JP4909068B2 - カルボキサミド誘導体 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
本発明は薬理活性を有する新しいアミド誘導体、それらの調製方法、それらを含む組成物、およびそれらの医薬上、特に様々な疾患の治療上での使用に関連している。
バニロイドは、バニリル（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）基、または機能的に等価な基の存在により特徴づけられる、一連の天然および合成化合物である。その機能がかかる化合物により調節されるバニロイド受容体（ＶＲ１）は広く研究されており、またＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇにより詳細に論じられている（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９９９，Ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．２．）。
異なる構造の多種多様なバニロイド化合物はこの分野、例えば、ヨーロッパ特許出願番号ＥＰ ０ ３４７ ０００およびＥＰ ０ ４０１ ９０３、ＵＫ特許出願番号ＧＢ ２２２６３１３および国際特許出願、公開番号ＷＯ ９２／０９２８５、ＷＯ ０２／１００８１９およびＷＯ ０２／０７６９４６において開示されている分野にて知られている。バニロイド化合物、またはバニロイド受容体修飾因子の特に注目すべき例は、コショウ科植物から単離されるカプサイシン、またはトランス−８−メチル−Ｎ−バニリル−ノネンアミド、カプサゼピン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３，１９９７，４７９１）、およびオルバニル、またはＮ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）オレイン酸アミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，１９９３，２５９５）である。
国際特許出願、公開番号ＷＯ ０２／０８２２１はバニロイド受容体、特にカプサイシン、またはＶＲ１受容体としても知られているタイプＩバニロイド受容体と高い選択性および高い親和性で結合するジアリールピペラジン誘導体を開示している。この化合物は慢性および急性の疼痛状態、かゆみ、および尿失禁の治療において有用であると言われている。
国際特許出願、公開番号ＷＯ ０３／０６８７４９（本出願の優先日後に公開）はバニロイド受容体修飾因子としてのカルボキサミド誘導体、および慢性および急性の疼痛状態の治療のための使用を開示している。
本発明の第一の態様によれば、式（Ｉ）
Figure 0004909068
 （Ｉ）
［式中、
Ｐはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；
Ｗ、Ｘ、およびＹは五員の含窒素芳香族複素環を形成する］
［式中、
Ｗ、Ｘ、およびＹはＣＲ１ａ、ＮＲ１ｂ、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択されてよく；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、−（ＣＨ２）xＯＲ４、または−（ＣＨ２）xＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は−Ｈ、アルキル、アルコキシ、またはハロであり；
Ｒ２ａはアルキル、アルコキシ、ハロ、またはＣＦ３であり；
Ｒ２ｂはアルキル、アルコキシ、ハロ、またはＣＦ３であり；
Ｒ３は−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、またはアリール（該アリール基は所望により１つ、またはそれ以上のＲ２ａ基で置換されてよい）、ヘテロアリール（該ヘテロアリール基は所望により１つ、またはそれ以上のＲ２ｂ基で置換されてよい）、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＯＲ４−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、−Ｈ、またはアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ６は−Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ａｒはアリール、またはヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；
ｒは０、１、２、または３であり；
ｓは０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｘは０、１、２、３、４、５、または６であり；また
Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７、またはＣＨ２を意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、または溶媒和物が提供される。
本発明は上記の式（Ｉ）で表される化合物、およびその互変体を包含する。
好ましくは、Ｐはフェニル、ピリジル（例えばピリド−３−イル）、ピリミジニル（例えばピリミジン−５−イル）、ピペラジニル（例えばピペラジン−１−イル）、またはシクロヘキシル；より好ましくは、ピリジル、例えばピリド−３−イルである。
Ｗ、Ｘ、およびＹから形成される五員の含窒素芳香族複素環と、その縮合するフェニル環とで、好ましくは、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンズイミダゾール、またはインダゾール基を形成する。さらなる例はベンゾイソオキサゾール、およびベンゾオキサゾールを含む。
好ましくは、Ｒ１ａは−Ｈ、またはアルキル、特にＲ１ａは−Ｈ、またはメチル、とりわけメチルである。
好ましくは、Ｒ１ｂは−Ｈ、またはアルキル、特にＲ１は−Ｈ、またはメチル、とりわけ−Ｈである。
好ましくは、Ｒ２はアルキル（例えばＣＦ３）、アルコキシ、またはハロである。
Ｗ−Ｘ＝Ｙの具体例は、Ｓ−ＣＭｅ＝Ｎ、Ｓ−ＣＨ＝Ｎ、ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ、ＮＭｅ−ＣＨ＝Ｎ、ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ、ＮＨ−Ｎ＝Ｎ、およびＮＭｅ−Ｎ＝ＣＨを含む。
好ましくは、Ｒ２ａはハロ、例えばフルオロまたはクロロ、特にフルオロを表す。
好ましくは、Ｒ２ｂはアルキル（例えばメチル）を表す。
好ましくは、Ｒ３はハロ、アルキル、アリール、例えばフェニル（ここで、該アリール基は所望により１つ、またはそれ以上のハロ原子、例えばフルオロまたはクロロで置換されてよい）であるか、またはヘテロアリール、例えばピリジルまたはピラゾリル（ここで該ヘテロアリール基は所望により例えばメチルのようなアルキルで置換されてよい）である。より好ましくは、Ｒ３の１つは所望により１つ、またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニル、または所望によりアルキルで置換されたヘテロアリールである。
好ましくは、Ｒ４はメチル、または水素を表す。
好ましくは、Ｒ５はメチル、または水素を表す。
好ましくは、Ｒ６はメチルを表す。
好ましくは、Ｒ７は−Ｈ、またはアルキル、特に−Ｈ、またはメチルを表す。
好ましくは、ｒは０、１、または２、より好ましくは、ｒは０、または１、特にｒは０である。
好ましくは、ｓは１、または２である。ｓが１である場合、好ましくは、Ｒ３は所望により１つ、またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニル、または所望によりアルキルで置換されたヘテロアリールである。ｓが２である場合、好ましくは、１つのＲ３は所望により１つ、またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニル、または所望によりアルキルで置換されたヘテロアリールであり、また好ましくは、他方は例えばメチルのようなアルキルである。
好ましくは、ｘは０、１、２、または３、特に１、２、または３である。
Ｐが４−位をアリール、またはヘテロアリールで置換されたピペラジン−１−イルを表す場合、好ましくは、Ｗ−Ｘ＝ＹはＮＲ１−ＣＲ１＝Ｎ、またはＯ−Ｎ＝ＣＲ１を表さない。
本発明に記載の化合物は、実施例１ないし１８、あるいはその医薬上許容される塩、または溶媒和物を含む。
言及することのできる一群の化合物は、式（ＩＡ）
Figure 0004909068
 （ＩＡ）
［式中、
Ｐはアリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１は−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、−（ＣＨ２）ｘＯＲ４、または−（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５を表し；
Ｒ２は−Ｈ、アルキル、アルコキシ、またはハロを表し；
Ｒ３は−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール（該アリール基は所望により１つ、またはそれ以上のハロ原子で置換されてよい）、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、−Ｈ、またはアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ６は−Ｈ、アルキル、またはアリールを表し；
Ｒ７は−Ｈ、またはメチルを表し；
Ａｒはアリール、またはヘテロアリールを表し；
ｘは整数０、１、２、３、４、５、または６を表し；
ｍは０、１、または２を表し；
Ｗ、Ｘ、およびＹは五員の含窒素芳香族複素環を形成し；
Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７、またはＣＨ２を表し；また
ｓは１ないし６の整数値を意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、または溶媒和物である。
式（ＩＡ）中：
（フェニル環と一緒になって）Ｗ、Ｘ、およびＹにより形成される五員の含窒素芳香族複素環の例は、ベンゾトリアゾール、ベンズイミダゾール、およびインダゾールを含む。
適当には、Ｐはフェニル、またはヘテロアリール、より適当には、フェニル、またはピリジル、特にピリジル、とりわけピリド−３−イルを表す。
適当には、Ｒ１は−Ｈ、またはアルキル、特に−Ｈ、またはメチルを表す。
適当には、Ｒ２は水素を表す。
適当には、Ｒ３は水素、ハロ、アルキル、アリール（該アリール基は所望により１つ、またはそれ以上のハロ原子（例えばフルオロ）で置換されてよい）、または−Ｏ（ＣＨ２）ｘＯＲ４、より適当には、所望により１つ、またはそれ以上のハロ原子で置換されたメチル、またはアリール（例えばフェニル）を表す。
適当には、ｓは１、または２を表す。
適当には、ｘは０、１、２、または３、特に１、２、または３を表す。
適当には、（フェニル環と一緒になって）Ｗ、Ｘ、およびＹにより形成される五員の含窒素芳香族複素環は、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、またはインダゾール−６−イル基である。別の例はインダゾール−５−イルである。
適当には、Ｒ４はメチル、または水素を表す。
適当には、Ｒ５はメチル、または水素を表す。
適当には、Ｒ６はメチルを表す。
適当には、Ｒ７はメチル、または水素を表す。
適当には、Ｚは結合を表す。
適当には、Ａｒはフェニルを表す。
適当には、−Ｐ−（Ｒ３）ｓ部分は−２−メチル−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル（ピリジンの窒素を１位と定義しての番号付け）を表す。
言及することのできるさらなる一群の化合物は、式（ＩＢ）
Figure 0004909068
 （ＩＢ）
［式中、
Ｐはアリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１は−Ｈ、またはアルキルであり；
Ｒ２はハロであり；
Ｒ３はハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール（該アリール基は所望により１つ、またはそれ以上のハロ原子で置換されてよい）、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｘＯＲ４、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、−Ｈ、またはアルキル、またはアリールであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ６はアルキル、またはアリールであり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ａｒはアリール、またはヘテロアリールであり；
ｘは０、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｚは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７、またはＣＨ２であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｒは０、１、または２であり；また
ｓは１ないし６の整数値を意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、または溶媒和物である。
式（ＩＢ）中：
適当には、Ｐはフェニルである。適当には、Ｐはヘテロアリールである。より適当には、Ｐはピリジル、例えば３−ピリジルである。
適当には、Ｒ１は−Ｈ、またはメチルである。
適当には、Ｒ３はハロ、アルキル、またはアリール（該アリール基は所望により１つ、またはそれ以上のハロ（例えばフルオロ）原子で置換されてよい）である。
適当には、ｍは０である。
適当には、ｘは０、１、２、または３、特に１、２、または３である。
適当には、ｒは０である。
適当には、ｓは１、または２である。
好ましくは、式（ＩＢ）の化合物はベンゾチアゾール−５−イル誘導体である。
式（Ｉ）の特定の炭素原子は、キラル炭素原子であり、それ故に式（Ｉ）の化合物は立体異性体として存在してよい。本発明は、エナンチオマー、およびラセミ体のようなその混合物を含む式（Ｉ）の化合物の立体異性体のような、すべての光学異性体にまで及ぶ。異なる立体異性体の形態は慣用法により各々分離、または分割されてよく、または、特定の異性体は、慣用的な立体特異的、または不斉合成により得られてよい。
上記したように、式（Ｉ）の化合物は塩、特に医薬上許容される塩を形成しうる。適当な医薬上許容される塩は、当分野にて慣用的に用いられているものであり、また酸付加塩のような、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９で説明されているものを含む。
適当な医薬上許容される塩は、酸付加塩を含む。
適当な医薬上許容される酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸、または硫酸なような無機酸の、または例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、またはアセチルサリチル酸のような有機酸の塩を含む。
医薬上許容されない式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物は、医薬上許容される式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物そのものの調製における中間体として有用であってよく、またそのこと自体、本発明のもう１つの態様を形成する。
式（Ｉ）の化合物は結晶、または非結晶の形態で調製されてよく、また結晶ならば、所望により水和、または溶媒和されてよい。本発明はその範囲内に、可変量の水を含む化合物に加えて、化学量論的な水和物を包含する。
適当な溶媒和物は、水和物のような医薬上許容される溶媒和物を含む。
溶媒和物は、化学量論的な溶媒和物、および非化学量論的な溶媒和物を含む。
本明細書で用いる基、または基の一部としての“アルキル”なる語は、１ないし１２の炭素原子、適当には１ないし６の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖脂肪族飽和炭化水素ラジカルを言う。かかるアルキル基は特に、メチル（“Ｍｅ”）、エチル（“Ｅｔ”）、ｎ−プロピル（“Ｐｒｎ”）、イソ−プロピル（“Ｐｒｉ”）、ｎ−ブチル（“Ｂｕｎ”）、ｓｅｃ−ブチル（“Ｂｕｓ”）、ｔｅｒｔ−ブチル（“Ｂｕｔ”）、ペンチル、およびヘキシルを含む。基、または基の一部としての“シクロアルキル”なる語は、３ないし１２の炭素原子、適当には３ないし６の炭素原子を含む、脂肪族飽和炭化水素ラジカルを言う。適当には、かかるアルキル基は、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモのような）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノから選択した１つ、またはそれ以上の基により置換されてよい。アルキル基は置換されていないか、またはフルオロで置換されていることが好ましい。
本明細書で用いる基、または基の一部としての“アルコキシ”なる語は、アルキルエーテルラジカルを言い、該“アルキル”なる語は上の定義である。特にかかるアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。適当には、かかるアルコキシ基は、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモのような）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、アリール、およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノから選択された１つ、またはそれ以上の基で置換されてよい。アルコキシ基は置換されていないことが好ましい。
本明細書で用いる基、または基の一部としての“アリール”なる語は、芳香族炭素環ラジカル（“Ａｒ”）を言う。適当には、かかるアリール基は、５ないし６員環単環式の基、または８ないし１０員環縮合二環式の基、特にフェニル（“Ｐｈ”）、ビフェニル、およびナフチル、とりわけフェニルである。
本明細書で用いる“ナフチル”なる語は、別に述べない限り、ナフト−１−イル、およびナフト−２−イル基の両方を言う。
本明細書で用いる基、または基の一部としての“ヘテロアリール”なる語は、安定な５ないし７員の単環式、または、７−ないし１０−員の二環式芳香族複素環を言い、該環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから成る基から独立して選択される炭素原子、および１ないし４のヘテロ原子から成る。好ましくは、芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の合計は、多くて１である。適当なヘテロアリール基の例は、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルを含むが、限定されない。
“ピリジル”なる語は２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルを含むが、好ましくは、３−ピリジルを言う。
Ｒ１およびＡｒ部分に含まれるアリールおよびヘテロアリール基は、所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、例えばＣＦ３のようなアルキル、ＮＲ４Ｒ５、およびＳＯ２Ｒ６から成るリスト、より適当にはハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、例えばＣＦ３のようなアルキル、ＮＲ４Ｒ５、およびＳＯ２Ｒ６から成るリストから選択される１つ、またはそれ以上の置換基で置換されてよい。
本明細書で用いる基、または基の一部としての“ヘテロシクリル”および“複素環の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）”なる語は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１つ、またはそれ以上のヘテロ原子を含む、安定な単式および縮合非芳香族複素環を言う。縮合複素環系は炭素環を含んでよく、また複素環を１つだけ含む必要がある。適当なヘテロシクリル基の例は、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびモルホリニルを含むが、限定されない。
本明細書で用いる“ハロ”なる語は、特記しない限り、フッ素（“フルオロ”）、塩素（“クロロ”）、臭素（“ブロモ”）、またはヨウ素（“ヨード”）から選択された基を言う。
本発明は式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、または溶媒和物の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）
Figure 0004909068
 （ＩＩ）

［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、およびｒは、式（Ｉ）に関して定義されたものである］の化合物を式（ＩＩＩ）
Figure 0004909068
（ＩＩＩ）
［式中、Ｐ、Ｒ３、およびｓは式（Ｉ）に関して定義されたものである］
の化合物と反応させ、またその後必要に応じて、（ｉ）またはそれ以上の下記反応：
（ｉ）ある式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へ変換し；
（ｉｉ）任意の保護基を除去し；
（ｉｉｉ）そのように生成した化合物の塩、または溶媒和物を調製する
を行うことを含む、方法を提供する。
式（ＩＩ）の化合物、および式（ＩＩＩ）の化合物間の反応は、Ｊ Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９２，ｐ．４１９−４２１で説明されているようなアミド結合形成のための慣用法を用いて、行うことができる。典型的には、該反応は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド ハイドロクロライドのような、適当なジイミドの存在下で、ジクロロメタンのような溶媒で行われてよい。別法として、式（ＩＩＩ）の化合物は、オキサリルクロライドのような適当な塩素化剤で、対応する塩化アシルに変換されてよく、次いでジクロロメタンのような不活性溶媒中で、ピリジンのような適当な塩基の存在下で、式（ＩＩ）の化合物と反応させる。
本発明のさらなる態様によれば、Ｐがヘテロシクリル（例えばピペラジニル）である式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、または溶媒和物の別の製法であって、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）：
Figure 0004909068
（ＩＶ）
［式中、Ｐはヘテロシクリルであり、Ｒ３およびｓは式（Ｉ）に関して定義されたものである］
の化合物と反応させ：
またその後必要に応じて、（ｉ）またはそれ以上の下記反応：
（ｉ）ある１つの式（Ｉ）の化合物をもう１つの式（Ｉ）の化合物へ変換し；
（ｉｉ）任意の保護基を除去し；
（ｉｉｉ）そのように生成した化合物の塩、または溶媒和物を調製する
を行うことを含む、方法を提供する。
式（ＩＩ）の化合物、および式（ＩＶ）の化合物間の反応は、尿素誘導体形成のための慣用法を用いてもたらされてよく、例えば該方法は、式（ＩＩ）の化合物を、ホスゲン、トリホスゲン、ジ−テルブチルトリカーボネート、またはフェニルクロロホルマートのような適当な活性化剤、および適当な塩基で処理し、次いで式（ＩＶ）の化合物で処理することで行うことができる。該反応はジクロロメタンのような適当な溶媒中で行われてよい。適当な塩基はトリエチルアミンである。
式（ＩＩ）の化合物は市販されており、または式（Ｖ）
Figure 0004909068
 （Ｖ）
［式中、Ｒ２およびｒは式（Ｉ）に関して定義されたものである］
の化合物を、適当な還元剤と反応させることにより調製されてよい。
式（Ｖ）の化合物と還元剤との反応は、Ｊ Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９２，ｐ．１２１６−１２１８で説明されているような、該分野でよく知られている方法により行うことができる。適当な還元剤は、（ａ）塩酸中の鉄、または亜鉛金属、または（ｂ）木炭上の５％パラジウムのような適当な触媒の存在下での水素、を含む。都合のよいことに、水素を用いる還元は、メタノールまたはエタノールのような溶媒中で行われてよい。
式（Ｖ）の化合物は市販されており、または文献の方法により調製されてよい。
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されており、またはＰ部分の性質に従う様々な既知法により調製されてよい。例えば、Ｐがフェニル、またはヘテロアリールである式（ＩＩＩ）の化合物、またはその対応するエステルは、Ｊ． Ｈａｓｓａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００２，１０２，１３５９で説明されている方法に従って調製されてよい。対応するエステル化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への加水分解は、Ｊ Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９２，ｐ．３７８−３８３で説明されている方法に従って行われてよい。Ｐがヘテロアリールである式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば次の参考文献：Ｈ．Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ，Ａｄｖ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，４９，１１７ ａｎｄ Ｅ．Ｇｒａｆ ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９，７，１２１６で説明されている方法に従って、調製されてもよい。
上記した式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への変換は、慣用法を用いて行うことのできる任意の変換を含むが、特に該変換は：
（ｉ）あるＲ１基を別のＲ１基へ変換；
（ｉｉ）あるＲ２基を別のＲ２基へ変換；および
（ｉｉｉ）あるＲ３基を別のＲ３基へ変換
の任意の組み合わせを含む。
上記した変換（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）は、選択した特定の基により決定される条件下で、適当な方法を用いることにより行われてよい。
上記の変換（ｉ）におけるような、あるＲ１基の別のＲ１基への適当な変換は、
（ａ）−Ｈを表すＲ１基の、メチルのようなアルキルを表す別のＲ１基への変換、を含む。かかる変換は、適当なアルキル化法を用いて行われてよく、例えば該方法は、Ｒ１が−Ｈである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１がアルキル、およびＺがブロモ、クロロ、またはヨード、または−ＯＳＯ２ＣＦ３のようなハロである、Ｒ１−Ｚ剤で処理することによる。
上記した方法の一部で特定の反応性置換基を保護する必要がありうることは、当業者により理解されよう。Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｗｉｌｅｙ（１９８１）で説明されているような、標準的な保護および脱保護技法が、用いられうる。例えば、第一アミンはフタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはトリチル誘導体として保護されうる。カルボン酸基はエステルとして保護されうる。アルデヒド、またはケトン基はアセタール、ケタール、チオアセタール、またはチオケタールとして保護されうる。かかる基の脱保護は、この分野で知られている慣用法を用いて達成される。
通常医薬上許容される塩は、適当な酸、または酸誘導体との反応により調製されてよい。
式（Ｉ）の化合物、およびその医薬上許容される塩、また溶媒和物は、バニロイド受容体（ＶＲ１）アンタゴニスト活性を有し、また特定疾患の治療または予防、または該疾患に付随する疼痛の治療のために用いられうると信じられており、該疼痛は例えば：疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ後疼痛、骨関節炎疼痛、背痛、内臓痛、癌疼痛、痛覚過敏、神経痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、神経障害、手根管症候群、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後疼痛、多発性硬化症、呼吸器系疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、気管支収縮、炎症性疾患、食道炎、胸やけ、Ｂａｒｒｅｔｔ化生、嚥下障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、胃および十二指腸潰瘍、機能性胃腸症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、骨盤過敏症、骨盤疼痛、月経痛、腎疝痛、尿失禁、膀胱炎、やけど、かゆみ、乾癬、掻痒、嘔吐（以後、“本発明の疾患”と言う）などである。
従って本発明は、特に本発明の疾患の治療および／または予防において、有効な治療物質として用いるための、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、または溶媒和物も提供する。
特に本発明は、疼痛の治療または予防に用いる、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、または溶媒和物を提供する。
本発明はさらに、バニロイド（ＶＲ１）受容体のアンタゴニスト作用が有益である疾患、特にヒトを含む哺乳類における本発明の疾患の治療、または予防のための方法であって、それらを必要とする哺乳類へ、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、または溶媒和物を治療効果がある量で投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、バニロイド（ＶＲ１）受容体のアンタゴニスト作用が有益である疾患、特に本発明の疾患の治療、または予防のための薬剤製造における、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、または溶媒和物の使用を提供する。
治療に本発明の化合物を用いるために、通常は、標準的な薬務に従って医薬組成物に処方されるだろう。それ故に、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、または溶媒和物、およびそのための医薬上許容される担体、または賦形剤を含む、医薬組成物も提供する。
本発明の医薬組成物は、適当には外界温度、および大気圧の下で混合することにより調製されてよく、通常は経口的、非経口的、直腸投与、または膀胱への小胞内投与に適合し、それ自体が、錠剤、カプセル剤、経口用液体製剤、粉末剤、顆粒剤、トローチ剤、復元散剤、注射または注入用溶液、懸濁剤、または坐剤の形態であってよい。概して経口投与が可能な組成物が好ましい。
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位投与形であってよく、また結合剤、充填剤、錠剤の潤滑剤、崩壊剤、および許容される湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含んでよい。錠剤は通常の薬務でよく知られている方法に従ってコーティングされてよい。
経口用液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、またはエリキシル剤のような形態であってよく、または使用前に水、または適当な媒体で復元するための乾燥製品の形態であってよい。かかる液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水溶性の媒体（食用油を含んでよい）、防腐剤、また所望により慣用的な香料、または色素のような慣用的な添加剤を含んでよい。
非経口投与のために、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、および滅菌媒体を利用して、流体単位剤形が調製される。化合物は、媒体および用いる濃度に応じて、媒体中に懸濁、または溶解させることができる。溶液の調製にあたって、化合物は注射のために化合物を溶かし、適当なバイアルまたはアンプルへ充填し次いで密封する前に、フィルターを滅菌することができる。有利には、局所麻酔薬、防腐剤、およびバッファー剤のような補助剤を媒体に溶かす。安定性を高めるために、組成物をバイアルへ充填後凍結し、次いで真空で水を除去することが可能である。非経口的懸濁液は、化合物を媒体に溶かす代わりに懸濁させ、滅菌処理が濾過により達成され得ないことを除き、実質的には同じ様式で調製される。化合物は無菌媒体に懸濁させる前に、エチレンオキシドにさらすことにより滅菌されうる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含め、化合物の均一分布を促進する。
組成物は、投与方法に応じて、活性物質を、０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは、１０ないし６０重量％含んでよい。
上記した疾患の治療で用いる化合物の投与量は、一般に、疾患の重篤度、患者の体重、および他の同様な因子で異なるだろう。全身投与の場合、体重１キログラムあたり０．０１ｍｇないし１００ｍｇの投与量レベルが、疼痛治療において有用である。しかしながら、一般的な指針として、適当な単位用量は０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当には、０．０５ないし２０、２０ないし２５０、または０．１ないし５００．０ｍｇ、例えば０．２ないし５、および０．１ないし２５０ｍｇであってよく；またかかる単位用量は、一日につき１回以上、例えば一日につき２、または３回投与されてよく、結果として一日の全投与量は、約０．５ないし１０００ｍｇの範囲内であり；またかかる治療は数週間、または数ヶ月に及んでよい。
本発明に従い投与される場合に、本発明の化合物は許容できない毒性影響を示す。
本明細書にて引用した特許、および特許出願を含め、すべての刊行物を出典明示により本明細書の一部とする。
下記の説明および実施例を用いて、本発明の化合物を調製する。

省略記号
ｔＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ＨＣｌ＝塩酸
説明１（Ｄ１）
３−ジメチルアミノ−４’−フルオロプロピオフェノン塩酸塩
プロパン−２−オール（９０ｍｌ）中の４’−フルオロアセトフェノン（５ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、パラホルムアルデヒド（４．３５ｇ，０．１４５ｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（５４．２ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．８ｍｌ）を加えた。反応物を１８時間加熱し、還流し、ついで冷却して真空中で溶媒を除いた。残渣をアセトン処理し、白色沈殿を得、それを濾過により収集し、次いで真空中で乾燥させ、白色固体（７．９ｇ）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋１９６
説明２（Ｄ２）
エチル ６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチン酸塩
無水エタノール（３０ｍｌ）中、３−ジメチルアミノ−４’−フルオロプロピオフェノン塩酸塩（Ｄ１）（２．４ｇ，９．３ｍｍｏｌ）およびエチル ３−アミノクロトン酸塩（１．７４ｍｌ，１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間加熱し、還流した。冷却し、真空中で溶媒を除き、オレンジ色のオイルを得、それをカラムクロマトグラフィーで精製した。０−５％ ＥｔＯＡｃ／４０−６０ 石油エーテル勾配で溶出し、淡黄色固体の表題化合物（１．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋２６０
説明３（Ｄ３）
６−（４−フルオロフェニル）ニコチン酸
ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中、エチル ６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチン酸塩（Ｄ２）（０．６３ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍ 水酸化ナトリウム（６ｍｌ）で１８時間処理した。混合物を水で希釈し、真空中でメタノールを除いた。水性残渣をＥｔＯＡｃ、次いで２０％ ｔＢｕＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出し、合わした有機体をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで真空中で濃縮し、淡黄色固体の表題化合物（０．４０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋ ２３２，Ｍ−Ｈ＋２３０
説明４（Ｄ４）
６−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチン酸
６−（４−フルオロフェニル）ニコチン酸（Ｄ１−Ｄ３）に関して説明した手順を用いて、２’，４’−ジフルオロアセトフェノンから表題化合物を調製した。
説明５（Ｄ５）
６−（３，４−ジフルオロフェニル）ニコチン酸
６−（４−フルオロフェニル）ニコチン酸（Ｄ１−Ｄ３）に関して説明した手順を用いて、３’，４’−ジフルオロアセトフェノンから表題化合物を調製した。
説明６（Ｄ６）
６−（２，３−ジフルオロフェニル）ニコチン酸
６−（４−フルオロフェニル）ニコチン酸（Ｄ１−Ｄ３）に関して説明した手順を用いて、２’，３’−ジフルオロアセトフェノンから表題化合物を調製した。
説明７（Ｄ７）
２−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸
Ｐ．Ｚｈｉｃｈｋｉｎ，Ｄ．Ｊ．Ｆａｉｒｆａｘ＆Ｓ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｂｅｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００２，６，７２０で説明されたものと同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。
説明８（Ｄ８）
４−メチル−２−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸
Ｐ．Ｓｃｈｅｎｏｎｅ，Ｌ．Ｓａｎｓｅｂａｓｔｉａｎｏ＆Ｌ．Ｍｏｓｔｉ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，２７，２９５で説明されたものと同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。
説明９（Ｄ９）
２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−ピリミジンカルボン酸
Ｄ８の合成に用いたＰ．Ｓｃｈｅｎｏｎｅ，Ｌ．Ｓａｎｓｅｂａｓｔｉａｎｏ＆Ｌ．Ｍｏｓｔｉ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，２７，２９５で説明されたものと同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。
説明１０（Ｄ１０）
４−（６−メチル−２−ピリジニル）安息香酸
国際特許出願、公開番号ＷＯ ０３／０６８７４９（Ｈ．Ｋ．Ｒａｍｉ，Ｍ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｇ．Ｊ．Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，Ｓ．Ｍ．Ｗｅｓｔａｗａｙ＆Ｄ．Ｊ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ）で説明された手順を用いて、表題化合物を調製した。
説明１１（Ｄ１１）
５−アミノベンゾチアゾール
国際特許出願、公開番号ＷＯ ９８／２３６１２（Ｔ．Ｌ．Ｃｕｐｐｓ ｅｔ ａｌ）で説明された手順を用いて、表題化合物を調製した。
説明１２（Ｄ１２）
６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
国際特許出願、公開番号ＷＯ ９６／０４２７０（Ｙ．Ｔ．Ｊｅｏｎ ｅｔ ａｌ）で説明された手順を用いて、表題化合物を調製した。
下記の化合物：
５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール二塩酸塩
５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール
６−アミノ−（１Ｈ）−ベンズイミダゾール
６−アミノインダゾール
５−アミノベンゾトリアゾール
４−（４−クロロフェニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸
４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン
５−アミノ−１−メチルインダゾール
は市販されている。
実施例１
６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（２ｍｌ）中、５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール二塩酸塩（９８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチン酸（Ｄ３）（９６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１９ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を直接カラムクロマトグラフィーで精製し、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出し、白色固体の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．４２（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ ２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３７８，Ｍ−Ｈ＋３７６
表１に示す化合物を、実施例１で説明したものと類似の方法を用いて調製した。
表１
Figure 0004909068
実施例１１
Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ニコチンアミド
ＤＣＭ（１．６ｍｌ）中、６−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、６−（４−フルオロフェニル）−ニコチン酸（Ｄ３）（４６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を直接カラムクロマトグラフィーで精製し、０−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３４７，Ｍ−Ｈ＋３４５
表２に示す化合物を、実施例１１で説明したものと類似の方法を用いて調製した。
表２
Figure 0004909068
実施例１５
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、４−（４−クロロフェニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）懸濁液を触媒量のＤＭＦ、およびオキサリルクロライド（１１０ｕｌ，１．２６ｍｍｏｌ）で０ｏＣにおいて処理し、次いで混合物を室温で１時間、および４５ｏＣで２時間攪拌した。溶媒および過剰量のオキサリルクロライドを真空中で除き、また残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）中で再懸濁した。これにピリジン（３５ｕｌ，０．４２ｍｍｏｌ）、および５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール（６３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を室温で一晩攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を添加し、また混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）および濃縮し、オフホワイト固体の表題化合物（１４８ｍｇ）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．３７（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３８５／３８７，Ｍ−Ｈ＋３８３／３８５
実施例１６
４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−１−ピペラジンカルボキサミド
０ｏＣ、アルゴン雰囲気中で、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール（１００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１７０ｕｌ，１．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、トリホスゲン（６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、次いで１時間攪拌した。４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（１１０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除き、また残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配で溶出し、淡黄色固体の表題化合物（６９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．９２−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３７１，Ｍ−Ｈ＋３６９
実施例１７
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−１−ピペラジンカルボキサミド
実施例１６で説明した手順を用いて、５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール（１００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、および４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（１２１ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）から、淡黄色固体の表題化合物（９５ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），６．７６−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）
実施例１８
６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチルインダゾール−５−イル）ニコチンアミド
実施例１５で説明した手順を用いて、６−（４−フルオロフェニル）ニコチン酸（Ｄ３）（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、および５−アミノ−１−メチルインダゾール（５８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（２１ｍｇ）を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３６１，（Ｍ−Ｈ）−３５９
薬理学的データ
（ａ）インビトロアッセイ
上記したように、本発明の化合物はバニロイド受容体（ＶＲ１）アンタゴニストであり、またそれ故に、有用な医薬特性を有する。バニロイド受容体（ＶＲ１）アンタゴニスト活性は、慣用方法、例えばＤ．Ｌｅ Ｂａｒｓ、Ｍ．ＧｏｚａｒｉｎおよびＳ．Ｗ．Ｃａｄｄｅｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００１，５３（４），５９７−６５２などの標準的な参考文献、または本明細書で記載した他の文献中で開示されている方法を用いて、個々の化合物について確認し、立証をすることができる。
本発明の化合物のために用いるスクリーンは、Ｓｍａｒｔらにより説明されたアッセイ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，１２９，２２７−２３０）と同様の、ＦＬＩＰＲをベースとするカルシウムアッセイを基礎とした。
ヒトＶＲ１を安定に発現する、形質移入された星状細胞腫１３２１Ｎ１細胞を、ＦＬＩＰＲプレートへ２５，０００セル／ウェル（９６−ウェルプレート）で捲き、一晩培養した。
その後、細胞を４μＭ フルオ−３ＡＭを含む培地（モレキュラープローブ社）に、２時間、暗所、室温でローディングさせた。次いで、プレートを１．５ｍＭ カルシウムを含む、プロベネシドのないタイロードで４回洗浄した。
細胞を化合物、またはバッファー対照と、室温で３０分間前培養した。次いで、カプサイシン（シグマ）を細胞に添加した。カプサイシン添加後に蛍光を測定し、化合物不含のバッファー対照と比べて、その相違を検出することにより、ヒトＶＲ１に対してアンタゴニスト活性を有する化合物を同定した。それ故に、例えば、バッファー対照では、カプサイシン添加により、細胞内のカルシウム濃度が増大し、結果として蛍光を生じる。アンタゴニスト活性を有する化合物はカプサイシンが受容体に結合するのを遮断し、情報伝達はなく、またそれ故に、細胞内のカルシウムレベルは増大せず、また結果として蛍光はより低い。ｐＫｂ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いて、ＩＣ５０値から算出した。
上記した方法により試験したすべての実施例は、ｐＫｂ＞７．０を与えた。
（ｂ）モルモット中のＦＣＡ−誘発痛覚過敏
１ｍｇ／ｍｌ ＦＣＡ、１００μｌを、１群８匹、４群の、オスのダンキンハートレイ（Ｄｕｎｋｉｎ Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモット（バッチ：６２８２４３４，平均体重３４０ｇ）の左足の足底内へ注入した。２４時間後、化合物を１％メチルセルロースの媒体とともに、０（媒体）、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。また投与容量は２ｍｌ／ｋｇであり、胃に直接投与した。メチルセルロースを徐々に化合物へ添加し、乳棒乳鉢で一緒に粉砕した。
機械誘発性痛覚過敏の行動リードアウトを、ＦＣＡ投与前（未処理リーディング）、ＦＣＡ投与後で薬物投与前（投与前リーディング）および薬物投与後１時間で得た。用いたリードアウトは、足圧（Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｏ）であり、評価項目は足の引っ込みであった。足圧機器はまた、マーキングを２倍増加させるために、１枚の銀盤をその点に配置した。
実施例１、２、３、４、５、および１６をこのモデルで試験し、また有効であることがわかった。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0004909068
     （Ｉ）
    ［式中、
    Ｐはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニルまたはシクロヘキシルであり；
    Ｗ、Ｘ、およびＹは五員の含窒素芳香族複素環［ここで、Ｗ、Ｘ、およびＹは独立してＣＲ１ａ、ＮＲ１ｂ、ＮおよびＳから選択される］を形成し、ここで、Ｗ、ＸおよびＹから形成される五員の含窒素芳香族複素環とその縮合するフェニル環とでベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンズイミダゾールまたはインダゾール基を形成し；
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して−ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２ａはアルキル、アルコキシ、ハロ、またはＣＦ３であり；
    Ｒ２ｂはアルキル、アルコキシ、ハロ、またはＣＦ３であり；
    少なくとも１つのＲ３は、Ｐ上でアミド結合位置に対してパラ位にあって、アリール（該アリール基は１つ、またはそれ以上のＲ２ａ基で置換されてよい）またはヘテロアリール（該ヘテロアリール基は１つ、またはそれ以上のＲ２ｂ基で置換されてよい）であり、また、存在する場合にはもう１つのＲ３は、アルキルであり；
    ｓは１または２である］
    で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、または溶媒和物。
  2. Ｒ３が、アリール（該アリール基は１つ、またはそれ以上のハロ原子で置換されてよい）、またはヘテロアリール（該ヘテロアリール基はアルキルで置換されてよい）である、請求項１に記載の化合物。
  3. ｓが１の場合、Ｒ３は１つ、またはそれ以上のハロ原子で置換されてよいフェニル、またはアルキルで置換されてよいヘテロアリールであり、またｓが２の場合、１つのＲ３は１つ、またはそれ以上のハロ原子で置換されてよいフェニル、またはアルキルで置換されてよいヘテロアリールであり、他方はアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｗ、ＸおよびＹから形成される五員の含窒素芳香族複素環がフェニル環と一緒になって、ベンゾトリアゾール、ベンズイミダゾール、またはインダゾールから選択される基を形成する、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｐがフェニル、またはピリジルを表す、請求項１または４に記載の化合物。
  6. Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ニコチンアミド、
    ６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−インダゾール−６−イル−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ニコチンアミド、または
    Ｎ−ベンゾトリアゾ−ル−５−イル−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ニコチンアミド
    である請求項１に記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、または溶媒和物。
  7. 式（ＩＢ）
    Figure 0004909068
     （ＩＢ）
    ［式中、
    Ｐはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニルまたはシクロヘキシルであり；
    Ｒ１は−Ｈ、またはＣ１−６アルキルであり；
    少なくとも１つのＲ３は、Ｐ上でアミド結合位置に対してパラ位にあって、アリール（該アリール基は１つ、またはそれ以上のハロ原子で置換されてよい）またはヘテロアリール（該ヘテロアリール基はアルキルで置換されてよい）であり、また、存在する場合にはもう１つのＲ３は、アルキルであり；
    ｓは１または２である］
    で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｐがフェニル、またはピリジルを表す、請求項７に記載の化合物。
  9. ６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）ニコチンアミド、
    ６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−ニコチンアミド、
    ６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−ニコチンアミド、または
    Ｎ−ベンゾチアゾール−５−イル−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ニコチンアミド
    である請求項７に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  10. ６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド、
    ４−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド、
    ２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、
    ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド、
    ４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−１−ピペラジンカルボキサミド、
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−１−ピペラジンカルボキサミド、または
    ６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチルインダゾール−５−イル）ニコチンアミド
    である請求項１に記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、または溶媒和物。
  11. 有効な治療物質として用いる、請求項１ないし１０いずれか１項に記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、または溶媒和物。
  12. （ａ）式（ＩＩ）
    Figure 0004909068
     （ＩＩ）
    ［式中、Ｗ、ＸおよびＹは請求項１で定義されたものである］の化合物を、
    式（ＩＩＩ）
    Figure 0004909068
     （ＩＩＩ）
    ［式中、Ｐ、Ｒ３およびｓは請求項１で定義されたものである］の化合物と反応させ；
    （ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、適当な塩素化剤で、対応する塩化アシルへ変換し、その後、不活性溶媒中の適当な塩基の存在下、式（ＩＩ）の化合物と反応させ；
    （ｃ）Ｐがヘテロシクリルである場合、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）
    Figure 0004909068
     （ＩＶ）
    ［式中、Ｐはヘテロシクリルであり、Ｒ３およびｓは請求項１で定義されたものである］の化合物と反応させ：
    またその後、必要に応じて、１つまたはそれ以上の下記反応：
    （ｉ）ある式（Ｉ）の化合物を、別の式（Ｉ）の化合物へ変換し；
    （ｉｉ）任意の保護基を除き；または
    （ｉｉｉ）そのように生成した化合物の塩、または溶媒和物を調製する
    を行うこと
    を含む、請求項１ないし１０いずれか１項に記載の化合物の製造方法。
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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040192738A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxypyridin-3-yl)propyl] benzamide, its use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising it
AR045979A1 (es) * 2003-04-28 2005-11-23 Astrazeneca Ab Amidas heterociclicas
CA2526387A1 (en) 2003-06-12 2004-12-23 Astellas Pharma Inc. Benzamide derivative or salt thereof
GB0319151D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0319150D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP4630871B2 (ja) 2003-09-22 2011-02-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛を治療するのに有用な治療薬
DE602004014791D1 (de) 2003-09-22 2008-08-14 Euro Celtique Sa Zur behandlung von schmerzen geeignete phenylcarbonsäureamidverbindungen
EP1737414A2 (en) * 2004-01-23 2007-01-03 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments of inflammatory and neuropatic pain
FR2874015B1 (fr) 2004-08-05 2006-09-15 Sanofi Synthelabo Derives de n-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2880625B1 (fr) 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
DE102005012872A1 (de) * 2005-03-19 2006-09-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2888848B1 (fr) * 2005-07-22 2007-09-28 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(arylalkyl)-1h-pyrrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2888847B1 (fr) * 2005-07-22 2007-08-31 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique
AR056871A1 (es) * 2005-10-04 2007-10-31 Aventis Pharma Inc Compuestos de pirimidina amida como inhibidores de pgds
US8106190B2 (en) 2005-11-30 2012-01-31 Astellas Pharma Inc. 2-aminobenzamide derivatives
EP2295432A1 (en) * 2006-02-10 2011-03-16 TransTech Pharma Inc. Process for the preparation of aminobenzimidazole derivatives
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2911604B1 (fr) * 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2919610B1 (fr) * 2007-08-02 2009-10-16 Sanofi Aventis Sa Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques,leur preparation et leur application en therapeutique
US8557872B2 (en) 2008-01-28 2013-10-15 Amorepacific Corporation Compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
CN102137851B (zh) 2008-07-02 2014-08-27 株式会社爱茉莉太平洋 作为香草素受体拮抗剂的化合物、其异构体或其药学可接受的盐以及包含它们的药物组合物
US8703962B2 (en) * 2008-10-24 2014-04-22 Purdue Pharma L.P. Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands
US8546388B2 (en) * 2008-10-24 2013-10-01 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic TRPV1 receptor ligands
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
WO2011005660A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Valocor Therapeutics, Inc. Tofa analogs useful in treating dermatological disorders or conditions
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
SG10201505700QA (en) 2010-04-22 2015-08-28 Vertex Pharma Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
JP6249517B2 (ja) * 2012-11-08 2017-12-20 花王株式会社 体感温度低減用外用剤
SI3131582T1 (sl) 2014-04-15 2018-09-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavki za zdravljenje bolezni, pri katerih posreduje regulator transmembranske prevodnosti
WO2017207340A1 (de) 2016-05-31 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018049191A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
IL292977A (en) 2016-09-09 2022-07-01 Incyte Corp Pyrazolopyridine derivatives as modulators of hpk1 and their use in cancer therapy
WO2018060072A1 (de) 2016-09-29 2018-04-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2018060174A1 (de) 2016-09-29 2018-04-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte benzimidazole, pharmazeutische präparate diese enthaltend, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
MD3755703T2 (ro) 2018-02-20 2022-10-31 Incyte Corp Derivați N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-carboxamidă și compuși înrudiți ca inhibitori HPK1 pentru tratarea cancerului
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
MA53726A (fr) 2018-09-25 2022-05-11 Incyte Corp Composés pyrazolo[4,3-d]pyrimidine en tant que modulateurs des alk2 et/ou fgfr
CA3147918A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Incyte Corporation Solid forms of an hpk1 inhibitor
KR102334947B1 (ko) * 2020-04-22 2021-12-06 주식회사 제이맥켐 Trpv1 길항제로서 벤즈이미다졸론계 시남아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
CA3200234A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Daryl C. Drummond Lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids, and related methods of use
US20230159531A1 (en) * 2021-11-17 2023-05-25 Chdi Foundation, Inc. Htt modulators for treating huntington's disease
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000095767A (ja) * 1998-09-28 2000-04-04 Takeda Chem Ind Ltd 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤
WO2000069849A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
JP2001328938A (ja) * 2000-03-17 2001-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd シアノフェニル誘導体を有効成分とする医薬
WO2002010137A2 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as jnk inhibitors
WO2002100833A1 (fr) * 2001-06-12 2002-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Inhibiteurs de rho kinase
WO2003002518A1 (en) * 2001-06-28 2003-01-09 Dong Hwa Pharm. Ind. Co., Ltd. Novel 2,4-difluorobenzamide derivatives as antiviral agents
WO2003037274A2 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
WO2004007471A1 (ja) * 2002-07-12 2004-01-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ−フェニル−（２ｒ，５ｓ）ジメチルピペラジン誘導体
WO2004011440A1 (ja) * 2002-07-30 2004-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ベンズイミダゾール誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE144511T1 (de) * 1989-02-02 1996-11-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydrobenzimidazol-derivate
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
NZ523526A (en) 2000-07-20 2004-10-29 Neurogen Corp Diaryl piperazines as capsaicin receptor ligands
RU2003130221A (ru) 2001-03-26 2005-04-10 Новартис АГ (CH) Сконденсированные пиридиновые производные, предназначенные для применения в качестве антагонистов ваниллоидного рецептора при лечении боли
EP1314733A1 (en) 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
CA2510471A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Neurogen Corporation Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000095767A (ja) * 1998-09-28 2000-04-04 Takeda Chem Ind Ltd 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤
WO2000069849A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
JP2001328938A (ja) * 2000-03-17 2001-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd シアノフェニル誘導体を有効成分とする医薬
WO2002010137A2 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as jnk inhibitors
WO2002100833A1 (fr) * 2001-06-12 2002-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Inhibiteurs de rho kinase
WO2003002518A1 (en) * 2001-06-28 2003-01-09 Dong Hwa Pharm. Ind. Co., Ltd. Novel 2,4-difluorobenzamide derivatives as antiviral agents
WO2003037274A2 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
WO2004007471A1 (ja) * 2002-07-12 2004-01-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ−フェニル−（２ｒ，５ｓ）ジメチルピペラジン誘導体
WO2004011440A1 (ja) * 2002-07-30 2004-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ベンズイミダゾール誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤

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