｍｍｏｌ）とのＤ
ＭＦ２０ｍｌの懸濁溶液に、室温で、２−（クロロメチ
ル）ピリジン塩酸塩５１０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）を添
加後、８０℃で３時間攪拌した。その後、反応溶液を水
にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィー（ｅｌｕｅｎｔ：酢酸エチル）にて精製し、
表記化合物０．９ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を得た。収率７
３％
メチル−４−トシルピペラジン1.０ｇ（２．６ｍｍｏ
ｌ）と炭酸カリウム０．９ｇ（６．５ｍｍｏｌ）とのＤ
ＭＦ２０ｍｌの懸濁溶液に、室温で、２−（クロロメチ
ル）ピリジン塩酸塩５１０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）を添
加後、８０℃で３時間攪拌した。その後、反応溶液を水
にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィー（ｅｌｕｅｎｔ：酢酸エチル）にて精製し、
表記化合物０．９ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を得た。収率７
３％
【０２０７】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ
3 ，δｐｐｍ）：0.5(6H,s),0.9(9H,s),2.4(3H,s),2.7-
2.9(4H,m),2.9-3.0(1H,m),3.1-3.2(1H,m),3.3-3.4(1H,
m),3.5-3.7(2H,m),3.8-3.9(1H,m),4.0(1H,d),7.1-7.2(1
H,m),7.3(3H,d),7.5-7.7(3H,m),8.5(1H,d)
3 ，δｐｐｍ）：0.5(6H,s),0.9(9H,s),2.4(3H,s),2.7-
2.9(4H,m),2.9-3.0(1H,m),3.1-3.2(1H,m),3.3-3.4(1H,
m),3.5-3.7(2H,m),3.8-3.9(1H,m),4.0(1H,d),7.1-7.2(1
H,m),7.3(3H,d),7.5-7.7(3H,m),8.5(1H,d)
【０２０８】実施例７ アミノアルコール（１ｂ）ｘｙ＝トシル，Ｒ＝２−ピリ
ジルメチル［１−（２−ピリジルメチル）−４−トシル
ピペラジン−２−メタノール］の製造
ジルメチル［１−（２−ピリジルメチル）−４−トシル
ピペラジン−２−メタノール］の製造
【０２０９】
【化５９】
【０２１０】２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
メチル−１−（２−ピリジルメチル）−４−トシルピペ
ラジン０．９ｇ（１．９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に
室温で濃塩酸０．２ｍｌを添加し、４０℃で３時間攪拌
した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残液に水１０ｍ
ｌとエーテルを加えて分液した。水層を分取し、水層の
ｐＨを１１としたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｅｌｕｅｎｔ：クロロホルム：メタノール＝
１０：１）にて精製し、表記化合物５８０ｍｇ（１．６
０ｍｍｏｌ）を得た。 収率８５％ ｎD 23.6１．５６２５
メチル−１−（２−ピリジルメチル）−４−トシルピペ
ラジン０．９ｇ（１．９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に
室温で濃塩酸０．２ｍｌを添加し、４０℃で３時間攪拌
した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残液に水１０ｍ
ｌとエーテルを加えて分液した。水層を分取し、水層の
ｐＨを１１としたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｅｌｕｅｎｔ：クロロホルム：メタノール＝
１０：１）にて精製し、表記化合物５８０ｍｇ（１．６
０ｍｍｏｌ）を得た。 収率８５％ ｎD 23.6１．５６２５
【０２１１】実施例８ アミノアルコール（１ｂ）ｘｙ＝トシル，Ｒ＝２，２−
ジメチルプロピル［１−（２，２−ジメチルプロピル）
−４−トシルピペラジン−２−メタノール］の製造
ジメチルプロピル［１−（２，２−ジメチルプロピル）
−４−トシルピペラジン−２−メタノール］の製造
【０２１２】
【化６０】
【０２１３】２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
メチル−４−トシルピペラジン1.０ｇ（２．６ｍｍｏ
ｌ）とトリメチルアミン１．１ｍｌ（７．８ｍｍｏｌ）
のクロロホルム溶液５ｍｌに、ピバル酸クロリド３２０
ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）を攪拌下添加し、３０分間攪拌
した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣に水１０ｍｌ
とエーテル１０ｍｌとを加えて分液した。有機層を分取
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去した。得られた残渣をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、
攪拌下に水素化リチウムアルミニウム１８０ｍｇ（４．
７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３時間還
流後、室温に冷却し、飽和硫酸ソーダ水溶液０．５ｍｌ
を添加して、さらに３時間攪拌した。反応混合物を濾過
し、母液を濃縮乾固して得られた残渣を酢酸エチルで洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、
表記化合物１７０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を得た。収率
２１％
メチル−４−トシルピペラジン1.０ｇ（２．６ｍｍｏ
ｌ）とトリメチルアミン１．１ｍｌ（７．８ｍｍｏｌ）
のクロロホルム溶液５ｍｌに、ピバル酸クロリド３２０
ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）を攪拌下添加し、３０分間攪拌
した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣に水１０ｍｌ
とエーテル１０ｍｌとを加えて分液した。有機層を分取
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去した。得られた残渣をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、
攪拌下に水素化リチウムアルミニウム１８０ｍｇ（４．
７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３時間還
流後、室温に冷却し、飽和硫酸ソーダ水溶液０．５ｍｌ
を添加して、さらに３時間攪拌した。反応混合物を濾過
し、母液を濃縮乾固して得られた残渣を酢酸エチルで洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、
表記化合物１７０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を得た。収率
２１％
【０２１４】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ
3 ，δｐｐｍ）：0.8(9H,s),2.2(2H,s),2.3-2.4(1H,m),
2.4(3H,s),2.5-2.8(4H,m),3.0-3.3(3H,m),3.7-3.8(2H,
m),7.3(2H,d),7.6(2H,d)
3 ，δｐｐｍ）：0.8(9H,s),2.2(2H,s),2.3-2.4(1H,m),
2.4(3H,s),2.5-2.8(4H,m),3.0-3.3(3H,m),3.7-3.8(2H,
m),7.3(2H,d),7.6(2H,d)
【０２１５】実施例９ アミノアルコール（１ｂ）ｘｙ＝トシル，Ｒ＝メチル
［１−メチル−４−トシルピぺラジン−２−メタノー
ル］の製造
［１−メチル−４−トシルピぺラジン−２−メタノー
ル］の製造
【０２１６】
【化６１】
【０２１７】４−トシルピペラジン−２−メタノール５
４０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド
水溶液０．４５ｍｌ、蟻酸０．６ｍｌ及び水０．１５ｍ
ｌの混合液を３時間還流した。反応混合物を０℃に冷却
した後、苛性ソーダ水溶液を加えて弱アルカリ性として
から、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエーテルで再
結晶して、表題の化合物５００ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）
を得た。収率８５％ ｍｐ．１７８−１８０℃
４０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド
水溶液０．４５ｍｌ、蟻酸０．６ｍｌ及び水０．１５ｍ
ｌの混合液を３時間還流した。反応混合物を０℃に冷却
した後、苛性ソーダ水溶液を加えて弱アルカリ性として
から、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエーテルで再
結晶して、表題の化合物５００ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）
を得た。収率８５％ ｍｐ．１７８−１８０℃
【０２１８】実施例１０ モノアミノ体（１９）ｒ”＝ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ，Ｚ＝フェニルメチルオキシカルボニル［２−
（ｔ−ブチリジメチルシリルオキシメチル）−４−フェ
ニルメチルオキシカルボニルピペラジン］の製造
オキシ，Ｚ＝フェニルメチルオキシカルボニル［２−
（ｔ−ブチリジメチルシリルオキシメチル）−４−フェ
ニルメチルオキシカルボニルピペラジン］の製造
【０２１９】
【化６２】
【０２２０】２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）ピペラジン５．０ｇ（２２ｍｍｏｌ）とトリエチ
ルアミン９．１ｍｌ（６５ｍｍｏｌ）とのクロロホルム
溶液５０ｍｌに、０℃で攪拌下、クロロ蟻酸ベンジルエ
ステル３．３ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液
１５ｍｌを３０分で滴下し、室温で１．５時間攪拌し
た。反応終了後、反応液を水にあけ、分液した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、表記
化合物１０．１ｇ（２２ｍｍｏｌ）を得た。収率１００
％ ｎD 20.5１．５０５６
チル）ピペラジン５．０ｇ（２２ｍｍｏｌ）とトリエチ
ルアミン９．１ｍｌ（６５ｍｍｏｌ）とのクロロホルム
溶液５０ｍｌに、０℃で攪拌下、クロロ蟻酸ベンジルエ
ステル３．３ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液
１５ｍｌを３０分で滴下し、室温で１．５時間攪拌し
た。反応終了後、反応液を水にあけ、分液した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、表記
化合物１０．１ｇ（２２ｍｍｏｌ）を得た。収率１００
％ ｎD 20.5１．５０５６
【０２２１】実施例１１ 二保護体（１０）ｒ”＝ｔ−ブチルジメチルシリル，Ｚ
＝フェニルメチルオキシカルボニル，ｘｙ＝トシル［２
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−４−フ
ェニルメチルオキシカルボニル−１−トシルピペラジ
ン］の製造
＝フェニルメチルオキシカルボニル，ｘｙ＝トシル［２
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−４−フ
ェニルメチルオキシカルボニル−１−トシルピペラジ
ン］の製造
【０２２２】
【化６３】
【０２２３】２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
メチル−４−フェニルメチルオキシカルボニルピペラジ
ン１０．１ｇ（２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム８０ｍｌ
溶液に、トリエチルアミン１０．９ｍｌ（７８ｍｍｏ
ｌ）を加えて、そこへトシルクロリド５．０ｇ（２６ｍ
ｍｏｌ）のクロロホルム溶液２０ｍｌを０℃で滴下し
た。滴下終了後、室温でさらに１時間攪拌した。反応液
を水にあけ、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｅｌｕｅｎｔ：ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、表記化合物１
０．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）を得た。収率９１％ ｎD
22.4１．５２３３
メチル−４−フェニルメチルオキシカルボニルピペラジ
ン１０．１ｇ（２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム８０ｍｌ
溶液に、トリエチルアミン１０．９ｍｌ（７８ｍｍｏ
ｌ）を加えて、そこへトシルクロリド５．０ｇ（２６ｍ
ｍｏｌ）のクロロホルム溶液２０ｍｌを０℃で滴下し
た。滴下終了後、室温でさらに１時間攪拌した。反応液
を水にあけ、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｅｌｕｅｎｔ：ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、表記化合物１
０．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）を得た。収率９１％ ｎD
22.4１．５２３３
【０２２４】実施例１２ アミノアルコール（１ｃ）ｘｙ＝トシル［１−トシルピ
ペラジン−２−メタノール］の製造
ペラジン−２−メタノール］の製造
【０２２５】
【化６４】
【０２２６】２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
メチル−４−フェニルメチルオキシカルボニル−１−ト
シルピペラジン２．４ｇ（４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶
液３０ｍｌに、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリ
ドＴＨＦ溶液４．６ｍｌを、攪拌下、０℃で添加し、室
温でさらに２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエーテルで洗
浄し、乾燥してから、メタノール２０ｍｌに溶解させ
た。次いで、このメタノール溶液に５％パラジウムカー
ボン４２０ｍｇを加え、常圧下、室温で２時間水素添加
した。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して表記化合物
１．１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を得た。収率８９％
メチル−４−フェニルメチルオキシカルボニル−１−ト
シルピペラジン２．４ｇ（４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶
液３０ｍｌに、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリ
ドＴＨＦ溶液４．６ｍｌを、攪拌下、０℃で添加し、室
温でさらに２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエーテルで洗
浄し、乾燥してから、メタノール２０ｍｌに溶解させ
た。次いで、このメタノール溶液に５％パラジウムカー
ボン４２０ｍｇを加え、常圧下、室温で２時間水素添加
した。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して表記化合物
１．１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を得た。収率８９％
【０２２７】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ
3 ，δｐｐｍ）：2.4(3H,s),2.6-2.9(3H,m),3.1(1H,br
d),3.4(1H,brt),3.7(1H,brd),3.8-4.0(3H,m),7.3(2H,
d),7.7(2H,d)
3 ，δｐｐｍ）：2.4(3H,s),2.6-2.9(3H,m),3.1(1H,br
d),3.4(1H,brt),3.7(1H,brd),3.8-4.0(3H,m),7.3(2H,
d),7.7(2H,d)
【０２２８】実施例１３ １−アミド体（２１）ｒ”＝ｔ−ブチルジメチルシリ
ル，ｘｙ＝トシル［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）メチル−１−トシルピペラジン］の製造
ル，ｘｙ＝トシル［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）メチル−１−トシルピペラジン］の製造
【０２２９】
【化６５】
【０２３０】２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
メチル−４−フェニルメチルオキシカルボニル−１−ト
シルピペラジン１０．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）をメタノー
ル６０ｍｌに溶解し、５％パラジウムカーボン２ｇを加
えて、常圧下、室温で１８時間水素添加した。反応液を
濾過し、溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルで洗浄し、
表記化合物５．７ｇ（１５ｍｍｏｌ）を得た。 収率７３％ ｍｐ．１８１−１８３℃
メチル−４−フェニルメチルオキシカルボニル−１−ト
シルピペラジン１０．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）をメタノー
ル６０ｍｌに溶解し、５％パラジウムカーボン２ｇを加
えて、常圧下、室温で１８時間水素添加した。反応液を
濾過し、溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルで洗浄し、
表記化合物５．７ｇ（１５ｍｍｏｌ）を得た。 収率７３％ ｍｐ．１８１−１８３℃
【０２３１】実施例１４ アミノアルコール（１ｄ）Ｒ＝２−ピリジルメチル，ｘ
ｙ＝トルイル［４−（２−ピリジルメチル）−１−トル
イルピペラジン−２−メタノール］の製造
ｙ＝トルイル［４−（２−ピリジルメチル）−１−トル
イルピペラジン−２−メタノール］の製造
【０２３２】
【化６６】
【０２３３】２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
メチル−４−フェニルメチルオキシカルボニルピペラジ
ン２．４ｇ（５ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍｌに溶解
し、５％パラジウムカーボン０．４ｇを添加し、常圧下
室温で５時間水素添加した。反応液を濾過し、濾液を減
圧濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、
炭酸カリウム１．３ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の溶液に、２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩０．８
ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、滴下終了後、さ
らに５０℃で６時間反応させた。反応液を水にあけ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮して得た残渣を６Ｎ−塩酸１０ｍｌに
懸濁させた。室温で３時間攪拌した、クロロホルムを加
え、分液した。水層をｐＨ＝１４にして、クロロホルム
を加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｅｌｕｅｎｔ：メタノール：クロ
ロホルム＝１：１０）で精製し、表記化合物３７０ｍｇ
を得た。収率２３％
メチル−４−フェニルメチルオキシカルボニルピペラジ
ン２．４ｇ（５ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍｌに溶解
し、５％パラジウムカーボン０．４ｇを添加し、常圧下
室温で５時間水素添加した。反応液を濾過し、濾液を減
圧濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、
炭酸カリウム１．３ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の溶液に、２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩０．８
ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、滴下終了後、さ
らに５０℃で６時間反応させた。反応液を水にあけ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮して得た残渣を６Ｎ−塩酸１０ｍｌに
懸濁させた。室温で３時間攪拌した、クロロホルムを加
え、分液した。水層をｐＨ＝１４にして、クロロホルム
を加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｅｌｕｅｎｔ：メタノール：クロ
ロホルム＝１：１０）で精製し、表記化合物３７０ｍｇ
を得た。収率２３％
【０２３４】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ
3 ，δｐｐｍ）：2.1(1H,t),2.2-2.3(1H,m),2.4(3H,s),
2.7-3.1(4H,m),3.2-3.3(1H,m),3.7(2H,s),4.2-4.4(2H,
m),7.1-7.3(3H,m),7.4(1H,d),7.6(1H,t),7.9(2H,d),8.5
(1H,brd)
3 ，δｐｐｍ）：2.1(1H,t),2.2-2.3(1H,m),2.4(3H,s),
2.7-3.1(4H,m),3.2-3.3(1H,m),3.7(2H,s),4.2-4.4(2H,
m),7.1-7.3(3H,m),7.4(1H,d),7.6(1H,t),7.9(2H,d),8.5
(1H,brd)
【０２３５】実施例１５ アミノアルコール（１ｄ）Ｒ＝２−ピリジルメチル，ｘ
ｙ＝トシル［４−（２−ピリジルメチル）−１−トシル
ピペラジン−２−メタノール］の製造
ｙ＝トシル［４−（２−ピリジルメチル）−１−トシル
ピペラジン−２−メタノール］の製造
【０２３６】
【化６７】
【０２３７】１−トシルピペラジン−２−メタノール
２．０ｇ（７．４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム２．１ｇ
（１５．０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、こ
の混合溶液に、２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩
１．３ｇ（７．９ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１８時
間攪拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出
後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
した。残渣をエーテルで洗浄し、表題の化合物２．５ｇ
を得た。収率９４％ ｍｐ．１１０℃
２．０ｇ（７．４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム２．１ｇ
（１５．０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、こ
の混合溶液に、２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩
１．３ｇ（７．９ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１８時
間攪拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出
後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
した。残渣をエーテルで洗浄し、表題の化合物２．５ｇ
を得た。収率９４％ ｍｐ．１１０℃
【０２３８】同様にして、Ｒが、３−ピリジルメチル，
２−キノリルメチル，ベンジル基の化合物も製造するこ
とができた。
２−キノリルメチル，ベンジル基の化合物も製造するこ
とができた。
【０２３９】実施例１６ ｛１，３−ビス〔３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペ
ラジニルスルホニル〕−２，４，６−トリメチルベンゼ
ン｝の製造
ラジニルスルホニル〕−２，４，６−トリメチルベンゼ
ン｝の製造
【０２４０】
【化６８】
【０２４１】２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
メチルピペラジン １．０ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）とト
リエチルアミン １．２ｍｌ（８．６８ｍｍｏｌ）のク
ロロホルム溶液１２ｍｌに、０℃で攪拌下、２，４，６
−トリメチル−１，３−ベンゼンジスルホニルジクロリ
ド ６９０ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で
４時間攪拌した。反応液を水にあけ、分液し、クロロロ
ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧留去した。得られた残渣を６Ｎ塩酸２０ｍｌとＴＨ
Ｆ２０ｍｌの混合溶媒に溶解した。この溶液を室温で４
時間攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１１
として、クロロホルムで抽出した。クロロロルム層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
て、表記化合物４６０ｍｇ（１．０ｍｏｌ）を得た。収
率４４％ｍｐ．１３８−１４０℃
メチルピペラジン １．０ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）とト
リエチルアミン １．２ｍｌ（８．６８ｍｍｏｌ）のク
ロロホルム溶液１２ｍｌに、０℃で攪拌下、２，４，６
−トリメチル−１，３−ベンゼンジスルホニルジクロリ
ド ６９０ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で
４時間攪拌した。反応液を水にあけ、分液し、クロロロ
ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧留去した。得られた残渣を６Ｎ塩酸２０ｍｌとＴＨ
Ｆ２０ｍｌの混合溶媒に溶解した。この溶液を室温で４
時間攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１１
として、クロロホルムで抽出した。クロロロルム層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
て、表記化合物４６０ｍｇ（１．０ｍｏｌ）を得た。収
率４４％ｍｐ．１３８−１４０℃
【０２４２】上記実施例を含め、同様にして製造される
光学活性アミノアルコール化合物（１）の代表例を第１
〜３表に示す。また、ＮＭＲスペクトルデーターを第４
表にまとめて示す。
光学活性アミノアルコール化合物（１）の代表例を第１
〜３表に示す。また、ＮＭＲスペクトルデーターを第４
表にまとめて示す。
【０２４３】
【表１０１】
【０２４４】
【表１０２】
【０２４５】
【表１０３】
【０２４６】
【表１０４】
【０２４７】
【表１０５】
【０２４８】
【表１０６】
【０２４９】
【表１０７】
【０２５０】
【表１０８】
【０２５１】
【表１０９】
【０２５２】
【表１１０】
【０２５３】
【表１１１】
【０２５４】
【表１１２】
【０２５５】
【表２０１】
【０２５６】
【表２０２】
【０２５７】
【表３０１】
【０２５８】
【表３０２】
【０２５９】
【表４】
【０２６０】
【発明の効果】以上の様にして得られる本発明の光学活
性化合物を用いて、他の光学活性化合物を合成する応用
例を次に示す。
性化合物を用いて、他の光学活性化合物を合成する応用
例を次に示す。
【０２６１】応用例１ ベンツアルデヒドから光学活性１−フェニル−１−プロ
パノールの製造
パノールの製造
【０２６２】
【化６９】
【０２６３】前記で得られた４−（２−ピリジルメチ
ル）−１−トシルピペラジン−２−メタノール２００ｍ
ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン７ｍｌ溶液に、
ジエチル亜鉛１．０Ｍヘキサン溶液５．４ｍｌを加え、
この混合液に、ベンツアルデヒド２９０ｍｇ（２．７ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液１ｍｌを、０℃で攪拌下１
０分で滴下した。反応液を室温に戻し、さらに４８時間
攪拌した。反応終了後、反応液を希塩酸にあけ、エーテ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して、表記化合物の粗成物を得た。このも
のを 1Ｈ−ＮＭＲ及び光学活性ＨＰＬＣで分析した結
果、１−フェニル−１−プロパノールが、化学収率９２
％、光学純度７２％ｅｅで得られたことがわかった。
ル）−１−トシルピペラジン−２−メタノール２００ｍ
ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン７ｍｌ溶液に、
ジエチル亜鉛１．０Ｍヘキサン溶液５．４ｍｌを加え、
この混合液に、ベンツアルデヒド２９０ｍｇ（２．７ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液１ｍｌを、０℃で攪拌下１
０分で滴下した。反応液を室温に戻し、さらに４８時間
攪拌した。反応終了後、反応液を希塩酸にあけ、エーテ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して、表記化合物の粗成物を得た。このも
のを 1Ｈ−ＮＭＲ及び光学活性ＨＰＬＣで分析した結
果、１−フェニル−１−プロパノールが、化学収率９２
％、光学純度７２％ｅｅで得られたことがわかった。
【０２６４】応用例２ アセトフェノンから光学活性１−フェニル−１−エタノ
ールの製造
ールの製造
【０２６５】
【化７０】
【０２６６】４−トシルピペラジン−２−メタノール２
００ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解
し、１０規定のボラン・ジメチルスルフィド錯体０．７
３ｍｌを加えて１時間還流した。反応混合物を０℃に冷
却後、アセトフェノン４４０ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ溶液１．５ｍｌを滴下した。１８時間反応させた
後、反応液を３Ｎ−塩酸にあけ、エーテルで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、
表記化合物の粗成物を得た。このものを 1Ｈ−ＮＭＲ及
び光学活性ＨＰＬＣで分析した結果、１−フェニル−１
−エタノールが化学収率９７％、光学純度６８％ｅｅで
得られたことがわかった。
００ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解
し、１０規定のボラン・ジメチルスルフィド錯体０．７
３ｍｌを加えて１時間還流した。反応混合物を０℃に冷
却後、アセトフェノン４４０ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ溶液１．５ｍｌを滴下した。１８時間反応させた
後、反応液を３Ｎ−塩酸にあけ、エーテルで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、
表記化合物の粗成物を得た。このものを 1Ｈ−ＮＭＲ及
び光学活性ＨＰＬＣで分析した結果、１−フェニル−１
−エタノールが化学収率９７％、光学純度６８％ｅｅで
得られたことがわかった。
【０２６７】応用例３ （Ｓ）−１−フェニルエチルアミンの合成
【０２６８】
【化７１】
【０２６９】（Ｓ）−４−トシルピペラジン−２−メタ
ノール（３７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８ｍｌ
に溶解し、１０規定のボランジメチルスルフィド錯体
０．２７ｍｌを加えて１０分間還流した。次いで、アセ
トフェノンのＯ−メトキシオキシム（２１０ｍｇ，１．
４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１ｍｌを室温で添加し、４０
〜５０℃で６時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を
室温に冷却し、該混合物を３Ｎ−塩酸中にあけ、この溶
液から低沸点物を減圧留去した後、残液に酢酸エチルを
加えて分液し、水層を分取した。水層のｐＨを１４とし
てクロロホルムで抽出した。このクロロホルム溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥後、得られたクロロホルム溶液を
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより分析した結果、目的とす
る１−フェニルエチルアミンが、収率６０％で得られた
ことがわかった。
ノール（３７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８ｍｌ
に溶解し、１０規定のボランジメチルスルフィド錯体
０．２７ｍｌを加えて１０分間還流した。次いで、アセ
トフェノンのＯ−メトキシオキシム（２１０ｍｇ，１．
４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１ｍｌを室温で添加し、４０
〜５０℃で６時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を
室温に冷却し、該混合物を３Ｎ−塩酸中にあけ、この溶
液から低沸点物を減圧留去した後、残液に酢酸エチルを
加えて分液し、水層を分取した。水層のｐＨを１４とし
てクロロホルムで抽出した。このクロロホルム溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥後、得られたクロロホルム溶液を
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより分析した結果、目的とす
る１−フェニルエチルアミンが、収率６０％で得られた
ことがわかった。
【０２７０】次いで、該クロロホルム溶液にトリエチル
アミン（１ｍｌ，７ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸エチルエス
テル（０．５ｍｌ，４．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１
時間同温度で攪拌した後、水にあけ、有機層を分取し
た。溶媒を減圧留去して得られた粗製の（Ｓ）−１−フ
ェニルエチルアミンのＮ−エトキシカルボニル体を分析
した結果、目的とする（Ｓ）−１−フェニルエチルアミ
ンが、光学純度８４％ｅｅで得られたことが分かった。
アミン（１ｍｌ，７ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸エチルエス
テル（０．５ｍｌ，４．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１
時間同温度で攪拌した後、水にあけ、有機層を分取し
た。溶媒を減圧留去して得られた粗製の（Ｓ）−１−フ
ェニルエチルアミンのＮ−エトキシカルボニル体を分析
した結果、目的とする（Ｓ）−１−フェニルエチルアミ
ンが、光学純度８４％ｅｅで得られたことが分かった。
【０２７１】以上説明したように、本発明は新規な光学
活性アミノアルコール化合物及びその中間体である。本
発明化合物は、応用例１〜３に示したように、不斉合成
において触媒又は補助基として有用である。
活性アミノアルコール化合物及びその中間体である。本
発明化合物は、応用例１〜３に示したように、不斉合成
において触媒又は補助基として有用である。
Claims (9)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は、水素原子，Ｃ1-6 アルキル基，Ｃ3-8
シクロアルキル基，置換基を有していてもよいＣ7-13ア
ラルキル基又は置換基を有していてもよい含窒素ヘテロ
環で置換されたＣ1-3 アルキル基を表し、 Ｒ2 は、水素原子又はＲa Ｒb Ｒc Ｓｉ基を表し、
Ｒa ，Ｒb 及びＲc は、同一又は相異なって、Ｃ1-6 ア
ルキル基、Ｃ3-8 シクロアルキル基又はフェニル基を表
す。Ｘは、カルボニル基又はスルホニル基を表し、 Ｙは、置換基を有していてもよいＣ1-20アルキル基、置
換基を有していてもよいＣ1-20アルケニル基、置換基を
有していてもよいＣ3-8 シクロアルキル基、置換基を有
していてもよいアリール基、又は下記一般式（ａ） 【化２】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＸは前記と同じ意味を表し、Ｓ
ｕｂは、Ｃ1-6 アルキル基、ハロゲン原子又はＣ1-6 ア
ルコキシ基を表し、ｐは０又は１〜４の整数を表す。）
で表される基を表す。〕で表される、ピペラジン環上に
不斉炭素原子を有する光学活性ピペラジン化合物。 - 【請求項２】一般式（１−１） 【化３】 〔式中、Ｒ3 は、水素原子、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-8
シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ7-13ア
ラルキル基又は置換基を有していてもよい含窒素ヘテロ
環で置換されたＣ1-3 アルキル基を表し、 Ｒ4 は、水素原子又はＲa Ｒb Ｒc Ｓｉ基を表し、
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc は、同一又は相異なって、Ｃ1-6 アル
キル基、Ｃ3-8 シクロアルキル基又はフェニル基を表
す。Ｙ1 は、置換基を有していてもよいＣ1-20アルキル
基、置換基を有していてもよいＣ1-20アルケニル基、置
換基を有していてもよいＣ3-8 シクロアルキル基、置換
基を有していてもよいアリール基、又は下記一般式
（ａ） 【化４】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＸは前記と同じ意味を表し、Ｓ
ｕｂは、Ｃ1-6 アルキル基、ハロゲン原子又はＣ1-6 ア
ルコキシ基を表し、ｐは０又は１〜４の整数を表す。）
で表される基を表す。また、＊は不斉炭素原子であるこ
とを表す。但し、Ｒ3 が水素原子で、Ｙ1 がＣ1-20アル
キル基又は３，４，５−トリメトキシフェニル基である
化合物、及びＲ3 がベンジル基で、Ｙ1 が３，４，５−
トリメトキシフェニル基である化合物を除く。〕で表さ
れる光学活性ピペラジン化合物。 - 【請求項３】一般式（１−２） 【化５】 〔式中、Ｒ5 は、水素原子，Ｃ1-6 アルキル基，Ｃ3-8
シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ7-13ア
ラルキル基又は置換基を有していてもよい含窒素ヘテロ
環で置換されたＣ1-3 アルキル基を表し、 Ｒ6 は、水素原子又はＲa Ｒb Ｒc Ｓｉ基を表し、
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc は、同一又は相異なって、Ｃ1-6 アル
キル基、Ｃ3-8 シクロアルキル基又はフェニル基を表
す。Ｙ2 は、置換基を有していてもよいＣ1-20アルキル
基、置換基を有していてもよいＣ1-20アルケニル基、置
換基を有していてもよいＣ3-8 シクロアルキル基、置換
基を有していてもよいアリール基、又は下記一般式
（ａ） 【化６】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｘ，Ｓｕｂ及びｐは前記と同じ意
味を表す。）で表される基を表す。また、＊は不斉炭素
原子であることを表す。但し、Ｒ5 がベンジル基で、Ｙ
2 が４−メトキシフェニル又は３，４，５−トリメトキ
シフェニル基である化合物を除く。〕で表される光学活
性ピペラジン化合物。 - 【請求項４】一般式（１−３） 【化７】 〔式中、Ｒ7 は、水素原子，Ｃ1-6 アルキル基，Ｃ3-8
シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ7-13ア
ラルキル基又は置換基を有していてもよい含窒素ヘテロ
環で置換されたＣ1-3 アルキル基を表し、 Ｒ8 は、水素原子又はＲa Ｒb Ｒc Ｓｉ基を表し、
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc は、同一又は相異なって、Ｃ1-6 アル
キル基、Ｃ3-8 シクロアルキル基又はフェニル基を表
す。Ｙ3 は、置換基を有していてもよいＣ1-20アルキル
基、置換基を有していてもよいＣ1-20アルケニル基、置
換基を有していてもよいＣ3-8 シクロアルキル基、置換
基を有していてもよいアリール基、又は下記一般式
（ａ） 【化８】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｘ，Ｓｕｂ及びｐは前記と同じ意
味を表す。）で表される基を表す。〕で表される、ピペ
ラジン環上に不斉炭素原子を有する光学活性ピペラジン
化合物。 - 【請求項５】一般式（２） 【化９】 〔式中、Ｒ9 ，Ｒ10は、それぞれ独立して水素原子又は
アラルキル基を表し、Ｒ 11は、水素原子又はＲa Ｒb Ｒ
c Ｓｉ基を表し、Ｒa ，Ｒb ，Ｒc は、同一又は相異な
って、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-8 シクロアルキル基又は
フェニル基を表す。また、＊は不斉炭素原子であること
を表す。〕で表される光学活性ピペラジン化合物。 - 【請求項６】一般式（３） 【化１０】 （式中、Ｒ’”は、水素原子又は低級アルキル基を表
し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）で表される
光学活性ピペラジン化合物に、一般式Ｒ12−Ｖ1 （Ｒ12
は、アラルキル基を表し、Ｖ1 はハロゲン原子を表
す。）で表されるアラルキルハライドを作用させて、一
般式（４）又は（４’） 【化１１】 （式中、Ｒ’”及び＊は前記と同じ意味を表し、Ｒ12は
アラルキル基を表す。）で表される化合物を得る工程
と、 前記一般式（４）又は（４’）で表される化合物に還元
剤を作用させて、一般式（５） 【化１２】 （式中、Ｒ12は前記と同じ意味を表し、＊は不斉炭素原
子であることを表す。）で表される化合物を得る工程
と、 前記一般式（５）で表される化合物に、式Ｒ13−Ｖ
2 （式中、Ｒ13は、Ｒa Ｒ b Ｒc Ｓｉ基を表し、Ｒa ，
Ｒb ，Ｒc は、同一又は相異なって、Ｃ1-6 アルキル
基、Ｃ3-8 シクロアルキル基又はフェニル基を表し、Ｖ
2 はハロゲン原子を表す。）で表される化合物を作用さ
せることにより、一般式（６） 【化１３】 （式中、Ｒ12，Ｒ13は前記と同じ意味を表し、＊は不斉
炭素原子であることを表す）で表される化合物を得る工
程と、 前記一般式（６）で表される化合物を脱保護する工程を
有する、 一般式（７） 【化１４】 （式中、Ｒ13は前記と同じ意味を表し、＊は不斉炭素原
子であることを表す。）で表される光学活性ピペラジン
化合物の製造方法。 - 【請求項７】前記一般式（７）で表される化合物に、Ｙ
4 Ｘ4 −Ｖ4 （式中、Ｘ4 は、カルボニル基又はスルホ
ニル基を表し、Ｙ4 は、置換基を有していてもよいＣ
1-20アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-20アル
ケニル基、置換基を有していてもよいＣ3-8 シクロアル
キル基、置換基を有していてもよいアリール基を表し、
Ｖ4 はハロゲン原子を表す。）で表される化合物を作用
させる工程を有する、一般式（８） 【化１５】 （式中、Ｘ4 ，Ｙ4 及び＊は、前記と同じ意味を表
す。）で表される光学活性ピペラジン化合物の製造方
法。 - 【請求項８】前記一般式（７）で表される化合物に、式
Ｚ−Ｌ（式中、ＺはＮ−保護基を表し、Ｌは脱離基を表
す。）で表される化合物を作用させることにより、一般
式（９） 【化１６】 （式中、Ｚ，Ｒ13及び＊は前記と同じ意味を表す。）で
表される化合物を得る工程と、 前記一般式（９）で表される化合物に、Ｙ5 Ｘ5 −Ｖ5
（式中、Ｘ5 は、カルボニル基又はスルホニル基を表
し、Ｙ5 は、置換基を有していてもよいＣ1-20アルキル
基、置換基を有していてもよいＣ1-20アルケニル基、置
換基を有していてもよいＣ3-8 シクロアルキル基、置換
基を有していてもよいアリール基を表し、Ｖ5 はハロゲ
ン原子を表す。）で表される化合物を作用させることに
より、一般式（１０） 【化１７】 （式中、Ｘ5 ，Ｙ5 ，Ｚ，Ｒ13及び＊は前記と同じ意味
を表す。）で表される化合物を得る工程と、 前記一般式（１０）で表される化合物を脱保護する工程
を有する、 一般式（１１） 【化１８】 （式中、Ｘ5 ，Ｙ5 ，Ｒ13及び＊は前記と同じ意味を表
す。）で表される光学活性ピペラジン化合物の製造方
法。 - 【請求項９】一般式（７） 【化１９】 （式中、Ｒ13は前記と同じ意味を表し、＊は不斉炭素原
子であることを表す。）で表される化合物に、塩基の存
在下に、一般式（ｂ） 【化２０】 （式中，Ｓｕｂは、Ｃ1-6 アルキル基、ハロゲン原子又
はＣ1-6 アルコキシ基を表し、ｐは０又は１〜４の整数
を表し、ｎは１又は２を表す。）で表される化合物を作
用させることを特徴とする、一般式（８’） 【化２１】 （式中，Ｓｕｂ，Ｒ13，ｐ及びｎは前記と同じ意味を表
す。）で表される化合物の製造方法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11058704A JP2000007664A (ja) | 1998-04-22 | 1999-03-05 | 光学活性ピペラジン化合物、その中間体及びそれらの製造方法 |
| PCT/JP1999/003527 WO2001002371A1 (fr) | 1999-03-05 | 1999-06-30 | Composes de piperazine optiquement actifs, leurs intermediaires de preparation et procedes d'obtention des deux |
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|---|---|---|---|
| JP11235998 | 1998-04-22 | ||
| JP10-112359 | 1998-04-22 | ||
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ID=27296654
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|---|---|---|---|
| JP11058704A Pending JP2000007664A (ja) | 1998-04-22 | 1999-03-05 | 光学活性ピペラジン化合物、その中間体及びそれらの製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004022548A1 (ja) * | 2002-09-05 | 2004-03-18 | Toray Fine Chemicals Co,. Ltd. | オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の製造方法 |
| JP2004115510A (ja) * | 2002-09-05 | 2004-04-15 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | ピペラジン誘導体の製造方法 |
| US7524848B2 (en) * | 2006-03-23 | 2009-04-28 | Amgen Inc. | Diaza heterocyclic amide compounds and their uses |
| US20190055205A1 (en) * | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Purdue Research Foundation | New Methods for 1,4-Diazo N-Heterocycle Synthesis |
-
1999
- 1999-03-05 JP JP11058704A patent/JP2000007664A/ja active Pending
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