WO2004022548A1 - オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の製造方法 - Google Patents

オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2004022548A1
WO2004022548A1 PCT/JP2003/011204 JP0311204W WO2004022548A1 WO 2004022548 A1 WO2004022548 A1 WO 2004022548A1 JP 0311204 W JP0311204 W JP 0311204W WO 2004022548 A1 WO2004022548 A1 WO 2004022548A1
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carbon atoms
piperazine derivative
oxycarbonyl
optically active
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PCT/JP2003/011204
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French (fr)
Inventor
Masao Morimoto
Haruyo Sato
Original Assignee
Toray Fine Chemicals Co,. Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an oxycarbonyl derivative by oxicarponylating a piperazine derivative.
  • a piperazine derivative represented by the general formula (1) is converted to an oxypropyl group to obtain a compound represented by the general formula (2)
  • R 1 R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iii) a carbon atom having 1 to 4 carbon atoms.
  • a halogen group V) a carboxyl group, V i) a carbamoyl group, V ii) an N-alkyl carbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, wherein X represents i ) An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; ii) an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms; iii) an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms; i V) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in which the aromatic ring is unsubstituted An alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or an aralkyl group substituted with a halogen group; V) an aromatic ring is unsubstituted, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a halogen group Represents any of the aryl groups substituted with RR 2 ,
  • benzyloxycarbonylation (Z-formation) is performed with benzoyl carbonate in aqueous sodium carbonate solution.
  • Z-formation was performed using 1.3 eq. Of ZC1 for the amino group of kanamycin A sulfate.
  • ZC1 was used in an amount of 0.25 mol times as much as that of 2-methylpiperazine. It is carried out in a dichloromethane solvent under the extremely low temperature of C. In this case, in order to suppress the side reaction due to ZC1, a larger amount of 2-methylpiperazine as a substrate is used than at ZC1, and the reaction is carried out at a very low temperature. It was 21% based on the substrate. When an expensive substrate such as an optically active substance is used, a method in which the molar ratio of the substrate / ZC 1 is larger than 1 is economically disadvantageous. Further, J. Chem. Soc., Perkin Trans.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a oxycarbonyl-substituted piperazine derivative at a high yield by oxycarbonylation of a piperazine derivative.
  • DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors diligently studied a method for producing an oxycarbonyl-substituted piperazine derivative for oxycarbonylation of a piperazine derivative, and completed the present invention. That is, the present invention provides a compound of the general formula (2) wherein the piperazine derivative represented by the general formula (1)
  • R 1 R 2 , R 3 , and R 4 may be the same or different; i) a hydrogen atom; ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; iii) a carbon atom having 1 to 4 carbon atoms.
  • the aromatic ring represents any of an unsubstituted, alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an aryl group substituted with a halogen group, but RR 2 , R 3 , R Except when all 4 are hydrogen atoms. ).
  • a process for producing an oxycarbonyl-substituted piperazine derivative which comprises using an organic solvent having a water content of 15% by weight or less when producing the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative represented by the formula (1).
  • the oxycarbonyl-substituted piperazine derivatives in the present invention include racemic forms and optically active forms.
  • RR 2 , R 3 , and R 4 may be the same or different; i) a hydrogen atom; ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; iii) an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. Iv) a halogen group, V) a lipoxyl group, V i) a rubamoyl group, V ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the form of an N-alkyl rubamoyl group. Except when all of 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms.
  • Piperazine derivatives substituted with 1 to 4 substituents examples thereof include 2-methylbiperazine, 2-ethylpiperazine, and 2,3-dimethylpiperazine.
  • the piperazine derivative may be in a free state or may form a salt.
  • tartrate P—, P′—ditoluoyltartaric acid (PTTA) salt, o—, o′—ditoluoyltartaric acid (OTTA) salt, dibenzoyltartaric acid (DBTA) salt, p—, p′—dianisoletartaric acid (DATA)
  • PTTA ditoluoyltartaric acid
  • DBTA dibenzoyltartaric acid
  • DATA dibenzoyltartaric acid
  • Benzoic acids such as tartaric acids such as salts, benzoates, 3,5-dinitrobenzoates, 1,3-benzenedicarboxylates, phenol salts such as phenols, nitrophenols, resorcinols, and catechols
  • Mineral acid salts such as hydrochloric acid, sulfate, nitrate and phosphate, and metal halide salts
  • RRRR 4 may be the same or different; i) a hydrogen atom; ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; iii) an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; i V) halogen V) a lipoxyl group, V i) a rubamoyl group, V ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in an N-alkyl rubamoyl group, wherein X represents i) carbon number An alkyl group having 1-4, ii) an alkenyl group having 2-4 carbon atoms, i ii) an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, i V) an aralkyl group in which the aromatic ring is unsubstituted, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a halogen group.
  • X is preferably a tert-butyl group or a benzyl group.
  • Specific examples include 1-methoxycarbonyl 2-methylbiperazine, 1-methoxycarbonyl 3-methylbiperazine, 2-ethyl-1-methoxycarbonylbiperazine, 1-ethoxy-l-potanol 2-methylpiperazine, 1-tert-butoxy Carbonyl-2-methylbiperazine, 1 tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazine, 1-tert-butoxycarbonyl-2,3-dimethylpiperazine, 1-tert-butoxycarbonyl-2-methoxy-3-methylbiperazine, 1-vinylo Xycarponylpiperazine, 1-vinyl-2-methylpiperazine, 1-vinyl-3-methylpiperazine, 1-aryloxyl-propirylbiperazine, 1-allyloxyxyponyl-2-methylpiperazine, 1-allyloxyl-propionyl-3-methylpiperazine, 1-1 Methylpro Nyloxycarbonyl 2-methyl
  • the reactants used for the oxycarbonylation include "PROTECT IVE GROUP SIN ORGN ICS YNRTHE SIS” TH I RD ED ITI ON (JOHN WI LEY & SONS INC, 1999), p. 531, can be used.
  • X is i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, ii) an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, iii) an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, i) an aromatic ring is unsubstituted, An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyl group substituted with a halogen group, and V) an aromatic ring is unsubstituted, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and having 1 to 4 carbon atoms.
  • 4 represents an alkoxy group or an aryl group substituted with a halogen group.
  • Dichlorodicarbonate represented by benzyl, etc. dimethyldicarbonate, dimethyldicarbonate, di-tert-butyldicarbonate (DiBoc;), diphenoxydicarbonate, dibenzyloxycarbonate And dicarbonate esters such as benzyl carbonate and ethyl ethyl carbonate, and di-tert-butyl diphenyl carbonate (DiBoc). It is.
  • the addition amount is usually 0.9 to 1.2 mol, preferably 0.95 to 1.1 mol, and more preferably 0.98 to 1.1 mol, based on the starting piperazine derivative. 1.05 mole. If it is 1 mol or more, the reactant is more likely to bind to the two nitrogens of the piperazine derivative, while if it is less than 1 mol, the piperazine derivative may remain as unreacted raw material . Therefore, it is preferable to change the amount used according to the purpose.
  • the conditions for adding the reactants are generally added dropwise at a temperature in the range of 25 to 60 ° C, preferably -10 to 40 ° (:, more preferably 15 to 30 ° C).
  • the addition time may be adjusted according to the temperature, and is not particularly limited. However, it is usually 1-2 hours.
  • the organic solvent used in the reaction may or may not be dissolved in water, but preferably has a mutual solubility with water at 20 ° C of 1% by weight or more.
  • the moisture content of the organic solvent used for the reaction can be generally determined using a Karl Fischer moisture meter.
  • the water content used in the present invention means not only the ratio of water uniformly dissolved in the organic solvent but also the ratio of water forming a two-phase system by separating from the organic solvent. are doing.
  • water-toluene-based and water- 1-butanol-based water may be present in the lower layer and organic solvent may be present in the upper layer.
  • organic solvents include methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, 1-pentanol, 2-pentanol, and iso-pentanol.
  • ethers such as gechel ether, diisopropyl ether, di-n-propyl ether, 1,4-dioxane, 1,3-dioxan
  • Alcohols such as 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, iso-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, and iso-pentanol; and more preferably, methanol, etafur, 1 Alcohols such as monopropanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, and isobutanol.
  • the solvents used here may be used alone or as a mixed solvent of a plurality of organic solvents. Further, the solvent containing water may be a uniform solution or may be phase-separated, but it is more preferable that the solvent is in a homogeneous solution state.
  • the amount of the organic solvent used is not particularly limited, but is usually used so that the concentration of the piperazine derivative before adding the reactant is 5 to 20% by weight.
  • a basic compound is often added in oxycarbonylation in order to capture hydrochloric acid by-produced.
  • addition of a basic compound is an effective means. That is, when the piperazine derivative is oxycarponylated, a basic compound may be allowed to coexist in the reaction system.
  • nitrogen-containing compound there is no particular limitation on the nitrogen-containing compound to be allowed to coexist, but specific examples include pyridine, ⁇ -picoline,) 3-picoline, ⁇ -picoline, 2-ethylpyridin, 3-ethylpyridin, 4-ethylpyridin, and 2- ⁇ -propylpyridine. , 3- ⁇ -propylpyridine, 4- ⁇ -propylpyridine, 2-isopropylpyridine, 2-phenylpyridine, 2-vinylpyridine, 3-aminopyridine, 2-hydroxypyridine,
  • the aromatic nitrogen-containing compound is preferred in that it has an ability to moderately activate the oxypropylating agent. That is, since aromatic nitrogen-containing compounds are weaker in basicity than aliphatic nitrogen-containing compounds represented by triethylamine and the like, they do not excessively activate the oxidizing agent, It can be said that side reactions such as simultaneous oxycarbonylation of two nitrogen atoms of the derivative are unlikely to occur.
  • the basic compound may be used by adding it to the solution of the piperazine derivative before adding the oxycarbonylating agent, or may be added to the solution of the piperazine derivative after mixing with the oxycarbonyl compound. Is also good.
  • the raw material of the piperazine derivative used for the oxycarbonylation described above may be either a racemate or an optically active substance, and those produced by various methods can be used.
  • optically active piperazine derivatives which are useful as raw materials for pharmaceuticals, can be obtained by using techniques such as optical resolution from chemically synthesized racemic piperazine derivatives. Can be manufactured.
  • a diastereomer salt of a racemic piperazine derivative and an optically active acidic compound (hereinafter, referred to as an optical resolving agent) is formed.
  • an optical resolving agent an optically active acidic compound
  • the R-form and the S-form can be separated by utilizing the solubility difference of the diastereomer salt.
  • the diastereomer monosalt thus obtained can be converted to a high-purity product with an optical purity of at least 99% e e. By repeating crystallization.
  • the salt obtained can be decomposed with an acid or alkali to recover the desired optically active substance from the diastereomer monosalt.
  • Japanese Laid-Open Patent Publication No. 1-149977 discloses that the ratio of optically active tartaric acid to 1-methylpiperazine is 1 to 10 mole times, preferably 2 mole times. It describes how to do this. Also, in the method of Japanese Patent No. 0332574, water Z
  • the piperazine derivative used in the present invention may be of various shapes, such as liquids and solids, and in particular, in the latter case, various shapes from lumps to pellets can be used.
  • the raw material of the racemic piperazine derivative When the raw material of the racemic piperazine derivative is converted into an optically active substance by the method of optical resolution, it may be in the form of a liquid or a solid, and the piperazine derivative may be used in a free state or with an optical resolving agent.
  • Optically active carboxylic acids and derivatives thereof, and optically active amino acids and derivatives thereof can be used as the optical resolving agent.
  • optically active tartaric acid such as L-tartaric acid, D-tartaric acid, 0,0'-di-p-toluoyl-L_tartaric acid, 0,0'-di-toluoyl-L-tartaric acid, 0,0 '—Dibenzoyl-L-tartaric acid, 0, 0, di-p-anisyl-L-tartaric acid, 0,0, di-p-toluoyl D-tartaric acid, 0,0' —di-o-toluoyl D-tartaric acid, 0,0 'dibenzoyl-D-tartaric acid, 0, ⁇ '-di-p-anisyl-D-optically active tartaric acid derivative such as tartaric acid, L-malic acid, optically active malic acid such as D-malic acid,
  • optically active aspartic acid derivatives Preferred are optically active carboxylic acids and derivatives thereof, and particularly preferred are optically active tartaric acids and derivatives thereof.
  • Various types of optically active tartaric acid can be used from natural products to synthetic products, and any of D-tartaric acid and L-tartaric acid may be used.
  • the amount of the optically active resolving agent used here is determined from the molar balance between the acid and the base. Since the piperazine derivative used in the present invention is a diacid base, when the optically active resolving agent is a dibasic acid, the amount of the optically active resolving agent used is usually 0.1 relative to the piperazine derivative.
  • the molar ratio is from 1.5 to 1.5 times, preferably from 0.2 to 1.3 times, and more preferably from 0.3 to 1.2 times.
  • the use of an optically inactive acid described in Japanese Patent Application Laid-Open Publication No. 2002-80459 can reduce the amount of the optically active resolving agent used. Within this range, the amount of waste generated can be reduced compared to the method described in the known literature, which is more advantageous in terms of cost.
  • lower carboxylic acids and mineral acids can be used.
  • the lower carboxylic acid refers to a carboxylic acid having 1 to 4 carbon atoms, specifically, acetic acid, propionic acid, and butyric acid, and preferably acetic acid.
  • the mineral acids include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid and the like, preferably hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the amount of the optically inactive acid to be used is generally 0.1 to 2.0 mol times, preferably 0.3 to 1.5 mol times, more preferably 0.5 to 1.5 mol times with respect to the piperazine derivative. It is 0 times.
  • the solvent is preferably a water-containing solvent containing water, and the proportion of water in the solvent is preferably 50% by weight or more, more preferably 80% by weight. % By weight or more, particularly preferably when the solvent is water only.
  • various organic solvents can be used as a component other than water, but an organic solvent having a mutual solubility with water at 20 ° C. of 3% by weight or more is preferable.
  • the system When the mutual solubility is 3% by weight or less, heat dissolution during optical resolution When the diastereomer salt is formed by this, the system may be non-uniform, and thereafter, the optical purity of the diastereomer salt obtained by crystallization may be extremely low.
  • organic solvents having a mutual solubility of 3% by weight or more include alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol and isobutanol, and methyl- Examples include ethers such as t_butyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane, and ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone.
  • ethers such as t_butyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane
  • ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone.
  • methanol, ethanol, 1-propanol, and isopropanol are used. And particularly preferably methanol.
  • the solvent system it is preferable to select a system in which the solubility ratio of the two diastereomeric monosalts formed from the racemic piperazine derivative and the optical resolving agent is 3 or more.
  • the solubility values in the table represent the amount dissolved in 100 g of solvent (g / 100 g—solvent).
  • the solubility ratio is defined as the solubility (R-D salt) / solubility (S_D salt).
  • S-D salt means (S)-2-methylpiperazine and D-tartaric acid salt
  • R-D salt means (R)-2-methylpiperazine and D-tartaric acid salt.
  • the solubility ratio that is, the value of (R-D salt solubility) / (S-D salt solubility) is 3 or more.
  • Solvents are preferred, more preferably the proportion of water is at least 60% by weight, even more preferably Has a water content of 80% by weight or more.
  • the main component of the solvent is water, which is advantageous when considering the solubility difference between the two types of salts formed in the system. .
  • the amount of the aqueous solvent used is 0.3 to 10.0 times by weight, preferably 0.4 to 8 times by weight, more preferably 0.5 to 4.0 times by weight of the racemic 2-methylpiperazine. Weight times. If the amount of the solvent used is too large, the salt concentration will decrease and the amount of diastereomer monosalt obtained will decrease, resulting in lower productivity. On the other hand, if the amount is too small, the stirring operability is deteriorated and the quality such as optical purity is lowered. In particular, in the range of 0.5 to 4.0 times by weight, the amount of solvent to be recycled can be minimized, and ports and waste liquid at the time of recovery can be reduced, which is advantageous in terms of industrialization.
  • the preparation method may be that racemic 2-methylpiperazine, an optically active resolving agent, a lower carbon acid or a mineral acid may be simultaneously charged, or they may be charged sequentially with time.
  • racemic 2-methylpiperazine and an optically active resolving agent may be dissolved in a solvent in advance and then mixed, or only one of them may be dissolved in the solvent and then added.
  • An advantageous method can be adopted in terms of operability.
  • the temperature is not particularly limited, and various methods can be adopted. Generally, the temperature of the heating aging is in the range of 40 to 100 ° C.
  • racemic-2-methylpiperazine each of the optically active resolving agents may be dissolved in water, mixed, added with acetic acid, and then heated to 70 to 80 ° C. After dissolving racemic 2-methylpiperazine in water, the temperature may be raised to 70 to 80 ° C, and then an aqueous solution of an optically active resolving agent and acetic acid may be added in this order. After mixing racemic 2-methylpiperazine, an optically active resolving agent, acetic acid, and water, the temperature may be raised to 70 to 80 ° C.
  • the state of the reaction system varies depending on the amount of the solvent used, and may be either a slurry or a homogeneous solution, but is preferably a homogeneous solution.
  • a homogeneous solution lower the temperature, add seed crystals and ripen sufficiently, then lower the temperature.
  • the temperature is generally between 0 and 30 ° C, preferably between 5 and 25 ° C. Sura In this case, it is necessary to raise the temperature to the solvent reflux temperature and allow sufficient aging time at that temperature. Generally, it is 0.5 to 12 hours, more preferably 1 to 12 hours.
  • the salt of the optically active 2-methylpiperazine and the optically active resolving agent thus obtained can be recrystallized to obtain an optically active 2-methylpiperazine having a high optical purity of 99.0% ee. Or more. .
  • the solvents used for the two optical resolutions have the same composition. This eliminates the need to adjust the solvent composition during recycling, allows simple and quick operation, and is extremely significant in industrial processes.
  • the diastereomer salt of an optically active piperazine derivative and an optical resolving agent can be used in the form of a salt for the oxypropionylation reaction.However, the optically active piperazine derivative can be used as a free state for the oxycarponylation by dissolution. You can also. Preferable is a method of oxocarponylation after desalting.
  • the precipitated diastereomer salt can be separated from the diastereomer monosalt in the mother liquor by a filtration operation.
  • a method for recovering an optically active nitrogen-containing compound from a diastereomer monosalt isolated as a crystal a method of extracting with an organic solvent in an aqueous alkaline solution is known.
  • optically active 2-methylpiperazine obtained by the optical resolution method using optically active tartaric acid and the optically active 2-methylpiperazine As a method for recovering perazine, sodium hydroxide / hydration power is generally used.
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. 3-2793975 and Japanese Patent No. 3032547 recover (+) — 2-methylbiperazine using sodium hydroxide.
  • the total yield from the precipitation step to the desalination step is 57%).
  • a diastereomer salt is subjected to desalting using 2.6 times the molar amount of sodium hydroxide, and then distilled under reduced pressure to obtain (R) — 2-Methylpiperazine is obtained.
  • the total yield from the salting step to the distillation step is 71.0%. Assuming that the distillation yield is 90%, the yield in the salting step is 78.8%.
  • Japanese Patent Application Laid-Open Publication No. 2001-131157 reports an example of performing salt-decomposition using potassium hydroxide. It was as wide as 89-14.4 moles, and the yield in the salt-removal step was 71-75%.
  • a method for recovering an optically active amine from a diastereomer salt comprising an optically active amine and an optically active carboxylic acid or an optically active sulfonic acid an alcohol solution containing 6 to 50% by weight of water and an alkali metal hydroxide are used.
  • a method for isolating a free amine from an alcohol layer by contacting in the presence of an alcohol is known (Japanese Patent No. 3312549).
  • the moisture content of the salt of optically active 2-methylpiperazine and N-benzenesulfonyl L-aspartic acid or the salt of 3-hydroxypyrrolidine and p_toluenesulfonyl-L_phenylalanine is 7% by weight.
  • sodium hydroxide is added in a 30% alcohol solvent to recover optically active nitrogen-containing compounds at a high recovery rate of 97% or more.
  • Japanese Patent No. 31224554 discloses that inorganic alkali is dissolved in an alcohol solution in which 5 to 40% by weight of water coexists with crystals of optically active amine and optically active tartrate. A method has been reported for contacting and recovering optically active tartaric acid as an inorganic salt.
  • the optically active piperazine is formed according to a different principle from the method using an alkali metal salt.
  • the derivative can be recovered. That is, the alkaline earth metal salt of optically active tartaric acid has low solubility and precipitates as crystals. That is, when an alkaline earth metal salt is used, the optically active piperazine derivative is present in the mother liquor, and the optically active tartaric acid as an optical resolving agent can be separated as crystals. With this method, no extraction method is required, and a recovery rate of 100% can be achieved in principle.
  • Altar power of tartaric acid obtained when salt is dehydrated using hydroxide of alkaline earth metal Solubility of earth metal salt is 1.22% of magnesium tartrate (26 ° C), tartaric acid of lusidium 0.029% (25 ° C), 0.18% strontium tartrate (25 ° C), 0.028% barium tartrate (21 ° C), all of which are poorly soluble salts.
  • the solubility of the alkali metal tartaric acid salt obtained by salting with an alkali metal hydroxide is 30% sodium tartrate (24 ° C) and 40% potassium tartrate (15.6 ° C ) And a readily soluble salt.
  • the alkali metal salt of tartaric acid which is generated when an alkali metal hydroxide is used, is dissolved in water. Therefore, separation from an optically active piperazine derivative is not possible in a solvent containing 50% by weight or more of water. Is virtually impossible.
  • a salt of an alkaline metal or a salt of an alkaline earth metal can be used.
  • the former can be exemplified by sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the optical resolving agent is optically active tartaric acid, a method using an alkaline earth metal is more advantageous.
  • the salt of the alkaline earth metal to be used is not particularly limited, and examples thereof include hydroxides, halides and sulfates of alkaline earth metals.
  • hydroxides such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide, strontium hydroxide, and barium hydroxide
  • chlorides such as magnesium chloride, calcium chloride, strontium chloride, and barium chloride, magnesium bromide, and calcium bromide Bromide such as strontium bromide and barium bromide
  • sulfates such as magnesium sulfate, calcium sulfate, strontium sulfate and barium sulfate
  • carbonates such as magnesium carbonate, calcium carbonate, strontium carbonate and barium carbonate.
  • hydroxides, chlorides, and sulfates are preferably hydroxides, chlorides, and sulfates, particularly preferably hydroxides and sulfates, more preferably hydroxides, and particularly preferably calcium hydroxide.
  • the shape of the calcium hydroxide there is no particular limitation on the shape of the calcium hydroxide, and it may be powdery or granular, or may be a slurry such as water.
  • the amount of the alkaline earth metal salt to be used is generally 0.5 to 3.0 mole times with respect to the optically active tartaric acid in the salt of the optically active piperazine derivative and the optically active tartaric acid to be decomposed. Is 0.8 to 2.0 times by mole, and more preferably 1.0 to 1.5 times by mole.
  • the alkaline earth metal salt may be added to an aqueous solution of a salt of an optically active pyrazine derivative and an optically active tartaric acid, or a salt of an optically active pyrazine derivative and an optically active tartaric acid may be added to an aqueous slurry of hydroxylation power calcium. good.
  • the addition of the alkaline earth metal salt is usually performed at a temperature in the range of 0 to 90 ° C, but it is preferable to perform the addition at around room temperature in terms of operability and safety.
  • the piperazine derivative When the piperazine derivative is readily soluble in water, it is usually necessary to carry out the salt dissolution in a solvent containing 50% by weight or more of water. It is 1 to 10 times by weight, preferably 1 to 7 times by weight, and more preferably 2 to 5 times by weight, relative to the product and the salt of optically active tartaric acid. If the amount of the solvent is too small, the concentration of the slurry of the optically active tartaric acid alkaline earth metal salt generated by the salt solution is too high, resulting in poor stirring and insufficient salt solution. Too much In addition, the amount of the salt of the optically active piperazine derivative and the optically active tartaric acid decreases, which is economically disadvantageous in terms of production efficiency.
  • the optically active piperazine derivative released by the salt solution can be extracted into the organic solvent layer using an organic solvent.
  • organic solvents include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, 0-xylene, m-xylene, p-xylene, ethylbenzene, n-propylbenzene, isopropylbenzene, mesitylene, n-pentane, n- Aliphatic hydrocarbons such as xane, n-heptane, n-octane, n-nonane, n-decane, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, 1-pentanol, 2-pentanoyl Alcohols such as benzene, alcohol, isopropyl ether, etc., ethers such as getyl ether, di-n-propyl ether, diis
  • the recovery of the piperazine derivative can be increased by repeating the extraction operation.
  • Desalting is usually carried out in the range of around room temperature to 100 ° C, preferably in the range of 30 ° C to 100 ° C, more preferably in the range of 50 ° C to 100 ° C. If the temperature is too low, there is a danger of insufficient salt solution.
  • the time required for desalination is 1 to 24 hours. The longer the time, the higher the solution yield, but it is disadvantageous in terms of productivity, so it is usually carried out in the range of 1 to 12 hours. Good.
  • impurities represented by the general formulas (5) to (8) are present in the oxycarborubiperazine derivative produced by oxycarbonylation.
  • the purity of the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative may be as low as 90% or less of the liquid area due to the mixture of the piperazine derivative represented by the general formulas (5) to (8) or alcohol.
  • the piperazine derivative represented by the general formula (5) is an impurity generated by a side reaction in which two nitrogen atoms are oxycarponylated together, and is represented by the general formulas (6) and (7) Piperazine derivatives are impurities presumed to have been formed via decarboxylation of the oxycarbonyl substituent.
  • the alcohol represented by the general formula (8) is presumed to be an impurity obtained by hydrolyzing the oxylponylating agent.
  • the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative represented by the general formula (2) obtained by oxycarbonylation of the piperazine-substituted product represented by the general formula (1) according to a general method includes the general formula (5) )
  • the obtained oxycarbonyl-substituted piperazine derivative can be easily converted to a high-purity oxycarbonyl-substituted piperazine derivative by providing a purification step represented by crystallization, washing, and / or distillation. It is possible.
  • the obtained oxycarbonyl-substituted piperazine derivative is a solid, it can be purified by ordinary crystallization.
  • the oxycarbonyl substituent is unstable to an acid such as t er t -butoxycarbonyl group, purification by crystallization is desirable.
  • the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative is a liquid, or when the oxycarbonyl substituent is stable against an acid such as a benzyloxycarbonyl group, it can be purified by the following washing step. .
  • the piperazine derivative represented by the formula (5) and the alcohol represented by the formula (8) are neutral compounds, and are washed with an organic solvent to give an oxycarbonyl represented by the formula (2). It is relatively easy to remove from substituted piperazine derivatives.
  • a reaction solution containing the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative represented by the general formula (2) is converted into an acidic aqueous solution by adding an acid, and the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative is converted into an acid salt.
  • the hydrochloride is distributed to the aqueous layer side. Therefore, the impurities represented by the general formulas (5) and (8) are extracted to the organic solvent layer side and substituted with oxycarbonyl. This is a method of removing from a reaction solution containing a piperazine derivative.
  • the method for preparing the acidic aqueous solution is not particularly limited, but it is simple to add a mineral acid to the synthesis reaction solution containing the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative represented by the general formula (2), and to carry out the reaction. is there. Hydrochloric acid, sulfuric acid, or the like is preferably used as the mineral acid, and the reaction is carried out at a pH of 3 or less. If the pH is large, the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative represented by the general formula (2) is less likely to form an acidic salt, so that it is distributed in the organic solvent during washing and causes a decrease in recovery.
  • the concentration of the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative in the acidic aqueous solution is usually in the range of 5 to 40% by weight, preferably in the range of 10 to 30% by weight, more preferably 15 to 30% by weight. In the range of ⁇ 25% by weight.
  • the organic solvent used in the washing step is not particularly limited as long as it is industrially available.However, in consideration of the recovery of the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative at the time of extraction, water and water at 20 are considered. Those having a mutual solubility of 10% or less are preferably used.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, and ethylbenzene, 1-butanol, 2-butanol-isobutanol, 1-pentanol, 2 -Alcohols such as pentanol, 3-pentanol, 1-hexanol, cyclohexanol, etc., dimethyl ether, ethyl propyl ether, ethyl isopropyl ether, isopropyl ether, isobutyl methyl ether, tert-butyl Ethers such as methyl ether, tetrahydrofuran, etc., 3-hydroxybenzene, tert-butyl methyl ketone, 2- Ketones such as xanone, 3-hexanone, and 2-heptanone are preferred, and are preferably aromatic hydrocarbons and alcohols, and more
  • the amount of the organic solvent used in the washing step is usually 0.3 to 10 times, preferably 1 to 5 times, and more preferably 1 to 3 times the weight of the acidic aqueous solution. It is.
  • the reaction solvent is previously concentrated under reduced pressure or azeotropic distillation. It is possible to improve the recovery rate by distilling off by the above operation. For example, if the reaction solvent dissolves in both water and organic solvents, the acidic aqueous solution is concentrated under a reduced temperature of 50 to 100 ° (: 4 to 100 kPa) to remove the reaction solvent. After the distillation, a washing solvent is added The washing step is usually carried out at a temperature in the range of 0 to 80 ° C, preferably 10 to 60 ° C, more preferably 20 to 40 ° C.
  • the resulting aqueous layer is rendered alkaline by using a commonly used base such as sodium hydroxide / potassium hydroxide to convert the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative into an organic compound. Extract with solvent.
  • the organic solvent used here preferably has a mutual solubility with water of 10% or less at 20 ° C. in consideration of the recovery of the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative during the extraction. Specific examples include the organic solvents previously shown in the washing step, but are preferably aromatic hydrocarbons, and particularly preferably toluene.
  • an inorganic salt typified by sodium chloride, sodium sulfate, or the like may be appropriately added, and the acid salt of the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative may be salted out to increase the recovery.
  • the impurities represented by the general formulas (6) and (7) form an acidic salt in the acidic aqueous solution during the washing step, similarly to the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative represented by the general formula (2). Therefore, it is expected that removal in the cleaning step is difficult.
  • the piperazine derivatives represented by the general formulas (6) and (7) can be removed by distillation.
  • the pitch represented by the general formula (6) Razine derivatives are cut as low-boiling components
  • piperazine derivatives represented by the general formula (7) are cut as high-boiling components.
  • the piperazine derivative represented by the general formula (5) and the alcohol represented by the general formula (8) which were not completely removed in the washing step and remained, were converted into high-boiling components and It can be removed as a low boiling component.
  • the thermal stability of the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative represented by the general formula (2) will be described.
  • the present inventors evaluated and analyzed the thermal stability of the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative represented by the general formula (2) closely, and as a result, it was found that the compound was partially thermally decomposed. In other words, it was found that the oxypropyl group caused decarboxylation by heat. It was confirmed that the stability of this compound was greatly affected by temperature and heating time.
  • 1-benzyloxycarboxyl 3-methylpiperazine with a purity of 99.3 liquid chromatographs has a liquid chromatographic purity of 12 hours at 120 ° C, 160 ° C, and 200 ° C.
  • Benzyl 4-benzyl corresponding to the compound represented by the general formula (7) which is reduced to 99.0 liquid chroma area%, 95.6 liquid chroma area% and 59.7 liquid chroma area%, respectively. It was noticed that oxycarbonyl-2-methylbiperazine increased to 0.2% liquid area, 3.2% liquid area, and 30.7% liquid area, respectively.
  • the benzyloxycarbonyl-substituted piperazine derivative represented by the general formula (2) is more likely to decompose as the heating temperature is higher and the heating time is longer. Therefore, in the distillation step, it is necessary to pay attention to the operating conditions such as temperature and time, and it is preferable to carry out the distillation operation by maximizing the degree of pressure reduction, as low a temperature as possible, and in a short heating time.
  • the temperature in the can is preferably 240 ° C or less.
  • the pressure during distillation is preferably as low as possible. Specifically, the pressure is 1.33 to 1330 Pa. And preferably 1.33 to 133 Pa.
  • the amount of raw materials charged is preferably 1 to 2 or less, more preferably 1/3 or less, and still more preferably 1/4 or less, based on the total volume of the distillation can in order to shorten the heating time. It is. By such a measure, the heat history time of the distillation raw material can be shortened, and the thermal decomposition rate can be reduced.
  • the feed rate of the raw material varies depending on the temperature and internal pressure of the thin-film portion, the size and equipment specifications of the thin-film distillation facility, and the type of the piperazine derivative. It is preferable to optimize the distillation conditions by adjusting the internal pressure, the heat source temperature, and the feed rate of the raw material in accordance with the boiling point of the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative. Specifically, when the heat transfer area that use 0. 005-0 02M 2 thin film distiller, in-can pressure 1. 33 ⁇ ;. 133 P a, raw material feed rate.
  • 2 to 30 L h is It is preferably 1.33 to 133 Pa, and more preferably 5 to 20 L / h.
  • a low-boiling cut is performed at a lower temperature, for example, at 150 ° C., and then the solvent is removed. It is preferable to carry out product distillation after the content of is 2% by weight or less.
  • the distillation step can be carried out using any of the apparatuses, but more preferably a thin-film distillation apparatus. On a laboratory scale, the difference between the two systems is not apparent, but when distillation is performed on an industrial scale, a thin-film distillation system may be more advantageous.
  • the fraction in the latter half of the distillation receives a long-term heat history, so that the contact time with the heating source is minimized in the case of the thin-film distillation apparatus, so the temperature of the heating source is lower than in the case of the batch distillation apparatus. It can be said that it is more suitable for the distillation of thermally unstable high boiling compounds. Therefore, it can be said that it is suitable for distillation of the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative in the present invention.
  • the impurities represented by the general formulas (5) and (8) that could not be removed in the washing step can be removed.
  • the distillation step is more effective when performed in combination with the washing step.
  • a method for measuring the impurities represented by the general formulas (5) to (8) contained in the reaction solution containing the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative represented by the general formula (2), A method for calculating the impurity content based on the area percentage will be described.
  • Liquid chromatography is used to measure the content of impurities in the reaction solution containing the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative represented by the general formula (2).
  • a column of a packing material composed of an octadecyl composition is used as an analytical column for liquid chromatography used for the analysis. Specifically, a capsule pack C 18, 120 A, 5 ⁇ , 4.6 mm ⁇ 150 mm (Shiseido) should be used.
  • the mobile phase is a 5 mM sodium dodecyl sulfate (hereinafter abbreviated as SDS) aqueous solution (pH 2.5, phosphoric acid) nocetonitrile, which is analyzed by a gradient method whose composition changes over time.
  • SDS sodium dodecyl sulfate
  • pH 2.5 phosphoric acid
  • nocetonitrile nocetonitrile
  • the detector uses a UV measurement device, and the detection wavelength is 210 nm. This detection wavelength is very important, and changing the detection wavelength may change the analytical value.
  • the ratio of the absorption sensitivity of the compounds represented by the general formulas (2) and (5) to (8) is 0.6 to 1.
  • the wavelength is preferably 2 to 10 to 230 nm. Perform the analysis at a column oven temperature of 40.
  • the reaction solution containing the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative The content of the impurities represented by the general formulas (5) to (8) is the same as that of the impurities represented by the general formulas (5) to (8) and the oxycarbonyl-substituted piperazine represented by the general formula (2). Based on the total of the conductors, that is, the calculation formula
  • Al, A 2, A 3, A 4 and A 5 are respectively the area percentage of the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative represented by the general formula (2) and the impurity represented by the general formula (5).
  • the content of each impurity can be determined.
  • the total amount of impurities contained in the reaction solution containing the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative obtained by the general formula (2) is ⁇ A2Z (A 1 + A2 + A 3 + A4 + A5) ⁇ X 100 (% ).
  • the oxycarbonyl-substituted piperazine derivative thus obtained is a useful compound as a raw material for a pharmaceutical.
  • benzyloxycarbonylation is abbreviated as Z-formation
  • tert-butoxycarbonylation is abbreviated as Boc-formation.
  • Reaction yield: (content of 1-benzyloxycarbonyl 3-methylbiperazine in reaction solution) / (prepared amount of 2-methylpiperazine) X I 00 (%)
  • reaction yield of 1-tert-butoxycarbone 3-methylpiperazine was calculated according to (the conversion rate X the selectivity) Z100 (%).
  • the analysis of the product content and main by-product content in the reaction solution and the product optical purity analysis were performed by liquid chromatography under different analysis conditions, and the optical purity was determined by the area value of the R-form peak and the S-form peak. Calculated using When the S field is generated selectively, it is calculated according to the following equation.
  • Optical purity (% e e.) ⁇ (Area value of S-form peak-area value of R-form peak) / (area value of S-form peak + area value of R-form peak) ⁇ X I 00 (%)
  • the water content of the organic solvent was measured using a Karl Fischer moisture meter.
  • the target substance 1-benzyloxycarbonyl 3-methylpiperazine was 87.2 area%, impurities were benzyl alcohol 0.52 area%, 1 benzyl-4 1 benzyl 1-area ratio, 1-benzyl-2-methylpiperazine 0.10 area%, 1,4-dibenzyloxycarbonyl 2-methylpiperazine (Solvent toluene was 1.9 area%). Therefore, the total amount of impurities was 12.6 liquid chromatography area%.
  • Example 4
  • the optical purity of the salt was 93.2% e e.
  • the S-form yield in the obtained salt relative to the S-form in the racemic 2-methylbiperazine as charged was 88.0%.
  • Example 1 Example 1 was repeated except that the solvent was changed from 44.7 g of 1-butanol to a mixed solvent (water content: 10.6% by weight) of 5.3 g of water and 40 g of phenol. The reaction was carried out in the same manner as described above. As a result of analyzing the reaction solution stirred at 0 to 5 ° C for 2 hours, the reaction yield of 1-benzyloxycarbonyl-2-methylpiperazine was 82.1% (vs. 2-methylpiperazine). Was. Comparative Example 1
  • Example 4 Same as Example 4 except that the solvent was changed from 44 g of 1-butanol to a mixed solvent of 18 g of water and 27 g of 1-butanol (water content: 40.0% by weight). The reaction was performed as described above. As a result of analyzing the reaction solution stirred at 0 ° C. for 2 hours, the reaction yield of 1-benzyloxyl 3-pipiazine was 51.6% (vs. 2-methylpiperazine). Comparative Example 3
  • Example 7 The reaction was carried out in the same manner as in Example 6, except that the solvent was changed from 44 g of ethanol to a mixed solvent of 22 g of water and 22 g of ethanol (water content: 50.0% by weight) in Example 6. . As a result, the reaction yield of 1-benzyloxycarbonyl-2-methylpiperazine was 37.7% (vs. 2-methylpiperazine).
  • Example 7 the reaction yield of 1-benzyloxycarbonyl-2-methylpiperazine was 37.7% (vs. 2-methylpiperazine).
  • the reaction was carried out as in Example 1. However, after reacting at 0 ° C for 2 hours, aging was carried out at 25 ° C for 12 hours. As a result, the reaction yield of 1-benzyloxycarbonyl-3-methylbiperazine was 85.9% (vs. 2-methylpiperazine). Comparative Example 7
  • Example 9 In the same manner as in Example 9 except that 50.00 g of 1-butanol was changed to 37.56 g of 1-butanol and 12.67 g of water (water content: 25.2% by weight) in Example 9, Experiments. As a result, the conversion of 2-methylpiperazine was 81.6%, and the selectivity for 1-tert-butoxycarbonyl-2-methylpiperazine was 70.9% (reaction yield 57.9). %). Comparative Example 9
  • the reaction solution obtained by the same operation as in Example 2 was concentrated, 31 g of 1-butanol was distilled off under reduced pressure, 30 g of water was added, and the pH was adjusted to 0.8 with 35% hydrochloric acid. .
  • 22 g of toluene was added, and after stirring for 30 minutes, the upper layer was removed, the same amount of toluene was added again, and the same operation was repeated to perform a washing operation.
  • the pH in the reaction solution was adjusted to 11.5 using a 48% aqueous sodium hydroxide solution. At this time, it became cloudy due to the liberated 1-benzyloxycarbonyl-3-methylpiperazine.
  • the target substance 1-benzyloxycarbonyl-31-methylpiperazine
  • the impurity was benzyl alcohol, 0. 0 Liquid chroma area%, 1 Benzyl 4-1-benzyloxycarporinol 2-methylpiperazine 0.0 4 Liquid chroma area%, 1 Benzyl-2-methylbiperazine 0.1 0 Liquid chroma area%, 1 , 4 Dibenzyloxycarbonyl 2-methylpiperazine was not detected (solvent toluene was 1.4.6 liquid area%). Accordingly, the total amount of impurities was 0.55 liquid area%.
  • the reaction solution obtained by the same operation as in Example 2 was concentrated, 28 g of 1-butanol was distilled off under reduced pressure, and 30 g of water was added. Adjusted to 7. Next, 22 g of toluene was added, and after stirring for 30 minutes, the upper layer was removed, the same amount of toluene was added again, and the same operation was repeated to perform a washing operation. Next, the pH in the reaction solution was adjusted to 11.8 using a 48% aqueous sodium hydroxide solution. At this time, the solution became cloudy due to the released 1-benzyloxycarbonyl-1-methylpiperazine. To this cloudy liquid was added 40 g of toluene, and after stirring for 30 minutes, the lower layer was removed. The upper layer was concentrated under reduced pressure at a temperature of 60 to 70 ° C., and toluene was distilled off.
  • the obtained 1-benzyloxycarbonyl 3-methylpiperazine (10.32 g) was collected in a 10 ml heart-type flask, and distilled under vacuum. Distillation of the oil bath began at 145 ° C, and finally rose to 170 ° C. The internal pressure was 40 to 53 Pa, and the temperature at the top of the column was 13 to 140 ° C.
  • the temperature at the top of the column was 131-140 ° C.
  • the optical purity of the salt was 93.9% e e.
  • the S-form yield in the obtained salt relative to the S-form in the charged (sat) 1-2-methylpiperazine was 83.2%.
  • the bottom liquid was again supplied to the same thin-film distillation apparatus at 0.6 LZh using the liquid sending pump.
  • the temperature of the heating medium was 220 V, and the product was distilled at a degree of vacuum of 87 to 116 Pa to obtain 76.lg of a fraction.
  • the target compound 1-benzyloxycarpineol 3-methylpiperazine
  • the impurities were benzyl alcohol 0.25 liquid area area%, 1-benzyl 4 1-benzyloxycarbonyl 2-methylpidazine 0.03 liquid area%, 1 benzyl-2-methylpiperazine 0.02 liquid area%, 1,4-dibenzyloxycarbonyl 2-Methylpiperazine was not detected (and the solvent toluene was 0.08 area%). Therefore, the total amount of impurities was 0.30 liquid area%.
  • the optical purity was 99.4% e e.
  • the target substance 1-benzyloxycarpineol 3-methyl biperazine was 97.2 liquid area% by liquid, and the impurities were benzyl alcohol 0.27 liquid area area% by liquid and 1 benzyl 4- Benzyloxycarbonyl 2-methylpiperazine 0.02 liquid area%, 1_benzyl-2-methylpiperazine 0.01 liquid area%, 1,4-dibenzyloxycarpylene 2-methylbiperazine Not detected (solvent toluene 2.44 liquid area%). Therefore, the total amount of impurities was 0.31% liquid area%.
  • INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, a piperazine derivative can be oxycarponylated by using mild conditions and simple equipment to produce a oxycarbonyl-substituted piperazine derivative in high yield. .

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Abstract

ピペラジン誘導体から、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を製造するに際し、水分率が１５％以下の有機溶媒を用いることで，ピペラジン誘導体をオキシカルボニル化することができる。

Description

明細書 ォキシカルポニル置換 誘導体の製造方法 発明の属する技術分野 本発明は、 ピぺラジン誘導体をォキシカルポニル化させて、 ォキシカルポニル 誘導体を製造する方法に関する。 背景技術 アミノ基をォキシカルポニル化させる反応は、 種々の方法が知られている。 そ の反応方法として、 一般式 （1) で表されるピぺラジン誘導体を、 ォキシ力ルポ ニル化させて、 一般式 （2)
Figure imgf000002_0001
(式中、 R1 R2, R3， R4は同一であっても異なっていても良く、 i ) 水素原 子、 i i ) 炭素数 1〜4のアルキル基、 i i i ) 炭素数 1〜 4のアルコキシ基、 i v) ハロゲン基、 V) カルボキシル基、 V i ) 力ルバモイル基、 V i i ) アル キル基の炭素数が 1〜 4の N—アルキル力ルバモイル基を示し、 式中 Xは、 i ) 炭素数 1〜4のアルキル基、 i i ) 炭素数 2〜4のアルケニル基、 i i i) 炭素 数 2〜4のアルキニル基、 i V)芳香環が、 無置換、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 あるいはハロゲン基で置換されたァラルキル基、 V) 芳香環が、 無置換、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ 基、 あるいはハロゲン基で置換されたァリ一ル基のいずれかを示すが、 R R2, R3， R4の全てが水素原子である場合を除く。） で表されるォキシ力ルポニル置 換ピペラジン誘導体を製造する方法として、 有機溶媒一水の混合溶媒中、 アル力 リ条件下で反応を行う、 いわゆる S c h o t t e n— B a uma n nの方法が採 用される。 これらの詳細な反応条件は、" P ROTE CT I VE GROUP S I N ORGN I C S YNRTHE S I S" TH I RD ED I T I ON( J OHN WI LEY & SONS I NC, 1999) p. 53 1や有機化学 実験のてびき 4一合成反応 [ I I] 一 （化学同人， 1990) p. 24に記載さ れている。 例えば、 前者では炭酸ナトリウム水溶液中でクロ口炭酸べンジルによ るベンジルォキシカルポニル化 （Z化） を行っている。 また、 後者では中の実験 例では、 カナマイシン A硫酸塩のアミノ基に対して 1. 3 eq.の Z-C 1を使って Z化を実施している。 その反応溶媒は、 メタノール Z水 = 17Z83 (重量比） の混合溶媒である。 その収率は 64 %と低いものであった。
また、 クロ口炭酸べンジルによるジァミンのモノベンジルォキシカルポニルク ロリド化に関する反応については、 系の pHを 3. 5〜4. 5に調整しながら水 —エタノール—ジメトキシェタン溶媒中 （溶媒中の含水率=約 50重量％) で行 つた報告例がある （SYNTHE S I S, 1 032 ( 1 984))。 しかし、 こ の場合もジァミンがエチレンジァミンの場合、 収率 7 1 %と低く、 炭素数の増加 に伴い収率が低下することが報告されている。
一方、 特開 200 1— 328938号公報では、 参考例 10において、 2—メ チルピペラジンに対して 0. 25モル倍の Z-C 1を用い、 工業的には一般設備 における実施が困難な一 78°Cの極低温下、 ジクロロメタン溶媒中で実施してい る。 この場合、 Z-C 1による副反応を抑制するため、 Z-C 1よりも基質である 2—メチルピペラジンを多く使用し、 極低温下で実施しているが、 収率は Z-C 1に対して 85 %、 基質に対して 2 1 %であった。 光学活性体のような高価な基 質を用いる場合には、 基質/ Z-C 1のモル比が 1より大きい方法は経済的に不 利である。 さらには、 J. Ch em. S o c . , P e r k i n T r an s . 1, 2973 ( 1 998) では、 N—メシルー N—ァシルァニリン誘導体を用いたァ シル化、特に Z化、 ベンゾィル化、 t e r t—ブトキシカルポニル化 (B o c化) 等を実施しているが、 ォキシ力ルポ二ル化剤を別途合成する必要があり、 工業的 には効率的な方法とは言い難い。
そこで、 水に易溶性のピぺラジン誘導体を、 一般に公知である液一液 2相系の 方法で反応させた場合、 ォキシカルボニル置換ピペラジン誘導体は 5 0 %以下と 低収率となり、 原料ピぺラジンの 2個の窒素原子の両方ともにォキシカルポニル 基が置換した副生物が目的のォキシカルボニル置換ピペラジン誘導体よりも多く 生成することが判明した。 そのため、 ォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体の 簡便で高収率な製造法の創出が求められていた。 本発明の目的は、 ピぺラジン誘 導体をォキシカルポニル化させてォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体を高収 率で製造する方法を提供することにある。 発明の開示 本発明者等は、 ピぺラジン誘導体をォキシカルポニル化させる、 ォキシカルボ ニル置換ピぺラジン誘導体の製造法について鋭意検討し、 本発明を完成させた。 すなわち、 本発明は、 一般式 （1 ) で表されるピぺラジン誘導体を、 ォキシ力 ルポニル化させて、 一般式 ( 2 )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 1 R 2, R 3, R 4は同一であっても異なっていても良く、 i ) 水素原 子、 i i ) 炭素数 1〜4のアルキル基、 i i i ) 炭素数 1〜 4のアルコキシ基、 i V ) ハロゲン基、 V ) 力ルポキシル基、 V i ) 力ルバモイル基、 V i i ) アル キル基の炭素数が 1〜4の N—アルキル力ルバモイル基を示し、 式中 Xは、 i ) 炭素数 1〜4のアルキル基、 i i ) 炭素数 2〜 4のアルケニル基、 i i i ) 炭素 数 2〜4のアルキニル基、 i V )芳香環が、 無置換、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 あるいはハロゲン基で置換されたァラルキル基、 v) 芳香環が、 無置換、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ 基、 あるいはハロゲン基で置換されたァリール基のいずれかを示すが、 R R2, R3, R4の全てが水素原子である場合を除く。） で表されるォキシカルボニル置 換ピペラジン誘導体を製造するに際し、 水分率が 1 5重量％以下の有機溶媒を用 いることを特徴とするォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体の製造方法であ る。 ここで、 本発明におけるォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体には、 ラセ ミ体および光学活性体が含まれる。 発明を実施するための最良の形態 本反応の具体的な方法を例示する。
本発明で用いる一般式 （1)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R R2, R3, R4は同一であっても異なっていても良く、 i) 水素原 子、 i i ) 炭素数 1〜4のアルキル基、 i i i) 炭素数 1〜 4のアルコキシ基、 i v) ハロゲン基、 V) 力ルポキシル基、 V i ) 力ルバモイル基、 V i i ) アル キル基の炭素数が 1〜4の N—アルキル力ルバモイル基のいずれかを示すが、 R \ R2， R3， R4の全てが水素原子である場合を除く。） で表されるピぺラジン 誘導体は、 1〜4つの置換基で置換されたピペラジン誘導体であり、 それらの具 体例として、 2—メチルビペラジン、 2—ェチルピペラジン、 2， 3—ジメチル ピぺラジン、 2—メトキシピペラジン、 2—イソプロボキシピペラジン、 2—メ トキシー 5— n—ブ卜キシピペラジン、 2—クロロピペラジン、 2—ブロモピぺ ラジン、 2 , 6—ジクロロピペラジン、 2ーメチルー 3 _クロロピペラジン、 2 ーピペラジンカルボン酸、 2 _ェチル _ 3—ピペラジンカルボン酸、 2— t e r t一ブチル一 3—ピぺラジンカルボン酸、 2一ピぺラジン力ルポキサミド、 2 - ェチルー 3—ピぺラジン力ルポキサミド、 2— t e r t—プチルカルポキサミド、 3—メ卜キシー 2 _ t e r t—プチルカルポキサミド、 2— n—プチルカルポキ サミドなどを例示することができるが、 好ましくは、 2—メチルピペラジン、 2 —ェチルピペラジン、 2， 3—ジメチルピペラジンであり、 より好ましくは、 2 ーメチルビペラジンである。 また、 それらはいずれも、 ラセミ体、 光学活性体の いずれでもよい。
また、 ピぺラジン誘導体は、 フリーの状態であっても良く、 また塩を形成し T いても良い。 例えば、 酒石酸塩、 P—、 P' —ジトルオイル酒石酸 （PTTA) 塩、 o—， o' —ジトルオイル酒石酸 （OTTA) 塩、 ジベンゾィル酒石酸 （D BTA) 塩、 p—、 p ' —ジァ二ソィル酒石酸 （DATA) 塩等の酒石酸類、 安 息香酸塩、 3, 5—ジニトロ安息香酸塩、 1， 3—ベンゼンジカルボン酸塩等の 安息香酸類、 フエノール、 ニトロフエノール、 レゾルシノール、 カテコール等の フエノール塩、 塩酸、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の鉱酸塩、 四塩化銅塩、 四臭 化銅塩、 三塩化コバルト塩等の金属ハロゲン化物塩などを例示できるが、 好まし くは酒石酸およびその誘導体との塩であり、 さらに好ましくは光学活性体酒石酸 およびその誘導体との塩である。
次に、 本発明において得られるォキシカルボニル置換ピペラジン誘導体は、 一 般式 （2)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R R R R4は同一であっても異なっていても良く、 i ) 水素原 子、 i i) 炭素数 1〜4のアルキル基、 i i i) 炭素数 1〜 4のアルコキシ基、 i V) ハロゲン基、 V) 力ルポキシル基、 V i ) 力ルバモイル基、 V i i ) アル キル基の炭素数が 1〜4の N—アルキル力ルバモイル基のいずれかを示し、 式中 Xは、 i) 炭素数 1〜4のアルキル基、 i i) 炭素数 2〜4のアルケニル基、 i i i ) 炭素数 2〜4のアルキニル基、 i V) 芳香環が、 無置換、 炭素数 1〜4の アルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 あるいはハロゲン基で置換されたァ ラルキル基、 V) 芳香環が、 無置換、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4 のアルコキシ基、 あるいは八口ゲン基で置換されたァリール基のいずれかを示す が、 R1, R2, R3, R4の全てが水素原子である場合を除く。） で表されるが、 Xは t e r t—ブチル基またはべンジル基が好ましい。 具体例としては、 1—メ トキシカルポ二ルー 2—メチルビペラジン、 1ーメトキシカルポ二ルー 3—メチ ルビペラジン、 2—ェチル— 1ーメトキシカルポ二ルビペラジン、 1一エトキシ 力ルポ二ルー 2—メチルピペラジン、 1一 t e r t—ブトキシカルポニル— 2一 メチルビペラジン、 1 _ t e r t—ブトキシカルポニル一 3—メチルピペラジン、 1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 2， 3—ジメチルピペラジン、 1 - t e r tーブ卜キシカルボニル— 2—メトキシー 3—メチルビペラジン、 1ービニルォ キシカルポニルピペラジン、 1 -ビニルー 2—メチルピペラジン、 1ービニルー 3—メチルピペラジン、 1ーァリルォキシ力ルポ二ルビペラジン、 1ーァリルォ キシカルポニル— 2—メチルピペラジン、 1—ァリルォキシ力ルポニル— 3—メ チルピペラジン、 1一メチルプロピニルォキシ力ルポ二ルー 2—メチルピペラジ ン、 1—ベンジルォキシカルポニル— 2—ピペラジン、 1一べンジルォキシカル ポニル一 3—メチルピペラジン、 1 _ベンジルォキシカルポ二ルー 2, 3—ジメ チルメチルピペラジン、 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 3， 5—ジメチルピぺ ラジン、 1一ベンジルォキシカルポニル— 3—メトキシピペラジン、 1 _ (p— メチルフエニルメチル） ォキシ力ルポ二ルー 2—メチルピペラジン、 1— (p— メチルフエニルメチル） ォキシ力ルポ二ルー 3—メチルピペラジン、 1—フエノ キシカルボ二ルー 2—メチルピペラジン、 1—フエノキシ力ルポニル一 2—メチ ルビペラジン、 1—フエノキシ力ルポニル一 3—メチルピペラジン、 1一フエノ キシカルポ二ルー 2, 5—ジメチルビペラジンなどを挙げることができる。 それ らの化合物は、 一般式 （1) から合成され、 ラセミ体、 光学活性体のいずれでも よい。
ォキシカルボニル化する際に用いる反応剤としては、 " PROTECT I V E GROUP S I N ORGN I C S YNRTHE S I S" TH I RD ED I T I ON (J OHN WI LEY & SONS I NC, 1 999)， p. 53 1に記載のものを用いることができる。 具体的には、 一般式 （3) または一 般式 （4)
0 0 0
Y-C-0X ( 3 ) X0-C-0-C-0X ( 4 )
(式中 Xは、 i) 炭素数 1〜4のアルキル基、 i i) 炭素数 2〜4のアルケニル 基、 i i i ) 炭素数 2〜4のアルキニル基、 i V) 芳香環が、 無置換、 炭素数 1 〜 4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 あるいはハロゲン基で置換さ れたァラルキル基、 V) 芳香環が、 無置換、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 あるいはハロゲン基で置換され ァリール基のいずれか を示す。） で表される構造のものが好ましく用いられ、 クロ口炭酸メチル、 クロ 口炭酸ェチル、 クロ口炭酸ビニル、 クロ口炭酸ァリル、 クロ口炭酸フエニル、 ク 口口炭酸ベンジル、 クロ口炭酸 p—ブロモベンジルなどで代表されるクロ口炭酸 エステルゃジメチルジ力一ポネート、 ジェチルジ力一ポネート、 ジ— t e r t— ブチルジ力一ポネート （D i B o c；)、 ジフエノキシジ力一ポネート、 ジベンジ ルォキシジカーボネ一トなどのジカーボネートエステルを挙げることができる が、 好ましくは、 クロ口炭酸ベンジルゃクロ口炭酸ェチルなどに代表されるクロ 口炭酸エステル類、 およびジ— t e r t—ブチルジ力一ポネート （D i B o c) である。
その添加量は、 通常、 原料のピぺラジン誘導体に対して、 0. 9〜1. 2モル が用いられるが、好ましくは 0. 95〜1. 1モルであり、 さらに好ましくは 0. 98〜1. 05モルである。 1モル以上の場合、 反応剤がピぺラジン誘導体の 2 個の窒素と結合する可能性が高くなり、 一方、 1モル未満の場合、 ピぺラジン誘 導体が未反応原料として残る可能性がある。 したがって、 使用量は、 目的に応じ て変更するのが好ましい。
反応剤の添加条件に、 特に制限はないが、 一般には温度一 25〜60°Cの範囲 で滴下されるが、 好ましくは— 10〜40° (：、 より好ましくは一 5〜30°Cの範 囲である。 添加時間は温度に応じて調整すれば良く、 特に制限されるものではな いが、 通常、 1〜； 1 2時間である。
反応に用いる有機溶媒は、 水に溶解しても、 溶解しなくても良いが、 2 0 °Cに おける水との相互溶解度が 1重量％以上であるものが好ましい。
さらに、 反応収率を考慮した場合、 有機溶媒の水分率は低いほど好ましいが、 1 5重量％以下ではほぼ満足できる結果が得られる。 そのため、 有機溶媒中の水 分率は 1 5重量％以下であることが必要である。水分率が 1 5重量％を越えると、 ピペラジン誘導体をォキシカルポニル化して得られるォキシカルボニルピペラジ ン誘導体の反応収率が著しく低下するため問題がある。
また、 反応に用いる有機溶媒の水分率は、 一般にはカールフィッシャー水分計 を用いて求めることができる。
本発明で用いる水分率とは、 有機溶媒中に均一に溶解している水分のみの割合 を意味するのではなく、 有機溶媒から分液して 2相系を形成している水分の割合 も意味している。 例えば、 水一トルエン系、 水 _ 1ーブ夕ノール系など水が下層 に、 有機溶媒が上層に分かれて存在する場合も含まれる。 その場合、 上下各層の 水分率を個別に測定し、 （有機溶媒の水分率） = 1 0 0 X (上層の水分率 X上層 の重量 +下層の水分率 X下層の重量） Z (上層の重量 +下層の重量） からなる算 出式にしたがって有機溶媒の水分率を算出することが可能である。
有機溶媒の具体例として、 メタノール、 エタノール、 1一プロパノール、 イソ プロパノール、 1ーブ夕ノール、 2—ブタノ一ル、 イソブタノール、 1—ペン夕 ノール、 2一ペンタノ一ル、 イソペンタノ一ルなどのアルコール類、 ジェチェル エーテル、 ジィソプロピルェ一テル、 ジ— n _プロピルエーテル、 1， 4ージォ キサン、 1 , 3一ジォキサン、 メチルー t e r t—ブチルエーテルなどのエーテ ル類、 アセトン、 メチルェチルケ卜ン、 メチルイソプチルケトン、 2—ペンタノ ン、 3—ペン夕ノンなどのケトン類、 ベンゼン、 トルエン、 ェチルベンゼン、 o —キシレン、 m—キシレン、 p—キシレンなどの芳香族炭化水素類、 ペンタン、 n—へキサン、 イソへキサン、 シクロへキサン、 オクタンなどの脂肪族炭化水素 を用いることができるが、 好ましくは、 メタノール、 エタノール、 1—プロパノ ール、 ィソプロパノール、 1ーブタノール、 2—ブタノ一ル、 ィソブタノール、 1—ペン夕ノール、 2—ペンタノ一ル、 ィソペン夕ノールなどのアルコール類、 および、 ジェチェルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジ— n—プロピルェ一 テル、 1， 4 _ジォキサン、 1， 3—ジォキサン、 メチルー t e r t—プチルェ —テルなどのエーテル類であり、 より好ましくは、、 メタノール、 エタノール、
1—プロパノール、 イソプロパノール、 1ーブタノール、 2—ブタノール、 イソ ブ夕ノール、 1 一ペン夕ノール、 2—ペン夕ノール、 イソペン夕ノールなどのァ ルコール類であり、 さらに、 好ましくは、 メタノール、 エタフール、 1 一プロパ ノール、 イソプロパノール、 1ーブタノール、 2—ブ夕ノール、 イソブタノール などのアルコール類である。 ここで用いる溶媒類は単独で用いても良く、 また複 数の有機溶媒同士の混合溶媒として用いても良い。 また、 水を含んだ溶媒は、 均 一溶液であっても、 相分離していても構わないが、 均一溶液の状態である方がよ り好ましい。
有機溶媒の使用量は、 特に制限されるものではないが、 通常、 反応剤を添加す る前のピぺラジン誘導体の濃度が、 5〜2 0重量％になるように使われる。 ところで、 通常、 ォキシカルポニル化では副生する塩酸を捕捉するために、 し ばしば塩基性化合物が添加される。 本発明においても塩基性化合物の添加は有効 な手段である。 すなわち、 ピぺラジン誘導体をォキシカルポニル化する際に、 反 応系に塩基性化合物を共存させるとよい。
共存させる含窒素化合物に特に制限はないが、 具体例として、 ピリジン、 α— ピコリン、 ）3—ピコリン、 τ一ピコリン、 2—ェチルピリジン、 3—ェチルピリ ジン、 4一ェチルピリジン、 2— η—プロピルピリジン、 3— η—プロピルピリ ジン、 4— η—プロピルピリジン、 2—イソプロピルピリジン、 2—フエニルピ リジン、 2—ビニルピリジン、 3—ァミノピリジン、 2—ヒドロキシピリジン、
2—メトキシピリジン、 2—クロ口ピロジン、 3—フルォロピリジン、 4ーブロ モピリジン、 3 _ョ一ドピリジン、 2—ホルミルピリジン、 3—ァセチルピリジ ン、 2—ピリジンカルボン酸、 3—ピリジン力ルポン酸メチル、 3—ピリジン力 ルボン酸アミド、 2 _シァノピリジン、 3—ニトロピリジン、 ピロール、 インド —ル、 ピラゾール、 イソォキサゾール、 イソチアゾール、 インダゾ一ル、 イミダ ゾ一ル、 ォキサゾ一ル、 チアゾ一ル、 ベンズイミダゾール、 キノリン、 イソキノ リン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 キノキサリン、 カルバゾール、 α— ァミノナフタレン、 i3—ァミノナフタレン、 ァニリン、 2, 6ールチジン、 トリ ェチルァミンなどを挙げることができるが、 好ましくは、 芳香族含窒素化合物で あり、 さらに好ましくは pK aが 7以下の芳香族含窒素化合物であり、 特に好ま しくは、 ピリジンおよびその誘導体である。
ここで、 含窒素化合物の pK a値の一例を示す。 ハンドブック 'ォブ 'ケミス トリ一、 ィレブンス ·エディション （Mc GRAW - H I LL - BOOK - CO MP ANY, 1 973) 及びへテロ環化合物の化学 （講談社サイェンティフイツ ク， 1988) によれば、 ピリジン 5. 23、 2—メトキシピリジン 6. 62、 2—クロ口ピロジン 0. 72、 ピラゾ一ル 2. 5、 トリェチルァミン 10. 7及 びトリエタノールァミン 7. 76である。
本発明において芳香族含窒素化合物が好ましいのは、 ォキシ力ルポ二ル化剤を 中程度に活性化する能力を有している点にある。 すなわち、 芳香族含窒素化合物 は、 トリエチルアミンなどに代表される脂肪族含窒素化合物に比べて塩基性が弱 いために、 ォキシ力ルポ二ル化剤を過剰に活性化することが無く、 ピぺラジン誘 導体の 2個の窒素原子を同時にォキシカルポニル化するような副反応が起こりに くいと言える。
通常、 塩基性化合物はォキシカルボ二ル化剤を添加する前にピぺラジン誘導体 の溶液に共存させて用いても良く、 あるいはォキシ力ルポニル化剤と混合した後 にピペラジン誘導体の溶液に添加しても良い。
一般的な塩基性化合物の使用量は、 ピぺラジン誘導体に対して 0. 1〜1. 5 モル倍であり、 好ましくは 0. 3〜1. 3モル倍であり、 さらに好ましくは 0. 5〜1. 2モル倍である。 塩基性化合物共存下でのォキシ力ルポニル化反応は、 塩基性化合物を共存させる操作を除けば、 通常の方法と全く同様にして実施する ことができる。
さて、 以上の通り記載したォキシカルポニル化に用いるピぺラジン誘導体原料 は、 ラセミ体、 光学活性体いずれでも良く、 それぞれ種々の方法により製造した ものを用いることができる。
中でも、 医薬品の原料などとして有用な光学活性ピぺラジン誘導体は、 化学的 に合成されたラセミ体のピペラジン誘導体から光学分割などの手法を駆使すれば 製造することができる。
ここで、 光学活性体ピペラジン誘導体の製造法について、 その原理を以下に例 示する。
例えば、 まず、 ラセミ体のピペラジン誘導体と光学活性な酸性化合物 （以下、 光学分割剤という） のジァステレオマー塩を形成させる。 次に、 塩濃度、 晶析溶 媒、 晶析温度を調整しながらジァステレオマー塩の溶解度差を利用して R体と S 体を分離することができる。 こうして取得したジァステレオマ一塩は晶析を繰り 返すことで光学純度 9 9 % e e . 以上の高純度品に変換することが可能である。 得られた塩は、 酸またはアルカリを用いて解塩することによって、 目的の光学活 性体をジァステレオマ一塩から回収することが可能である。
さらに具体的方法について、 光学活性 2—メチルピペラジンの製造法を用いて 例示する。 光学分割剤として、 光学活性酒石酸を用いる光学分割法が知られてい る。 つまり、 （士） — 2—メチルピペラジンと等モルの光学活性酒石酸を反応さ せて 2—メチルピペラジンのモノ酒石酸塩を 2種のジァステレオマ一塩として生 成させ、 それらの混合溶媒に対する溶解度差を利用して光学分割する方法である
( J . M e d . C h e m. , 3 3， 1 6 4 5 ( 1 9 9 0 ) )。
同様の方法に関して種々の公知例を挙げることができる。 例えば、 日本公開特 開平 1— 1 4 9 7 7 5号公報では、 （土） 一 2—メチルピペラジンに対する光学 活性酒石酸の割合が、 1〜1 0モル倍、 好ましくは 2モル倍を用いて実施する方 法が記載されている。 また、 日本特許 3 0 3 2 5 4 7号公報の方法では、 水 Z
(士） 一 2—メチルピペラジンの仕込み重量比が 5〜 1 0と希薄な条件で、 （土） 一 2—メチルピペラジンに対して 2モル倍の光学活性酒石酸を用いた方法が記載 されている。 その他、 光学活性一 2—メチルピペラジンのモノ酒石酸塩を難溶性 塩として濾別した母液から反対の光学活性一 2—メチルピペラジン ·ジ酒石酸塩 を難溶性塩として濾別する連続プロセスに関する報告 （日本公開特開 2 0 0 1 - 1 3 1 1 5 7号公報） や （土） 一 2—メチルピペラジンと光学活性二塩基酸とを 溶媒中で反応させて 2—メチルピペラジンの光学分割体と光学活性二塩基酸との 塩を得るにあたり、 反応系に光学不活性酸を共存させる方法に関する報告 （日本 公開特開 2 0 0 2 - 8 0 4 5 9号公報） が公知である。 後者における光学不活性 酸とは、 具体的には、 実施例から酢酸などの有機酸、 あるいは塩酸などの鉱酸で あり、 それを使用することで分割剤使用量の削減を達成している。
これらの方法では、 D—酒石酸を用いて光学活性 2—メチルピペラジンのモノ 酒石酸塩を形成させた場合、 難溶性塩から （一） 一 2—メチルピペラジン、 つま り （S ) — 2—メチルピペラジンを得ることができる。 一方、 L一酒石酸を用い た場合は、 同様にして （+ ) — 2—メチルピペラジン、 つまり （R ) _ 2—メチ ルビペラジンを得ることができる。
さらに、 光学活性酒石酸以外の光学活性な分割剤を用いる方法として、 Lーァ スパラギン酸誘導体などの分割剤を用いる方法が報告されている （日本特許 2 8 2 3 6 7 9号公報）。 その他の方法として、 包接化合物キラルホスホエートを 用いる方法 （C h e m. L e t t . , 5 1 3 ( 1 9 8 8 ) ) が報告されている。 以上のように、 光学活性 2—メチルピペラジンについては種々の報告例が存在 し、 いずれの方法を用いても、 ォキシカルポニル化に用いるピぺラジン誘導体を 製造することが可能である。
本発明で用いるピペラジン誘導体は、 種々の形状のものを用いることができ、 液体や固体、 特に後者では塊状のものからペレツト状にしたものまで各種の形状 のものを用いることができるが、 これらのラセミ体ピペラジン誘導体原料を光学 分割の手法により光学活性体とした場合も、 液体、 固体いずれの性状のものを用 いても良いし、 さらにピぺラジン誘導体はフリーの状態でも、 あるいは光学分割 剤との塩の状態でォキシ力ルポニル化反応に用いることができる。
光学分割剤には、 光学活性カルボン酸およびその誘導体、 光学活性アミノ酸お よびその誘導体、 を用いることができる。 具体的には、 L—酒石酸、 D—酒石酸 などの光学活性酒石酸、 0， 0' —ジ— p—トルオイル—L _酒石酸、 0， 0' — ジー o—トルオイル一 L一酒石酸、 0， 0' —ジベンゾィルー L一酒石酸、 0， 0 ， ージ— p—ァニソィル—L一酒石酸、 0， 0， ージ— p—トルオイル一 D—酒 石酸、 0， 0' —ジ— o—トルオイル— D—酒石酸、 0， 0' ージベンゾィルー D —酒石酸、 0, ◦' —ジー p—ァニソィル— D—酒石酸などの光学活性酒石酸誘 導体、 L一リンゴ酸、 D—リンゴ酸などの光学活性リンゴ酸、 R—マンデル酸、 L一マンデル酸などの光学活性マンデル酸、 L—ァスパラギン酸、 D—ァスパラ ギン酸などの光学活性ァスパラギン酸、 N—ベンゾィル—Lーァスパラギン酸、 N—べンゾィルー D—ァスパラギン酸、 N— p—トルエンスルホニル—Lーァス パラギン酸、 N— p—トルエンスルホニルー D—ァスパラギン酸などの光学活性 ァスパラギン酸誘導体などが挙げられる。 好ましくは、 光学活性カルボン酸およ びその誘導体であり、 特に好ましくは光学活性酒石酸およびその誘導体である。 光学活性酒石酸は、 天然品から合成品まで各種のものを用いることができ、 D— 酒石酸、 L—酒石酸のいずれでも良い。
ここで用いる光学活性な分割剤の使用量は、 酸と塩基のモルバランスから決定 される。 本発明で用いるピぺラジン誘導体が二酸塩基であるため、 光学活性な分 割剤が二塩基酸の場合、 光学活性な分割剤の使用量は、 通常ピぺラジン誘導体に 対して 0. 1〜1. 5モル倍、 好ましくは 0. 2〜1. 3モル倍、 さらに好まし くは 0. 3〜1. 2モル倍である。
光学活性ピぺラジン誘導体を製造する際、 日本公開特開 2002 -80459 号公報に記載の光学不活性酸を共存する方法を用いれば、 光学活性な分割剤の使 用量を削減することができる。 この範囲であれば、 公知文献記載の方法に対して 廃棄物の発生量を削減でき、 コスト面を含め一層有利である。
光学不活性酸として、 低級カルボン酸および鉱酸を用いることができる。 低級カルボン酸とは、 炭素数 1〜4のカルボン酸を示し、 具体的には、 酢酸、 プロピオン酸、 酪酸であり、 好ましくは酢酸である。 また、 鉱酸とは、 塩酸、 硫 酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸などであり、 好ましくは、 塩酸、 硫酸である。 光学不活性酸の使用量は、 通常ピぺラジン誘導体に対して 0. 1〜2. 0モル 倍であり、 好ましくは 0. 3〜1. 5モル倍、 より好ましくは 0. 5〜1. 0モ ル倍である。
光学分割の際の溶媒には各種のものを用いることができるが、 水を含んだ含水 溶媒であることが好ましく、 溶媒における水の割合が 50重量％以上であること が好ましく、 より好ましくは 80重量％以上であり、 特に好ましくは溶媒が水の みの場合である。 含水溶媒の内、 水以外の成分として各種の有機溶媒を用いるこ とができるが、 好ましくは、 20°Cにおける水との相互溶解度が 3重量％以上の 有機溶媒である。 相互溶解度が 3重量％以下の場合、 光学分割する際に加熱溶解 してジァステレオマー塩を形成させると、 系が不均一になる可能性があり、 その 後、 晶析して得られるジァステレオマー塩の光学純度が著しく低くなる恐れが発 生する。 相互溶解度が 3重量％以上の有機溶媒の具体的例として、 メタノール、 エタノール、 1ープパノール、 イソプロパノ一ル、 1ーブ夕ノール、 2—ブタノ ール、 イソブタノールなどのアルコ一ル類、 メチル— t _ブチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサンなどのエーテル類、 アセトン、 メチルェチ ルケトン、 メチルイソブチルケトンなどのケトン類などを例示することができる が、 好ましくは、 メタノール、 エタノール、 1—プロパノール、 イソプロパノ一 ルであり、 特に好ましくは、 メタノールである。
一般に、 溶媒系としては、 ラセミ体ピペラジン誘導体と光学分割剤から形成さ れる 2種のジァステレオマ一塩について、 両者の溶解度比が 3以上の系を選ぶと 良い。
例えば、 ピぺラジン誘導体が 2—メチルピペラジンであり、 光学分割剤が光学 活性酒石酸である場合について、 水一メタノール混合溶媒系を例に挙げて以下に 説明する。
Figure imgf000015_0001
表中の溶解度の値は、 溶媒 1 0 0 gに対する溶解量 ( g / 1 0 0 g—溶媒） を 表し、 溶解度比とは、 溶解度 （R— D塩） /溶解度 （S _ D塩） を表す。 表 1における S — D塩とは、 （S ) — 2—メチルピペラジンと D—酒石酸の塩 を、 R— D塩とは、 （R ) — 2—メチルピペラジンと D—酒石酸の塩を意味する が、 その溶解度比、 つまり、 （R— D塩の溶解度） / ( S— D塩の溶解度） の値 が、 3以上の溶媒系である水の割合が 5 0重量％以上の水—メタノール混合溶媒 が好ましく、 より好ましくは水の割合が 6 0重量％以上であり、 さらに好ましく は水の割合が 8 0重量％以上である。 すなわち、 2—メチルピペラジンを光学活 性酒石酸を用いて光学分割する系における溶媒は、 水が主成分であることが系中 で生成した 2種の塩の溶解度差を考えた場合に有利である。
光学活性ピぺラジン誘導体を光学分割の手法によって製造する場合、 溶媒の使 用量は使用する溶媒に対するジァステレオマ一塩の溶解度に大きく依存する。 したがって、 溶媒使用量および光学分割法の具体的な方法を、 以下にラセミ体 2—メチルピペラジン—水 媒系を例に挙げて説明する。
通常、水溶媒の使用量はラセミ体 2—メチルピペラジンに対して 0 . 3〜 1 0 . 0重量倍であり、 好ましくは 0 . 4〜8重量倍、 さらに好ましくは 0 . 5〜4 . 0重量倍である。 溶媒使用量は、 多すぎると塩濃度の低下、 並びにジァステレオ マ一塩の取得量が低下するために生産性が低下する。 一方、 少なすぎると撹拌操 作性の悪化や光学純度等の品質の低下が発生する。 特に、 0 . 5〜4 . 0重量倍 の範囲では、 リサイクルする溶媒量を最小限に抑えることが可能で、 回収時の口 スまたは廃液を削減できる点が工業化の点で有利となる。
仕込み方法は、 ラセミ体 2—メチルピペラジン、 光学活性な分割剤、 低級カル ボン.酸または鉱酸を同時に仕込んでも良く、また経時的に順番に仕込んでも良い。 また、 ラセミ体 2—メチルピペラジン、 光学活性な分割剤を予め溶媒に溶解させ た後、 混合しても良く、 その一方のみを溶媒に溶解させた後に添加しても良い。 操作性の点から有利な方法を採用することができる。 さらに、 温度も特に制限さ れず、 種々の方法を採用できる。 一般に、 昇温熟成の温度は 4 0〜1 0 0 °Cの範 囲である。 例えば、 ラセミ体ー 2—メチルピペラジン、 光学活性な分割剤の各々 を水に溶解させた後、 混合し、 酢酸を添加してから 7 0〜8 0 °Cまで昇温しても 良いし、 ラセミ体 2—メチルピペラジンを水に溶解させた後、 7 0〜8 0 °Cまで 昇温してから光学活性な分割剤水溶液、 酢酸を順番に添加しても良い。 また、 ラ セミ体 2—メチルピペラジン、 光学活性な分割剤、 酢酸、 水を混合後、 7 0〜8 0 °Cまで昇温しても良い。 この際、 反応系の様子は溶媒使用量によって変化する が、スラリー、均一溶液のいずれであっても良いが、好ましくは均一溶液である。 均一溶液の場合、 降温して種晶を添加し十分に熟成してから、 さらに降温する。 その温度は、 一般には、 0〜3 0 °Cであり、 好ましくは 5〜2 5 °Cである。 スラ リーの場合、 溶媒還流温度まで昇温し、 その温度での熟成時間を十分に取る必要 がある。 一般には、 0 . 5〜 1 2時間であり、 より好ましくは 1〜1 2時間であ る。
こうして得られた光学活性 2—メチルピペラジン ·光学活性な分割剤の塩は、 再結晶を行うと、 9 9 . 0 % e e . 以上の高い光学純度の光学活性 2—メチルピ ペラジンを得ることができる。 また、 リサイクル操作を考慮すると、 2回の光学 分割に使用する溶媒は同一組成にするのが好ましい。 そうすれば、 リサイクル使 用時に溶媒組成の調整が不要となり、 簡便且つ迅速に操作が行え、 工業プロセス においては極めて有意義である。
光学活性ピぺラジン誘導体と光学分割剤のジァステレオマー塩は、 塩の状態で ォキシ力ルポニル化反応に用いることもできるが、 解塩により光学活性ピペラジ ン誘導体をフリ一の状態としてォキシカルポニル化に用いることもできる。 好ま しくは、 解塩した後にォキシカルポニル化する方法である。
析出したジァステレオマー塩は濾過操作により、 母液中のジァステレオマ一塩 と分離することができる。 一般に、 結晶として単離したジァステレオマ一塩から 光学活性含窒素化合物を回収する方法は、 アル力リ性水溶液中で有機溶媒により 抽出する方法が公知である。
具体的には、 ジァステレオマ一塩に高濃度、 大過剰の水酸化ナトリウム水溶液 を加えてジェチルェ一テルやベンゼンなどの有機溶媒で抽出する方法 （ジャーナ ル ·ォブ ·アメリカン ·ケミカル · ソサイエティ， 8 1， 2 9 0 ( 1 9 5 9 ) ) ゃジァステレオマ一塩に高濃度、 大過剰の水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液 したアミン層を分離し、 ァミン層の水分を水酸化ナトリゥムなどで除去する操作 を繰り返した後、 蒸留する方法 (カナディアン ·ジャーナル ·ォブ ·ケミストリ 一， 5 4 , 2 6 3 9 , ( 1 9 7 6 ) ) が報告されている。 これらの公知技術で用 いられる塩基は、 いずれも水酸化ナトリウムもしくは水酸化力リゥムなどのアル カリ金属の水酸化物であり、 解塩した後に抽出または蒸留により水溶性アミンを 回収している。
特に、 光学活性酒石酸を用いた光学分割法によって得られた光学活性 2—メチ ルピペラジンと光学活性酒石酸のジァステレオマー塩から光学活性 2—メチルピ ペラジンを回収する方法としては、 水酸化ナトリゥムゃ水酸化力リゥムが一般的 に用いられる。
例えば、 日本公開特開平 3 - 2 7 9 3 7 5号公報や日本特許 3 0 3 2 5 4 7号 公報では、 水酸化ナトリウムを用いて （+ ) — 2—メチルビペラジンを回収して いる （晶析工程から解塩工程までの通算の収率が 5 7 % )。 また、 日本公開特開 2 0 0 2— 8 0 4 5 9号公報では、 ジァステレオマー塩に対して 2 . 6倍モルの 水酸化ナトリウムを用いて解塩を行い、 減圧蒸留して （R ) — 2—メチルピペラ ジンを得ている。 解塩工程から蒸留工程までの通算の収率が 7 1 . 0 %であり、 仮に蒸留収率を 9 0 %と仮定した場合、 解塩工程の収率は 7 8 . 8 %である。 また、 日本公開特開 2 0 0 1 - 1 3 1 1 5 7号公報では、 水酸化カリウムを用い て解塩を行った例が報告されており、 その使用量はジァステレオマー塩に対して 0 . 8 9〜1 4 . 4モル倍と幅広く、 解塩工程の収率が 7 1〜7 5 %であった。 また、 光学活性ァミンと光学活性カルボン酸あるいは光学活性スルホン酸から なるジァステレオマ一塩から光学活性アミンを回収する方法としては、 6〜5 0 重量％の水を含むアルコール溶液とアルカリ金属の水酸化物の存在下に接触せし め、 アルコール層から遊離アミンを単離する方法が知られている （日本特許 3 3 1 2 4 5 9号公報）。 この特許の実施例から、 光学活性 2—メチルピペラジンと N—ベンゼンスルホ二ルー L—ァスパラギン酸の塩または 3—ヒドロキシピロリ ジンと p _トルエンスルホニルー L _フエ二ルァラニンの塩から水分率 7重量％ のアルコール溶媒中で水酸化ナトリゥムを加えて光学活性含窒素化合物を 9 7 % 以上の高い回収率で回収している。
その他、 日本特許 3 3 1 2 4 5 4号公報では、 光学活性ァミンと光学活性酒石 酸塩の結晶に対して 5〜4 0重量％の水を共存させたアルコール溶液中で無機ァ ルカリを接触させて、 光学活性酒石酸を無機アル力リ塩として回収する方法が報 告されている。 この方法の実施例によれば、 光学活性ジァミノシクロへキサンと 光学活性酒石酸の塩、光学活性 1， 2—ジァミノプロパンと光学活性酒石酸の塩、 および光学活性 1 _フエニルェチルァミンと光学活性酒石酸の塩を、 水分率が 4 〜 1 4重量％のアルコール溶媒中において、 水酸化ナトリウムあるいは水酸化力 リウムにより解塩して、 9 8 %以上の高い回収率で光学活性含窒素化合物を回収 している。
以上のように、 水酸化ナ卜リゥムゃ水酸化力リゥムに代表されるアル力リ金属 の水酸化物により解塩した後、 抽出などの手法によって光学活性ピぺラジン誘導 体を回収する方法は、 上記した特許に準じて実施することができる。
また、 光学活性ピぺラジン誘導体と光学活性酒石酸のジァステレオマ一塩をァ ルカリ土類金属の塩を用いて解塩した場合、 アルカリ金属の塩を用いた方法とは 異なる原理によつて光学活性ピペラジン誘導体を回収することができる。 すなわ ち、光学活性酒石酸のアルカリ土類金属塩は溶解度が低く、結晶として析出する。 つまり、 アルカリ土類金属の塩を用いた場合、 光学活性ピぺラジン誘導体は母液 中に存在し、 光学分割剤である光学活性酒石酸は結晶として分離できる。 この方 法を用いれば、 抽出法は不要であり、 さらに原理的に 100 %の回収率を達成で さる。
ここで、 科学的根拠となる酒石酸金属塩の水に対する溶解度を示す。
アルカリ土類金属の水酸化物を用いて解塩した場合に得られる酒石酸のアル力 リ土類金属塩の溶解度は、 酒石酸マグネシウム 1. 22% (26°C)、 酒石酸力 ルシゥム 0. 029 % (25°C)、 酒石酸ストロンチウム 0. 18% (25°C)、 酒石酸バリウム 0. 028 % (2 1°C) と、 いずれも難溶性塩である。
一方、 アルカリ金属の水酸化物を用いて解塩した場合に得られる酒石酸のアル カリ金属塩の溶解度は、 酒石酸ナトリウム 30 % (24°C)、 酒石酸カリウム 4 0 % (1 5. 6°C) と、 易溶性塩である。
したがって、 アルカリ金属の水酸化物を用いた場合に発生する酒石酸のアル力 リ金属塩は水に溶解するため、 光学活性ピぺラジン誘導体と分離することは、 水 を 50重量％以上含む溶媒中では事実上不可能である。
一方、 本発明のアルカリ土類金属の塩を用いた場合、 光学活性ピぺラジン誘導 体との分離が容易であることが分かる。
以上の通り、 光学活性ピぺラジン誘導体と光学活性酒石酸のジァステレオマー 塩を解塩する際には、 アル力リ金属の塩やアルカリ土類金属の塩を用いることが できる。 例えば、 前者について、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムを例示する ことができる。 一方、 光学分割剤が光学活性酒石酸である場合、 アルカリ土類金属を用いる方 法が一層有利である。
用いるアルカリ土類金属の塩に特に制限されないが、 アルカリ土類金属の水酸 化物、 ハロゲン化物、 硫酸塩などで代表される。 具体的には、 水酸化マグネシゥ ム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウムなどの水酸化物、 塩化マグネシウム、 塩化カルシウム、 塩化ストロンチウム、 塩化バリウムなどの 塩化物、 臭化マグネシウム、 臭化カルシウム、 臭化ストロンチウム、 臭化バリウ ムなどの臭化物、 硫酸マグネシウム、 硫酸カルシウム、 硫酸ストロンチウム、 硫 酸バリウムなどの硫酸塩、 炭酸マグネシウム、 炭酸カルシウム、 炭酸ストロンチ ゥム、 炭酸バリウムなどの炭酸塩を挙げることができるが、 好ましくは、 水酸化 物、 塩化物、 硫酸塩であり、 特に好ましくは、 水酸化物、 硫酸塩であり、 さらに 好ましくは、 水酸化物であり、 特に好ましくは水酸化カルシウムである。 水酸化 カルシウムの形状に特に制限はなく、 粉末状であっても、 粒状であってもよく、 また、 水などのスラリー状のものを用いても良い。
用いるアルカリ土類金属の塩の量は、 一般に、 解塩する光学活性ピぺラジン誘' 導体と光学活性酒石酸の塩における光学活性酒石酸に対して 0 . 5〜3 . 0モル 倍であり、 好ましくは 0 . 8〜2 . 0モル倍であり、 より好ましくは 1 . 0〜1 . 5モル倍である。
次に、 アルカリ土類金属の塩を添加する時期に特に制限はない。 光学活性ピぺ ラジン誘導体と光学活性酒石酸の塩の水溶液に添加しても良く、 また、 水酸化力 ルシゥムの水スラリー中に光学活性ピぺラジン誘導体と光学活性酒石酸の塩を添 加しても良い。 また、 アルカリ土類金属の塩の添加は、 通常、 0〜9 0 °Cの範囲 で行われるが、 操作性、 安全性の点で室温付近で実施するのがよい。
ピぺラジン誘導体が水に易溶性の場合、 解塩は、 通常、 5 0重量％以上の水を 含む溶媒中で実施することが必須であり、 用いるの溶媒量は、 光学活性含窒素化 合物と光学活性酒石酸の塩に対して 1〜 1 0重量倍であり、 好ましくは 1〜7重 量倍であり、 より好ましくは 2〜 5重量倍である。 溶媒の量が少なすぎると、 解 塩により発生する光学活性酒石酸のアル力リ土類金属塩のスラリ一濃度が高すぎ て攪拌不良となり、 解塩が不十分となり危険があり、 また、 溶媒の量が多すぎる と、 光学活性ピペラジン誘導体と光学活性酒石酸の塩の仕込量が減少するため生 産効率の点で経済的に不利となる。
一方、 ピぺラジン誘導体が水に難溶性の場合、 解塩により遊離した光学活性ピ ペラジン誘導体を有機溶媒を用いて有機溶媒層側に抽出することができる。 有機 溶媒の具体例として、 ベンゼン、 トルエン、 0 —キシレン、 m—キシレン、 p— キシレン、 ェチルベンゼン、 n—プロピルベンゼン、 イソプロピルベンゼン、 メ シチレンなどの芳香族炭化水素類、 n—ペンタン、 n—へキサン、 n—ヘプタン、 n—オクタン、 n—ノナン、 n—デカンなどの脂肪族炭化水素類、 1ーブタノ一 ル、 2—ブタノ一ル、 イソブタノ一ル、 1—ペンタノ一ル、 2—ペンタノ一ル、 3一ペン夕ノール、 ィソペン夕ノールなどのアルコール、 ジェチルエーテル、 ジ 一 n—プロピルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 メチルー t e r t 一ブチル エーテル、 テトラヒドロフランなどのェ一テル類、 メチルェチルケトン、 2一べ ンタノン、 3—ペン夕ノン、 メチルイソプチルケトンなどのケトン類を挙げるこ とができ、好ましくは、芳香族炭化水素類およびアルコール類である。 この場合、 抽出操作を繰り返すことでピぺラジン誘導体の回収率を上げることができる。 解塩は、 通常、 室温付近〜 1 0 0 の範囲で行われるが、 好ましくは 3 0〜 1 0 0 °Cの範囲であり、 より好ましくは 5 0〜 1 0 0 °Cの範囲である。 温度が低す ぎると、 解塩が不十分となる危険がある。 通常、 解塩に要する時間は、 1〜2 4 時間であり、 長時間ほど解塩収率が高くなるが、 生産性の点で不利となるため、 通常、 1〜1 2時間の範囲で実施すると良い。
ところで、 ォキシカルポニル化によって製造したォキシカルボ二ルビペラジン 誘導体には一般式 （5 ) 〜 （8 ) に代表される不純物が存在する。
( 6 )
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ォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体の純度は、 一般式 （5 ) 〜 （8 ) で表 されるピぺラジン誘導体あるいはアルコールの混入により、 純度 9 0液クロ面積 %以下と非常に低い場合がある。 一般式 （5 ) で表されるピぺラジン誘導体は、 2個の窒素原子が共にォキシカルポニル化される副反応によって生じた不純物で あり、 一般式 （6 ) および一般式 （7 ) で表されるピぺラジン誘導体は、 ォキシ カルポニル置換基の脱炭酸を経由して生成したと推定される不純物である。 さら に、 一般式 （8 ) で表されるアルコールは、 ォキシ力ルポニル化剤が加水分解さ れた不純物と推定される。 つまり、 一般的な方法に従って一般式 （1 ) で表され るピペラジン置換体をォキシカルボニル化して得た一般式 （2 ) で表されるォキ シカルボニル置換ピペラジン誘導体には、 一般式 （5 ) 〜 （8 ) で表される不純 物が混入するために、 純度 9 0液クロ面積％以下の低純度ォキシカルポニル置換 ピペラジン誘導体しか得られない。
しかし、 得られたォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体は、 晶析、 洗浄およ び/または蒸留に代表される精製工程を付与することにより容易に高純度ォキシ カルポニル置換ピぺラジン誘導体に変換することが可能である。
得られたォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体が固体の場合、 通常の晶析に よって精製することが可能である。 また、 t e r t —ブトキシカルポニル基のよ うにォキシカルポニル置換基が酸に対して不安定な場合、 晶析による精製が望ま しい。 一方、 ォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体が液体の場合、 あるいはべ ンジルォキシカルボニル基のようにォキシカルポニル置換基が酸に対して安定な 場合は以下に示す洗浄工程によつて精製することが可能である。
まず、 洗浄工程について具体的な方法を説明する。
合成工程で生じる一般式 （5 ) 〜 （8 ) で表される 4種の不純物の内、 一般式 ( 5 ) で表されるピぺラジン誘導体および一般式. （8 ) で表されるアルコールは 中性化合物であり、 有機溶媒を用いて洗浄することにより、 一般式 （2 ) で表さ れるォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体から比較的容易に除去することがで さる。
具体的には、 一般式 （2 ) で表されるォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体 を含有する反応液を酸の添加により酸性水溶液としてォキシカルポニル置換ピぺ ラジン誘導体を酸性塩とする。 そこに有機溶媒を添加、 攪拌した場合、 該塩酸塩 は水層側に分配するため、 一般式 （5 ) および一般式 （8 ) で表される不純物を 有機溶媒層側に抽出し、 ォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体を含有する反応 液から除去するという方法である。
酸性水溶液の調製方法は、 特に限定されないが、 一般式 （2 ) で表されるォキ シカルポニル置換ピぺラジン誘導体を含有する合成反応液に、 鉱酸を添加して実 施するのが簡便である。 鉱酸としては、 塩酸、 硫酸などが好ましく用いられ、 反 応液の p Hは 3以下で実施される。 p Hが大きいとそれだけ一般式 （2 ) で表さ れるォキシカルボニル置換ピペラジン誘導体が酸性塩を形成しにくくなるため、 洗浄時に有機溶媒中に分配され、 回収率低下の原因となる。
また、 酸性水溶液におけるォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体の濃度は、 通常、 5〜4 0重量％範囲内であり、 好ましくは、 1 0〜3 0重量％の範囲であ り、 さらに好ましくは、 1 5〜2 5重量％の範囲である。
洗浄工程に用いる有機溶媒は、 工業的に入手可能なものならば、 特に制限され るものではないが、 抽出時のォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体の回収率を 考慮して、 2 0でにおける水との相互溶解度が 1 0 %以下のものが好ましく用い られる。 具体的には、 トルエン、 ベンゼン、 o—キシレン、 m—キシレン、 p— キシレン、 ェチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、 1ーブタノ一ル、 2—ブタノ 一ルイソブタノール、 1—ペン夕ノール、 2—ペン夕ノール、 3—ペン夕ノール、 1一へキサノール、 シクロへキサノール等のアルコール類、 ジェチルエーテル、 ェチルプロピルエーテル、ェチルイソプロピルエーテル、ィソプロピルエーテル、 イソブチルメチルエーテル、 t e r t一ブチルメチルエーテル、 テトラヒドロフ ラン等のエーテル類、 3一ペン夕ノン、 t e r tーブチルメチルケトン、 2—へ キサノン、 3—へキサンノン、 2一ヘプ夕ノン等のケトン類を挙げることができ るが、 好ましくは芳香族炭化水素類およびアルコール類であり、 さらに、 好まし くは芳香族炭化水素類であり、 特に、 好ましくはトルエンである。
洗浄工程で用いる有機溶媒の使用量は、 通常、 酸性水溶液に対して、 0 . 3〜 1 0重量倍であり、 好ましくは、 1〜5重量倍であり、 より好ましくは、 1〜3 重量倍である。
また、 反応工程に用いた反応溶媒の混入により、 目的のォキシカルポニル置換 ピぺラジン誘導体酸性塩の水層側への分配率が低下するような場合は、 反応溶媒 を予め、 減圧濃縮や共沸等の操作により留去させることで回収率を改善すること が可能である。 例えば、 反応溶媒が水にも有機溶媒にも溶解する場合、 酸性水溶 液を濃縮温度 5 0〜 1 0 0 ° (：、 4〜1 0 0 k P aの減圧下で濃縮して反応溶媒を 留去した後に洗浄溶媒を添加する。 洗浄工程は、 通常、 0〜8 0 °Cの範囲で実施 され、 好ましくは 1 0〜6 0 °C、 さらに好ましくは 2 0〜4 0 である。
酸性塩を有機溶媒により洗浄した後、 得られた水層に水酸化ナトリゥムゃ水酸 化カリウムといった通常用いられる塩基を用いて系内をアル力リ性にし、 ォキシ カルポニル置換ピぺラジン誘導体を有機溶媒を用いて抽出する。 ここで用いる有 機溶媒は、抽出時のォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体の回収率を考慮して、 2 0 °Cにおける水との相互溶解度が 1 0 %以下のものが好ましい。 具体例は、 先 に洗浄工程で示した有機溶媒を挙げることができるが、 好ましくは芳香族炭化水 素類であり、 特に好ましくはトルエンである。
抽出工程では、 適宜、 塩化ナトリウムや硫酸ナトリウム等に代表される無機塩 を添加し、 ォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体酸性塩を塩析させて回収率を 上げることもできる。
次に、 蒸留工程について具体的に説明する。
一般式 （6 ) および （7 ) で表される不純物は、 洗浄工程時の酸性水溶液中に おいて、 一般式 （2 ) で表されるォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体と同様 に酸性塩を形成するため洗浄工程での除去が困難と予想される。
したがって、 一般式（6 ) および一般式（7 ) で表されるピぺラジン誘導体は、 蒸留によって除去することが可能である。 つまり、 一般式 （6 ) で表されるピぺ ラジン誘導体は、 低沸成分としてカットされ、 一般式 （7) で表されるピペラジ ン誘導体は高沸成分としてカットされる。 また、 蒸留工程では、 洗浄工程におい て除去しきれずに残存した一般式 （5) で表されるピぺラジン誘導体、 および一 般式 （8) で表されるアルコールを、 それぞれ高沸成分、 および低沸成分として 除去することも可能である。 ， 次に、 一般式 （2) で表されるォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体の熱安 定性について説明する。
本発明者等は、 一般式 （2) で表されるォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導 体の熱安定性を精査に評価、 解析した結果、 該化合物は部分的に熱分解すること が分かった。 つまり、 ォキシ力ルポ二ル基は熱により脱炭酸を起こすことが判明 した。 この化合物の安定性は、 温度並びに加熱時間に大きく影響されることを確 認した。
次に、 具体的に 1一ベンジルォキシカルポニル— 3—メチルピペラジンを例に 挙げて説明する。
例えば、 純度 99. 3液クロ面積 の 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 3—メ チルピペラジンは、 120°C、 160°C、 および 200°Cで 12時間静置した場 合、 液クロ純度がそれぞれ 99. 0液クロ面積％、 95. 6液クロ面積％ぉよび 59. 7液クロ面積％に低下し、 一般式 （7) で表される化合物に対応する、 1 一べンジルー 4—ベンジルォキシカルポニル— 2ーメチルビペラジンが、 それぞ れ 0. 2液クロ面積％、 3. 2液クロ面積％、 および 30. 7液クロ面積％に増 加することに気付いた。
また、 該化合物を 160°Cで 1時間静置した場合、 純度は 98. 8液クロ面積 %であり、 12時間の場合に比べて分解した割合が少ないことが分かる。
つまり、 一般式 （2) で表されるベンジルォキシカルポニル置換ピぺラジン誘 導体は、 加熱温度が高いほど、 また、 加熱時間が長いほど分解し易いと言える。 したがって、 蒸留工程では、 温度や時間の操作条件に注意する必要があり、 蒸 留操作は、 減圧度を最大にして、 できる限り低温で、 且つ加熱時間を短時間で実 施するのが好ましい。具体的には、缶内温度が 240°C以下が好ましいと言える。 蒸留時の圧力は、 低いほど好ましく、 具体的には、 1. 33〜 1330 P aで あり、 好ましくは 1. 33〜133 P aである。
蒸留を行う場合の設備としては、 バッチ式蒸留装置および薄膜蒸留装置いずれ を用いることもできる。
バッチ式蒸留装置の場合、 加熱時間を短縮するために原料の仕込量は蒸留缶全 容量に対して 1ノ2以下が好ましく、 より好ましくは 1/3以下であり、 さらに 好ましくは 1/4以下である。 こうした工夫により、 蒸留原料の熱履歴時間を短 縮することができ、 熱分解率を低下させることができる。
一方、 薄膜蒸留装置の場合、 原料フィード速度は、 薄膜部分の温度、 内圧、 薄 膜蒸留設備のサイズや機器仕様、 あるいはピぺラジン誘導体の種類によって異な る。 ォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体の沸点に応じて、 缶内圧力、 熱源温 度および原料フィード速度を調整することにより蒸留条件を最適化するのが好ま しい。 具体的には、 伝熱面積が 0. 005〜0. 02m2の薄膜蒸留器を使用す る場合、 缶内圧力は 1. 33〜； 133 P a、 原料フィード速度は 2〜 30 L h が好ましく、 更に好ましくは 1. 33〜1 33 P a、 5〜20 L/hである。 いずれの装置で蒸留する場合も、 原料中に低沸点の溶媒が 1〜10重量％含ま れている場合、 予め、 より低温で、 例えば 1 50°Cで低沸カットを実施して該溶 媒の含有量を 2重量％以下とした後に、 製品蒸留を実施するのが好ましい。 いずれの装置を用いた場合にも蒸留工程を実施することは可能であるが、 より 好ましくは薄膜蒸留装置である。 実験室スケールでは両方の装置による差は明確 に現れないが、 工業的スケールにおいて蒸留を実施した場合、 薄膜蒸留装置がよ り有利と考えられる。 その場合、 蒸留後半の留分は長時間の熱履歴を受けるため に薄膜蒸留装置の場合、 加熱源との接触時間が最短に抑えられるため、 加熱源の 温度をバッチ式蒸留装置の場合に比べて高くすることが可能となり、 熱的に不安 定な高沸点化合物の蒸留により適していると言える。 したがって、 本発明におけ るォキシカルボニル置換ピぺラジン誘導体の蒸留に適していると言える。 蒸留ェ 程を実施すれば、 洗浄工程で除去できなかった一般式 （5) および一般式 （8) で表される不純物を除去することができる。
したがって、 蒸留工程は、 洗浄工程と組み合わせて実施すると、 より - を発揮する。 次に、 一般式 （2) で表されるォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体を含有 する反応液に含まれる、 一般式 （5) 〜 （8) で表される不純物の測定方法、 並 びに液ク口面積百 率を元に算出する不純物含有量の算出方法について説明す る。
一般式 （2) で表されるォキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を含有する反 応液に含まれる不純物含量の測定には、 液体クロマトグラフィーが用いられる。 分析に用いられる液体クロマトグラフィー用分析カラムは、 ォクタデシル系組成 物からなる充填剤のカラムを用いる。 具体的には、 カプセルパック C 18, 1 20 A, 5 μπι, 4. 6mmX 150mm (資生堂） を用いると良い。
以下、 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 3—メチルビペラジンの分析条件を具 体的に示す。
移動相は、 5mM ドデシル硫酸ナトリウム （以下、 SDSと略す）水溶液（p H2. 5, リン酸） ノアセトニトリルであり、 経時的にその組成を変化させるグ ラジェント方式で分析する。 つまり、 移動相中のァセトニトリル含有量を、 分析 開始から 1 5分までは 31容量％、 その後、 10分かけて 45容量％まで一定の 割合でァセトニトリル含有量を増やし、 25〜40分は 45容量％とする。 検出 器は、 UV測定 置を用い、 検出波長は 2 10 nmとする。 この検出波長は非常 に重要であり、検出波長を変化させると分析値が変化する可能性がある。これは、 化合物によって U V吸収の極大波長が異なるためであり、 本系においては一般式 (2) および （5) 〜 （8) で表される化合物の吸収感度の比が 0. 6〜1. 5 である、 波長 2 10〜230 nmとするのが良い。 カラムオーブンの温度は 40 で分析を行う。 以上の分析条件で分析を行つた場合、 1一べンジルォキシカル ポニルー 3—メチルビペラジンおよび一般式 （5) 〜 （8) に相当する不純物、 つまり、 1， 4—ビス （力ルポベンジルォキシ） 一 2—メチルピペラジン、 1 _ ベンジル— 3—メチルピペラジン、 4—ベンジルォキシカルポ二ルー 1一べンジ ルー 2—メチルピペラジン、 ベンジルアルコールの保持時間は、 順番に、 23. 1分、 3 1. 0分、 3 1. 0分、 30. 0分、 2. 7分である。 これらの面積百 分率の値を用いて不純物含有量を求めることができる。
本発明において、 ォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体を含有する反応液に 含まれる、 一般式（5)〜（8)で表される不純物の含量は、 一般式（5) 〜（8) で表される不純物と一般式 （2) で表されるォキシカルポニル置換ピぺラジン誘 導体の合計を基準として、 つまり、 算出式
{A 1 / (A 1 +A2 +A3 +A4+A5)} X 100 (%) にしたがって求め ることができる。 ここで、 Al、 A 2、 A3、 A 4および A 5は、 それぞれ、 一 般式 （2) で表されるォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体の面積百分率、 一 般式 （5) で表される不純物の面積百分率、 一般式 （6) で表される不純物の面 積百分率、 一般式 （7) で表される不純物の面積百分率、 および一般式 （8) で 表される不純物の面積百分率を表す。 同様にして、 各不純物の含有量を求めるこ とができる。 例えば、 一般式 （2) で得られたォキシカルポニル置換ピぺラジン 誘導体を含有する反応液に含まれる不純物の合計は、 {A2Z (A 1 +A2 +A 3+A4+A5)} X 100 (%) にしたがって求めることができる。
以上のように、 ピぺラジン誘導体をォキシカルポニル化してォキシカルポニル 置換ピぺラジン誘導体を製造する場合、 洗浄および Zまたは蒸留による精製は非 常に有用である。
かくして得たォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体は、 医薬品の原料等とし て有用な化合物である。
以下に、 実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれに限定 されるものではない。 以下、 ベンジルォキシカルポ二ル化を Z化と、 また t e r t一ブトキシカルポ二ル化を B o c化と略して記載する。
ここで、 2—メチルピペラジンの Z化反応および Boc化反応に関する分析条 件を以下に示した。
1) Z化反応組成分析
機種 島津 LC一 1 0 Vp
カラム CAPCELLPAK C 18、 120 A, 5 μ m, 4. 6mmX
2 50 mm (資生堂）
移動相 5mM ドデシル硫酸ナトリウム水溶液（リン酸で pH 2. 5に調整）
/ C H 3 C N = 69/3 1 (0 - 1 5 m i n . ) , 5 5/45 (2 5—
40 m i η . ) 1. 0 m 1 / m 1 n
温度 40°C
検出器 UV (210 nm)
保持時間 2. 7 ：ベンジルアルコール （一般式 （8) に対応）
2 1. 1 : 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 3—メチルピペラジン 1 5. 9m i n. ： トルエン （洗浄溶媒）
3 0. 0 m i n. ： 1—ベンジル— 4一べンジルォキシカルポニル 一 2—
3 1. 0m i n. 1 ベンジルー 2—メチルピペラジン 3 1. 0 m i n
2ーメチルピペラジン
Z化反応による 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 3—メチルピペラジンの反応 収率は、 内標法を用いて下式にしたがって算出した。
反応収率: = (反応液中の 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 3—メチルビペラ ジン含有量） / (2—メチルピペラジン仕込量） X I 00 (%)
2) Boc化反応組成分析
島津 GC— 14 B
カラム NEUTRABOND— 1 60 mX 0. 25mmI D、 0. 4 rn
(G L S c i e n c e)
カラム温度 70 (10m i n.) (+ 10 /m i n.) - 270 °C
( 10m i n.)
I N J温度 200 °C
DET温度 200°C
検出器 F I D
キャリアガス He
注入口圧 200 k g / c m2
スプリット流量 8m l Zm i n.
パージ流量 40m l /m i n .
保持時間 1 1. 3m i n. 2— 2 4. Om i n. 1— t e r t—ブトキシカルポニル _ 3—メチル ピぺラジン
2 4. lm i n. 1— t e r t —ブトキシカルポ二ルー 2—メチル
2 9. 9m i n. 1 , 4—ビス （t e r t —ブトキシカルポニル） - 2—メチルピペラジン
B o c化反応による 1一 t e r t—ブトキシカルポ二ルー 3—メチルピペラジ ンの転化率および選択率は、 GC分析チャート上の 2—メチルビペラジンおよび /または 2—メチルピペラジンに由来するピークの GC面積値を用いて下式にし たがって算出した。
転化率 = { 1 - (反応液中の 2—メチルピペラジンの面積値） / (反応液中 の 2—メチルピペラジンの面積値 + 1— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 3—メ チルピペラジンの面積値 + 1— t e r t—ブトキシカルポニル— 2—メチルピぺ ラジンの面積値 + 1 , 4—ビス （ t e r t—ブトキシカルポニル— 2—メチルピ ペラジンの面積値）） } X 1 0 0 (%)
選択率 = (反応液中の 1 _ t e r t—ブトキシカルポ二ルー 3—メチルピペラ ジンの面積値) / ( 1 - t e r t 一ブトキシカルボニル— 3—メチルピペラジン の面積値 + 1 - t e r t—ブトキシカルポ二ルー 2—メチルピペラジンの面積値 + 1 , 4—ビス （ t e r t —ブトキシカルポ二ルー 2—メチルピペラジンの面積 値）） X 1 0 0 (%)
さらに、 1 - t e r t一ブトキシカルポ二ルー 3—メチルピペラジンの反応収 率は、 （前記転化率 X前記選択率） Z100 (%) にしたがって算出した。
2) 2—メチルピペラジン含量分析
解塩時に得られる母液中の光学活性 2—メチルビペラジンの定量は、 ガスクロ マトグラフィー （GC) を用いた内標法によって実施した。 分析条件は以下の通 りである。
機種 島津 GC— 1 4 B
カラム NEUTRABOND— 1 0. 2 5mm I DX 6 0m、 0. 4
li (G L S c i e n c e) カラム温度 70 °C (l Om i n.) → (+ 20°C/m i n) → 270 °C (1 0 m i n . )
I N J温度 230 °C
DET温度 230°C
検出器 F I D
キャリアガス He
注入口圧 200 k g/cm2
スプリット流量 8m l /m i n.
パ一ジ流量 40m l /m i n.
保持時間 1 0. 2-m i n. 2—メチルピペラジン
1 7. 3m i n. トリグライム （内標） . 3. 2 _メチルビペラジンの光学純度分析
島津 LC— 10 Vp
カラム M i gh t y s i l RP— 18 GP、 4. 6 mmX 1 50 mm
(関東化学）
移動相 0. 03 vZv%アンモニア水溶液 （酢酸で pH4. 7に調整）
/CH3CN= 65/ 35 (v/v)
1. Om l / i n
40°C
検出器 UV (243 nm)
サンプル前処理
50m lメスフラスコに 1一ベンジルォキシカルポニル一 3—メチルピペラジ ン約 0. 1 g相当のサンプルを採取し、 ァセトニトリルを用いて標線まで希釈す る。 次に、 この溶液の内、 0. 3m 1を 5m 1サンプル瓶に採取し、 p、 p' — ジトルオイル酒石酸無水物 （D-PTAN) 溶液 1. 5m lを添加し、 攪拌後、 50 °Cの温浴で 1時間静置する。 その後、 2%リン酸水 0. 5m lを添加し、 1 0分 間静置する。
4. 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—メチルビペラジンの光学純度分析
島津 L C— 1 0 Vp カラム M i gh t y s i l RP— 18 GP、 4. 6mmX 15 Omm (関 東化学）
移動相 0. 03 v/v%アンモニア水溶液 （酢酸で pH4. 7に調整）
/ C H 3 C N = 67/33 (v/v)
1. 0m l /m i n ·
40°C
検出器 UV (243 nm)
サンプル前処理
50m lメスフラスコに 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 3—メチルピペラジ ン約 0. 1 g相当のサンプルを採取し、 ァセトニトリルを用いて標線まで希釈す る。 次に、 この溶液の内、 0. 3m 1を 5m 1サンプル瓶に採取し、 ρ、 ρ' — ジトルオイル酒石酸無水物 （D - ΡΤΑΝ) 溶液 1. 5m lを添加し、 攪拌後、 70°Cの温浴で 1時間静置する。 その後、 2%リン酸水 0. 5m lを添加し、 1 0分間静置する。
なお、 反応液中の生成物含量および主な副生物含量分析および生成物光学純度 分析は、 それぞれ異なった分析条件の液体クロマトグラフィーにより行い、 光学 純度は R体ピークと S体ピークの面積値を用いて算出した。 S体が選択的に生成 する場合は、 次式にしたがって算出される。
光学純度 (% e e.) = {(S体ピークの面積値一 R体ピークの面積値） / (S 体ピークの面積値 +R体ピークの面積値） } X I 00 (%)
有機溶媒の水分率は、 カールフィッシヤー水分計を用いて測定した。
以下に、 2—メチルピペラジンの Z化反応および B o c化反応による 1—ベン ジルォキシ— 3—メチルピペラジンおよび 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3—メチルビペラジンの合成について例示する。 実施例 1
100m 1四つ口フラスコにラセミ体の 2—メチルピペラジン 5. 00 g (= 0. 0499モル） を取り、 1—ブタノ一ル 44 g (水分率 0. 05重量％) を 加え、 溶解させた。 その溶液を 0°Cまで冷却後、 クロ口炭酸べンジル 8. 47 g (= 0. 0489モル， 純度 98. 5重量％； HP L C定量分析、 0. 98モル 倍） を液温が 0〜 8 °Cの範囲で滴下した。 その後、 0〜5°Cで 2時間攪拌しその 反応液の一部を採取し内標法 （内標：ァニソール） により定量した。 その結果、 1一ベンジルォキシカルポニル— 3—メチルピペラジンの反応収率は、 83. 9 % (対 2—メチルビペラジン） であった。 この反応液をさらに室温下、 12時間 攪拌した後に分析した結果、 反応収率は 85. 1 %であった。 実施例 2
実施例 1において、 クロ口炭酸ベンジルの使用量を 8. 47 gから 9. 25 g (= 0. 0533モル， 1. 07モル倍） に変える以外は、 実施例 1と同様に反 応を行った。 その結果、 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—メチルピペラジン の反応収率は、 0〜5° (：、 2時間で 9 1. 7 % (対 2—メチルピペラジン） であ つた。 さらに室温下、 12時間攙拌した後に分析した結果、 反応収率は 94. 5 %であった。
得られた反応液から 1ーブ夕ノールを留去した濃縮液に、 水 30 gを添加し、 48 %水酸化ナトリゥムを用いて pHを 1 1. 2とした。 その液にトルエン 40 gを加え、下層を除去した後、上層を減圧濃縮しトルエンを留去して回収液 1 1. 1 を得た。
得られた回収液を分析した結果、 目的物 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 3 - メチルピペラジンが 87. 2面積％、 不純物は、 ベンジルアルコール 0. 52面 積％、 1一ベンジル— 4一ベンジルォキシカルポ二ルー 2—メチルピペラジン 0. 0 1面積％、 1—ベンジルー 2—メチルピペラジン 0. 10面積％、 1， 4—ジ ベンジルォキシカルボ二ルー 2—メチルピペラジン 1 1. 9面積％ (溶媒トルェ ンが 1. 9面積％) であった。 したがって、 不純物の合計は 12. 6液クロ面積 %であった。 実施例 3
実施例 1において、 クロ口炭酸ベンジルの使用量を 8. 47 gから 1 0. l g (= 0. 0 597モル， 1. 1 7モル倍） に変える以外は、 実施例 1と同様に反 応を行った。 その結果、 1—ベンジルォキシカルポニル— 3—メチルピペラジン の反応収率は、 0〜5°C、 2時間で 93. 8 % (対 2—メチルビペラジン） であ つた。 さらに室温下、 12時間攪拌した後に分析した結果、 反応収率は 95. 1 %であった。 実施例 4
温度計、 コンデンサーおよび攪拌機の付いた 1 L四つ口フラスコに、 ラセミ体 の 2—メチルビペラジン 1 00. 2 g (= 1. 00モル）、 D—酒石酸 90. 0 g (= 0. 600モル）、 水 1 70 g、 酢酸 36. 0 g (=0. 600モル） を 仕込み、 72°Cまで昇温し、 その温度で 2時間熟成させた。 ラセミ体の 2—メチ ルピペラジンに対する溶媒量は、 1. 69重量倍であった。 その後、 12時間か けて 1 5 °Cまで冷却し、 析出結晶を濾過した。
得られた結晶を真空乾燥して、 1 14. 0 g (= 0. 456モル） のジァステ レオマ一塩を取得した。 その塩の光学純度は 93. 2 % e e . であり、 仕込みラ セミ体の 2—メチルビペラジン中の S体に対する取得塩中の S体収率は、 88. 0 %であった。
次に、 500m 1フラスコに 1 90 gの水を仕込み、 得られた結晶 1 14. 0 g ((S) — 2—メチルピペラジン純分 =44. 0 g) を添加した。 80〜85 °Cで完全溶解させた後、 15°Cまで 5時間かけて冷却し、 析出結晶を濾別後、 真 空乾燥することによって、 100. 5 gの塩を取得した。 の光学純度は 99. 5 % e e . であり、 仕込み結晶中の （S) — 2—メチルピペラジンに対する取得 塩中の S体収率は、 91. 1 %であった。
温度計、 コンデンサ一および攪拌機の付いた 20 Om 1四つ口フラスコに、 水 7 5 gを仕込み、 （S) — 2—メチルビペラジン · D—酒石酸塩 25. 1 g (= 0. 1 00モル， 2—メチルピペラジンの光学純度 = 99. 5 % e e . ) と純度 95 %水酸化カルシウム 7. 8 g (=0. 100モル） を添加した。 そのスラリ 一を 70〜80°Cまで昇温し、 3時間攪拌後、 室温まで冷却した。 次に、 未溶解 塩を濾別して母液を取得した。 母液中の GC分析結果から、 母液中には 2—メチ ルビペラジン 9. 2 g (=0. 09 1 8モル）が存在していることが分かった （収 率 9 1. 8 %)。 また、 HPLC分析結果から、 （S) — 2—メチルビペラジン の光学純度は、 99. 5 % e e . であった。
次に、 約 50重量％になるまで水を濃縮した後、 1ーブタノールを加え、 系内 の水分率が 1重量％未満となるまで共沸脱水した後、 減圧蒸留して （S) — 2— メチルピペラジンを単離した。
こうして得られた光学活性 （S) — 2—メチルピペラジン （光学純度： 99. 5 % e e.) を用いて実施例 1と全く同様の方法にて反応を実施した。 0〜5 : で 2時間撹拌した後、 室温で 1 2時間撹拌した反応液を分析した結果、 1一ベン ジルォキシカルポニル— 3 _メチルピペラジンの反応収率は 84. 6 % (対 2— メチルピペラジン）、 その光学純度は、 99. 5 % e e . であり、 光学純度の低 下は見られなかった。 実施例 5
実施例 1において、 溶媒を 1—ブタノ一ル 44. 7 gから水 5. 3 g, 1ーブ 夕ノール 40 gの混合溶媒 （水分率 10. 6重量％) に変える以外は、 実施例 1 と同様の方法で反応を実施した。 0〜5°Cで 2時間撹拌した反応液を分析した結 果、 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—メチルピペラジンの反応収率は、 82. 1 % (対 2—メチルピペラジン） であった。 比較例 1
実施例 1において、 溶媒を 1—ブタノール 44 gから水 9 g、 1ーブタノール 3 5 gの混合溶媒 （水分率 20. 5重量％) に変える以外は、 実施例 1と同様の 方法で反応を実施した。 0〜5°Cで 2時間撹拌した反応液を分析した結果、 1一 ベンジルォキシカルボ二ルー 3—メチルピペラジンの反応収率は、 5.9. 6% (対 2—メチルピペラジン） であった。 比較例 2
実施例 4において、 溶媒を 1—ブ夕ノール 44 gから、 水 1 8 g、 1ーブタノ ール 27 gの混合溶媒 （水分率 40. 0重量％) に変える以外は、 実施例 4と同 様に反応を行った。 0°Cで 2時間撹拌した反応液を分析した結果、 1一べンジル ォキシ力ルポ二ルー 3—メチルピペラジンの反応収率は、 51. 6 % (対 2—メ チルピペラジン） であった。 比較例 3
実施例 1において、 溶媒を 1—ブタノ一ル 44 gから水 22 g、 1ーブタノ一 ル 22 gの混合溶媒 （水分率 50重量％) に変える以外は、 実施例 1と同様の方 法で反応を実施した。 0°Cで 2時間撹拌した反応液を分析した結果、 1一べンジ ルォキシカルポ二ルー 3—メチルピペラジンの反応収率は、 33. 6 % (対 2— メチルピペラジン） であった。 比較例 4
pH計、 滴下ロートを装着した 200m l四つ口フラスコにラセミ体の 2—メ チルピペラジン 10. 02 g (=0. 100モル） を入れ、 1ーブタノ一ル 50. 0 gを加えて溶解させた後、 水 50. 1 gを加えた （水分率 50. 0重量％)。 激しく撹拌しながら、 クロ口炭酸ベンジルを滴下した。 この際、 48重量％水酸 化ナトリウム水溶液を滴下して系内の PH値が 1 0〜1 1になるように調整し、 適宜氷冷して系内の温度が 23〜26°Cになるようにした（最終的な水分率 52. 1重量％)。 滴下終了後、 激しく撹拌しながら 2時間熟成した。 その反応液をサ ンプリングして分析した結果、 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 2—メチルピぺ ラジン反応収率は、 40. 1 %であった。 比較例 5
PH計、 滴下口一トを装着した 200m 1四つ口フラスコにラセミ体の 2—メ チルピペラジン 10. 02 g (= 0. 100モル) を入れ、 1ーブタノ一ル 80. 2 gを加えて溶解させた後、 水 20. 1 gを加えた （水分率 20. 0重量％)。 激しく撹拌しながら、 クロ口炭酸ベンジルを滴下した。 この際、 48重量％水酸 化ナトリウム水溶液を滴下して系内の PH値が 7. 5〜.8. 5になるように調整 し、 適宜氷冷して系内の温度が 23〜26になるようにした （最終的な水分率 2 3. 0重量％)。 滴下終了後、 激しく撹拌しながら 2時間熟成した。 その反応液 をサンプリングして分析した結果、 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 2 _メチル ピぺラジン反応収率は、 5 0. 4 %であった。 実施例 6
実施例 1において、 溶媒を 1—ブ夕ノール 44 gからエタノール （水分率 0. 0 6重量％) 44 gに変える以外は、 実施例 1と同様の方法で反応を実施した。 0°Cで 2時間撹拌した反応液を分析した結果、 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 3—メチルビペラジンの反応収率は、 8 3. 4 % (対 2—メチルピペラジン） で めった。 比較例 6
実施例 6において、 溶媒をエタノール 44 gから水 2 2 g、 エタノール 2 2 g (水分率 5 0. 0重量％) の混合溶媒に変える以外は、 実施例 6と同様の方法で 反応を実施した。 その結果、 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—メチルピペラ ジンの反応収率は、 3 7. 7 % (対 2—メチルピペラジン） であった。 実施例 7
実施例 1において、 2—メチルピペラジン 5. .0 g (= 0. 04 9 9モル） を (S) 一 2—メチルビペラジン · D—酒石酸塩 1 2. 5 g (2—メチルビペラジ ンとして、 5. 0 g, = 0. 0 4 9 9モル） に変え、 クロ口炭酸ベンジルの使用 量を 8. 4 7 gから 8. 9 0 g (= 0. 0 5 1 4モル） に変える以外は、 実施例 1と同様に反応を行った。 ただし、 0°Cで 2時間反応させた後、 熟成は 2 5°Cで 1 2時間攪拌とした。 その結果、 1一ベンジルォキシカルポニル— 3—メチルビ ペラジンの反応収率は、 8 5. 9 % (対 2—メチルピペラジン） であった。 比較例 7
実施例 7において、 溶媒を 1 —ブ夕ノール 44 gから 1ーブタノール 2 6 g、 水 1 8 g (水分率 4 0. 9重量％) に変える以外は、 実施例 7と同様に反応を行 つた。 その結果、 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—メチルピペラジンの反応 収率は、 51. 6 % (対 2—メチルビペラジン） であった。 実施例 8
1ひ 0m l四つ口フラスコにラセミ体の 2—メチルビペラジン 5. 04 g (= 0. 0503モル） を取り、 水 5. 37 gと 1—ブ夕ノール 45. 13 gを加え 溶解させた （水分率 10. 6重量％)。 さらに、 その溶液にピリジン 3. 99 g (= 0. 0504モル） を加え撹拌した後、 0°Cまで冷却し、 クロ口炭酸べンジ ル 8. 67 g (=0. 0494モル， 純度 97. 1重量％ ； H P L C定量分析、 0. 98モル倍） を液温が 5〜 10°Cの範囲で滴下した。 その後、 0°Cで 2時間 攪拌した。 反応液を分析した結果、 1一べンジルォキシカルボニル— 3—メチル ピぺラジンの反応収率は、 82. 5 %であった。 実施例 9
100m 1四つ口フラスコにラセミ体の 2—メチルピペラジン 5. 06 g (= 0. 0505モル） を取り、 1—ブ夕ノール 50. 00 g (水分率 0. 05重量 %) を加え溶解させた。 O まで冷却した後、 ジ t e r t—プチルジカーポネ一 ト 10. 9 1 g (= 0. 0500モル、 0. 99モル倍） を液温が 5〜 1 5 の 範囲で滴下した。その後、 5〜10°Cで 2時間攪拌した。反応液を分析した結果、 2—メチルピペラジンの転化率は、 94. 7%で、 1一 t e r t—ブトキシカル ポニルー 3—メチルピペラジンの選択率は、 89. 3 %であった（反応収率 84. 6 %)。 実施例 10
実施例 9において、 ジ t e r t—プチルジ力一ポネートの使用量を 1 1. 97 g (= 0. 0548モル、 1. 1 0モル倍） に変える以外は実施例 9と同様にし て実験を行った。その結果、 2—メチルピペラジンの転化率は、 100. 0%で、 1— t e r t—ブトキシカルポニル— 3—メチルピペラジンの選択率は、 8 1. 5 %であった （反応収率 8 1 - 5 %)。 実施例 1.1
実施例 9において、 1—ブタノール 50. 00 gを 1—ブ夕ノール 45. 55 g、 水 4. 6 1 (水分率 9. 2重量％) に変える以外は、 実施例 9と同様にし て実験を行った。 その結果、 2—メチルピペラジンの転化率は、 94. 3%で、 1一 t e r t—ブトキシカルポニル— 3—メチルピペラジンの選択率は、 85. 8 %であった （反応収率 80. 9%)。 比較例 8
実施例 9において、 1—ブ夕ノール 50. 00 gを 1ーブ夕ノール 37. 56 g、 水 12. 67 g (水分率 25. 2重量％) に変える以外は、 実施例 9と同様 にして実験を行った。 その結果、 2—メチルピペラジンの転化率は、 81. 6 % で、 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3—メチルピペラジンの選択率は、 7 0. 9 %であった （反応収率 57. 9%)。 比較例 9
実施例 9において、 1—ブ夕ノール 50. 00 gを 1—ブ夕ノール 25. 00 g、 水 25. 00 g (水分率 50. 0重量％) に変える以外は、 実施例 9と同様 にして実験を行った。 その結果、 2—メチルピペラジンの転化率は、 81. 2 % で、 1 - t e r t—ブトキシカルポニル— 3—メチルビペラジンの選択率は、 4 1. 8 %であった （反応収率 33. 9 %)0 比較例 10
pH計、 滴下ロートを装着した 200m l四つ口フラスコにラセミ体の 2—メ チルピペラジン 1 0. 08 g (=0. 101モル） を入れ、 1ーブタノール 50. 0 gを加えて溶解させた後、 水 50. 3 gを加えた （水分率 50. 1重量％)。 激しく撹拌しながら、 クロ口炭酸ベンジルを滴下した。 この際、 48重量％水酸 化ナトリウム水溶液を滴下して系内の pH値が 10〜1 1になるように調整し、 適宜氷冷して系内の温度が 23〜26 °Cになるようにした（最終的な水分率 53. 2重量％)。 滴下終了後、 激しく撹拌しながら 2. 5時間熟成した。 その反応液 をサンプリングして分析した結果、 2—メチルビペラジンの転化率は、 85. 5 %で、 1 - t e r t一ブトキシカルポ二ルー 3—メチルピペラジンの選択率は、 77. 2 %であった （反応収率 66. 0 比較例 1 1
pH計、 滴下口一トを装着した 200m l四つ口フラスコにラセミ体の 2—メ チルピペラジン 10. 22 g (= 0. 102モル） を入れ、 1ーブ夕ノール 80. 5 gを加えて溶解させた後、 水 27. 5 gを加えた （水分率 25. 4重量％)。 激しく撹拌しながら、 クロ口炭酸ベンジルを滴下した。 この際、 48重量％水酸 化ナトリウム水溶液を滴下して系内の P H値が 8〜 9. 5になるように調整し、 適宜氷冷して系内の温度が 23〜26になるようにした （最終的な水分率 26. 9重量％)。 滴下終了後、 激しく撹拌しながら 2. 5時間熟成した。 その反応液 をサンプリングして分析した結果、 2—メチルピペラジンの転化率は、 89. 6 %で、 1一 t e r t—ブトキシカルポニル— 3 _メチルピぺラジンの選択率は、 73. 5 %であった （反応収率 65. 9 %)。 実施例 12
実施例 2と同様の操作により得られた反応液を濃縮して 1ーブタノール 3 1 g を減圧留去させ、 水 30 gを添加した後、 35%塩酸水で pHを 0. 8に調整し た。 次に、 トルエン 22 gを加え、 30分攪拌後、 上層を除去し、 再びトルエン を同量加え、 同様の操作を繰り返し、 洗浄操作を実施した。 次に、 48 %水酸化 ナトリウム水溶液を用いて反応液内の pHを 1 1. 5とした。 この際、 遊離した 1一べンジルォキシカルボニル— 3—メチルピペラジン.により白濁した。 この白 濁液にトルエン 40 gを加え 30分攪拌後、 下層を除去した。 上層は 60〜70 。(：の温度で減圧濃縮後、 トルエンを留去して 1一ベンジルォキシカルポニル— 3 ーメチルピペラジン 10. 1 3 gを得た。
得られた化合物を分析した結果、 目的物 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 3一 メチルピペラジンが 98. 0液クロ面積％、 不純物は、 ベンジルアルコール 0. 0液クロ面積％、 1一べンジルー 4一ベンジルォキシカルポ二ルー 2—メチル ピぺラジン 0 . 0 4液クロ面積％、 1 一ベンジル— 2—メチルビペラジン 0 . 1 0液クロ面積％、 1 , 4ージベンジルォキシカルポ二ルー 2—メチルピペラジン 未検出 （溶媒トルエンが 1 . 4 6液クロ面積％) であった。 したがって、 不純物 の合計は 0 . 5 5液クロ面積％であった。 実施例 1 3
実施例 2と同様の操作により得られた反応液を濃縮して 1ーブタノ一ル 2 8 g を減圧留去させ、 水 3 0 gを添加した後、 3 5 %塩酸水で p Hを 0 . 7に調整し た。 次に、 トルエン 2 2 gを加え、 3 0分攪拌後、 上層を除去し、 再びトルエン を同量加え、 同様の操作を繰り返し、 洗浄操作を実施した。 次に、 4 8 %水酸化 ナトリウム水溶液を用いて反応液内の p Hを 1 1 . 8とした。 この際、 遊離した 1—ベンジルォキシカルポニル一 3—メチルピペラジンにより白濁した。 この白 濁液にトルエン 4 0 gを加え 3 0分攪拌後、 下層を除去した。 上層は 6 0〜7 0 °Cの温度で減圧濃縮後、 トルエンを留去した。
得られた 1 一ベンジルォキシカルポ二ルー 3ーメチルピペラジン 1 0 . 3 2 gを 1 0 m 1のハー卜型フラスコに採取し、 真空下で蒸留を行った。 オイルバス が 1 4 5 °Cから留出が始まり、 最終的に 1 7 0 °Cまで昇温した。 内圧は 4 0〜5 3 P aで、 塔頂部の温度は 1 3 1〜1 4 0 °Cであった。
得られた化合物を分析した結果、 目的物 1 一ベンジルォキシカルポ二ルー 3一 メチルビペラジンが 9 9 . 7液クロ面積％、 不純物は、 ベンジルアルコール 0 . 0 3液クロ面積％、 1一べンジルー 4一ベンジルォキシカルポ二ルー 2一メチル ピぺラジン液クロ面積 0 . 1 8液クロ面積％、 1 —ベンジルー 2—メチルピペラ ジン 0 4液クロ面積％、 1 , 4—ジベンジルォキシカルポニル— 2 _メチル ピぺラジン （および溶媒トルエン） が未検出であった。 したがって、 不純物の合 計は 0 . 2 5液クロ面積％であった。 実施例 1 4
温度計、 コンデンサ一および攪拌機の付いた 1 L四つ口フラスコに、 ラセミ体 の 2—メチルビペラジン 1 00. 2 g (= 1. 00モル）、 D—酒石酸 90. 0 g (= 0. 600モル）、 水 1 70 g、 酢酸 48. 0 g (= 0. 800モル） を 仕込み、 72°Cまで昇温し、 その温度で 2時間熟成させた。 ラセミ体の 2—メチ ルピペラジンに対する溶媒量は、 1. 70重量倍であった。 その後、 12時間か けて 1 5 °Cまで冷却し、 析出結晶を濾過した。
得られた結晶を真空乾燥して、 1 12. 4 g (= 0. 449モル) のジァステ レオマ一塩を取得した。 その塩の光学純度は 94. 4%e e. であり、 仕込みラ セミ体の 2—メチルピペラジン中の S体に対する取得塩中の S体収率は、 87. 3 %であった。
次に、 500m 1フラスコに 1 90 gの水を仕込み、 得られた結晶 1 12. 4 g ((S) — 2—メチルピペラジン純分 =43. 7 g) を添加した。 80〜85 で完全溶解させた後、 1 5°Cまで 12時間かけて冷却し、 析出結晶を濾別後、 真空乾燥することによって、 99. 1 gの塩を取得した。 その光学純度は 99. 4%e e. であり、 仕込み結晶中の （S) — 2—メチルピペラジンに対する取得 塩中の S体収率は、 90. 5%であった。
温度計、 コンデンサーおよび攪拌機の付いた 1 L四つ口フラスコに、 水 300 gを仕込み、 その中に先に得た （S) — 2—メチルビペラジンと D—酒石酸の塩 98. 3 g ((S) — 2—メチルピペラジン純分 = 39. 2 g = 0. 391モル， 2—メチルビペラジンの光学純度 = 99. 4 % e e . ) と純度 95 %水酸化カル シゥム 39. 6 g (= 0. 508モル） を添加した。 そのスラリーを 80〜82 °Cの範囲で 3時間攪拌した後、 室温まで冷却した。 次に、 未溶解塩 （酒石酸カル シゥム） を濾別して母液を取得した。
母液中の GC分析結果から、 母液中には光学活性 2—メチルピペラジン 39. 1 g (= 0. 3 90モル) が存在していることが分かった (収率 99. 8 %)。 また、 HP LC分析結果から、 （S) — 2—メチルピペラジンの光学純度は、 9
9. 4 % e e . であった。
次に、 約 50重量％になるまで水を濃縮した後、 1ーブ夕ノールを添加し、 系 内の水分率が 1重量％未満になるまで共沸脱水した。
1 00m l四つ口フラスコに得られた (S) 一 2—メチルピペラジン 5. 0 (= 0. 0499モル、 光学純度 99. 4 % e e . ) gを取り、 1ーブ夕ノール 44 gを加え、 溶解させた。 その溶液を 0°Cまで冷却後、 クロ口炭酸べンジル 9. 2 5 g (= 0. 0534モル） を液温が 0〜 8 °Cの範囲で滴下した。
その後、 0°Cで 2時間攪拌した後、 1—ブタノール 30 gを減圧留去させ、 水 30 gを添加した後、 35 %塩酸水で pHを 1. 0に調整した。 次に、 トルエン
22 gを加え、 30分攪拌後、 上層を除去し、 再びトルエンを同量加え、 同様の 操作を繰り返し、 洗浄操作を実施した。 次に、 48%水酸化ナトリウム水溶液を 用いて反応液内の pHを 1 1. 8とした。 この際、 遊離した 1 _ベンジルォキシ カルボ二ルー 3—メチルピペラジンにより白濁した。 この白濁液にトルエン 40 gを加え 30分攪拌後、 下層を除去した。 上層は 60〜70°Cの温度で減圧濃縮 後、 トルエンを留去した。
得られた 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 3ーメチルピペラジン 1 0. 32 gを 10m 1のハート型フラスコに採取し、 真空下で蒸留を行った。 オイルバス が 145t:から留出が始まり、 最終的に 170°Cまで昇温した。 内圧は 40〜5
3 P aで、 塔頂部の温度は 1 31〜140°Cであった。
得られた化合物を分析した結果、 目的物 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 3一 メチルビペラジンが 99. 7面積％、 不純物は、 ベンジルアルコール 0. 03面 積％、 1一べンジルー 4一ベンジルォキシカルポ二ルー 2—メチルピペラジン 0. 12面積％、 1—ベンジルー 2—メチルピペラジン 0. 08面積％、 1, 4—ジ ベンジルォキシカルポ二ルー 2—メチルピペラジン (および溶媒トルエンは) 未 検出であった。 したがって、 不純物の合計は 0. 23重量％であった。 また、 光 学純度は 99. 4 % e e . であった。 実施例 1 5
温度計、 コンデンサ一および攪拌機の付いた 2 L四つ口フラスコに、 ラセミ体 の 2—メチルピペラジン 200. 4 g (= 2. 00モル）、 水 280. O gおよ びメタノール 96. 0 gを加え完全溶解させた。 次に、 50重量％D—酒石酸水 溶液 300. 4 g (D—酒石酸 1 50. 2 g= 1. 000モル） を 40〜 45 °C で加え、 さらに 72 °Cまで昇温し、 酢酸 120. 2 g (=2. 00モル） を添加 し、 その温度で 2時間熟成させた。 溶媒組成は、 水/メタノール =8 1. 8/1 8. 2 (重量比） で、 ラセミ体の 2—メチルピペラジンに対する溶媒量は、 2. 63重量倍であった。 その後、 12時間かけて 25 まで冷却し、 析出結晶を濾 過した。 得られた結晶を真空乾燥して、 214. 8 g (= 0. 858モル） のジ ァステレオマー塩を取得した。 その塩の光学純度は 93. 9%e e. であり、 仕 込み （土） 一 2—メチルピペラジン中の S体に対する取得塩中の S体収率は、 8 3. 2 %であった。
次に、 1 Lフラスコに 380 gの水を仕込み、得られた結晶 214. 8 g ((S) 一 2—メチルピペラジン純分 = 83. 4 g) を添加した。 80〜85°Cで完全溶 解させた後、 1 5°Cまで 12時間かけて冷却し、 析出結晶を濾別後、 真空乾燥す ることによって、 187. 2 gの塩を取得した。その光学純度は 99. 4 % e e . であり、 仕込み結晶中の （S) — 2—メチルビペラジンに対する取得塩中の S体 収率は、 89. 8 %であった。
温度計、 コンデンサ一および攪拌機の付いた 500m 1四つ口フラスコに、 水 1 50 gを仕込み、 先に得た （S) — 2—メチルビペラジン · D—酒石酸塩 18 5. 0 g (= 0. 739モル， 2—メチルピペラジンの光学純度 = 99. 4% e e.) と純度 9 5 %水酸化カルシウム 69. 1 g (= 0. 863モル） を添加し た。そのスラリーを 70〜80°Cまで昇温し、 3時間攪拌後、室温まで冷却した。 次に、 未溶解塩を濾別して母液を取得した。 母液中の GC分析結果から、 母液中 には光学活性 2—メチルピペラジン 68. 7 g (=0. 686モル） が存在して いることが分かった （収率 92. 8 %)。 また、 HPLC分析結果から、 （S) 一 2—メチルピペラジンの光学純度は、 99. 4 % e e . であった。
次に、 約 50重量％になるまで水を留去させた後、 1—ブタノ一ルを添加し系 内の水分率が 1重量％未満になるまで共沸脱水した。
1 L四つ口フラスコに先に得た （S) — 2—メチルピペラジン 50. 0 g (= 0. 49 9モル、 光学純度 99. 4 % e e . ) を取り、 1—ブ夕ノール 440 g を加え、 溶解させた。 その溶液を 0°Cまで冷却後、 クロ口炭酸べンジル 92. 5 g (= 0. 534モル） を液温が 0〜 8 °Cの範囲で滴下した。
その後、 0°Cで 2時間攪拌した後、 1—ブタノール 300 gを減圧留去させ、 水 300 gを添加した後、 35%塩酸水で pHを 1. 0に調整した。 次に、 トル ェン 220 gを加え、 30分攪拌後、 上層を除去し、 再びトルエンを同量加え、 同様の操作を繰り返し、 洗浄操作を実施した。 次に、 48%水酸化ナトリウム水 溶液を用いて反応液内の pHを 12. 1とした。 この際、 遊離した 1一べンジル ォキシ力ルポニル— 3—メチルピペラジンにより白濁した。 この白濁液にトルェ ン 400 gを加え 30分攪拌後、 下層を除去した。 上層は 60〜70°Cの温度で 減圧濃縮後、 トルエンを留去して濃縮液 88. 5 gを取得した。
取得した 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 3—メチルピペラジン 85. 0 g を送液ポンプを用いて、 薄膜蒸留装置 （伝熱面積 0. 02m2) に 0. 6LZh で供給した。 熱媒の温度は 15 O であり、 真空度は 360 P aにて低沸カット を実施し、 缶残液 82. 8 gを取得した。
次に、 缶残液を再び送液ポンプを用いて、 同一の薄膜蒸留装置に 0. 6LZh で供給した。 熱媒の温度は 220 Vであり、 真空度は 87〜 116 P aにて製品 蒸留を実施し、 留分 76. l gを得た。
得られた化合物を分析した結果、 目的物 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 3— メチルピペラジンが 99. 4液クロ面積％、 不純物は、 ベンジルアルコール 0. 25液クロ面積％、 1一べンジルー 4一べンジルォキシカルボ二ルー 2—メチル ピぺラジン 0. 03液クロ面積％、 1一べンジル _ 2—メチルピペラジン 0. 0 2液クロ面積％、 1, 4—ジベンジルォキシカルポニル— 2—メチルピペラジン は未検出 （および溶媒トルエンは 0. 08面積％) であった。 したがって、 不純 物の合計は 0. 30液クロ面積％であった。 また、 光学純度は 99. 4 % e e . であった。 実施例 16
温度計、 攪拌機、 コンデンサ一の付いた 1 L四つ口フラスコに、 水 100. 0 g、 D—酒石酸 90. 0 g (= 0. 600モル） を仕込み、 均一溶液となった後、 室温でラセミ体 2—メチルピペラジンの 50重量％水溶液 200. 4 g (2—メ チルピペラジン純分 =1. 00モル） と酢酸 36. 0 g (= 0. 600モル） を 添加した。 70〜75°Cで均一溶液とした後、 65 °Cで種晶を添加して 1時間熟 成した。 その後、 15°Cまで 5時間かけて冷却し、 その温度で 1時間熟成した。 得られたスラリーを固液分離して we tケーク 172. 1 g (2—メチルピペラ ジン純分 =44. 78 g=0. 447モル） を取得した （光学純度 = 92. 6 % e e.、 S体収率 =86. 1 %Z仕込み S体基準）。
次に、 温度計、 攪拌機、 コンデンサーの付いた 1 L四つ口フラスコに、 水 13 0. 0 gを仕込み、 室温で得られたケ一ク 154. 9 g (2—メチルピペラジン 純分 =40. 30 g= 0. 402モル) を添加した。 75〜85°Cに昇温して溶 解後、 70°Cにて種晶を添加し 1時間熟成後、 1 5 まで 5時間かけて冷却し、 その温度で 1時間熟成した。 得られたスラリ一を固液分離して we tケーク 10 7. 0 g (2—メチルビペラジン純分 = 36. 40 g= 0. 363モル） を取得 した （光学純度 =99. 5%e e.、 S体収率 =90. 3%/仕込み S体基準）。 次に、 温度計、 攪拌機、 コンデンサ一の付いた 1 L四つ口フラスコに水 300 gを仕込み、 得られた we tケ一ク 100. 0 g (2—メチルピペラジン純分 = 34. 0 1 g= 0. 340モル) を添加した。 70°Cまで昇温して溶解した後、 95 %水酸化カルシウム 34. 42 g (= 0. 442モル； 1. 3モル倍） を添 加した。 78〜82 で 3時間熟成後、 固液分離により （S) — 2—メチルピぺ ラジンを回収した。 母液中の 2—メチルピペラジン含量は 33. 38 g (=0. 333モル） であった （回収率 98. 0%)。
得られた母液から水 230 gを留去した後、 1ーブ夕ノール 340 gを添加し 60〜70°Cで濃縮した。 この際、 ディ一ンスタ一クを装着して留出液の上層を 缶内に戻すようにした。缶内の水分率が 2. 1重量％となった時点で濃縮をやめ、 0°Cまで冷却した。 缶内液の 2—メチルピペラジン含量は 32. 38 g (=0. 323モル） であった （回収率 = 97. 0 %)。
この溶液に缶内の温度が 0〜 10 °Cになるように滴下量を調整しながらクロ口 炭酸べンジル 58. 72 g (= 0. 339モル； 1. 05モル倍） を滴下した。 その後、 室温まで昇温し 2時間熟成してから、 60〜70°Cで減圧濃縮し 180 gを留去した （ZMP純分 = 68. 50 g = 0. 292モル、 反応収率 90. 5 %)。
トルエン 380 gを加えた後、 60〜70°Cで減圧濃縮して 340 gを留去し た。 そこに水 200 gを添加した後、 35 %塩酸水で PHを 1. 2に調整した。 30分攪拌後、 上層を除去した。 同様の操作をさらに 2回繰り返した後、 48% 水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液内の pHを 12. 0とし、 トルエン 14 O gを加え 30分攪拌後、 下層を除去した。 水 100 gを加え撹拌した後、 下層 を除去した。 上層を 60〜70°Cで減圧濃縮後、 1. 3 kP a、 80tでトルェ ンを留去し濃縮液 67. 6 O gを取得した。
得られた化合物を分析した結果、 目的物 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 3— メチルビペラジンが 97. 2液クロ面積％、 不純物は、 ベンジルアルコール 0. 27液クロ面積％、 1一べンジルー 4—ベンジルォキシカルポ二ルー 2—メチル ピぺラジン 0. 02液クロ面積％、 1 _ベンジルー 2—メチルピペラジン 0. 0 1液クロ面積％、 1， 4—ジベンジルォキシカルポ二ルー 2—メチルビペラジン 未検出 （溶媒トルエンが 2. 44液クロ面積％) であった。 したがって、 不純物 の合計は 0. 31液クロ面積％であった。 産業上の利用可能性 本発明によれば、 穏和な条件、 且つ簡便な設備を用いて、 ピぺラジン誘導体を ォキシカルポニル化させてォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体を高収率で製 造することができる。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （1) で表されるピぺラジン誘導体を、 ォキシカルボニル化させて. 一般式 （2)
Figure imgf000048_0001
(式中、 R1, R2, R3, R4は同一であっても異なっていても良く、 i ) 水素原 子、 i i) 炭素数 1〜4のアルキル基、 i i i) 炭素数 1〜 4のアルコキシ基、 i v) ハロゲン基、 V) カルボキシル基、 V i ) 力ルバモイル基、 V i i ) アル キル基の炭素数が 1〜 4の N—アルキル力ルバモイル基のいずれかを示し、 式中 Xは、 i ) 炭素数 1〜4のアルキル基、 i i) 炭素数 2〜4のアルケニル基、 i i i ) 炭素数 2〜4のアルキニル基、 i V) 芳香環が、 無置換、 炭素数 1〜4の アルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 あるいはハロゲン基で置換されたァ ラルキル基、 V) 芳香環が、 無置換、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4 のアルコキシ基、 あるいはハロゲン基で置換されたァリール基のいずれかを示す が、 R1 R2, R3, R4の全てが水素原子である場合を除く。） で表されるォキ シカルボニル置換ピペラジン誘導体を製造するに際し、 水分率が 1 5重量％以下 の有機溶媒を用いることを特徴とするォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体の 製造方法。
2. 一般式 （3) あるいは一般式 （4)
0 0 0
Y-C-OX (3) XO-C-0-C-OX (4)
(式中 Xは、 i ) 炭素数 1〜4のアルキル基、 i i ) 炭素数 2〜4のアルケニル 基、 i' i i ) 炭素数 2〜4のアルキニル基、 i V) 芳香環が、 無置換、 炭素数 1 〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 あるいはハロゲン基で置換さ れたァラルキル基、 V) 芳香環が、 無置換、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 あるいはハ口ゲン基で置換されたァリール基のいずれか を、 式中 Yはハロゲン原子を示す。） で表される反応剤を用いることを特徴とす る請求項 1記載のォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体の製造方法。
3. 一般式 （2) における Xが、 t e r t—ブチル基またはべンジル基であるこ とを特徴とする請求項 1または 2記載のォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体 の製造方法。
4. 一般式 （3) あるいは一般式 （4) で表される反応剤が、 クロ口炭酸べンジ ルまたはジ t e r t—プチルジカーポネ一卜であることを特徴とする請求項 2記 載のォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体の製造方法。
5. 有機溶媒が、 アルコールであることを特徴とする請求項 1記載のォキシカル ポニル置換ピペラジン誘導体の製造方法。
6. 一般式 （1) および一般式 （2) における R1がメチル基であり、 かつ R2， R3， R4が水素原子であることを特徴とする請求項 1記載のォキシ力ルポニル置 換ピペラジン誘導体の製造方法。
7. 一般式 （1) および一般式 （2) で表される化合物が、 光学活性体であるこ とを特徴とする請求項 1記載のォキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の製造方 法。
8.一般式（1)で表されるピぺラジン誘導体をォキシカルポニル化させる際に、 含窒素芳香族化合物を共存させることを特徴とする請求項 1記載のォキシカルボ ニル置換ピペラジン誘導体の製造方法。
9. 含窒素芳香族化合物の p K aが 7以下であることを特徴とする請求項 8記載 のォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体の製造方法。
10. 含窒素芳香族化合物が、 ピリジンまたはピリジン誘導体であることを特徴 とする請求項 9記載のォキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の製造方法。
1 1. 光学活性な分割剤を用いて光学分割して得られた光学活性ピぺラジン誘導 体と光学活性な分割剤のジァステレオマ一塩、 またはこれを解塩した光学活性ピ ペラジン誘導体を原料として用いることを特徴とする請求項 7記載の光学活性ォ キシカルポニル置換ピぺラジン誘導体の製造方法。
1 2 . 低級カルボン酸または鉱酸の存在下で、 ラセミ体のピペラジン誘導体に対 して 0 . 5〜4 . 0重量倍の溶媒を用いて光学分割したピぺラジン誘導体を原料 として用いることを特徴とする請求項 1 1記載の光学活性ォキシカルポニル置換 ピペラジン誘導体の製造方法。
1 3 . 光学活性な分割剤が光学活性酒石酸であることを特徴とする請求項 1 1ま たは 1 2項記載の光学活性ォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体の製造方法。
1 4 . 低級カルボン酸または鉱酸が、 酢酸、 プロピオン酸、 塩酸、 および硫酸か ら選ばれる少なくとも 1種であることを特徴とする請求項 1 2記載の光学活性ォ キシカルポニル置換ピぺラジン誘導体の製造方法。
1 5 . 光学分割する際の溶媒が水または含水アルコールであることを特徴とする 請求項 1 2記載の光学活性ォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体の製造方法。
1 6 . 光学分割により取得した光学活性ピぺラジン誘導体と光学活性酒石酸から なる水溶性のジァステレオマー塩を解塩する際に、 5 0重量％以上の水を含む溶 媒中において、 アルカリ土類金属の塩を用いることを特徴とする請求項 1 1記載 の光学活性ォキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の製造方法。
1 7 . アルカリ土類金属の塩が、 アルカリ土類金属の水酸化物、 八ロゲン化物、 硫酸塩、 炭酸塩のいずれかであることを特徴とする請求項 1 6記載の光学活性ォ キシカルポニル置換ピぺラジン誘導体の製造方法。
1 8 . アルカリ土類金属の水酸化物が、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、 水酸化ストロンチウム、 水酸化バリウムのいずれかであることを特徴とする請求 項 1 7記載の光学活性ォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体の製造方法。
1 9 . 請求項 1で得られたォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体を、
( 1 ) p Hが 3以下の水溶媒中において、 2 0 °Cにおける水との相互溶解度が 1 0重量％以下の有機溶媒を用いて洗浄する工程、 および/または
( 2 ) 蒸留する工程
により精製することを特徴とする高純度ォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体 の製造方法。
2 0 . 2 0 °Cにおける水との相互溶解度が 1 0重量％以下の有機溶媒が、 芳香族 炭化水素であることを特徴とする請求項 1 9記載の高純度ォキシカルポニル置換 ピぺラジン誘導体の製造方法 c
2 1. 一般式 （ 2 )
Figure imgf000051_0001
(式中、 R R2、 R3、 R4は同一であっても異なっていても良く、 i ) 水素原 子、 i i ) 炭素数 1〜4のアルキル基、 i i i ) 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 i V) ハロゲン基、 V) 力ルポキシル基、 V i ) 力ルバモイル基、 V i i ) アル キル基の炭素数が 1〜4の N—アルキル力ルバモイル基を示し、 式中 Xは、 i ) 炭素数 1〜4のアルキル基、 i i ) 炭素数 2〜4のアルケニル基、 i i i ) 炭素 数 2〜4のアルキニル基、 i V)芳香環が、 無置換、炭素数 1〜4のアルキル基、 あるいは炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換されたァラルキル基、 V)芳香環が、 無置換、 炭素数 1〜4のアルキル基、 あるいは炭素数 1〜4のアルコキシ基で置 換されたァリール基を示すが、 R R2、 R3、 R4の全てが水素原子である場合 を除く。） で表されるォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体を含有する組成物 に含まれる下記一般式 （5) 〜 （8)
(6)
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000052_0001
(式中、 R R2、 R3、 R4は同一であっても異なっていても良く、 i ) 水素原 子、 i i) 炭素数 1〜4のアルキル基、 i i i) 炭素数 1〜 4のアルコキシ基、
1 v) ハロゲン基、 V) カルボキシル基、 V i ) 力ルバモイル基、 V i i ) アル キル基の炭素数が 1〜4の N_アルキル力ルバモイル基を示し、 式中 Xは、 i) 炭素数 1〜4のアルキル基、 i i) 炭素数 2〜4のアルケニル基、 i i i ) 炭素 数 2〜 4のアルキニル基、 i V)芳香環が、無置換、 炭素数 1〜4のアルキル基、 あるいは炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換されたァラルキル基、 V)芳香環が、 無置換、 炭素数 1〜4のアルキル基、 あるいは炭素数 1〜4のアルコキシ基で置 換されたァリール基を示すが、 R R2、 R3、 R 4の全てが水素原子である場合 を除く。） で表される不純物含有量の合計が、 一般式 （2) で表されるォキシ力 ルポニル置換ピぺラジン誘導体含有量と不純物含有量の合計を基準として、 2液 クロ面積％以下である高純度ォキシカルポニル置換ピぺラジン誘導体組成物。
22. —般式 （2) および （5) 〜 （8) における R1がメチル基であり、 R2 〜R4が水素原子であることを特徴とする請求項 2 1記載の高純度ォキシ力ルポ ニル置換ピペラジン誘導体組成物。
23. 一般式 （2) および （5) 〜 （8) における Xが t e r t—プチル基、 フエニル基、 ベンジル基のいずれかであることを特徴とする請求項 2 1記載の高 純度ォキシカルポニル置換ピペラジン誘導体組成物。
24. —般式 （2) で表されるピぺラジン誘導体が、 R1の付いた炭素原子を 不斉炭素とする光学活性体であることを特徴とする請求項 21記載の高純度ォキ シカルポニル置換ピぺラジン誘導体組成物。
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