JP2001328938A - シアノフェニル誘導体を有効成分とする医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】抗アンドロゲン作用を有し，前立腺癌，前立腺
肥大症等の予防又は治療に有用なシアノフェニル誘導体
を有効成分とする医薬。 【解決手段】 本願は，置換基を有していてもよいアリ
ール又はヘテロ環等を有する置換カルバモイル又は置換
スルファモイル基がピペラジン環上の窒素原子に結合し
たピペラジノ置換新規シアノフェニル誘導体に関する。
本願化合物は抗アンドロゲン作用を有し，前立腺癌，前
立腺肥大症等の予防又は治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は，医薬，殊に抗アン
ドロゲン薬として有用な，新規シアノフェニル誘導体又
はその塩を有効成分とする医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ステロイドホルモンの一種であるアンド
ロゲンは精巣や副腎皮質から分泌され，男性ホルモン作
用を引き起こす。アンドロゲンは標的細胞内に取り込ま
れて，アンドロゲン受容体に作用し，アンドロゲンが結
合した該受容体は２量体を形成する。次いでこの２量体
がＤＮＡ上のアンドロゲン−レスポンス−エレメントに
結合してｍ−ＲＮＡの合成を促進し，アンドロゲン作用
を司るタンパクを誘導する事により，生体内で種々の作
用を発現させる(Prostate Suppl.,6,1996, 45-51，Tren
ds in Endocrinology and Metabolism, 1998, 9(8), 31
7-324)。

【０００３】アンドロゲンが増悪因子となる疾患には，
前立腺癌，前立腺肥大症，男性化症，多毛症，禿頭症，
ざ瘡，脂漏等が挙げられる。よって，これらアンドロゲ
ンが関与する疾患の治療には，抗アンドロゲン剤が使用
されている。現在臨床で用いられている抗アンドロゲン
剤としては，基質類似のステロイド骨格を有する化合物
と，非ステロイド骨格を有する化合物が知られている。
前者としてクロルマジノンアセテート等が知られている
が，これらの化合物は，構造類似の他のステロイドとの
作用分離が十分でないため，血中ホルモンレベルの変動
をきたし，リビドーの低下等重大な副作用を生じる事が
知られている（Jpn.J.Clin.Oncol., 1993, 23(3), 178-
185）。一方非ステロイド骨格を有する化合物として，
フルタミド（特開昭 ４９−８１３３２），ビカルタミ
ド(GB 8221421,WO 95/19770)等のアシルアニリド誘導体
が公知であるが，これらは抗アンドロゲン作用が十分で
ない。そのため前立腺ガンの治療においてはＬＨ−ＲＨ
アゴニストとの併用療法が一般的である（Nipponrinsh
o, 1998, 56(8), 2124-2128）。ピペラジノシアノフェ
ニル骨格を有する化合物としてはWO95/25443にオキシト
シン及びバソプレシン受容体拮抗作用を有する物質が，
WO96/02525号に５ＨＴレセプター拮抗作用を示す物質
が，DE 4234295には細胞間相互作用阻害剤として，WO97
/2245には細胞接着阻害剤の製造中間体として，WO98/00
402及び WO98/21648には抗癌作用を有する物質が開示さ
れているが，抗アンドロゲン作用については何ら開示も
示唆もされていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は，強力
な抗アンドロゲン作用を有する新規シアノフェニル誘導
体及びその製薬学的に許容される塩を含有する医薬を提
供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは，既存の抗
アンドロゲン剤に付随する上述の問題点を解決するべく
鋭意研究を行ったところ，意外にも置換カルバモイル又
は置換スルファモイル基が結合した新規シアノフェニル
誘導体が強い抗アンドロゲン作用を有し，良好な経口活
性を有する事を見出し本発明を完成させるに至った。即
ち，本発明は下記一般式（Ｉ）で示されるシアノフェニ
ル誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分と
する医薬に関する。

【０００６】

【化２】 （式中の記号は，以下の意味を示す。 Ｒ：シアノ又はニトロ基 Ｒ¹：水素原子，ハロゲン原子，シアノ，ハロゲノ低級
アルキル，ニトロ，カルボキシル，低級アルキル，Ｒ⁶
−Ａ−，Ｒ⁷−Ｓ（Ｏ）_p−，低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
−又は低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基 Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴：同一又は異なって水素原子，低級アル
キル基，１又は２個の低級アルキル基で置換されていて
もよいカルバモイル基，低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−又
は低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基 なお，Ｒ²，Ｒ³は環上の任意の炭素原子に結合する。 Ｒ⁵：低級アルキル，アリール−低級アルキル−Ｏ−，
カルボキシル，低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−，低級
アルキル基で１又は２置換されていてもよいアミド，又
は置換基を有していてもよいアリール，ヘテロ環，若し
くはシクロアルキル基，若しくはＮ（Ｒ¹³）Ｒ¹⁴−低級
アルキル−Ｏ− 但し，ｍ＝１のとき，Ｒ⁴とＲ⁵が一体となって他のヘテ
ロ原子を有していてもよい５又は６員ヘテロ環を形成し
ても良い Ｒ⁶：ハロゲノ低級アルキル，アリール，又は，Ｎ
（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰，ＯＨ若しくは低級アルキル−Ｏ−で置換
されていてもよい低級アルキル Ｒ⁷：低級アルキル，アリール，又はＮ（Ｒ¹¹）Ｒ¹²− Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｒ¹²，Ｒ¹³，Ｒ¹⁴：同一又は異
なって水素，低級アルキル，又はアリール 但し，Ｒ⁶及びＲ⁸，Ｒ⁹及びＲ¹⁰，又はＲ¹³及びＲ¹⁴は
それぞれ一体となって他のヘテロ原子を有していてもよ
く置換基を有していてもよい含窒素シクロアルキルを形
成することができる ｋ又はｎ：同一又は異なって１，２又は３ ｍ：０又は１ ｐ：０，１又は２ Ａ：酸素原子，又はＮＲ⁸ Ｘ＝−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｓ）−，又は−Ｓ（Ｏ）
₂−基 Ｙ：結合，低級アルキレン，−Ｃ（＝Ｏ）−，又は−Ｓ
（Ｏ）₂−基 但し，Ｒ⁵が低級アルキル基のときは，Ｙは低級アルキ
レン以外の基を示す。Ｚ₁又はＺ₂：同一又は異なってＣ
Ｈ又は窒素原子 但し，Ｒ¹が水素原子のときは，Ｒ²，Ｒ³の少なくとも
一方は低級アルキルである。）

【０００７】好ましくは、ｍ＝０のとき、Ｒ²，Ｒ³の少
なくとも一方は低級アルキルである一般式（Ｉ）で示さ
れるシアノフェニル誘導体又はその製薬学的に許容され
る塩を有効成分とする医薬；好ましくは，Ｒがシアノ基
である一般式（Ｉ）で示されるシアノフェニル誘導体又
はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬；
好ましくは，Ｒ¹がハロゲン原子，シアノ，ハロゲノ低
級アルキル，ニトロ又は低級アルキル−Ｏ−；Ｒ²，
Ｒ³：少なくとも一方は低級アルキル基；Ｒ⁴：水素原
子，低級アルキル基；Ｒ⁵：置換基を有していてもよい
アリール，ヘテロ環，若しくはシクロアルキル基；ｋは
２，ｎは１；ｍは１，Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−基；Ｙは結
合；Ｚ₁又はＺ₂は共にＣＨを意味する一般式（Ｉ）で示
されるシアノフェニル誘導体又はその製薬学的に許容さ
れる塩を有効成分とする医薬；更に好ましくは，Ｒ⁵の
置換基を有していてもよいアリール，ヘテロ環，若しく
はシクロアルキル基の置換基が，ハロゲン原子，ハロゲ
ノ低級アルキル，低級アルキル，低級アルキル−Ｏ−，
低級アルキル−Ｓ−，低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−，低級
アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−，１又は２個の低級アルキルで
置換されていてもよいスルファモイル，ハロゲノ低級ア
ルキル−Ｏ−，シアノ，ニトロ，オキソ（＝Ｏ），低級
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−，アリール−Ｃ（＝Ｏ）−，１
又は２個の低級アルキル若しくは低級アルキル−Ｃ（＝
Ｏ）−若しくは低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換
されていてもよいアミノ，アリール−Ｏ−，アミノ−Ｏ
−，低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイ
ル，カルボキシル，低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−，
ヘテロ環又はＯＨ基からなる群から選択される基である
一般式（Ｉ）で示されるシアノフェニル誘導体その製薬
学的に許容される塩を有効成分とする医薬；最も好まし
くは，（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピ
リジル）−２,５−ジメチルピペラジン−１−カルボキ
サミド；（２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノピリミジン
−４−イル）−４−（４−シアノ−３−トリフルオロメ
チルフェニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カ
ルボキサミド；（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３
−トリフルオロメチルフェニル）−２，５−ジメチル−
Ｎ−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）ピペラ
ジン−１−カルボキサミド；（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４
−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−
（２−フルオロ−４−ピリジル）−２，５−ジメチルピ
ペラジン−１−カルボキサミド；（２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−
（２−ブロモ−４−ピリジル）−４−（４−シアノ−３
−トリフルオロメチルフェニル）−２,５−ジメチルピ
ペラジン−１−カルボキサミドから選択される化合物又
はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬；

【０００８】更に好ましくは，一般式（Ｉ）で示される
シアノフェニル誘導体又はその製薬学的に許容される塩
を有効成分とするアンドロゲンが増悪因子となる疾患の
治療剤であり，アンドロゲンが増悪因子となる疾患とし
ては，前立腺癌，前立腺肥大症，男性化症，多毛症，禿
頭症，ざ瘡，脂漏等である。最も好ましくは，一般式
（Ｉ）で示されるシアノフェニル誘導体又はその製薬学
的に許容される塩を有効成分とする前立腺癌，前立腺肥
大症の治療のための医薬組成物である。

【０００９】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）で示される化合物に
ついて更に説明すると，次の通りである。本明細書の一
般式の定義において，特に断らない限り「低級」なる用
語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意
味する。Ｒ²又はＲ³は，窒素原子２個を含む飽和環上の
任意の同一又は異なった炭素原子に結合する。置換基を
有していてもよいアリール，へテロ環，若しくはシクロ
アルキル基は，環上に１乃至３個の置換基を有していて
もよく，好ましくは，ハロゲン原子，ハロゲノ低級アル
キル，低級アルキル，低級アルキル−Ｏ−，低級アルキ
ル−Ｓ−，低級アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−，低級アルキル
−Ｓ（Ｏ）₂−，１又は２個の低級アルキルで置換され
ていてもよいスルファモイル，ハロゲノ低級アルキル−
Ｏ−，シアノ，ニトロ，オキソ（＝Ｏ），低級アルキル
−Ｃ（＝Ｏ）−，アリール−Ｃ（＝Ｏ）−，１又は２個
の低級アルキル若しくは低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−若
しくは低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されてい
てもよいアミノ，アリール−Ｏ−，アミノ−Ｏ−，低級
アルキルで置換されていてもよいカルバモイル，カルボ
キシル，低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−，置換基を有
していてもよいヘテロ環又はＯＨ基である。「低級アル
キル」は直鎖状または分枝状の炭素数１〜６の低級アル
キル基が好ましく，たとえばメチル，エチル，ｎ−プロ
ピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ
−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキ
シルなどがあげられる。置換基を有してもよい低級アル
キル基−Ｏ−の置換基は，アリール基等の置換基が挙げ
られる。「低級アルキレン」は直鎖状または分枝状の炭
素数１〜６の低級アルキレン基が好ましく，たとえばメ
チレン，エチレン，プロピレン，イソプロピレン，ブチ
レン，ペンタメチレン，ヘキサメチレンなどがあげら
れ，好ましくは炭素数１〜３のアルキレンである。「ア
リール」は炭素数６〜１２の芳香族炭素水素基が好まし
く，たとえばフェニル，α−ナフチル，β−ナフチル，
ビフェニリルなどがあげられる。更には，炭素数６−１
０のものが好ましい。「ハロゲン原子」としてはたとえ
ば，フッ素，塩素，臭素又はヨウ素原子などがあげられ
る。

【００１０】「ハロゲノ低級アルキル」の低級アルキル
基は上記のＣ_1-6アルキル基が好ましく，ハロゲノＣ_1-6
アルキル基としてはたとえば，フルオロメチル，ジフル
オロメチル，トリフルオロメチル，クロロメチル，ジク
ロロメチル，トリクロロメチル，２−フルオロエチル，
２，２−ジフルオロエチル，２，２，２−トリフルオロ
エチル，２−クロロエチル，２，２−ジクロロエチル，
２，２，２−トリクロロエチル，２−ブロモエチル，２
−ヨードエチルなどがあげられ，トリフルオロメチルが
好ましい。「シクロアルキル基」は炭素数３〜１０から
なる３〜８員脂環式炭化水素基が好ましく，たとえばシ
クロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロ
ヘキシル，シクロヘプチル，シクロオクチルなどがあげ
られる。「ヘテロ環」とは，窒素原子，酸素原子又は硫
黄原子から選択されるヘテロ原子１乃至４個を含む５又
は６員ヘテロアリール基或いは飽和ヘテロ環，または，
ベンゼン環や他のヘテロ環と縮合した２環系ヘテロアリ
ール基，を意味し，該ヘテロアリールとしては，ピロー
ル，イミダゾール，ピラゾール，ピリジン，ピラジン，
ピリミジン，ピリダジン，トリアゾール，チオフェン，
チオピラン，フラン，ピラン，ジオキソラン，チアゾー
ル，イソチアゾール，チアジアゾール，チアジン，オキ
サゾール，イソキサゾール，オキサジアゾール，フラザ
ン，ジオキサゾール，オキサジン，オキサジアジン，ジ
オキサジン等が挙げられ，飽和ヘテロ環としては，ピロ
リジニル基，ピペリジニル基，ピペラジニル基，モルホ
リニル基，チオモルホリル基等が挙げられ，縮合したヘ
テロアリールとしてはインドール，イソインドール，イ
ンダゾール，キノリン，キナゾリン，キノキサリン，イ
ソキノリン，ベンゾイミダゾール，ベンゾチオフェン，
ベンゾチアゾール，ベンゾフラン，ベンゾフラザン，イ
ミダゾピリジン，イミダゾピラジン，ピリドピリジン，
フタラジン，ナフチリジン，インドリジン，プリン，キ
ノリジン，シンノリン，イソクロマン，クロマン等が挙
げられる。好ましくは，ピリジン，ピリミジン，チオフ
ェン，フラン等の窒素原子，酸素原子又は硫黄原子から
選択されるヘテロ原子１乃至２個を含む５又は６員ヘテ
ロアリール基である。

【００１１】「ｍ＝１のとき，Ｒ⁴とＲ⁵が一体となって
他のヘテロ原子を有していてもよい５又は６員ヘテロ環
を形成しても良い」とは，Ｒ⁴が結合している窒素原子
の他に，窒素原子，酸素原子又は硫黄原子から選択され
るヘテロ原子１乃至３個を含む５又は６員ヘテロアリー
ル基或いは飽和ヘテロ環を意味し，オキソ基等の置換基
を有していてもよい。具体的には該ヘテロアリールとし
ては，ピロール，イミダゾール，ピラゾール，ピリジ
ン，ピラジン，ピリミジン，ピリダジン，トリアゾール
等が，飽和ヘテロ環としては，ピロリジニル基，ピペリ
ジニル基，ピペラジニル基，モルホリル基，チオモルホ
リル，１，４−ジアゼパン，チオモルホリン−１−オキ
シド，チオモルホリン−１，１−ジオキシド，１，４−
オキサゼパン基等が挙げられる。好ましくはＲ⁴が結合
している窒素原子の他に，窒素原子，酸素原子又は硫黄
原子から選択されるヘテロ原子１個を含む５又は６員飽
和ヘテロ環であり，更に好ましくはチオモルホリノ基で
ある。「Ｒ⁶及びＲ⁸，Ｒ⁹及びＲ¹⁰，又はＲ¹³及びＲ¹⁴
はそれぞれ一体となって他のヘテロ原子を有していても
よく置換基を有していてもよい含窒素シクロアルキル」
とは，Ｒ⁶及びＲ⁸，Ｒ⁹及びＲ¹⁰，又はＲ¹³及びＲ¹⁴が
結合している窒素原子の他に，他のへテロ原子として窒
素原子，酸素原子又は硫黄原子から選択されるヘテロ原
子１個を含んでいても良い５又は６員飽和ヘテロ環であ
り，オキソ基，低級アルキル，アリール等の置換基を１
−２個有していてもよい。好ましくは，ピロリジノ，ピ
ペリジノ，モルホリノ，ピペラジン，チオモルホリノ基
である。本発明化合物において３級アミン又はスルフィ
ドを有する化合物は当該窒素原子又は硫黄原子が適当な
酸化段階にオキシド化されていてもよく，それらのオキ
シド化誘導体をすべて包含するものである。

【００１２】本発明化合物（Ｉ）は，アミド結合に基づ
く幾何異性体が存在する。置換基の種類によっては，１
個乃至複数個の炭素，窒素，硫黄等の不斉中心や軸不斉
を有する場合もあり，これに基づく（Ｒ）体，（Ｓ）体
等の光学異性体，ラセミ体，ジアステレオマー等が存在
する。また，置換基の種類によっては，二重結合を有す
るので，（Ｚ）体，（Ｅ）体等や，さらにシクロヘキサ
ン等に基づくシス体，トランス体等の幾何異性体が存在
する。本発明は，これらの異性体の分離されたものある
いは混合物を全て包含する。本発明化合物は塩を形成す
る。具体的には，無機酸若しくは有機酸との酸付加塩，
あるいは無機若しくは有機塩基との塩であり，製薬学的
に許容しうる塩が好ましい。これらの塩としては，具体
的には塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸若
しくは燐酸等の鉱酸，またはギ酸，酢酸，プロピオン
酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマル酸，マレイ
ン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，メタンスル
ホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸若しく
は，トルエンスルホン酸等の有機酸，又はアスパラギン
酸若しくはグルタミン酸などの酸性アミノ酸との付加
塩，ナトリウム，カリウム，マグネシウム，カルシウ
ム，アルミニウム，リチウムなど無機塩基，メチルアミ
ン，エチルアミン，エタノールアミンなどの有機塩基，
リジン，オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩等を挙
げることが出来る。更に４級アンモニウム塩であること
もできる。４級アンモニウム塩は，具体的には低級アル
キルハライド，低級アルキルトリフラート，低級アルキ
ルトシラートまたはベンジルハライド等であり，好まし
くはメチルヨージドまたはベンジルクロリド等である。
更に，本発明化合物は水和物，エタノール等との溶媒和
物や結晶多形を形成することができる。

【００１３】（製造法） 第一製法

【化３】 （式中の記号は，前記のとおりである。） 本製造法は，一般式（ＩＩ）で示される置換アミン又は
その塩と，一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその
反応性誘導体とを反応させ，保護基を有するときは保護
基を除去する事により本発明化合物（Ｉ）を製造する方
法である。化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体としては，
カルボン酸のメチルエステル，エチルエステル，イソブ
チルエステル，ｔｅｒｔ−ブチルエステル，などの通常
のエステル，ｐーニトロフェニルエステルなどのフェニ
ルエステル，酸クロリド，酸ブロミドの如き酸ハライ
ド，酸アジド，２，４ージニトロフェノールなどのフェ
ノール系化合物や１ーヒドロキシスクシンイミド，１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などのＮ−
ヒドロキシアミン系化合物等と反応させて得られる活性
エステル，対称型酸無水物，アルキル炭酸ハライドなど
のハロカルボン酸アルキルエステルやピバロイルハライ
ドなどと反応させて得られる有機酸系混合酸無水物や，
トリフェニルホスフィンなどの有機燐化合物とＮ−ブロ
モスクシンイミド等の活性化剤の組み合わせで得られる
燐酸系の混合酸無水物などの混合酸無水物，スルホニル
クロリド，イソシアナートが挙げられる。

【００１４】またカルボン酸を遊離酸で反応させると
き，又は活性エステルを単離せずに反応させる時など，
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ），カルボニ
ルジイミダゾール，ジフェニルホスホリルアジド，ジエ
チルホスホリルシアニドや１ーエチルー３−（３ージメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）
等の縮合剤を使用するのが好適である。特に本発明にお
いては酸クロリド法，活性エステル化剤との共存下に反
応させる方法，イソシアナート及びチオイソシアナート
との縮合反応が有利である。尚，イソシアナートは，カ
ルボン酸，アミド，酸ヒドラジド等のカルボン酸誘導体
から既知の転移反応を利用することにより合成すること
が出来る。カルボン酸からイソシアナートに変換する際
は，一旦酸クロリドや混合酸無水物等に変換した後アジ
化ナトリウム等と反応させ，酸アジドを得，ついで加熱
等によりイソシアナートへと変換する方法が有利であ
る。またこの際ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰ
Ａ）等を使用すると一挙にイソシアナートへと変換が可
能である。また，カルボン酸および（ＩＩ）共存下にＤ
ＰＰＡを作用させることにより（Ｉ）を得ることも可能
である。一方，対応するアミン誘導体をホスゲン，また
はホスゲン等価体と反応させ，イソシアナートとする事
も可能である。このような等価体としてホスゲンダイマ
ー，トリホスゲン，カルボニルジイミダゾールや，ジｔ
ｅｒｔ−ブチルジカーボナート（ＤＩＢＯＣ）および４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の
組み合わせ等が挙げられる。またチオイソシアナート
も，チオホスゲンやチオカルボニルジイミダゾール等を
利用した公知の反応を利用することにより，合成可能で
ある。また，対応するアミン誘導体を，一旦フェニルカ
ーボナートに代表される脱離基を有する活性な中間体に
誘導した後，（ＩＩ）と反応させる事により（Ｉ）を得
ることもできる。反応は使用する反応性誘導体や縮合剤
などによっても異なるが，通常ジクロロメタン，ジクロ
ロエタン，クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類，
ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類，
エーテル，テトラヒドロフラン等のエーテル類，酢酸エ
チルエステル等のエステル類，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド，Ｎ−メチルピロリドンやジメチルイミダ
ゾリジノン等の反応に不活性な有機溶媒中，反応性誘導
体によっては冷却下，冷却下乃至室温下，又は室温乃至
加熱下に行われる。

【００１５】尚，反応に際して，置換アミン（ＩＩ）を
過剰に用いたり，Ｎ−メチルモルホリン，トリメチルア
ミン，トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，
ピリジン，ＤＭＡＰ，ピコリン，ルチジン，コリジン，
１,８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−７−エン（DB
U）などの塩基の存在下に反応させるのが，反応を円滑
に進行させる上で有利な場合がある。ピリジンなどは溶
媒とすることもできる。この際分子内に存在する酸素原
子，硫黄原子，窒素原子等は保護基と結合していること
が望ましい場合があり，このような保護基としてはGree
ne及びWuts著，「Protective Groups in Organic Synth
esis」第２版に記載の保護基等を挙げることができ，こ
れらを反応条件に応じて適宜使い分けることができる。

【００１６】第二製法

【化４】 （式中の記号は，前記のとおりである。） 本製造法は，一般式（ＩＩ）で示される置換アミン又は
その塩を，Xを有する，または等価な反応性化合物と反
応させた後，一般式（ＩＶ）で示される化合物を作用さ
せ，保護基を有するときは保護基を除去する事により本
発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。Xを有する，
または等価な反応性化合物として，生成物が尿素誘導体
の際は，ホスゲン，ホスゲンダイマー，トリホスゲン，
カルボニルジイミダゾールまたは公知の等価体が使用可
能である。生成物がスルファミド誘導体の場合には，ス
ルファミドやスルフリルクロリド等の公知の試薬が使用
可能である。尚反応に際し，第一製法で示した条件が使
用可能である。

【００１７】第三製法

【化５】 （式中，Ｑはフッ素，塩素，臭素，ヨウ素等ハロゲン，
又はトリフルオロメタンスルホナート，ベンゼンスルホ
ナート等の脱離基を表す。） 本製造法は，一般式（ＶＩ）で示される置換アミン又は
その塩と，一般式（Ｖ）で示される化合物を反応させ，
本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。

【００１８】尚，反応に際して，置換アミン（ＶＩ）を
過剰に用いたり，Ｎ−メチルモルホリン，トリメチルア
ミン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミ
ン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，ピリジン，ＤＭＡＰ，
ピコリン，ルチジン，１，８−ビストリメチルアミノナ
フタレン，DBUなどの有機塩基又は炭酸カリウム，炭酸
ナトリウム，炭酸カルシウム，炭酸水素ナトリウム，水
酸化ナトリウム，炭酸セシウム等の無機塩基の存在下に
反応させるのが，反応を円滑に進行させる上で有利な場
合がある。ピリジンなどは溶媒とすることもできる。更
に触媒として有機金属触媒を用いることも好適である。
反応は使用する基質や条件によっても異なるが，通常ジ
クロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素類，ベンゼン，トルエン，キシレン等
の芳香族炭化水素類，エーテル，テトラヒドロフラン等
のエーテル類，酢酸エチルエステル等のエステル類，エ
タノール，メタノール等のアルコール性溶媒，アセトニ
トリル，ＤＭＦ，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，Ｎ−
メチルピロリドン，Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン
やジメチルスルホキシド等の反応に不活性な有機溶媒
中，反応性誘導体によっては冷却下，冷却下乃至室温
下，又は室温乃至加熱下に行われる。

【００１９】第四製法

【化６】 （式中の記号は，前記のとおりである。） 本製造法は，一般式（Ｉ’：Ｒ⁴＝Ｈ）で示される本発
明化合物をアルキル化またはアシル化し，本発明化合物
（Ｉ）を製造する方法である。本反応において，ヨウ化
メチル，ヨウ化エチル，ベンジルブロミドなどのハロゲ
ン化アルキル，硫酸ジメチルなどの硫酸エステル，メタ
ンスルホナート，メチル トリフルオロメタンスルホナ
ートなどのスルホナート類のようなアルキル化剤が使用
可能である。又はアセチルクロリドの様な酸クロリド，
無水酢酸等の酸無水物の様なアシル化剤が使用される。
この際トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミ
ン，ピリジン，リチウムジイソプロピルアミン，ソジウ
ムヘキサメチルジシラジド等の有機塩基，炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム，炭酸カルシウム，炭酸水素ナトリウ
ム，水酸化ナトリウム，水素化ナトリウムなどの無機塩
基を用いてもよい。反応は，通常ジクロロメタン，ジク
ロロエタン，クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素
類，ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素
類，エーテル，テトラヒドロフラン等のエーテル類，酢
酸エチルエステル等のエステル類，ＤＭＦやＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミドやジメチルスルホキシド等の反応に
不活性な有機溶媒中，反応性誘導体によっては冷却下，
冷却下乃至室温下，又は室温乃至加熱下に行われる。

【００２０】第五製法

【化７】 （式中の記号は，前記のとおりである。） 本製造法は，一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を環化
させて，本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。本
反応に置いて，アルデヒド又はケトン及びアセタール，
ケタール，チオケタール等のカルボニル等価体が環化に
使用される。反応は一般に酸性条件又は塩基性条件が使
用可能であり， 通常ジクロロメタン，ジクロロエタ
ン，クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類，ベンゼ
ン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類，エーテ
ル，テトラヒドロフラン等のエーテル類，酢酸エチルエ
ステル等のエステル類，ＤＭＦやＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドやジメチルスルホキシド等の反応に不活性な有
機溶媒中，反応性誘導体によっては冷却下，冷却下乃至
室温下，又は室温乃至加熱下に行われる。中でも酢酸，
トリフルオロ酢酸等の有機酸が特に好適である。

【００２１】上記の製法に従って合成した，本発明化合
物は，公知の反応を用いた官能基等の変換により，他の
本発明化合物に変換可能であり，その一部を製造例に示
した。このようにして製造された本発明化合物は，遊離
のまま，その塩，その水和物，その溶媒和物，あるいは
結晶多形の物質として単離精製される。本発明化合物
（Ｉ）の塩は，常法の造塩反応に付すことにより製造す
ることもできる。単離精製は，抽出，濃縮，留去，結晶
化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー等の通常の
化学操作を適用して行われる。各種の異性体は，適当な
原料化合物や反応剤または反応条件を使用することによ
り選択的に合成するか，または異性体間の物理的性質の
差を利用して分離することができる。例えば，光学異性
体は適当な原料を選択することにより，あるいはラセミ
化合物の光学分割法（例えば，一般的な光学活性な塩基
とのジアステレオマー塩に導き，光学分割する方法等）
により，立体化学的に純粋な異性体に導くことができ
る。本発明化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効
成分として含有する製剤は，通常製剤化に用いられる担
体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調製される。

【００２２】投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，
散剤，液剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等の
注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態
であってもよい。投与量は症状，投与対象の年令，性別
等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが，通
常経口投与の場合成人１日当り０．０１〜５０ｍｇ程
度，非経口投与の場合成人１日当り０．００１〜５ｍｇ
程度であり，これを１回で，あるいは２〜４回に分けて
投与する。本発明による経口投与のための固体組成物と
しては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このよう
な固体組成物においては，一つまたはそれ以上の活性物
質が，少なくとも一つの不活性な希釈剤，例えば乳糖，
マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセルロー
ス，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロリド
ン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。
組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添加
剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や
繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラクト
ースのような安定化剤，グルタミン酸又はアスパラギン
酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は
丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロピ
ルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート等の糖衣又は胃溶性あるいは腸溶性物質のフィ
ルムで被膜してもよい。

【００２３】経口投与のための液体組成物は，薬剤的に
許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリ
キシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈
剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘
味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非
水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を包含する。水性の溶液
剤，懸濁剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩
水が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤としては，例
えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，
オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコ
ール類，ポリソルベート８０（商品名）等がある。この
ような組成物はさらに防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散
剤，安定化剤（例えば，ラクトース），溶解補助剤（例
えば，グルタミン酸，アスパラギン酸）のような補助剤
を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フ
ィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無
菌化される。また，これらは無菌の固体組成物を製造
し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使
用することもできる。

【００２４】以下に製造例を掲記し，本発明を更に詳細
に説明する。本発明は，これらの製造例に何ら制限され
るものではない。なお，製造例で用いられる原料化合物
の製造方法を参考例として説明する。

【００２５】参考例１−１ トランス−４−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イ
ル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル ４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル
１ｇとトランス−２，５−ジメチルピペラジン２．４ｇ
を，ＤＭＦ３０ｍｌに溶解し，８０℃にて一昼夜加熱し
た。反応溶液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，無水硫
酸ナトリウム上乾燥後，減圧にて溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製し，
クロロホルム−メタノ−ル（１０：１，ｖ／ｖ）溶出部
より表題化合物１．３ｇを得た。参考例１−１と同様
に，参考例１−２乃至１−１７を合成した。これらの構
造及び物性値は表１乃び表２に示す。 参考例２ ｔ−ブチル ３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ
−ト 氷冷下でＤＩＢＯＣ１０．９ｇのテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）溶液１５ｍｌを２−メチルピペラジン１０ｇ
のＴＨＦ溶液１５０ｍｌに加えた。一夜攪拌後，溶媒を
減圧下留去した。残渣に水を加え，酢酸エチルで抽出
後，有機層を洗浄乾燥し，減圧下溶媒を留去する事によ
り表題化合物８．９４ｇを黄色油状物質として得た。

【００２６】参考例３ ｔ−ブチル ４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシ
レ−ト 参考例２で合成したｔ−ブチル−３−メチルピペラジン
−１−カルボキシレ−ト４．４６ｇ，４−フルオロ−２
−トリフルオロメチルベンゾニトリル６．７４ｇ，及び
ジイソプロピルエチルアミン７．７６ｍｌをＤＭＦ５０
ｍｌ中，１００℃で２日間攪拌した。反応液を水で希釈
し，酢酸エチルで抽出後，有機層を洗浄後乾燥し，減圧
下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−に付しヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／
ｖ）を用いて溶出し，表題化合物５．６ｇを白色結晶と
して得た。 参考例４ ４−（２−メチルピペラジン−１−イル）−２−トリフ
ルオロメチルベンゾニトリル 参考例３で合成したｔ−ブチル ４−（４−シアノ−３
−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチルピペラジ
ン−１−カルボキシレ−ト２．８５ｇをトリフルオロ酢
酸５０ｍｌ中，０℃〜室温で２時間攪拌した。溶媒を減
圧下留去し，飽和重曹水で中和後酢酸エチルで抽出後，
有機層を洗浄乾燥し，溶媒を減圧下留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−を用いて精製し，ク
ロロホルム−メタノ−ル−２８％アンモニア水（１０：
１：０．１，ｖ／ｖ／ｖ）溶出部より，表題化合物５．
６ｇを薄黄白色結晶として得た。参考例２乃至４の物性
値は表３のTable4に示す。

【００２７】参考例５−１ ４−（４−ベンジル−２−エチル−３−オキソピペラジ
ン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリ
ル ジイソプロピルアミン０．９４ｍｌを無水ＴＨＦ１０ｍ
ｌに溶解し，−２０℃で１．４７Ｍのブチルリチウム／
ヘキサン溶液４．５ｍｌを加え，１０分間攪拌した後−
７８℃に冷却した。参考例１−１５で合成した４−（４
−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−イル）−２−
トリフルオロメチルベンゾニトリル２ｇの無水ＴＨＦ溶
液２０ｍｌを滴下し，２０分間攪拌後，ヨウ化エチル
０．６７ｍｌを加えた。−１０℃まで昇温させた後，反
応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ，酢酸エチ
ルで抽出後，有機層を洗浄した後乾燥し，溶媒を減圧下
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
を用いて精製し，ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／
ｖ）溶出部より，表題化合物１．５ｇを白色泡状物質と
して得た。参考例５−１と同様に，参考例５−２及び５
−３を合成した 参考例６−１ ４−（４−ベンジル−２−エチルピペラジン−１−イ
ル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル 参考例５−１で合成した４−（４−ベンジル−２−エチ
ル−３−オキソピペラジン−１−イル）−２−トリフル
オロメチルベンゾニトリル１．４７ｇの無水ＴＨＦ溶液
３０ｍｌ中に０℃にて１Ｍボラン−ＴＨＦ溶液５ｍｌを
滴下し，４時間攪拌した。メタノール１０ｍｌ，１規定
塩酸３８ｍｌを加え攪拌した後，反応液を減圧下濃縮
し，飽和重曹水で中和後酢酸エチルで抽出し，有機層を
洗浄後乾燥し，溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−を用いて精製し，ヘキサン
−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）溶出部より，表題化合
物０．６７ｇを黄色油状物質として得た。参考例６−１
と同様に，参考例６−２及び６−３を合成した。

【００２８】参考例７−１ ４−（２−エチルピペラジン−１−イル）−２−トリフ
ルオロメチルベンゾニトリル 参考例６−１で合成した４−（４−ベンジル−２−エチ
ルピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベ
ンゾニトリル０．６５ｇおよび１０％パラジウムカーボ
ン６５ｍｇをメタノール中，常圧水素雰囲気下室温で６
時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別し，濾液
を減圧下濃縮後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−を用いて精製し，クロロホルム−メタノ−ル−２
９％アンモニア水（１０：１：０．１，ｖ／ｖ／ｖ）溶
出部より，表題化合物０．４６ｇを黄色油状物質として
得た。参考例７−１と同様に，参考例７−２及び７−３
を合成した参考例５−１乃至参考例７−３の構造及び物
性値を表３乃び表４のTable5に示す。 参考例８ トランス−４−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イ
ル）フタロニトリル ４−ヒドロキシフタロニトリル１．５２ｇをアセトニト
リル３０．０ｍｌに溶解し，トリエチルアミン２．１ｍ
ｌを加え，−１０℃にて攪拌した。反応液に無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸１．８ｍｌを加え，０℃にて３
０分攪拌した後，室温に昇温し，ＤＭＦ１５ｍｌを加え
２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し，残渣に酢酸エチ
ルを加え，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し，有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
た後，残渣をアセトニトリル２０ｍｌに溶解し，２，５
−トランスジメチルピペラジン２．３０ｇを加え，２時
間加熱還流し，室温にて一晩攪拌した。減圧下溶媒を留
去し，残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え，飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し，表題化合物を得
た。

【００２９】参考例９−１ １−［２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニ
リノ）−１，１−ジメチルエチル］−３−（４−フルオ
ロフェニル）ウレア ４−（２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ）−２−
トリフルオロメチルベンゾニトリルをジクロロメタン６
０ｍｌに溶解し，４−フルオロフェニルイソシアナ−ト
０．４９ｍｌを滴下し，室温にて１時間攪拌した。析出
した結晶を濾取し，ジクロロメタンにて洗浄後乾燥し，
表題化合物１．３０ｇを得た。参考例９−１と同様に，
以下の参考例９−２を合成した１−［４−（４−シアノ
−３−トリフルオロメチルアニリノ）ブチル］−３−
（４−フルオロフェニル）ウレア 参考例１０ ベンジル ３−メチルピペラジン−１−カルボキシレー
ト ２−メチルピペラジン４ｇをジクロロメタン４０ｍｌに
溶解し，−７８℃にてベンジルクロロホルメート１．７
１ｇを滴下した。１時間攪拌後水を加え洗浄し，乾燥後
溶媒を留去し，表題化合物２．０ｇを得た。

【００３０】参考例１１−１ （２Ｓ，５Ｒ）−４−（２，５−ジメチルピペラジン−
１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル （＋／−）−トランス−４−（２，５−ジメチルピペラ
ジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニト
リル10gをエタノール−水混合溶媒20mlに溶解し，(−)
−ジベンゾイル−L−酒石酸[(−)−DIBETA]6.6gを用い
て分別再結晶を繰り返し塩を得た。この塩を５規定の水
酸化ナトリウム溶液に加え，遊離した油状物を酢酸エチ
ルで抽出した後，溶媒を留去して表題化合物2gを得た。 参考例１１−２ （＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を用いて参考例１１
−１と同様の操作により(２Ｒ,５Ｓ)−４−（２，５−
ジメチルピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメ
チルベンゾニトリルを得た。

【００３１】参考例１２−１ （３Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−３，６−ジメチルピペ
ラジン−２，５−ジオン ０℃に冷却したＤＣＣ1.07gのジクロロメタン50ml溶液
にＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン0.98g
を加え，５分間攪拌した。この溶液にＮ−ベンジル−Ｄ
−アラニン メチルエステル1.0gのジクロロメタン10ml
溶液を加え，室温にて２日間攪拌した。白色の沈殿物を
濾別し，ジエチルエーテルで洗浄し，濾液を濃縮した。
残渣を減圧下乾燥し，ジクロロメタン30mlを加え，０℃
に冷却し，トリフルオロ酢酸5 mlを加え室温で３時間攪
拌した。反応液を飽和重曹水で中和した後，クロロホル
ムで抽出し，無水硫酸マグネシウムで乾燥，濾過の後，
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付しｎ−ヘキサン−酢酸エチル(１：５, v/v)で精製
し表題化合物1．0gを無色の油状物として得た。 参考例１２−２ （２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペ
ラジン （３Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−３，６−ジメチルピペ
ラジン−２，５−ジオン1.0 gのＴＨＦ30 ml溶液にアル
ゴン雰囲気下，０℃にてリチウムアルミニウムヒドリド
0.57gを加え，加熱還流条件下一晩攪拌した。反応液を
０℃に冷却し，水1.0mlを滴下した後，１０％水酸化ナ
トリウム水溶液1.0mlを滴下し，さらに水1.0mlを加え３
０分間攪拌した。沈殿物を濾別し酢酸エチルで洗浄後，
濾液を１０％炭酸カリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥，濾過の後，濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロ
ホルム−メタノール−２８％アンモニア水(２５：１：
０.1, v/v/v）溶出部より表題化合物0.75 gを黄色の油
状物として得た。

【００３２】参考例１２−３ （２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−ベンジル−２，５−ジメチ
ルピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベ
ンゾニトリル （２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペ
ラジン0.63 gのピリジン15ml溶液に４−フルオロ−２−
トリフルオロメチルベンゾニトリル0.7 gを加え，９０
℃で２日間攪拌した。反応液を濃縮し，残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し，ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル(９：２, v/v)より表題化合物320mgを白色の
固体として得た。 参考例１２−４ （２Ｓ，５Ｒ）−４−（２，５−ジメチルピペラジン−
１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル （２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−ベンジル−２，５−ジメチ
ルピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベ
ンゾニトリル0.31 gのジクロロエタン20 ml溶液に1-ク
ロロエチル クロロホルメート0.92 mlを加え，加熱還流
条件下２日攪拌した。反応液を濃縮し，メタノール20 m
lを加え加熱還流条件下１日攪拌した。反応液を濃縮
し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
クロロホルム−メタノール(９：１, v/v)で精製し，表
題化合物0.19 gを黄色油状物として得た。本化合物の比
旋光度及び光学活性HPLCカラム(ダイセル化学工業，CHI
RALCEL OD-H)での保持時間は，参考例１１−１の(−)−
DIBETAを用いて分割した化合物に一致した。

【００３３】参考例１３ ６−トリフルオロメチルニコチン酸 ５−シアノ−２−トリフルオロメチルピリジン2.9gおよ
び濃塩酸30mlを９０度にて１３時間攪拌した。反応溶液
を室温まで放冷し水を加え，次いで２８％アンモニア水
にてpＨを２−３に調整した。析出した結晶を濾取した
後，水にて洗浄し表題化合物2.22gを得た。 参考例１４ ２−メトキシカルボニルイソニコチン酸 ピリジン−２,４−ジカルボン酸5.0gのメタノール50ml
溶液に濃硫酸1.7mlを加え，１時間１０分加熱還流し
た。冷後，氷水に注ぎ，５℃で３時間攪拌し析出した白
色固体を濾取した。本品5.7gをメタノール100mlに加熱
溶解し，冷後室温で攪拌した。析出した白色固体を濾取
し表題化合物2.5gを得た。

【００３４】参考例１５ ３−シアノ−６−シクロプロピル−２−オキソ−１,２
−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸エチルエステル ４−シクロプロピル−２,４−ジオキソ−ブチル酸エチ
ルエステル41.9gのエタノール300ml溶液に室温攪拌下，
２−シアノアセタミド19.2gを加えた。６５℃に昇温さ
せ，試薬を完全に溶解させた後，ピペラジン7.4mlを滴
下した。１時間後，室温まで冷却させ，さらに１５時間
３０分攪拌した。析出した結晶を濾取した後，ジエチル
エーテルを用いて洗浄し表題化合物24.1gを得た。この
化合物はこれ以上の精製を行うことなく次の反応に用い
た。 参考例１６ ２−シクロプロピル−６−メトキシイソニコチン酸メチ
ルエステル ３−シアノ−６−シクロプロピル−２−オキソ−１,２
−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸エチルエステル1
2.0gの濃塩酸100ml溶液を５時間４０分加熱還流した。
冷後，溶媒留去し粗カルボン酸15.0gを得た。本化合物1
3.9gをベンゼン250mlに懸濁し室温攪拌下，ヨウ化メチ
ル7.7ml，炭酸銀19.9gを順次加え５０℃に昇温させた。
７４時間後，室温まで冷却させセライトを用いて濾過
後，溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−にて精製し，酢酸エチル−ヘキサン（１：
６，v/v）溶出部より表題化合物957mgを得た。

【００３５】参考例１７ ４−アミノ−２−ブロモピリジン 67%エタノール水溶液450 ml中に２−ブロモ−４−ニト
ロピリジンＮ−オキシド 8.78 g，鉄粉11.2 gおよび塩
化アンモニウム1.2 gを順次添加した後，約30分間加熱
還流させた。不溶物を濾去して得られた濾液を減圧留去
し，生じた残留物に適量の飽和重曹水を注ぎ酢酸エチル
にて抽出した。有機層を水洗・乾燥させ，減圧留去によ
り生じた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し，クロロホルム-メタノール-２８％アンモ
ニア水 (200:9:1, v/v/v)溶出部より，淡橙色結晶の表
題化合物4.4 gを得た。 参考例１８ ４−アミノ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピ
リミジン ｔ−ブタノール150 ml中に２，４−ジアミノピリミジン
5.52 gを添加し，約60℃に加温して溶解させた後，室温
まで放冷させ，続いてＤＩＢＯＣ12.38 gを添加後，約
３日間室温攪拌した。減圧留去により生じた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，クロ
ロホルム-メタノール-28%アンモニア水(200:9:1, v/v/
v)溶出部より，白色結晶の表題化合物7.02 gを得た。

【００３６】参考例１９ ２−シアノ−４−ピリジルカルバミン酸ｔ−ブチルエス
テル ２−シアノイソニコチン酸1.5gのｔ−ブタノール100ml
溶液に室温攪拌下，トリエチルアミン1.8ml，DPPA2.8ml
を順次加え，４時間２５分加熱還流した。室温まで冷却
させ，反応溶液に水を加え，酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し，無水硫
酸ナトリウムを用いて乾燥後，減圧にて溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて
精製し，酢酸エチル−ヘキサン(１：２，v/v)溶出部よ
り表題化合物1.34gを得た。 参考例２０ ２−アセチル−４−ピリジルカルバミン酸ｔ−ブチルエ
ステル ２−シアノ−４−ピリジルカルバミン酸ｔ−ブチルエス
テル1.58gのＴＨＦ30ml溶液に氷冷攪拌下，メチルマグ
ネシウムブロミド-３Ｍジエチルエーテル溶液7.2mlを加
えた。４０分後１規定塩酸水溶液を加え，室温まで冷却
させ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムを用いて乾
燥後，減圧にて溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−にて精製し，酢酸エチル−ヘキ
サン（１：２，v／v）溶出部より表題化合物1.16gを得
た。

【００３７】参考例２１ ５−アミノメチル−２−メトキシピリジン ５−シアノ−２−メトキシピリジン1.00gをエタノール3
0ml及び２８％アンモニア水10mlに溶解し，ラネーニッ
ケル1gを添加し水素気流下常圧常温にて４時間攪拌し
た。セライトを用いて濾過した後溶媒を留去し，表題化
合物962mgを得た。 参考例２２ 2-(1-イミダゾリル)ピリジン N-オキシド イミダゾール0.76gをN,N-ジメチルホルムアミド7mlに添
加し，氷冷下90%リチウムヒドリド0.2gを添加後４０分
攪拌した。次いで２−ブロモピリジン N-オキシド塩酸
塩2.17gを徐々に添加し，室温下約１時間攪拌，さらに8
0℃で約１時間加熱させた後，溶媒留去により得られた
混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，
クロロホルム−メタノール-２８％アンモニア水（10:0.
9:0.1，v/v/v）で溶出し，淡黄色結晶の表題化合物1.21
gを得た。

【００３８】参考例２３ 2-(1-イミダゾリル)-4-ニトロピリジン N-オキシド 2-(1-イミダゾリル)ピリジン N-オキシド3.22gを濃硫酸
7.6gに添加し，氷冷下で発煙硝酸5.2gおよび濃硫酸2.6g
の混合液を徐々に滴下後，130℃で約2.5時間加熱させ
た。反応液を放冷させ氷冷水150g中に注いだ後，炭酸カ
リウムで中和し酢酸エチル300mlで抽出した。有機層を
乾燥後，濃縮して得られた混合物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し，クロロホルム−メタノール-
２８％アンモニア水（200:0.9:0.1，v/v/v）で溶出し，
黄色結晶の表題化合物0.12gを得た。 参考例２４ 4-アミノ-2-(1-イミダゾリル)ピリジン 2-(1-イミダゾリル)-4-ニトロピリジン N-オキシド0.12
gを70%エタノール水溶液14mlに懸濁させ，鉄粉0.32gお
よび塩化アンモニウム20mgを順次添加した後，100℃で
約20分加熱させた。反応後直ちに不溶物を濾去して，得
られた濾液を減圧留去することにより表題化合物0.1gを
得た。

【００３９】参考例２５ 2-アミノメチル-6-クロロピリジン ラネーニッケル3.3gをエタノール30mlに懸濁し，２−シ
アノ−６−クロロピリジン1.42g及び２８％アンモニア
水10mlを加え，水素気流下室温で4時間攪拌した。反応
混合物をセライトを用いて濾過し，濾液を濃縮し表題化
合物1.38gを混合物として得た。 参考例２６ ２−モルホリノイソニコチン酸メチル ２−クロロイソニコチン酸5.0g及びモルホリン6.91gを
イソプロパノール16mlに懸濁し，封管中150℃にて２７
時間攪拌した。溶媒を留去し，次いでメタノール70ml及
び濃硫酸5mlを加え，6.5時間加熱還流した。溶媒を留去
しクロロホルムに溶解し，飽和重曹水で洗浄した。溶媒
留去後，得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し，ヘキサン−酢酸エチル（４：１，v/
v）にて溶出し，表題化合物の結晶4.42gを得た。

【００４０】参考例２７ ２−イソプロピルイソニコチン酸 ４−シアノ−２−イソプロピルピリジン2.7gのエタノー
ル溶液50mlに８規定水酸化カリウム水溶液7.5mlを加
え，１２時間加熱還流した。室温まで冷却させ，反応溶
液に水とジエチルエーテルを加え水層を分離した。水層
を４規定塩酸を用いてｐＨを３とし，食塩で飽和した。
酢酸エチル−イソプロパノール（５：１,v/v）混合溶液
で抽出し，無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後，減圧
下溶媒を留去し表題化合物3.1gを得た。 参考例２８ ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソニコチ
ン酸 ２−クロロイソニコチン酸7.5g，ポタシウム−ｔｅｒｔ
−ブトキシド16g及び２,２,２−トリフルオロエタノー
ル100mlを封管中，170度にて５日攪拌した。溶媒を留去
した後水及び４規定塩酸を加えクロロホルムにて抽出し
た。溶媒を水洗し，無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濃
縮し得られた結晶をヘキサンで洗浄し表題化合物7.7gを
得た。

【００４１】参考例２９ ６―メチルアミノニコチン酸 ６―クロロニコチン酸１０ｇ，４０％メチルアミン水溶
液２７ｍｌのピリジン２０ｍｌ溶液を封管中１５０度で
２４時間加熱した。室温まで放冷後，水を加え１規定塩
酸水溶液でｐＨ３に調整した。析出した結晶を濾取し，
表題化合物５．８２ｇを灰白色結晶として得た。 参考例３０ ６―アセチルメチルアミノニコチン酸の合成 ６―メチルアミノニコチン酸１．５ｇを無水酢酸２０ｍ
ｌ中，１時間半加熱還流した。溶媒を減圧下留去し飽和
重曹水を加え，水層を酢酸エチルで洗浄後，濃塩酸を用
いてｐＨ３に調整した。クロロホルムで抽出後，有機層
を洗浄，乾燥し，溶媒を減圧下留去し，表題化合物２８
０ｍｇを白色結晶として得た。

【００４２】参考例３１−１ ２−イソプロポキシイソニコチン酸メチル ２―クロロイソニコチン酸５ｇ，ソジウムイソプロポキ
シド６．５ｇ及びイソプロパノール１００ｍｌを封管中
４日１５０度にて攪拌した。溶媒を留去した後，メタノ
ール２００ｍｌ及び濃硫酸５ｍｌを加え，１５時間加熱
還流した。溶媒を濃縮した後，クロロホルムを加え，飽
和重曹水で洗浄した。溶媒留去後，得られた混合物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，ヘキサン−
酢酸エチル（１０：１，v/v）にて溶出し表題化合物の
結晶２．５ｇを得た。参考例３１−１と同様に参考例３
１−２を合成した。２−（２−モルホリノエトキシ）イ
ソニコチン酸メチル 参考例３２−１ トランス−４−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イ
ル）−２−メトキシベンゾニトリル THF5mlにポタシウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド１．３５ｇ
及びメタノール０．４８ｍｌを加え，３０分攪拌した。
次いで参考例１−４で合成したトランス−４−（２，５
−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベン
ゾニトリル９３４ｍｇを加え，室温にて２日攪拌した。
飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出し，有機層を水洗し
たのち，溶媒を留去し，得られた混合物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し，酢酸エチル−メタノ−
ル−２８％アンモニア水（９：１：０．２，ｖ／ｖ／
ｖ）にて溶出し表題化合物９００ｍｇを得た。参考例３
２−１と同様に参考例３２−２及び３２−３を合成し
た。 参考例３２−２ トランス−４−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イ
ル）−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル 参考例３２−３ トランス−４−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イ
ル）−２−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾニトリル

【００４３】参考例８乃至３２の物性値を表４及び表５
のTable6に示す。上記参考例化合物の構造及び物性値を
以下の表に示す。なお，表中の記号は以下の意味を示
す。 Ref.No. ：参考例番号 DATA ：物理化学的性状 NMR ：核磁気共鳴スペクトル（特に明記しない限り，DM
SO-d₆, TMS内部標準で測定） MS ：質量分析値 Me ：メチル Et ：エチル Ph ：フェニル 備考 ：Ｒ²，Ｒ³を有する化合物の立体配置（特に記載
のないものはラセミ体もしくは立体異性体のない化合物
を示す），又は塩を形成したも のについては塩を示
す。

【００４４】

【表１】

【００４５】

【表２】

【００４６】

【表３】

【００４７】

【表４】

【００４８】

【表５】

【００４９】製造例１―１ トランス−４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル
フェニル）−４’−フルオロ−２，５−ジメチルピペラ
ジン−１−カルボキシアニリド 参考例１−１で合成したトランス−４−（２，５−ジメ
チルピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル
ベンゾニトリル３００ｍｇを，ジクロロメタン１０ｍｌ
に溶解し，氷冷下ｐ−フルオロベンズイソシアナート
０．１３ｍｌを滴下し，室温にて１時間攪拌した。反応
溶液を水洗した後，溶媒を留去し得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，クロロホルム
−メタノール（９９：１，ｖ／ｖ）溶出部より表題化合
物３９０ｍｇを無色油状物として得た。次いでアセトン
−ジイソプロピルエーテルより結晶化を行い，１６５ｍ
ｇの無色結晶として得た。実施例１−１と同様に，実施
例１−２乃至１−５６を合成した。 製造例２―１ トランス−４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル
フェニル）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２−チエニル）
ピペラジン−１−カルボキサミド ２−テノイルクロリド０．３２ｍｌをアセトニトリル１
０ｍｌに溶解し，氷冷下トリエチルアミン０．４９ｍｌ
を加え，続いてアジ化ナトリウム２９０ｍｇを加え，室
温にて３時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ，ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し，淡
褐色の結晶を得た。得られた結晶をトルエン１０ｍｌに
溶解し，１００℃で３時間攪拌した。反応溶液を放冷
し，アセトニトリル１０ｍｌを加えた後，参考例１−１
で合成したトランス−４−（２，５−ジメチルピペラジ
ン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリ
ル４５０ｍｇを加え，２０分攪拌した。減圧下溶媒を留
去し，残渣を酢酸エチルに溶解し，飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液，水，飽和食塩水で順次洗浄し，硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し，残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し，酢酸エチル−ヘ
キサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部より淡黄色の表題化合
物５０４ｍｇを得た。製造例２−１と同様に，製造例２
−２乃至２−１０を合成した。

【００５０】製造例３−１ トランス−４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル
フェニル）−２,５−ジメチル−Ｎ−フェネチルピペラ
ジン−１−カルボキサミド ヒドロシンナミック酸１８０ｍｇにアセトニトリル５
ｍ，トリエチルアミン０．１７ｍｌ，ＤＰＰＡ０．２６
ｍｌを加え，１.５時間加熱還流した。反応溶液を放冷
し，参考例１−１で合成したトランス−４−（２，５−
ジメチルピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメ
チルベンゾニトリル２８０ｍｇを加え，室温にて１時間
攪拌した。減圧下溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し，酢酸エチル−クロロホ
ルム（２：１，ｖ／ｖ）溶出部より表題化合物２０４ｍ
ｇを無色油状物として得た。製造例３−１と同様に，製
造例３−２乃至３−４を合成した。 製造例４ トランス−２’，４’−ジブロモ−４−（４−シアノ−
３−フルオロフェニル）−２，５−ジメチルピペラジン
−１−カルボキシアニリド ２，４−ジブロモアニリン３００ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌ
に溶解し，氷冷下トリホスゲン１５３ｍｇを加えた後，
室温にて４時間攪拌した。次いで，参考例１−１で合成
したトランス−４−（２，５−ジメチルピペラジン−１
−イル）−２−フルオロベンゾニトリル４２７ｍｇおよ
びトリエチルアミン４６０ｍｇのＴＨＦ溶液５ｍｌを滴
下し，更に１時間攪拌した。溶媒を留去後，得られた残
留物を酢酸エチルに溶解し，飽和重曹水，飽和食塩水で
順次洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下
留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し，クロロホルム−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶
出部より淡黄色の表題化合物３９０ｍｇを得た。

【００５１】製造例５―１ トランス−４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル
フェニル）−２，５−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１
−フェニルエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド ＤＩＢＯＣ５３２ｍｇをアセトニトリル１０ｍｌに溶解
し，ＤＭＡＰ１２４ｍｇおよびクミルアミン２３５ｍｇ
のアセトニトリル溶液３ｍｌを滴下し，室温にて１０分
間攪拌した。次いで参考例１−１で合成したトランス−
４−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−
トリフルオロメチルベンゾニトリル３００ｍｇを加え，
室温にて５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し，得られ
た残留物を酢酸エチルに溶解し，飽和重曹水，飽和食塩
水で順次洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し，酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）
溶出部より表題化合物４７５ｍｇを得た。製造例５−１
と同様に，製造例５−２及び５−３を合成した。 製造例６―１ （２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモ−４−ピリジル）−
４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）
−２,５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド ４−アミノ−２−ブロモピリジン1.66gをピリジン1.4ml
に溶解し，フェニルクロロホルメート2.0gを加え室温に
て４日間攪拌した。次いで参考例１１−１で合成した
（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２，５−ジメチルピペラジン−
１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル2g
を加え100度にて１時間３０分加熱した。溶媒を留去し
た後，残留物を酢酸エチルに溶解し，水次いで飽和食塩
水で洗浄後，硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去
後，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し，クロロホルム−メタノール(３０：１，v/v)で溶出
し得られた画分を酢酸エチル−ヘキサンより結晶化を行
い表題化合物2.7ｇを得た。 NMR:1.10 (3H, d, J=6), 1.20 (3H, d, J=6), 3.35-3.5
2 (2H, m), 3.68-3.80 (1H, m), 3.82-3.96 (1H, m),4.
28-4.60 (2H, m), 7.22-7.35 (2H, m), 7.50-7.58 (1H,
m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.14 (1H, d, J=5), 9.19 (1
H, s) 製造例６−１と同様の操作で製造例６−２乃至６−１６
を合成した。 製造例６−１３ （２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３−トリフルオロ
メチルフェニル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジ
ル）−２,５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミ
ド NMR:1.11 (3H, d, J=7), 1.18 (3H, d, J=7), 3.30-3.4
5 (2H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 3.80(3H, s), 3.84-3.
90 (1H, m), 4.36-4.45 (2H, m), 6.75(1H, d, J=9),
7.24-7.33 (2H, m), 7.27(1H, dd, J=3, 9), 7.85 (1H,
d, J=9), 8.19 (1H, d, J=3), 8.56(1H, s)

【００５２】製造例７―１ （２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３−トリフルオロ
メチルフェニル）−Ｎ−［（６−メトキシ−３−ピリジ
ル）メチル］−２，５−ジメチルピペラジン−１−カル
ボキサミド トリホスゲン252mgのジクロロメタン10ml溶液に氷冷下
（２Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（２，５−ジメチルピ
ペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾ
ニトリル700mg及びトリエチルアミン274mgのジクロロメ
タン10ml溶液を加え，１時間攪拌した。参考例で合成し
た５−アミノメチル−２−メトキシピリジン409mg及び
トリエチルアミン274mgのジクロロメタン10ml溶液を滴
下し，室温にて一夜攪拌した。溶媒を留去し，得られた
残留物に水を加え，酢酸エチルで抽出後，乾燥し溶媒を
留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し，クロロホルム−メタノール（５０：
１，v/v）で溶出し，表題化合物1.02gを得た。同様に製
造例７−２乃至７−１１を合成した。 製造例８―１ ３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）
−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−
１−イミダゾリジンカルボキサミド 参考例９−１で合成した１−［２−（４−シアノ−３−
トリフルオロメチルアニリノ）−１，１−ジメチルエチ
ル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア１．０ｇを
酢酸１０ｍｌに溶解し，ホルマリン０．４ｍｌを加え５
０℃で２時間加熱した。溶媒を留去して，得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製し，
クロロホルム−メタノ−ル(30:1,v/v)溶出部より得た化
合物を，ジイソプロピルエーテルで洗浄し表題化合物７
５１ｍｇを得た。製造例８−１と同様に，製造例８−２
を合成した。 製造例９ トランス−４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル
フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２，５−
ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド 参考例１−１で合成したトランス−４−（２，５−ジメ
チルピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル
ベンゾニトリル１．２１ｇおよびスルファミド２．０５
ｇをピリジン１５ｍｌ中１．５時間加熱還流した。次い
で４−フルオロアニリン４．０５ｍｌを加え更に４時間
加熱還流した。溶媒を留去した後，残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−にて精製し，トルエン−酢酸
エチル溶出部より表題化合物７０１ｍｇを得た。

【００５３】製造例１０ トランス−４’−アミノ−４−（４−シアノ−３−トリ
フルオロメチルフェニル）−２，５−ジメチルピペラジ
ン−１−カルボキシアニリド 製造例１−４で合成したトランス−４−（４−シアノ−
３−トリフルオロメチルフェニル）−２，５−ジメチル
−４’−ニトロピペラジン−１−カルボキシアニリド４
５０ｍｇをメタノール８ｍｌに溶解し，水４ｍｌ，鉄粉
２８０ｍｇ及び塩化アンモニウム３０ｍｇを加え５時間
加熱還流した。反応溶液に再度鉄粉２８０ｍｇ及び塩化
アンモニウム３０ｍｇを加え，更に２時間加熱還流し
た。反応溶液をセライトを用いて濾過し，濾液を減圧下
溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し，水，飽和
食塩水で順次洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メタノール−クロロホルム）で精製し，無色結
晶の表題化合物２６０ｍｇを得た。 製造例１１ トランス−４’−アセトチルアミノ−４−（４−シアノ
−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，５−ジメチ
ルピペラジン−１−カルボキシアニリド 製造例１０で合成したトランス−４’−アミノ−４−
（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−
２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシアニリド
３００ｍｇ及び無水酢酸８８ｍｇをジクロロエタン１０
ｍｌに溶解し，室温で１０時間攪拌した。溶媒を留去し
た後，残渣を酢酸エチルに溶解し，水，飽和食塩水で洗
浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し，残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ，表題
化合物１９５ｍｇを無色結晶として得た。 製造例１２―１ （２Ｒ，５Ｓ）−４−｛［４−（４−シアノ−３−トリ
フルオロメチルフェニル）−２，５−ジメチルピペラジ
ン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン
酸 製造例１８−３で合成した（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛［４
−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−
２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル］アミ
ノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル3.36 gのTHF40 ml
溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液40 mlを滴下し，室
温で1時間攪拌した。氷冷下4規定塩酸を加えてpH 2〜3
に調節し，生成した沈殿物を濾取し，精製水で洗浄後，
70度で減圧にて乾燥し表題化合物2.80gを得た。同様に
製造例１２−２及び１２−３を合成した。

【００５４】製造例１３―１ （２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３−トリフルオロ
メチルフェニル）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチ
ルカルバモイル−４−ピリジル）ピペラジン−１−カル
ボキサミド 製造例１２−１で合成した（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛［４
−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−
２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル］アミ
ノ｝ピリジン−２−カルボン酸1.10 gのDMF30 ml懸濁溶
液に氷冷下，ＨＯＢｔ332 mg及びＷＳＣ519mgを順次加
え，室温に昇温し1.5時間攪拌した。再び氷冷し，40%
メチルアミン水溶液10 mlを一挙に加えた後，一晩攪拌
した。精製水を加えた後，酢酸エチルを用いて抽出し，
得られた有機層を飽和食塩水で2回洗浄し，無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し，メタノール−酢酸エチル
（1 : 9, v/v）溶出部より表題化合物674 mgを得た。 NMR:1.10 (3H, d, J=6), 1.21 (3H, d, J=6), 2.81 (3
H, d, J=5), 3.40 (1H, dd, J=4, 13), 3.46 (1H, br
d, J=11), 3.75 (1H, dd, J=2, 13), 3.96 (1H, brd, J
=14), 4.33-4.43 (1H, m), 4.49-4.60 (1H, m), 7.27
(1H, dd, J=2, 9),7.31 (1H, d, J=2), 7.83 (1H, dd,
J=2, 5), 7.85 (1H, d, J=9), 8.17 (1H, d, J=2), 8.3
8 (1H, d, J=5), 8.69 (1H, dd, J=5), 9.23 (1H, s) 同様に製造例１３−２乃至１３−４を合成した。 製造例１４ トランス−４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル
フェニル）−２，５−ジメチル−４’−（メチルアミ
ノ）スルホニルピペラジン−１−カルボキシアニリド ４−クロロスルホニルフェニルイソシアナート２００ｍ
ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解し，−７８℃にて参
考例１−１で合成したトランス−４−（２，５−ジメチ
ルピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベ
ンゾニトリル４００ｍｇのジクロロメタン溶液５ｍｌを
滴下し，１時間同温度で攪拌した。次いで４０％メチル
アミンメタノール溶液４００ｍｇを加え室温にて１時間
攪拌した。溶媒を留去し，残留物を酢酸エチルに溶解
し，希塩酸，飽和重曹水，飽和食塩水で順次洗浄し，硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し，残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，酢酸エ
チル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部より表題化合
物３４０ｍｇを得た。

【００５５】製造例１５―１ トランス−４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル
フェニル）−４’−フルオロ−Ｎ，２，５−トリメチル
ピペラジン−１−カルボキシアニリド ６０％水素化ナトリウム６９ｍｇをＤＭＦ６ｍｌに懸濁
し，氷冷下製造例１−１で合成したトランス−４−（４
−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４’−
フルオロ−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキ
シアニリド６６０ｍｇを加え，５０度で１０分間攪拌し
た。反応溶液を氷冷し，ヨウ化メチル０．１１ｍｌを滴
下し室温にて２時間攪拌した。反応溶液に水を加え，酢
酸エチルで抽出し，飽和食塩水で洗浄後，硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し，残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し，酢酸エチル−ヘキ
サン溶出部より表題化合物６２０ｍｇを得た。製造例１
５−１と同様に，製造例１５−２及び１５−３を合成し
た。なお製造例１５−２ではヨウ化メチルの替わりに無
水酢酸を使用した。 製造例１６―１ ４−［トランス−２，５−ジメチル−４−（１−オキソ
−１λ４−チオモルホリン−４−カルボニル）ピペラジ
ン−１−イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリ
ル 製造例７−６で合成した４−［２，５−ジメチル−４−
（チオモルホリン−４−カルボニル）ピペラジン−１−
イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル２７０
ｍｇをジクロロメタン７ｍｌに溶解し，−７８℃にて炭
酸水素ナトリウム１１０ｍｇ及びメタクロロパーベンゾ
イックアシド（ＭＣＰＢＡ）１５５ｍｇを加え，同温度
で６時間攪拌した。反応溶液にクロロホルムを加え，１
規定水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後，
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し，残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，メタ
ノール−クロロホルム（１：５０，ｖ／ｖ）溶出部より
表題化合物２３２ｍｇを得た。製造例１６−１と同様
に，製造例１６−２乃至１６−５を合成した。尚，ＭＣ
ＰＢＡの使用量は，生成物の酸化状態に応じて適宜調整
した。 製造例１７ ４−[４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチル−１
−ピペラジニル]−２−トリフルオロメチルベンゾニト
リル 参考例１０で合成したベンジル ３−メチルピペラジン
−１−カルボキシレート１．０１ｇ及び４−フルオロ−
２−トリフルオロメチルベンゾニトリル８１４ｍｇ及び
炭酸カリウム２．３８ｇをＤＭＦ２０ｍｌに加え１００
℃にて２０時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出
し，乾燥後溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し，酢酸エチル−ヘ
キサン（３：１，v／v）溶出部より表題化合物４４０ｍ
ｇを得た。

【００５６】製造例１８―１ （２Ｒ，５Ｓ）−トランス−４−（４−シアノ−３−ト
リフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２−クロロ−４−
ピリジル)−２,５−ジメチルピペラジン−１−カルボキ
サミド ２−クロロイソニコチン酸3.4gをアセトニトリル50mlに
懸濁し，オキザリルクロリド2.64ml及びDMF３滴を加
え，室温にて４０分攪拌した。次いでアジ化ナトリウム
2.81g及びトリエチルアミン9.03mlを加え，室温にて１
時間攪拌した。反応溶液に水を加え，エーテルにて抽出
後，溶媒を留去し粗酸アジドを得た。これをトルエン30
mlに溶解し45分間加熱還流した後，室温にて参考例１１
−１で合成した（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２，５−ジメチ
ルピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベ
ンゾニトリル2gを加え30分攪拌した。溶媒留去後，得ら
れた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し，クロロホルム−メタノール（５０：１，v/v）で溶
出し表題化合物3.44gを得た。次いで酢酸エチル−ヘキ
サンより結晶化を行い表題化合物の結晶2.51gを得た。 NMR:1.10 (3H, d, J=6), 1.20 (3H, d, J=6), 3.36-3.5
1 (2H, m), 3.71-3.78 (1H, m), 3.86-3.93 (1H, m),
4.31-4.43 (1H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 7.21-7.35 (2
H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=2), 7.86
(1H, d, J=9), 8.17 (1H, d, J=6), 9.22 (1H, s) 以下，ラセミ又は対応する光学活性なトランス−４−
（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−トリ
フルオロメチルベンゾニトリル，トランス−２−クロロ
−４−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベン
ゾニトリル，４−（ピペラジン−１−イル）−２−トリ
フルオロメチルベンゾニトリル，又はトランス−４−
（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（２
−モルホリノエトキシ）ベンゾニトリルを用いて製造例
１８−１と同様に製造例１８−２乃至１８−３０の合成
を行った。一部の化合物は常法により塩酸塩として単離
した。 製造例１８−２ （２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３−トリフルオロ
メチルフェニル）−２，５−ジメチル−Ｎ−(４−ピリ
ジル)ピペラジン−１−カルボキサミド １塩酸塩 NMR:1.11 (3H, d, J=7), 1.23 (3H, d, J=7), 3.15-3.9
0 (3H, m), 3.93-4.29 (1H, m), 4.30-4.50 (1H, m),
4.52-4.85 (1H, m), 7.20-7.40 (2H, m), 7.86 (1H, d,
J=9), 8.15 (2H, d, J=7), 8.59 (2H, d, J=7), 10.78
(1H, s), 14.87 (1H, br s) 製造例１８−４ （２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３−トリフルオロ
メチルフェニル）−２，５−ジメチル−Ｎ−（６−トリ
フルオロメチル−３−ピリジル）ピペラジン−１−カル
ボキサミド NMR:1.12 (3H, d, J=6), 1.22 (3H, d J=7), 3.35-3.55
(2H, m), 3.72-3.79(1H,m), 3.87-3.98 (1H, m), 4.32-
4.59 (2H, m), 7.24-7.34 (2H, m), 7.80 (1H,d, J=9),
7.86 (1H, d, J=7), 8.15-8.22 (1H, m), 8.86 (1H,
d, J=2), 9.17 (1H, s)

【００５７】製造例１８−５ （２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３−トリフルオロ
メチルフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−ピリジ
ル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミ
ド NMR:1.11 (3H, d, J=6), 1.20 (3H, d, J=7), 3.39 (1
H, dd, J=4, 13), 3.44 (1H, dd, J=3, 14), 3.75 (1H,
dd, J=1, 13), 3.89 (1H, br d, J=14), 4.30-4.42 (1
H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J=2, 9),
7.27 (1H, dd, J=2,9), 7.31 (1H, d, J=2), 7.85 (1H,
d, J=9), 8.05 (1H, ddd, J=3, 8, 9), 8.29 (1H, dd,
J=1, 2), 8.83 (1H, s) 製造例１８−７ （２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（６−シアノ−３−ピリジル）−
４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）
−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド NMR:1.11 (3H, d, J=7), 1.22 (3H, d, J=6), 3.36-3.5
4 (2H, m), 3.68-3.82 (1H, m), 3.84-3.98 (1H, m),
4.31-4.45 (1H, m), 4.46-4.60 (1H, m), 7.20-7.36 (2
H, m), 7.86 (1H, d, J=9), 7.91 (1H, d, J=9), 8.15
(1H, dd, J=2, 9), 8.85 (1H, d, J=2), 9.26 (1H, s) 製造例１８−８ （２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３−トリフルオロ
メチルフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジ
ル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミ
ド NMR:1.09 (3H, d, J=7), 1.20 (3H, d, J=7), 3.35-3.5
2 (2H, m), 3.68-3.82 (1H, m), 3.89 (1H, d, J=13),
4.30-4.44 (1H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 7.22-7.35 (3
H, m), 7.40 (1H, d, J=6), 7.86 (1H, d, J=9), 8.00
(1H, d, J=6), 9.29 (1H, s) 製造例１８−９ （２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３−トリフルオロ
メチルフェニル）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２−トリ
フルオロメチル−４−ピリジル）ピペラジン−１−カル
ボキサミド NMR:1.10 (3H, d, J=6), 1.21 (3H, d, J=6), 3.40 (1
H, dd, J=6, 14), 3.47 (1H, br d, J=12), 3.76 (1H,
br d, J=12), 3.91 (1H, d, J=14), 4.34-4.43 (1H,
m), 4.48-4.56 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J=2, 9), 7.31
(1H, d, J=2), 7.79(1H, dd, J=2, 6), 7.86 (1H, d,
J=9), 8.06 (1H, d, J=2), 8.51 (1H, d, J=6), 9.37
(1H, s)

【００５８】製造例１９―１ （２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３−トリフルオロ
メチルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−
４−ピリジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カ
ルボキサミド ２−メトキシ−６−メチル−４−ピリジンカルボン酸エ
チルエステル1.20gのTHF10ml溶液に，1規定水酸化ナト
リウム水溶液6.1mlを加え，室温で1時間20分攪拌した
後，反応溶媒を留去し２−メトキシ−６−メチル−４−
ピリジンカルボン酸ナトリウム塩を得た。次いで製造例
１８−１と同様の操作により表題化合物を得た。 NMR:1.08 (3H, d, J=6), 1.17 (3H, d, J=6), 2.30(3H,
s), 3.35-3.45 (2H, m), 3.69-3.75 (1H, m), 3.78(3
H, s), 3.83-3.89 (1H, m), 4.32-4.40 (1H, m),4.45-
4.54(1H, m), 6.82-6.85(1H, m), 6.97-6.99(1H, m),
7.23-7.31(2H, m),7.84 (1H, d, J=9), 8.83(1H, s) 同様に製造例１９−２乃至１９−６を合成した 製造例１９−２ トランス−４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル
フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−６−メトキシ
−４−ピリジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−
カルボキサミド NMR:0.80-0.93 (4H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 3.73 (3
H, s), 6.78 (1H, d, J=2), 7.03 (1H, d, J=2), 7.21-
7.33 (2H, m), 7.85 (1H, d, J=9), 8.82 (1H, s)

【００５９】製造例２０ （２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アセチル−４−ピリジル）
−４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミ
ド ２―アセチル―４―ピリジニルカルバミン酸ｔ―ブチル
エステル1.41gのクロロホルム12.5ml溶液に氷冷攪拌
下，トリフルオロ酢酸12.5mlを加えた。ただちに室温ま
で昇温させ，２時間４０分攪拌した。減圧にて溶媒を留
去し粗アミンを得た。本化合物をピリジン25mlに溶解さ
せ氷冷攪拌下，フェニルクロロホルメート0.83mlを加え
ただちに室温まで昇温させた。８時間３０分後，（２
Ｓ，５Ｒ）−４−（２，５−ジメチルピペラジン−１−
イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル1.4gの
ピリジン10ml溶液を加えた後，１時間加熱還流した。室
温まで冷却させ反応溶液に水を加え，クロロホルムで抽
出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥後，減圧にて溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製し，
メタノール−クロロホルム（１：９９，v／v）溶出部よ
り表題化合物1.03gを得た。 NMR:1.10 (3H, d, J=7), 1.20 (3H, d, J=7), 2.61 (3
H, s), 3.34-3.52 (2H, m), 3.75 (1H, d, J=14), 3.92
(1H, d, J=14), 4.28-4.45 (1H, m), 4.46-4.62(1H,
m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.78-7.91 (2H, m), 8.12 (1
H, d, J=2), 8.48 (1H, d, J=6), 9.24 (1H, s) 製造例２１ （２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノピリミジン−４−イ
ル）−４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサ
ミド 製造例６−２で合成した（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シ
アノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［２−
（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノピリミ
ジン−４−イル］−２,５−ジメチルピペラジン−１−
カルボキサミド2.8 gのジクロロエタン60 ml溶液にトリ
フルオロ酢酸15 mlを添加し，室温下約12時間攪拌し
た。反応液を減圧下留去して得られた残留物に飽和重曹
水を添加した後，クロロホルムにて抽出した。得られた
有機層を水洗後，無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ，
溶媒留去により得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し，クロロホルム-メタノール (3
0:1, v/v)溶出部より表題化合物1.97 gを得た。次いで
酢酸エチル-ヘキサンにて結晶化を行い，表題化合物1.5
1 gを結晶として得た。 NMR:1.08 (3H, d, J=7), 1.16 (3H, d J=7), 3.36-3.43
(2H, m), 3.70 (1H, dd, J=2, 13), 3.88 (1H, d, J=1
3), 4.33 (1H, br s), 4.50 (1H, br s), 6.19 (2H,
s), 6.99 (1H, d, J=6), 7.23 (1H, dd, J=2, 9), 7.29
(1H, d, J=2), 7.83 (1H, d, J=9), 8.01 (1H, d, J=
6), 9.17 (1H, s)

【００６０】製造例２２−１ （＋／−）−トランス−Ｎ−（２−アセチルアミノピリ
ミジン−４−イル）−４−（４−シアノ−３−トリフル
オロメチルフェニル）−２，５−ジメチルピペラジン−
１−カルボキサミド 製造例２１と同様に合成した（＋／−）−トランス−Ｎ
−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−シ
アノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２,５−ジ
メチルピペラジン−１−カルボキサミド0.51gを含むピ
リジン10 ml溶液中に無水酢酸1.2 mlを添加し室温下約1
2時間攪拌後，さらに70℃で約１時間加熱した。反応液
を減圧下留去して得られた残留物に0.5規定水酸化ナト
リウム水溶液を添加した後，クロロホルムにて抽出し
た。得られた有機層を水洗した後，無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥させ，溶媒留去により得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離し，クロロ
ホルム-メタノール-２８％アンモニア水(500:9:1,v/v/
v)溶出部 より表題化合物0.46 gを得た。さらに酢酸エ
チル-ヘキサン溶液にて結晶化を行うことにより白色結
晶0.31 gを得た。同様に製造例２２−２を合成した。 製造例２３−１ （＋／−）−トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジ
ル）−４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−２,５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサ
ミド 製造例１２−１と同様に合成した（＋／−）−トランス
−４−｛［４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル
フェニル）−２,５−ジメチルピペラジン−１−カルボ
ニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸1.38g，ＤＰ
ＰＡ1.5mlおよびトリエチルアミン1.5mlのｔ−ブタノー
ル50ml溶液を８時間加熱還流後，減圧下溶媒を留去し
た。これにトリフルオロ酢酸30mlを加え室温にて１時間
攪拌し，減圧下溶媒を留去後，飽和重曹水でアルカリ性
とした。次いで酢酸エチルで抽出し有機層を精製水次い
で飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥後，
減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−にて精製し，クロロホルム−メタノ−ル
（１０：１，v／v）溶出部より表題化合物0.94gを得
た。これを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化することに
より，表題化合物0.72gを白色結晶として得た。同様に
製造例２３−２を合成した。

【００６１】製造例２４ トランス−Ｎ−(6-アミノスルホニル−３−ピリジル)−
４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）
−２,５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド トランス−４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル
フェニル）−Ｎ−(6-メタンスルホニル−３−ピリジル)
−２,５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド2.4
8gのＴＨＦ溶液100mlに，ターシャリーブチルリチウム
の1.54Mペンタン溶液 7.3mlを-78℃にて滴下後-30℃で1
5分間攪拌した。再び-78℃に冷却後，トリノルマルブチ
ルボランの1.0Mテトラヒドロフラン溶液１５．５ｍｌを
加え，1時間かけて室温に昇温後，18時間加熱還流し
た。氷冷下，酢酸ナトリウム5.91g，水50ml及びヒドロ
キシルアミン-O-スルホン酸491mgを加え，室温にて一晩
攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにより抽出後，有機層
を飽和重曹水，飽和食塩水にて順次洗浄し硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた混合物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム
−メタノール（９：１，v/v）で溶出し表題化合物414mg
を得た。次いでエタノールより2回結晶化を行い表題化
合物の結晶271mgを得た。また，上記製造例の他に，明
細書に開示した製造方法や，通常の合成法を適応して製
造例２５乃至２８の化合物も同様に合成できる。以下の
表に上記製造例の構造及び物性値を示す。なお，表中の
記号は参考例の表と同様の意味を有し，それ以外の記号
については以下の意味を有する。また、Ｒ²、Ｒ³の結合
位置は、命名法に従って記載した。 Ex.：製造例番号、DATA：物理化学的性状、mp：融点℃
（再結晶溶媒）、MS：質量分析値、i-Pr：イソプロピ
ル、t-Bu：t-ブチル、Ac：アセチル、c-Pr：シクロプロ
ピル、Py：ピリジル、Pm：ピリミジル、Im：イミダゾー
ル、Qy：キノリル、Mor：モルホリノ、AcOEt：酢酸エチ
ル、EtOH：エタノール、Et2O：ジエチルエーテル、1,2-
diCl-Et：１，２−ジクロロエタン、i-Pr2O：ジイソプ
ロピルエーテル、MeOH：メタノール、i-PrOH：イソプロ
パノール、Hex：ヘキサン

【００６２】

【表６】

【００６３】

【表７】

【００６４】

【表８】

【００６５】

【表９】

【００６６】

【表１０】

【００６７】

【表１１】

【００６８】

【表１２】

【００６９】

【表１３】 本発明化合物の有用性は，下記の実施例により確認され
ている。

【００７０】

【実施例】実施例１ ラット アンドロゲン受容体に対
する結合活性の評価 （１）ラット前立腺細胞質分画の調製 精巣摘出24時間後の20週齢雄性Wistarラットから腹側前
立腺を摘出した。ホモジナイズ後,800×g×20分間遠心
分離後，上清をさらに223,000×g×60分間遠心分離し，
上清を回収し細胞質分画を得た。 （２）前立腺細胞質アンドロゲン受容体に対する³Ｈ−
ミボレロンの特異的結合の測定 （１）で得た細胞質分画をタンパク濃度で1mg/mlに調製
したものをラット アンドロゲン受容体溶液とした。ラ
ット アンドロゲン受容体溶液400μlに³Ｈ−ミボレロ
ン，トリアムシノロン アセテート，ジメチルスルホキ
シド(DMSO)を最終濃度でそれぞれ1nM，1μM，5%となる
よう加え最終容量を0.5mlとした。4℃で18時間静置した
後，0.05% デキストラン−Ｔ７０および０．５％ ダル
コ Ｇ−６０を含む溶液500μlを加え混合し,4℃で15分
間静置した後に遠心分離して上清を回収した。回収した
上清600μlにバイオフロー 5mlを加え混合後，放射活性
を測定し，ラット アンドロゲン受容体への³Ｈ−ミボ
レロンの総結合量を求めた。非特異的結合量は，上記の
DMSOの代わりに非標識のミボレロンを含むDMSO溶液を非
標識ミボレロン最終濃度が40μMとなるよう加え，上記
と同様にして求めた。総結合量と非特異的結合量との差
をアンドロゲン受容体に結合した特異的結合量とした。

【００７１】（３）³Ｈ−ミボレロンの特異的結合に対
する本発明化合物の阻害活性 本発明化合物を含むDMSO溶液を濃度を変えて³Ｈ−ミボ
レロンと同時に加え，（２）と同様に反応させ，本発明
化合物が存在した場合のラット アンドロゲン受容体に
結合した³Ｈ−ミボレロンの特異的結合量を求めた。こ
の値と（２）で求めた値より，³Ｈ−ミボレロンの特異
的結合に対する本発明化合物の阻害活性のIC₅₀を求め
た。さらにIC₅₀から解離常数KiをCheng and Prusoffの
式^*により求めた。 *:Cheng Y.C. and Prusoff W.H., Relationship betwee
n the inhibition constant (Ki)and the concentratio
n of inhibitor which cause 50% inhibition of an en
zymatic reaction., Biochem.pharmacol., 22, 3099(19
73) 以下の表に本発明化合物の実験結果を示す。

【００７２】

【表１４】 上記試験結果より，本発明化合物は特異的にアンドロゲ
ン受容体と結合し，アンドロゲンとアンドロゲン受容体
との結合を阻害することが確認された。

【００７３】実施例２ 成熟雄性ラットに対する前立腺
縮小作用 10週令の雄性Wistarラットに対して，本発明化合物を0.
5% メチルセルロース溶液に懸濁し１日１回１５日間連
続経口投与した。最終投与６時間後，腹側前立腺の湿重
量を測定し，本発明化合物の前立腺縮小作用を検討し
た。本発明化合物の前立腺縮小作用は，本発明化合物を
投与した群を試験群，メチルセルロースのみを投与した
群を対照群，投与直前に去勢しその後メチルセルロース
のみを投与した群を去勢群として，以下の計算式により
算出した。 縮小率（％）＝１００（Ｂ−Ａ）／（Ｂ−Ｃ） Ａ：試験群の腹側前立腺湿重量 Ｂ：対照群の腹側前立腺湿重量 Ｃ：去勢群の腹側前立腺湿重量 これにより求めた縮小率から直線回帰法によりED₅₀値を
算出した。上記試験結果により，表１４に示した化合物
のED50は0.3〜11mg/kgであり，現在使用されている抗ア
ンドロゲン剤の中で最も強力な作用を有するビカルタミ
ドよりも約2〜60倍の活性を示した。従って，本発明化
合物は強力なアンドロゲン受容体阻害作用及び非常に優
れた成熟雄性ラットの前立腺縮小作用を有し，アンドロ
ゲンが増悪因子となる前立腺癌，前立腺肥大症，男性化
症，多毛症，禿頭症，ざ瘡，脂漏等の疾患の治療剤とし
て有用である。

【００７４】

【発明の効果】本発明化合物はアンドロゲン受容体に特
異的に結合し，強力な抗アンドロゲン作用を有する。ま
た血中の性ホルモンへの影響が少なく，強力な抗アンド
ロゲン剤として有用な化合物である。従って，本発明化
合物は前立腺癌，前立腺肥大症，男性化症，多毛症，禿
頭症，ざ瘡，脂漏等の治療又は予防剤として有用であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｐ 5/28 Ａ６１Ｐ 5/28 13/08 13/08 17/08 17/08 17/10 17/10 17/14 17/14 35/00 35/00 // Ｃ０７Ｄ 233/02 Ｃ０７Ｄ 233/02 241/04 241/04 241/24 241/24 243/08 ５０６ 243/08 ５０６ 401/04 401/04 401/06 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 417/12 417/12 (72)発明者 上久保 隆 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 豊島 啓 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 三水 清寛 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 河南 英次 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 今村 雅一 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 森友 博幸 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 松久 彰 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 平野 祐明 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 宮嵜 洋二 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 野澤 栄典 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 岡田 稔 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 神徳 宏 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 太田 光昭 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB02 BB03 BB09 CC34 CC62 CC64 CC67 CC73 CC75 CC92 DD12 DD14 DD22 DD25 DD29 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BB02 BC17 BC28 BC36 BC38 BC42 BC48 BC49 BC82 BC84 BC88 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZA89 ZB26 ZC11

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示されるシアノフェニ
   ル誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分と
   する医薬。 【化１】 （式中の記号は，以下の意味を示す。 Ｒ：シアノ又はニトロ基 Ｒ¹：水素原子，ハロゲン原子，シアノ，ハロゲノ低級
   アルキル，ニトロ，カルボキシル，低級アルキル，Ｒ⁶
   −Ａ−，Ｒ⁷−Ｓ（Ｏ）_p−，低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
   −又は低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基 Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴：同一又は異なって水素原子，低級アル
   キル基，１又は２個の低級アルキル基で置換されていて
   もよいカルバモイル基，低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−又
   は低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基 なお，Ｒ²，Ｒ³は環上の任意の炭素原子に結合する。 Ｒ⁵：低級アルキル，アリール−低級アルキル−Ｏ−，
   カルボキシル，低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−，低級
   アルキル基で１又は２置換されていてもよいアミド，又
   は置換基を有していてもよいアリール，ヘテロ環，若し
   くはシクロアルキル基，若しくはＮ（Ｒ¹³）Ｒ¹⁴−低級
   アルキル−Ｏ− 但し，ｍ＝１のとき，Ｒ⁴とＲ⁵が一体となって他のヘテ
   ロ原子を有していてもよい５又は６員ヘテロ環を形成し
   ても良い Ｒ⁶：ハロゲノ低級アルキル，アリール，又は，Ｎ
   （Ｒ⁹）Ｒ¹⁰，ＯＨ若しくは低級アルキル−Ｏ−で置換
   されていてもよい低級アルキル Ｒ⁷：低級アルキル，アリール，又はＮ（Ｒ¹¹）Ｒ¹²− Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｒ¹²，Ｒ¹³，Ｒ¹⁴：同一又は異
   なって水素，低級アルキル，又はアリール 但し，Ｒ⁶及びＲ⁸，Ｒ⁹及びＲ¹⁰，又はＲ¹³及びＲ¹⁴は
   それぞれ一体となって他のヘテロ原子を有していてもよ
   く置換基を有していてもよい含窒素シクロアルキルを形
   成することができる ｋ又はｎ：同一又は異なって１，２又は３ ｍ：０又は１ ｐ：０，１又は２ Ａ：酸素原子，又はＮＲ⁸ Ｘ＝−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｓ）−，又は−Ｓ（Ｏ）
   ₂−基 Ｙ：結合，低級アルキレン，−Ｃ（＝Ｏ）−，又は−Ｓ
   （Ｏ）₂−基 但し，Ｒ⁵が低級アルキル基のときは，Ｙは低級アルキ
   レン以外の基を示す。Ｚ₁又はＺ₂：同一又は異なってＣ
   Ｈ又は窒素原子 但し，Ｒ¹が水素原子のときは，Ｒ²，Ｒ³の少なくとも
   一方は低級アルキルである。）
2. 【請求項２】請求項１記載の医薬を有効成分とする抗ア
   ンドロゲン剤
3. 【請求項３】請求項１記載の医薬を有効成分とするアン
   ドロゲンが増悪因子として関与する疾患の治療又は予防
   剤。