ES2337254T3 - Derivados de carboxamida. - Google Patents

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ES2337254T3 ES04710422T ES04710422T ES2337254T3 ES 2337254 T3 ES2337254 T3 ES 2337254T3 ES 04710422 T ES04710422 T ES 04710422T ES 04710422 T ES04710422 T ES 04710422T ES 2337254 T3 ES2337254 T3 ES 2337254T3
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Leontine Saskia Trouw
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que, P es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piperazinilo o ciclohexilo; W, X e Y forman un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno de 5 miembros en el que W, X e Y se pueden seleccionar de CR1a, NR1b, N, S y O; R1a y R1b son independientemente -H, alquilo C1-6, cicloalquilo C1-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, arilo, arilalquilo C1-6, ariloxialquilo C1-6, -(CH2)xOR4 o -(CH2)xNR4R5; R2 es -H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halo; R2a es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo o CF3; R2b es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo o CF3; R3 es -H, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, o arilo en los que dicho grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R2a; heteroarilo donde dicho grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R2b; arilalquilo C1-6, arilalcoxi C1-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-6, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -CF3, -NR4R5, -S(O)mR6, -S(O)2NR4R5, -OS(O)2R6, -OS(O)2CF3, -O(CH2)xNR4R5, -O(CH2)xOR4-C(O)CF3, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)-cicloalquilo C3-6, -C(O)-arilalquilo C1-6, -C(O)Ar, -C(O)(CH2)xOR6, -C(O)(CH2)xNR4R5, -C(O)alcoxi C1-6, -C(O)NR4R5, -(CH2)xC(O)-alcoxi C1-6, -(CH2)xOC(O)R6, -(CH2)xOR6, -(CH2)xNR4R5, -(CH2)xC(O)NR4R5, -(CH2)xN(R4)C(O)R6, -(CH2)xS(O)2NR4R5, -(CH2)xN(R4)S(O)2R6, -ZAr, -(CH2)xS(O)2R6, -(OCH2)xS(O)2R6, -O(CH2)xS(O)2R6, -N(R4)S(O)2R6, -N(R4)C(O)R6 o -(CH2)xC(O)alquilo C1-6; en los que, cuando uno de R3 es fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo o heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; R4 y R5 pueden ser el mismo o diferentes y representan -H o alquilo C1-6 o R4 y R5 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico; R6 es -H, alquilo C1-6 o arilo; R7 es -H, alquilo C1-6 o arilo; Ar es arilo o heteroarilo; m es 0, 1 ó 2; r es 0, 1, 2 para 3; s es 0, 1, 3, 4, 5 ó 6; x es 0, 1, 3, 4, 5 ó 6; y Z es un enlace, O, S, NR7 o CH2; en la que el término "arilo" como un grupo o como parte de un grupo se refiere a un radical aromático carbocíclico monocíclico de 5-6 miembros o a un radical aromático carbocíclico bicíclico condensado de 8-10 miembros, el término "heteroarilo" como un grupo o como parte de un grupo se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5-7 miembros estable o a un anillo aromático heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros estable que consta de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; y los términos "heterociclilo" y "heterocíclico" como un grupo o parte de un grupo se refiere a anillos individuales y condensados no aromáticos heterocíclicos estables que contienen uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Description

Derivados de carboxamida.
La presente invención se refiere a derivados de amida novedosos que tienen actividad farmacológica, procedimientos para su preparación, a composiciones que las contienen y a su uso en medicina, especialmente en el tratamiento de diversos trastornos.
Los vainilloides son una clase de compuestos naturales y sintéticos que se caracterizan por la presencia de un grupo vainillil-(4-hidroxi-3-metoxibencilo) o un grupo funcionalmente equivalente. El receptor de vainilloides (VR1), cuya función está modulada por tales compuestos, se ha estudiado ampliamente y se ha revisado extensamente por Szallasi y Blumberg (The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999, vol. 51, N.º: 2).
Se conoce en la técnica una amplia diversidad de compuestos vainilloides de diferentes estructuras, por ejemplo aquellos descritos en las Solicitudes de Patentes Europeas Números EP 0 347 000 y EP 0 401 903, en la Solicitud de Patente del Reino Unido GB 2226313 y en las Solicitudes de Patentes Internacionales con Números de Publicación WO 92/09285, WO 02/100819 y WO 02/076946. Ejemplos particularmente notables de compuestos vainilloides o de moduladores de receptor de vainilloides son capsaicina o trans-8-metil-N-vainillil-6-nonenamida que se aísla a partir de la planta de la pimienta, capsazepina (Tetrahedron, 53, 1997, 4791) y olvanilo o N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-oleamida (J. Med. Chem. 36, 1993, 2595).
La Solicitud Internacional de Patente con Número de Publicación WO 02/08221 revela derivados de diarilpiperazina que se unen con alta selectividad a y alta afinidad a receptores de vainilloides, especialmente a receptores de vainilloides de tipo I, también conocidos como capsaicina o receptores VR1. Se ha dicho que los compuestos son útiles en el tratamiento de afeccioness dolorosas agudas y crónicas, picor e incontinencia urinaria.
La Solicitud de Patente Internacional con Número de Publicación WO 03/068749 (publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud) revela derivados de carboxamida como moduladores de receptores de vainilloides y su uso para el tratamiento de afecciones dolorosas agudas y crónicas.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I),
1
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que,
P es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piperazinilo o ciclohexilo;
W, X e Y forman un anillo aromático que contiene nitrógeno de 5 miembros en el que W, X e Y se pueden seleccionar de CR^{1a}, NR^{1b}, N, S y O;
R^{1a} y R^{1b} son independientemente -H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, ariloxialquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{x}OR^{4} o -(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5};
R^{2} es -H, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o halo;
R^{2a} es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo o CF_{3};
R^{2b} es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo o CF_{3};
R^{3} es -H, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, o arilo en los que dicho grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{2a}; heteroarilo donde dicho grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{2b}; arilalquilo C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-6}-alcoxi C_{1-6}, -CN, -NO_{2}, -OH, -OCF_{3}, -CF_{3}, -NR^{4}R^{5}, -S(O)_{m}R^{6}, -S(O)_{2}NF^{4}R^{5}, -OS(O)_{2}R^{6}, -OS(O)_{2}CF_{3}, -O(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5}, -O(CH_{2})_{x}OR^{4}-C(O)CF_{3}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-6}, -C(O)-arilalquilo C_{1-6}, -C(O)Ar, -C(O)(CH_{2})_{x}
OR^{6}, -C(O)(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5}, -C(O)alcoxi C_{1-6}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}C(O)-alcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})_{x}OC(O)R^{6}, -(CH_{2})_{x}OR^{6}, -(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}C(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}N(R^{4})C(O)R^{6}, -(CH_{2})_{x}g(O)_{2}NF^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}N(R^{4})S(O)_{2}R^{6}, -ZAr, -(CH_{2})_{x}
S(O)_{2}R^{6}, -(OCH_{2})_{x}S(O)_{2}R^{6}, -O(CH_{2})_{x}S(O)_{2}R^{6}, -N(R^{4})S(O)_{2}R^{6}, -N(R^{4})C(O)R^{6} o -(CH_{2})_{x}C(O)alquilo C_{1-6}; en los que, cuando uno de R^{3} es fenilo ello puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo o heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} pueden ser el mismo o diferentes y representan -H o alquilo C_{1-6} o R^{4} y R^{5} conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico;
R^{6} es -H, alquilo C_{1-6} o arilo;
R^{7} es -H, alquilo C_{1-6} o arilo;
Ar es arilo o heteroarilo;
m es 0, 1 ó 2;
r es 0, 1, 2 para 3;
s es 0, 1, 3, 4, 5 ó 6;
x es 0, 1, 3, 4, 5 ó 6; y
Z es un enlace, O, S, NR^{7} o CH_{2}.
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La invención abarca compuestos representados por la fórmula (I) dada anteriormente y tautómeros de la misma.
Preferentemente P es fenilo, piridilo (por ejemplo pirid-3-ilo), pirimidinilo (por ejemplo pirimidin-5-ilo), piperazinilo (por ejemplo piperazin-1-ilo) o ciclohexilo; más preferentemente piridilo por ejemplo pirid-3-ilo.
El anillo heteroaromático que contiene nitrógeno de 5 miembros en el que W, X e Y y el anillo fenilo al que ello se condensa forman preferentemente un grupo benzotiazol, benzotriazol, benzimidazol o imidazol. Ejemplos adicionales incluyen bencisoxazol y benzoxazol.
Preferentemente R^{1a} es -H o alquilo, particularmente R^{1a} es -H o metilo especialmente metilo.
Preferentemente R^{1b} es -H o alquilo, particularmente R^{1} es -H o metilo especialmente -H.
Preferentemente R^{2} es alquilo (por ejemplo CF^{3}), alcoxi o halo.
Ejemplos específicos de W-X-=Y incluyen S-CMe=N, S-CH=N, NH-CH=N, NH-N=CH, NH-N=N y NMe-N=CH.
Preferentemente R^{2a} representa halo por ejemplo fluoro o cloro especialmente fluoro.
Preferentemente R^{2b} representa alquilo (por ejemplo metilo).
Preferentemente R^{3} es halo, alquilo, arilo por ejemplo fenilo, en el que dicho grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo por ejemplo fluoro o cloro, o heteroarilo por ejemplo piridilo o pirazolilo en el que dicho grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo por ejemplo metilo.
Preferentemente R^{4} representa metilo o hidrógeno.
Preferentemente R^{5} representa metilo o hidrógeno.
Preferentemente R^{6} representa metilo.
Preferentemente R^{7} es -H o alquilo especialmente -H o metilo.
Preferentemente r es 0, 1 ó 2, más preferentemente r es 0 ó 1, particularmente r es 0.
Preferentemente s es 1 ó 2. Cuando s es 1, R^{3} es preferentemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con alquilo. Cuando s es 2, un R^{3} es preferentemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo o heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo y el otro es preferentemente alquilo por ejemplo metilo.
Preferentemente x es 0, 1, 2 ó 3, especialmente 1, 2 ó 3.
Cuando P representa piperazin-1-ilo sustituido en la posición 4 por arilo o heteroarilo, entonces preferentemente W-X=Y no representa NR^{1}-CR^{1}=N o O-N=CR^{1}.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen ejemplos 1-18 o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un grupo de compuestos que se puede mencionar son aquellos de fórmula (IA),
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2 
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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que
P es fenilo o piridilo;
R^{1} representa -H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}-alquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, -(CH_{2})_{x}
OR^{4} o -(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5};
R^{2} representa -H, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o halo;
R^{3} representa -H, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, o arilo en los que dicho grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo; arilalquilo C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-6}-alcoxi C_{1-6}, -CN, -NO_{2}, -OH, -OCF_{3}, -CF_{3}, -NR^{4}R^{5}, -S(O)_{m}R^{6}, -S(O)_{2}NF^{4}R^{5}, -OS(O)_{2}R^{6}, -OS(O)_{2}
CF_{3}, -O(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5}, -O(CH_{2})_{x}OR^{4},-C(O)CF_{3}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-6}, -C(O)-arilalquilo C_{1-6},
-C(O)Ar, -C(O)(CH_{2})_{x}OR^{6}, -C(O)(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5}, -C(O)alcoxi C_{1-6}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}C(O)-alcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})_{x}OC(O)R^{6}, -(CH_{2})_{x}OR^{6}, -(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}C(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}N(R^{4})C(O)R^{6}, -(CH_{2})_{x}S(O)_{2}NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}N(R^{4})S(O)_{2}R^{6}, -ZAr, -(CH_{2})_{x}S(O)_{2}R^{6}, -(OCCH_{2})_{x}S(O)_{2}R^{6}, -N(R^{4})S(O)_{2}R^{6}, -N(R^{4})C(O)R^{6} o -(CH_{2})_{x}C(O)alquilo C_{1-6}; en los que uno de R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo o heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} pueden ser el mismo o diferentes y representan -H o alquilo C_{1-6} o R^{4} y R^{5} conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico;
R^{6} representa -H, alquilo C_{1-6} o arilo;
R^{7} representa -H o metilo;
Ar representa arilo o heteroarilo;
x representa un número entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
m es 0, 1 ó 2;
W, X e Y forman un anillo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno de 5 miembros;
Z representa un enlace, O, S, NR^{7} o CH_{2}; y
s representa 1 ó 2.
En fórmula (IA):
Ejemplos del anillo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno de 5 miembros formado por W, X e Y (tomados conjuntamente con el anillo fenilo) incluyen benzotriazol, bencimidazol e indazol.
P representa adecuadamente piridilo, lo más especialmente piridil-3-ilo.
R^{1} representa adecuadamente H o alquilo, especialmente -H o metilo.
R^{2} representa adecuadamente hidrógeno.
Adecuadamente, R^{3} representa hidrógeno, halo, alquilo, arilo en el que dicho grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo (por ejemplo fluoro); u -O(CH_{2})_{x}OR^{4}, más adecuadamente metilo o arilo (preferentemente fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo.
Adecuadamente, x representa 0, 1, 2 ó 3, especialmente 1, 2 ó 3.
Adecuadamente el anillo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno de 5 miembros formado por W, X e Y (tomados conjuntamente con el anillo fenilo) es un grupo bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, benzotriazol-5-ilo o indazol-6-ilo. Otro ejemplo es indazol-5-ilo.
R^{4} representa adecuadamente metilo o hidrógeno.
R^{5} representa adecuadamente metilo o hidrógeno.
R^{6} representa adecuadamente metilo.
R^{7} representa adecuadamente metilo o hidrógeno.
Z representa adecuadamente un enlace.
Ar representa adecuadamente fenilo.
Adecuadamente el resto -P(R^{3})_{s} representa -2-metil-6-(4-fluorofenil)piridin-3-il (definiendo esta numeración el nitrógeno de piridina como posición 1).
Un grupo adicional de compuestos que se pueden mencionar son aquellos de fórmula (IB),
3
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que,
P es fenilo o piridilo;
R^{1} es -H o alquilo C_{1-6};
R^{2} es halo;
R^{3} es halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, arilo en el que dicho grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo; aralquilo, aralcoxi, cicloalquil C_{3-6}-alquilo, cicloalquil C_{3-6}-alcoxi, -CN, -NO_{2}, -OH, -OCF_{3}, -CF_{3}, -NR^{4}R^{5}, -S(O)_{m}R^{6}, -S(O)_{2}NR^{4}R^{5}, -OS(O)_{2}R^{6}, -O(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5}, -O(CH_{2})_{x}OR^{4}, -C(O)CF_{3}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-6}, -C(O)-arilalquilo, -C(O)Ar, -C(O)(CH_{2})_{x}OR^{4}, -C(O)(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5}, -C(O)alcoxi C_{1-6}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}C(O)-alcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})_{x}OC(O)R^{4}, -(CH_{2})_{x}OR^{4}, -(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}C(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}N(R^{4})C(O)R^{4}, -(CH_{2})_{x}S(O)_{2}NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}N(R^{4})S(O)_{2}R^{6}, -ZAr, -(CH_{2})_{x}S(O)_{m}R^{6}, -O(CH_{2})_{x}S(O)_{m}
R^{6}, -N(R^{4})S(O)_{2}R^{6}, -N(R^{4})C(O)R^{4} o -(CH_{2})_{x}C(O)alquilo C_{1-6}; en la que uno de R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo o heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} pueden ser el mismo o diferentes y representan -H, alquilo C_{1-6} o arilo o R^{4} y R^{5} conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico;
R^{6} es -H, alquilo C_{1-6} o arilo;
R^{7} es -H, alquilo C_{1-6} o arilo;
Ar es arilo o heteroarilo;
x es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
Z es un enlace, O, S, NR^{7} o CH_{2};
m es 0, 1 ó 2;
r es 0, 1 ó 2; y
s es 1 ó 2.
En fórmula (IB):
Adecuadamente P es piridilo por ejemplo 3-piridilo.
Adecuadamente R^{1} es -H o metilo.
Adecuadamente R^{3} es halo, alquilo o arilo en los que dicho grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo (por ejemplo fluoro).
Adecuadamente m es 0.
Adecuadamente x es 0, 1, 2 ó 3, especialmente 1, 2 ó 3.
Adecuadamente r es 0.
Los compuestos de fórmula (IB) son preferentemente derivados de benzotiazol-5-ilo.
Ciertos de los átomos de carbono de fórmula (I) son átomos de carbono quirales, y por lo tanto los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de estereoisómeros. La invención se extiende a todos los isómeros ópticos tales como formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I) incluyendo enantiómeros y mezclas de los mismos, tales como racematos. Las diferentes formas estereoisómeras pueden separarse o desdoblarse una de la otra por procedimientos convencionales o cualquier isómero dado se puede obtener por síntesis estereoespecífica o asimétrica convencional.
Como se indica anteriormente, los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales, especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son aquellas usadas convencionalmente en la técnica e incluyen aquellas descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 tales como sales de adición de ácidos.
Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición de ácidos.
Sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido glicerofosfórico, o ácido acetilsalicílico.
Las sales y/o solvatos de los compuestos de fórmula (I) que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles como intermedios en la preparación de sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) o de los compuestos de la fórmula (I) en sí mismos, y como tales forman otros aspectos de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina, y si es cristalina, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. La presente invención incluye en su alcance hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua.
Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos.
Los solvatos incluyen solvatos estequiométricos y solvatos no estequiométricos.
Como se usa en el presente documento el término "alquilo" como un grupo o como parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 12 átomos de carbono, adecuadamente 1 a 6 átomos de carbono. Tales grupos alquilo incluyen en particular metilo ("Me"), etilo ("Et"), n-propilo ("Pr^{n}"), iso-propilo ("Pr^{i}"), n-butilo ("Bu^{n}"), sec-butilo ("Bu^{s}"), terc-butilo ("Bu^{t}"), pentilo y hexilo. El término "cicloalquilo" como un grupo o como parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarburo alicíclico saturado que contiene 3 a 12 átomos de carbono, adecuadamente 3 a 6 átomos de carbono. Donde es apropiado, tales grupos alquilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados a partir de halo (tal como fluoro, cloro, bromo), -CN, -CF_{3}, -OH, -OCF_{3}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo y dialquilamino C_{1-6}. Los grupos alquilo están preferentemente insustituidos o sustituidos con fluoro.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" como un grupo o como parte de un grupo se refiere a un radical éter de alquilo, en el que el término "alquilo" es como se define anteriormente. Tales grupos alcoxi incluyen en particular metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Donde sea apropiado, tales grupos alcoxi pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados a partir de halo (tal como fluoro, cloro, bromo), -CN, -CF_{3}, -OH, -COF_{3}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{3-6}, arilo y dialquilamino C_{1-6}. Los grupos alcoxi están preferentemente insustituidos.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" como un grupo o como parte de un grupo se refiere a un radical aromático carbocíclico ("Ar"). Adecuadamente tales grupos arilo son grupos monocíclicos de 5-6 miembros o grupos bicíclicos condensados de 8-10 miembros, especialmente fenilo ("Ph"), bifenilo y naftilo, particularmente fenilo.
El término "naftilo" se usa en el presente documento para denotar, a menos que se indique lo contrario, tanto grupos naft-1-ilo como naft-2-ilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" como un grupo o como parte de un grupo se refiere a un anillo aromático heterocíclico monocíclico de 5-7 miembros estable o a un anillo aromático heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros estable que consta de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo constituido por N, O y S. Se prefiere que el número total de átomos de S y de O en el heterociclo aromático no sea más de 1. Ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, bencimidazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrobenzofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.
El término "piridilo" incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo pero preferentemente denota 3-piridilo.
Los grupos arilo y heteroarilo contenidos dentro de los restos R^{1} y Ar pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la lista constituida por halo, hidroxilo, carbonilo, alcoxi, alquilo, por ejemplo CF_{3}, NR^{4}R^{5} y SO_{2}R^{6} más adecuadamente la lista está constituida por halo, hidroxilo, alcoxi, alquilo, por ejemplo CF_{3}, NR^{4}R^{5} y SO_{2}R^{6}.
Como se usan en el presente documento, los términos "heterociclilo" y "heterocíclico" como un grupo o como parte de un grupo se refieren a anillos individuales y condensados no aromáticos heterocíclicos estables que contienen uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Un sistema de anillo heterociclilo condensado puede incluir anillos carbocíclicos y necesita incluir sólo un anillo heterocíclico. Ejemplos de grupos heterociclilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y morfolinilo.
El término "halo" se usa en el presente documento para describir, a menos que se indique lo contrario, un grupo seleccionado de flúor ("fluoro"), cloro ("cloro"), bromo ("bromo") o yodo ("iodo").
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II),
4
en la que W, X, Y, R^{2} y r son como se definen en relación a fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III),
5
en la que, P, R^{3} y s son como se definen en relación a fórmula (I) y después, según sea necesario, llevar a cabo una o más de las siguiente reacciones:
(i)
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
(ii)
retirar cualquier grupo protector;
(iii)
preparar una sal o un solvato del compuesto así formado.
La reacción entre un compuesto de fórmula (II) y un compuesto de (III) puede llevarse a cabo usando procedimientos convencionales para la formación de un enlace amida, tal como aquellos descritos en J March, Advanced Organic Chemistry, 4ª edición, J Wiley & Sons, 1992, p. 419-421. Típicamente, la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como diclorometano, en presencia de una diimida adecuada, tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Alternativamente un compuesto de fórmula (III) se puede convertir en el cloruro de acilo correspondiente con un agente de clorinación adecuado tal como cloruro de oxalilo, seguido por reacción con un compuesto de fórmula (II) en presencia de una base adecuada tal como piridina en un disolvente inerte tal como diclorometano.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un procedimiento alternativo para la preparación de un compuesto de fórmula (I) donde P es el heterociclilo (por ejemplo piperazinilo), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (IV):
6
en la que, P es heterociclilo y R^{3} y s son como se definen en relación a fórmula (I); y a partir de entonces, según sea necesario, llevar a cabo una o más de las siguientes reacciones:
(i)
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
(ii)
retirar cualquier grupo protector;
(iii)
preparar una sal o un solvato del compuesto así formado.
La reacción entre un compuesto de fórmula (II) y un compuesto de (IV) puede llevarse a cabo usando procedimientos convencionales para la formación de un derivado de urea, por ejemplo, por tratamiento de un compuesto de fórmula (II) con un reactivo de activación adecuado, tal como fosgeno, trifosgeno, di-terc-butil-tricarbonato o fenilcloroformiato y una base adecuada, seguida por tratamiento con un compuesto de fórmula (IV). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Una base adecuada es trietilamina.
Los compuestos de fórmula (II) están comercialmente disponibles o se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula (V),
7
en la que, R^{2} y r son como se definen en relación a fórmula (I), con un agente reductor adecuado.
La reacción de un compuesto de fórmula (V) con un agente reductor se puede llevar a cabo por procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como aquellos descritos en J March, Advanced Organic Chemistry, 4ª edición, J Wiley & Sons, 1992, p. 1216-1218. Los agentes reductores adecuados incluyen (a) metal de hierro o metal de cinc en ácido clorhídrico, o (b) hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, tal como, paladio al 5% en carbón activo. La reducción usando hidrógeno se puede llevar a cabo adecuadamente en un disolvente tal como metanol o etanol.
Los compuestos de fórmula (V) están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía.
Los compuestos de fórmula (III) están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con una diversidad de los procedimientos conocidos de acuerdo con la naturaleza del resto. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (III) o sus ésteres correspondientes, donde P es fenilo o heteroarilo se pueden preparar de acuerdo con procedimientos descritos en J. Hassan y col., Chem. Rev., 2002, 102, 1359. La hidrólisis de los compuestos de éster correspondientes a compuestos de fórmula (III) se pueden llevar a cabo de acuerdo con procedimientos revelados en J. March, Advanced Organic Chemistry, 4ª edición, J Wiley & Sons, 1992, p. 378-383. Los compuestos de fórmula (III) donde P es heteroarilo pueden prepararse también de acuerdo con, por ejemplo, procedimientos descritos en las siguientes referencias H. Vorbruggen, Avd. Het. Chem., 1990, 49, 117 y E. Graf y col., Synthesis, 1999, 7, 1216.
Las conversiones anteriormente mencionadas de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) incluyen cualquier conversión, que se pueda llevar a cabo usando procedimientos convencionales, pero en particular las conversiones citadas incluyen cualquier combinación de:
(i)
convertir un grupo R^{1} en otro grupo R^{1};
(ii)
convertir un grupo R^{2} en otro grupo R^{2}; y
(iii)
convertir un grupo R^{3} en otro grupo R^{3}.
Las conversiones (i), (ii) y (ii) mencionadas anteriormente se pueden llevar a cabo usando cualquier procedimiento apropiado en condiciones determinadas por los grupos particulares elegidos.
Las conversiones adecuadas de un grupo R^{1} en otro grupo R^{1}, como en la conversión (i) anterior, incluyen,
(a)
convertir un grupo R^{1} que representa -H, en otro R^{1} que representa alquilo, tal como metilo. Se puede llevar a cabo una conversión tal usando un procedimiento de alquilación adecuado, por ejemplo, tratando un compuesto de fórmula (I) en el que R^{1} es -H con un agente, R^{1}-Z, donde R^{1} es un alquilo y Z es una halo, tal como bromo, cloro o iodo, u -OSO_{2}CF_{3}.
Se apreciará por los expertos en la técnica que puede ser necesario proteger ciertas sustancias reactivas durante algunos de los procedimientos anteriores. Se pueden usar técnicas de protección y desprotección estándar, tales como aquellas descritas en Greene T.W. "Protective groups in organic síntesis", Nueva York, Wiley (1981). Por ejemplo, las aminas primarias pueden estar protegidas como derivados de ftalimida, bencilo, bencilcarbonilo o tritilo. Los grupos de ácidos carboxílicos pueden protegerse como ésteres. Los grupos aldehído o cetona pueden protegerse como acetales, cetales, tioacetales o tiocetales. La desprotección de tales grupos se logra usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar convencionalmente por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen actividad antagonista de receptor de vainilloides (VR^{1}) y se cree que son de uso potencial para el tratamiento o prevención de ciertos trastornos, o para el tratamiento del dolor asociado con ellos, tal como: dolor, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor artrítico postreumatoide, dolor osteoartrítico, dolor de espalda, dolor visceral, dolor canceroso, algesia, neuralgia, dolor dental, dolor de cabeza, migraña, neuropatías, síndrome del túnel carpiano, neuropatía diabética, neuropatía asociada con el VIH, neuralgia postherpética, fibromialgia, neuritis, ciática, daño nervioso, isquemia, neurodegeneración, infarto, dolor post-apopléjico, esclerosis múltiple, enfermedades respiratorias, asma, tos, COPD, broncoconstricción, trastornos inflamatorios, esofagitis, acidez de estómago, metaplasia de Barret, disfagia, trastorno de reflujo gastroesofágico (GERD), úlceras estomacales y duodenales, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis, enfermedad de Cronh, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, dolor menstrual, cólico renal, incontinencia urinaria, cistitis, quemaduras, picor, soriasis, pruritis, émesis (en adelante referidos como los "Trastornos de la Invención").
De acuerdo con ello, la invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como una sustancia terapéuticamente activa, en particular, en el tratamiento y/o prevención de los Trastornos de la Invención.
En particular, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento o prevención del dolor.
La invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos en los que el antagonismo del receptor de vainilloides (VR1) es beneficioso, particularmente los Trastornos de la Invención.
Con el fin de usar los compuestos de la invención en terapia, se formularán normalmente en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Así, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una composición farmacéutica de la invención, que se puede preparar por mezcla, adecuadamente a temperatura ambiente y a presión atmosférica, se adapta usualmente para administración oral, parenteral, rectal o para administración intravesical a la vejiga y, como tal, puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones inyectables o infundibles, suspensiones o supositorios. Se prefieren generalmente las composiciones administrables oralmente.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosificación unitaria, y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes de unión, cargas, lubricantes de formación de comprimidos, disgregantes y agentes humectantes aceptables. Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones de líquidos orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensión acuosa o aceitosa, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), conservantes, y, si se desea, aromatizantes o colorantes convencionales.
Para administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitarias fluidas utilizando un compuesto de la invención o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración usadas, puede bien suspenderse o bien disolverse en el vehículo. En preparar soluciones, el compuesto se puede disolver para inyección y esterilizar por filtro antes de cargar en un vial o ampolla adecuado y sellar. Ventajosamente, los coadyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes se disuelven en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición se puede congelar después de cargar en el vial y el agua se puede eliminar a vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, salvo porque el compuesto se suspende en el vehículo en vez de disolverse, y la esterilización no se puede llevar a cabo por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspensión en un vehículo estéril. Ventajosamente, está incluido en la composición un agente tensioactivo o humectante para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
La composición puede contener del 0,1% al 99% en peso, preferentemente del 10 al 60% en peso, del material activo, dependiendo del procedimiento de administración.
La dosis del compuesto usada en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados variará en la forma usual con la gravedad de los trastornos, el peso del enfermo, y otros factores similares. Para administración sistémica, los niveles de dosificación de 0,01 mg a 100 mg por kilogramo de peso corporal son útiles en el tratamiento de dolor. Sin embargo, como una guía general las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente 0,05 a 20, 20 a 250, o 0,1 a 500,0 mg, por ejemplo 0,2 a 5 y 0,1 a 250 mg; y tales dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día, tal que la dosificación diaria total esté en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 1000 mg; y tal terapia puede prolongarse durante un número de semanas o meses.
No se indica ningún efecto toxicológico inaceptable con compuestos de la invención cuando se administran de acuerdo con la invención.
Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitadas a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta memoria descriptiva se incorporan en el presente documento por referencia como si cada publicación individual estuviera específica e individualmente indicada para incorporarse mediante referencia en el presente documento tal como queda plenamente establecido.
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Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la invención.
Abreviaturas
^{t}BuOH = terc-butanol.
DCM = diclorometano.
DMF = N,N-dimetilformamida.
EtOAc = acetato de etilo.
MeOH = metanol.
MgSO_{4} = sulfato de magnesio.
HCl = ácido clorhídrico.
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Descripción 1(D1)
Clorhidrato de 3-dimetilamino-4'-fluoropropiofenona
A una solución de 4-fluoroacetofenona (5 g, 36,2 mmol) en propan-2-ol (90 ml) se añadió paraformaldehído (4,35 g, 0,145 mol), clorhidrato de dimetilamina (54,2 mmol) y HCl concentrado (0,8 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y en enfriamiento se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se trató con acetona dando un precipitado blanco que se recogió por filtración y se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (7,9 g). EM (ES):MH^{+} 196.
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Descripción 2(D2)
6-(4-fluorofenil)-2-metil-nicotinato de etilo
Se calentó una solución de clorhidrato de 3-dimetilamino-4'-fluoropropiofenona (D1) (2,4 g, 9,3 mmol) y 3-aminooctoronato de etilo (1,74 ml, 13,8 mmol) en etanol absoluto (30 ml) a reflujo durante 18 horas. En enfriamiento, el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite naranja que se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc al 0-5%/gradiente de éter pet. 40-60 dio el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1,3 g). EM (ES): MH^{+} 260.
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Descripción 3(D3)
Ácido 6-(4-fluorofenil)-nicotínico
Se trató una solución de 6-(4-fluorofenil)-2-metil-nicotinato de etilo (D2) (0,63 g, 2,4 mmol) en MeOH (12 ml) con hidróxido de sodio 2M (6 ml) durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua y el metanol se eliminó a vacío. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc después con ^{t}BuOH al 20%/EtOAc y los productos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} después se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,40 g). EM(ES): MH^{+} 232, M-H^{+} 230.
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Descripción 4(D4)
Ácido 6-(2,4-difluorofenil)nicotínico
Se preparó el compuesto del título a partir de 2',4'-difluoroacetofenona usando los procedimientos resumidos para ácido 6-(4-fluorofenil)nicotínico (D1-D3).
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Descripción 5(D5)
Ácido 6-(3,4-difluorofenil)nicotínico
Se preparó el compuesto del título a partir de 3',4'-difluoroacetofenona usando los procedimientos resumidos para ácido 6-(4-fluorofenil)nicotínico (D1-D3).
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Descripción 6(D6)
Ácido 6-(2,3-difluorofenil)nicotínico
Se preparó el compuesto del título a partir de 2',3'-difluoroacetofenona usando los procedimientos resumidos para ácido 6-(4-fluorofenil)nicotínico (D1-D3).
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Descripción 7(D7)
Ácido 2-fenil-5-pirimidincarboxílico
Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento similar a aquel detallado por P. Zhichkin, D.J. Fairfax & S.A. Eusenbeis, Synthesis 2002, 6, 720.
\newpage
Descripción 8(D8)
Ácido 4-metil-2-fenil-5-pirimidincarboxílico
Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento similar a aquel detallado por P. Schenone, L. Sansebastiano & L. Mosti, J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 295.
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Descripción 9(D9)
Ácido 2-(4-fluorofenil)-4-metil-5-pirimidincarboxílico
Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento similar a aquel detallado por P. Schenona, L. Sansebastiano & L. Mosti, J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 295 para la síntesis de D8.
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Descripción 10(D10)
Ácido 4-(6-metil-2-piridinil)benzoico
Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento detallado por H.K. Rami, M. Thompson, G.J. Macdonald, S.M. Westaway & D.J. Mitchell, Solicitud de Patente Internacional, Número de Publicación WO 03/068749.
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Descripción 11(D11)
5-aminobenzotiazol
Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento detallado por T.L. Cupps y col., Solicitud de Patente Internacional, Número de Publicación WO 98/23612.
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Descripción 12(D12)
6-amino-1-metil-1H-benzimidazol
Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento señalado en Y.T. Jeon y col., Solicitud de Patente Internacional, Número de Publicación WO 96/04270.
Los siguientes compuestos están comercialmente disponibles:
Diclorhidrato de 5-amino-2-metilbenzotiazol
5-amino-2-metilbenzotiazol
6-amino-(1H)-bencimidazol
6-aminoindazol
5-aminobenzotriazol
Ácido 4-(4-clorofenil)-ciclohexano-1-carboxílico
4-(2-fluorofenil)piperazina
4-(2,4-difluorofenil)piperazina
5-amino-1-metilindazol.
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Ejemplo 1
6-(4-fluorofenil)-metil-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)nicotinamida
Se agitaron diclorhidrato de 5-amino-2-metilbenzotiazol (98 mg, 0,41 mmol), ácido 6-(4-fluorofenil)-2-metilnicotínico (D3) (96 mg, 0,42 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (119 mg, 0,62 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (25 mg, 0,21 mmol) en DCM (2 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de MeOH al 0-10%/DCM dando el compuesto del título como un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta (ppm): 8,42 (d, 1H), 8,21 (dd, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,34 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). EM(ES): MH^{+} 378, M-H^{+} 376.
Los compuestos mostrados en la Tabla 1 se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1.
TABLA 1
8 
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Ejemplo 11
N-(1H-bencimidazol-6-il)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-nicotinamida
Se agitaron 6-amino-1H-bencimidazol (27 mg, 0,20 mmol), ácido 6-(4-fluorofenil)-nicotínico (D3) (46 mg, 0,20 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etil-carbodiimida (46 mg, 0,24 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (12 mg, 0,10 mmol) en DCM (1,6 m) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de MeOH del 0-5%/DCM dando el compuesto del título. EM(ES): MH^{+} 347, M-H^{+} 345.
Los compuestos mostrados en la Tabla 2 se prepararon usando procedimientos análogos a aquel descrito en el Ejemplo 11.
TABLA 2
9
Ejemplo 15
4-(4-clorofenil)-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)ciclohexano-1-carboxamida
Se trató una suspensión de ácido 4-(4-clorofenil)-ciclohexano-1-carboxílico (100 mg, 0,42 mmol) en DCM (10 ml) con DMF catalítico y cloruro de oxalilo (110 \mul, 1,26 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 1 hora y a 45ºC durante 2 horas. El disolvente y el cloruro de oxalilo en exceso se retiraron a vacío y el residuo se resuspendió en DCM (5 ml). A esto se añadió piridina (35 \mul, 0,42 mmol) y 5-amino-2-metilbenzotiazol (63 mg, 0,38 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió MeOH (1 ml) y la mezcla se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera después se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando el compuesto del título como un sólido blanquecino (148 mg). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta (ppm): 8,37 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,49-2,63 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,53 (m, 2H). EM(ES): MH^{+} 385/387, M-H^{+} 383/385.
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Ejemplo 16
4-(2-fluorofenil)-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)-1-piperazina-carboxamida
Se añadió trifosgeno (60 mg, 0,2 mmol) a una solución agitada de 5-amino-2-metilbenzotiazol (100 mg, 0,61 mmol) y trietilamina (170 \mul, 1,22 mmol) en DCM (5 ml) a 0ºC en una atmósfera de argón. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió 4-(fluorofenil)piperazina (10 mg, 0,61 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-100%/éter de petróleo dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (69 mg). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,82 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 6,92-7,10 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,81 (s, 3H). EM(ES): MH^{+} 371, M-H^{+} 369.
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Ejemplo 17
4-(2,4-difluorofenil)-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)-1-piperazina-carboxamida
Usando el procedimiento resumido en el Ejemplo 16, el compuesto del título se preparó a partir de 5-amino-2-metilbenzotiazol (100 mg, 0,61 mmol) y 4-(2,4-difluorofenil)piperazina (121 mg, 0,61 mmol) como un sólido amarillo pálido (95 mg). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,82 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 6,76-6,94 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,80 (s, 3H).
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Ejemplo 18
6-(4-fluorofenil)-2-metil-N-(1-metilindazol-5-il)-nicotinamida
Usando el procedimiento resumido en el Ejemplo 15, el compuesto del título se preparó a partir de ácido 6-(4-fluorofenil)nicotínico (D3) (100 mg, 0,43 mmol) y 5-amino-1-metilindazol (58 mg, 0,39 mmol) como un sólido blanco (21 mg). EM (ES): MH^{+} 361, (M-H)^{-} 359.
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Datos Farmacológicos (a) Ensayo in vitro
Como se referencia anteriormente, los compuestos de la invención son antagonistas de receptor de vainilloides (VR1) y así tienen propiedades farmacológicas útiles. La actividad antagonista del receptor de vainilloides (VR1) se puede confirmar y demostrar para cualquier compuesto particular por el uso de procedimientos convencionales, por ejemplo aquellos revelados en textos de referencia estándar tales como D. Le Bars, M. Gozarin y S. W. Cadden, Pharmacological Reviews, 2001, 53(4), 597-652] u otros textos tales mencionados en el presente documento.
La criba usada para los compuestos de la presente invención se basó en un ensayo de calcio basado en FLIPR, similar a aquel descrito por Smart y col. (British Journal of Pharmacology, 2000, 129, 227-230).
Se sembraron células 132N1de astrocitoma transfectadas, que expresan establemente VR1 humano, en placas de FLIPR a 25.000 células/pocillo (placa de 96 pocillos) y se cultivaron durante toda una noche.
Las células se cargaron subsiguientemente en medio que contiene Fluo-3 AM 4 \muM (Molecular Probes) durante 2 horas, a temperatura ambiente, en la oscuridad. Las placas se han lavado 4 veces con Tyrode conteniendo calcio a 1,5 mM, sin probenecid.
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Las células se preincubaron con compuesto o tampón de control a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió después capsaicina (Sigma) a las células. Los compuestos que tienen actividad antagonista contra el VR1 humano se identificaron detectando diferencias en fluorescencia cuando se midieron después de adición de capsaicina, comparando con controles de tampón sin ningún compuesto. Así, por ejemplo, en el control de tampón la adición de capsaicina da como resultado un incremento en concentración de calcio intracelular que da como resultado fluorescencia. Un compuesto que tiene actividad antagonista bloquea la unión de capsaicina al receptor, no hay ninguna señalización y por lo tanto no hay ningún incremento en niveles de calcio intracelular y consecuentemente hay menor fluorescencia. Los valores de pKb se generaron a partir de los valores de CI_{50} usando la ecuación de Cheng-Prusoff.
Todos los ejemplos cuando se pusieron a prueba por la metodología anterior dieron un pKb > 7,0.
(b) Hiperalgesia inducida por FCA en el conejillo de Indias
Se inyectaron 100 \mul de FCA a 1 mg/ml intraplantarmente en la pata izquierda de 4 grupos de 8 conejillos de Indias Dunkin Hartley machos (lote: 6282434, peso promedio 340 g). 24 horas más tarde los compuestos se administraron oralmente a 0 (vehículo), 3, 10, 30 mg/kg con vehículo como metilcelulosa al 1% y administrando volumen que era 2 ml/kg y administrando directamente dentro del estómago. La metilcelulosa se añadió gradualmente al compuesto en el sistema de mano y mortero y se molieron conjuntamente.
Las lecturas de salida de comportamiento de hiperalgesia mecánica se obtuvieron antes de administración de FCA (lecturas anteriores al tratamiento), después de FCA pero antes de la administración de fármaco (lecturas predosis) y lecturas 1 hora después de la administración de fármaco. La lectura de salida usada fue presión en la pata (Randall-Sellito) y el punto final fue la retirada de la pata. El equipamiento de presión en la pata tuvo además un disco de plata situado en el punto para incrementar las marcas por un factor de 2.
Los ejemplos 1, 2, 3, 4, 5 y 16 se pusieron a prueba en este modelo y mostraron ser activos.

Claims (22)

1. Un compuesto de fórmula (I),
10
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que,
P es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piperazinilo o ciclohexilo;
W, X e Y forman un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno de 5 miembros en el que W, X e Y se pueden seleccionar de CR^{1a}, NR^{1b}, N, S y O;
R^{1a} y R^{1b} son independientemente -H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, ariloxialquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{x}OR^{4} o -(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5};
R^{2} es -H, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o halo;
R^{2a} es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo o CF_{3};
R^{2b} es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo o CF_{3};
R^{3} es -H, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, o arilo en los que dicho grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{2a}; heteroarilo donde dicho grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{2b}; arilalquilo C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-6}-alcoxi C_{1-6}, -CN, -NO_{2}, -OH, -OCF_{3}, -CF_{3}, -NR^{4}R^{5}, -S(O)_{m}R^{6}, -S(O)_{2}NR^{4}R^{5}, -OS(O)_{2}R^{6}, -OS(O)_{2}CF_{3}, -O(CH_{2})_{x}
NR^{4}R^{5}, -O(CH_{2})_{x}OR^{4}-C(O)CF_{3}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-6}, -C(O)-arilalquilo C_{1-6}, -C(O)Ar, -C(O)(CH_{2})_{x}OR^{6}, -C(O)(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5}, -C(O)alcoxi C_{1-6}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}C(O)-alcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})_{x}OC(O)R^{6},
-(CH_{2})_{x}OR^{6}, -(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}C(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}N(R^{4})C(O)R^{6}, -(CH_{2})_{x}S(O)_{2}NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}N(R^{4})S(O)_{2}R^{6}, -ZAr, -(CH_{2})_{x}S(O)_{2}R^{6}, -(OCH_{2})_{x}S(O)_{2}R^{6}, -O(CH_{2})_{x}S(O)_{2}R^{6}, -N(R^{4})S(O)_{2}R^{6}, -N(R^{4})C(O)R^{6} o -(CH_{2})_{x}C(O)alquilo C_{1-6}; en los que, cuando uno de R^{3} es fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo o heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} pueden ser el mismo o diferentes y representan -H o alquilo C_{1-6} o R^{4} y R^{5} conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico;
R^{6} es -H, alquilo C_{1-6} o arilo;
R^{7} es -H, alquilo C_{1-6} o arilo;
Ar es arilo o heteroarilo;
m es 0, 1 ó 2;
r es 0, 1, 2 para 3;
s es 0, 1, 3, 4, 5 ó 6;
x es 0, 1, 3, 4, 5 ó 6; y
Z es un enlace, O, S, NR^{7} o CH_{2};
en la que el término "arilo" como un grupo o como parte de un grupo se refiere a un radical aromático carbocíclico monocíclico de 5-6 miembros o a un radical aromático carbocíclico bicíclico condensado de 8-10 miembros, el término "heteroarilo" como un grupo o como parte de un grupo se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5-7 miembros estable o a un anillo aromático heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros estable que consta de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; y los términos "heterociclilo" y "heterocíclico" como un grupo o parte de un grupo se refiere a anillos individuales y condensados no aromáticos heterocíclicos estables que contienen uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que el anillo heteroaromático que contiene nitrógeno de 5 miembros formado a partir de W, X e Y y el anillo fenilo al que se condensa forman un benzotiazol, benzotriazol, bencimidazol, indazol, bencisoxazol o benzoxazol.
3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R^{1a} y R^{1b} se seleccionan de -H ó alquilo C_{1-6}.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R^{2} es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o halo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que r es 0.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que s es 1 ó 2.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula (IA):
11
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que,
P es fenilo o piridilo;
R^{1} representa -H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, -(CH_{2})_{x}
OR^{4} o -(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5};
R^{2} representa -H, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o halo;
R^{3} representa -H, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, arilo en los que dicho grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo; arilalquilo C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-6}-alcoxi C_{1-6}, -CN, -NO_{2}, -OH, -OCF_{3}, -CF_{3}, -NR^{4}R^{5}, -S(O)_{m}R^{6}, -S(O)_{2}NR^{4}R^{5}, -OS(O)_{2}R^{6}, -OS(O)_{2}
CF_{3}, -O(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5}, -O(CH_{2})_{x}OR^{4},-C(O)CF_{3}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-6}, -C(O)-arilalquilo C_{1-6},
-C(O)Ar, -C(O)(CH_{2})_{x}OR^{6}, -C(O)(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5}, -C(O)alcoxi C_{1-6}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}C(O)-alcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})_{x}
OC(O)R^{6}, -(CH_{2})_{x}OR^{6}, -(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{xC}(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}N(R^{4})C(O)R^{6}, -(CH_{2})_{x}S(O)_{2}NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}N(R^{4})S(O)_{2}R^{6}, -ZAr, -(CH_{2})_{x}S(O)_{2}R^{6}, -(OCH_{2})_{x}S(O)_{2}R^{6}, -N(R^{4})S(O)_{2}R^{6}, -N(R^{4})C(O)R^{6}, o -(CH_{2})_{x}C(O)alquilo C_{1-6}; en los que uno de R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo o heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} pueden ser el mismo o diferentes y representan -H o alquilo o R^{4} y R^{5} conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico;
R^{6} representa -H, alquilo C_{1-6} o arilo;
R^{7} representa -H o metilo;
Ar representa arilo o heteroarilo;
x representa un número entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
m es 0, 1 ó 2;
W, X e Y forman un anillo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno de 5 miembros;
Z representa un enlace, O, S, NR^{7} o CH_{2}; y
s representa 1 ó 2.
8. Un compuesto según la reivindicación 7 en el que el anillo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno de 5 miembros formado por W, X e Y (tomados conjuntamente con el anillo fenilo) está seleccionado de benzotriazol, bencimidazol o indazol.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8 en el que R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 en el que R^{2} representa hidrógeno.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 en el que R^{3} representa hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, arilo en el que dicho grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo; o -C(CH_{2})_{x}OR_{4}.
12. Un compuesto según la reivindicación 8 que se define por uno cualquiera de los Ejemplos 11-14, a saber compuestos
N-(1H-bencimidazol-6-il)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-nicotinamida
6-(4-fluorofenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-bencimidazol-6-il)-nicotinamida
N-indazol-6-il-6-(4-fluorofenil)-2-metil-nicotinamida y
N-benzotriazol-5-il-6-(4-fluorofenil)-2-metil-nicotinamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto según la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula (IB):
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12 
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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que,
P es fenilo o piridilo;
R^{1} es -H o alquilo C_{1-6};
R^{2} es halo;
R^{3} es halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, arilo en el que dicho grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo; aralquilo, aralcoxi, cicloalquil C_{3-6}-alquilo, cicloalquil C_{3-6}-alcoxi , -CN, -NO_{2}, -OH, -OCF_{3}, -CF_{3}, -NR^{4}R^{5}, -S(O)_{m}R^{6}, -S(O)_{2}NR^{4}R^{5}, -OS(O)_{2}R^{6}, -O(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5}, -O(CH_{2})_{x}OR^{4}, -C(O)CF_{3}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-6}, -C(O)-arilalquilo, -C(O)Ar, -C(O)(CH_{2})_{x}OR^{4}, -C(O)(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5}, -C(O)alcoxi C_{1-6}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}C(O)-alcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})_{x}OC(O)R^{4}, -(CH_{2})_{x}OR^{4}, -(CH_{2})_{x}NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}C(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}N(R^{4})C(O)R^{4}, -(CH_{2})_{x}S(O)_{2}NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{x}N(R^{4})S(O)_{2}R^{6}, -ZAr, -(CH_{2})_{x}S(O)_{m}R^{6}, -O(CH_{2})_{x}S(O)_{m}
R^{6}, -N(R^{4})S(O)_{2}R^{6}, -N(R^{4})C(O)R^{4} O -(CH_{2})_{X}C(O)alquilo C_{1-6}; en la que uno de R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo o heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} pueden ser el mismo o diferentes y representan -H, alquilo C_{1-6} o arilo o R^{4} y R^{5} conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico;
R^{6} es -H, alquilo C_{1-6} o arilo;
R^{7} es -H, alquilo C_{1-6} o arilo;
Ar es arilo o heteroarilo;
x es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
Z es un enlace, O, S, NR^{7} o CH_{2};
m es 0, 1 ó 2;
r es 0, 1 ó 2; y
s es 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto según la reivindicación 13 en el que r representa 0.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14 en la que R^{3} representa halo, alquilo C_{1-6} o arilo en el que dicho grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo.
16. Un compuesto según la reivindicación 13 que está definido por uno cualquiera de los Ejemplos 1-4, a saber compuestos
6-(4-fluorofenil)-metil-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)nicotinamida,
6-(2,4-difluorofenil)-2-metil-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)-nicotinamida,
6-(3,4-difluorofenil)-2-metil-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)-nicotinamida y
N-benzotiazol-5-il-6-(4-fluorofenil)-2-metilnicotinamida
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 definido en uno cualquiera de los Ejemplos 5-10 y 15-18, a saber compuestos
6-(2,3-difluorofenil)-2-metil-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)-nicotinamida,
N-(2-metilbenzotiazol-5-il)-2-fenilpirimidina-5-carboxamida,
4-metil-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)-2-fenilpirimidina-5-carboxamida,
2-(4-fluorofenil)-4-metil-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)pirimidina-5-carboxamida,
N-(2-metilbenzotiazol-5-il)-4-(6-metilpiridin-2-il)-benzamida,
N-(2-metilbenzotiazol-5-il)-4-(1H-pirazol-1-il)-benzamida,
4-(4-clorofenil)-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)ciclohexano-1-carboxamida,
4-(2-fluorofenil)-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)-1-piperazina-carboxamida,
4-(2,4-difluorofenil)-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)-1-piperazina-carboxamida y
6-(4-fluorofenil)-2-metil-N-(1-metilindazol-5-il)-nicotinamida
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como una sustancia terapéutica activa.
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos en los que el antagonismo del receptor de vainilloides (VR1) es beneficioso.
21. El uso de un compuesto según la reivindicación 20 en el que el trastorno se selecciona de dolor, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor artrítico postreumatoide, dolor osteoartrítico, dolor de espalda, dolor visceral, dolor de cáncer, algesia, neuralgia, dolor dental, dolor de cabeza, migraña, neuropatías, síndrome del túnel carpiano, neuropatía diabética, neuropatía asociada con el VIH, neuralgia postherpética, fibromialgia, neuritis, ciática, daño nervioso, isquemia, neurodegeneración, apoplejía, dolor post-apopléjico, esclerosis múltiple, enfermedades respiratorias, asma, tos, COPD, broncoconstricción, trastornos inflamatorios, esofagitis, acidez de estómago, metaplasia de Barret, disfagia, trastorno de reflujo gastroesofágico (GERD), úlceras estomacales y duodenales, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, colitis de la enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Cronh, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, dolor menstrual, cólico renal, incontinencia urinaria, cistitis, quemaduras, picor, soriasis, pruritis y émesis.
22. Un procedimiento para la producción de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, procedimiento que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II),
13
en la que W, X, Y, R^{2} y r son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (III),
14
en la que, P, R^{3} y s son como se definen en la reivindicación 1;
(b) convertir un compuesto de fórmula (III) en el correspondiente cloruro acílico con un agente de clorinación adecuado, seguido por reacción con un compuesto de fórmula (II) en presencia de una base adecuada en un disolvente inerte;
(c) donde P es heterociclilo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (IV)):
15
en la que, P es heterociclilo y R^{3} y s son como se definen en la reivindicación 1; y después, según sea necesario, llevar a cabo una o más de las siguiente reacciones:
(i)
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
(ii)
retirar cualquier grupo protector; o
(iii)
preparar una sal o un solvato del compuesto así formado.
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