KR20080071562A - ２-아미노벤즈아미드 유도체 - Google Patents

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다카히로 구라모치
료지 히라바야시
요헤이 고가네마루
료스케 무나카타
고이치 요네자와
데쓰오 기소
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은, 캡사이신 수용체 VR1 활성화 억제 작용에 기초한, 침해수용성 동통, 신경인성 동통, 암성 동통, 두통, 방광 기능 장애 등의, 신규하면서 우수한 치료 또는 예방약을 제공하는 것이다. 아미드기의 질소 원자 상에 단환이 축합된 벤젠환을 가지며, 해당 아미드기의 인접 위치에 저급 알킬아미노 또는 환기(環基)로 치환된 아미노기를 가지는 것을 특징으로 하는 벤즈아미드 유도체가, 강력한 VR1 활성화 억제 작용과, 상기 작용에 기초한 우수한 약리 작용을 가진다는 것을 알아내었으며, 침해수용성 동통, 신경인성 동통, 암성 동통, 두통, 방광 기능 장애 등, VR1이 관여하는 질환의 양호한 치료 또는 예방약이 될 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
캡사이신 수용체, 활성화 억제, 동통, 침해수용성, 신경인성, 암성, 두통, 방광 기능 장애

Description

２-아미노벤즈아미드 유도체 {２-AMINOBENZAMIDE DERIVATIVE}
본 발명은, 의약, 특히 캡사이신 수용체 VR1(Vanilloid Receptor 1)의 활성화 억제제로서 유용한, 신규한 2-아미노벤즈아미드 유도체 또는 그의 염, 및 그의 의약에 관한 것이다.
VR1은 1차 구심성 감각 신경(주로 C섬유)에 존재하는 수용체이며, 각종 병태시의 통증에 관여하고 있다. 상기 수용체는 고추의 주성분인 캡사이신에 의해 활성화되며, 통증을 야기한다. VR1 결손 마우스에서는 캡사이신에 의한 통증 반응이 소실되어 있을 뿐만 아니라, 염증시의 통각 과민이 감소한다는 것에 대해 알려진 바 있다[Nature 405:183-187(2000)].
캡사이신은, 전술한 바와 같이, VR1을 활성화함으로써 통증을 야기하지만, 지속적인 활성화에 의해 구심성 신경을 탈감작하고, 이후의 활성화를 억제함으로써, 역으로 진통 작용을 나타낸다고 알려져 있다[Pharmacol. Rev. 51:159-211(1999); Drugs Aging 18:561-573(2001)]. 실제로, 대상포진후 신경통이나 당뇨병성 신경장애통과 같은 신경인성 동통이나, 염증성 동통으로 분류되는 류머티즘성 관절통과 같은 침해수용성 동통 치료에 캡사이신 크림이 이용되고 있다. 한편, VR1 작동약 뿐만 아니라 VR1 길항약도 역시, VR1 수용체의 활성화를 억제함으로써 진통 작용을 나타낸다고 알려져 있다. 예를 들면, 예부터 알려진 VR1 길항약 캅사제핀(capsazepine)은 동물 모델에 있어서 신경인성 동통이나 염증성 동통에 유효성을 나타낸다고 보고된 바 있다[J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:56-62(2003)].
VR1 수용체의 작동약 또는 길항약이 유효성을 나타내는 것으로 생각되는 질환을 예시하면, 대상포진후 신경통[Clin. Ter. 15:510-526(1993)]이나 당뇨병성 신경장애[Arch. Intern. Med. 151:2225-2229(1991)] 등의 신경인성 동통, 관절통[Clin. Ther. 13:383-395(1991)], 수술후 통증[J. Pharmacol. Exp. Ther. 314: 410-421(2005)], 배부통(背部痛)[Pain 106: 59-64(2003)] 등의 침해수용성 동통, 편두통[Cephalalgia 20: 597-602(2000)]이나 군발두통[Clin. J. Pain 5:49-53(1989)] 등의 두통, 또는 암성 동통[J. Neurosci. 25: 3126-3131(2005)], 섬유근통증[Semin. Arthritis Rheum. 3:41-47(1994)]을 들 수 있다. VR1 수용체의 활성화 억제제는 상기 질환의 치료에 유용하다.
또한, 척수 손상 환자 등에 있어서, 캡사이신이나 그의 유연 물질인 레지니페라톡신(RTX)을 방광 내에 주입함으로써 방광 기능 장애를 경감시키는 것이 알려져 있다[J. Urol. 162:3-11(1999)]. 이는, 진통 작용과 동일하게 구심성 신경의 탈감작에 기초한 것이라고 여겨지고 있다. 따라서, VR1 수용체의 활성화 억제제는 과활동 방광, 요실금, 신경인성 방광, 야간 빈뇨 등의 방광 기능 장애 외에, 전립선 비대에 수반되는 방광 기능 이상[Drugs Aging 18: 561-573(2001)]에도 유용하다. 또한, VR1 수용체의 활성화를 억제하는 것에 의한, 유통성(有痛性) 방광증[J. Urol. 176: 797-801(2006)], 간질성 방광염[Can. J. Urol. 6: 737-744(1999)], 비 세균성 만성 전립선염[Eur.Urol. 48: 162-167 (2005)]의 치료 효과가 시사되어 있다.
최근 들어, VR1 활성화 억제 작용을 가지는 화합물에 대한 연구가 진척되고 있다. 예를 들면, 하기 일반식으로 표시되는 유도체가 VR1 조절제로서 동통 등의 치료에 유용하다고 보고되어 있다(특허문헌 1: 국제공개 제2004/108133호 팜플렛):
Figure 112008033996035-PCT00001
(식 (II)에서, Z는 C=O 또는 N을 나타내고, V 및 U는 독립적으로 O, S, C=O, -CH2-, -NR2- [여기서, R2는 H, C1-4 알킬 등]로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타내고, W는 C 또는 N을 나타내고, J는 수소 등을 나타내고, L은 -NH-C(O)-(CH2)q-, -C(O)-NH-(CH2)q- 등[여기서, q는 0∼2임]을 나타내고, A환은 C3-7 사이클로알킬, 페닐 등을 나타내고, R1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -할로(halo), -CF3, -O-CF3, -NH2, -NH(C1-4 알킬) 등을 나타내며, n은 0∼5를 나타냄. 상세한 것은 해당 공보 참조).
또한, 하기 일반식 (III)으로 표시되는 카르복사미드 유도체가 VR1 조절제로서 동통 등의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 2: 국제공개 제2004/072069호 팜플렛):
Figure 112008033996035-PCT00002
(식 (III)에서, P는 아릴 또는 헤테로아릴 등이며, W, X 및 Y는 5원(員) 함질소 헤테로 방향환을 형성하고[여기서, W, X 및 Y는 CR1a, NR1b, N, S 및 O로부터 선택됨], CR1a 및 NR1b는 독립적으로, -H, 알킬 등이고, R2는 -H, 알킬 등이고, R3는 -H, 할로, -NR4R5 등[R4 및 R5는 서로 동일 또는 상이하며, -H 또는 알킬을 나타내거나, 또는 R4 및 R5는 그들에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로환을 형성할 수 있음]이며, r은 0, 1, 2 또는 3이고, s는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임. 상세한 것은 해당 공보 참조).
또한, 하기 일반식 (IV)로 표시되는 유도체가 VR1 수용체의 리간드로서 동통 등의 치료에 유용하다고 보고되어 있다(특허문헌 3: 국제공개 제2005/072681호 팜플렛, 및 특허문헌 4: 미국 특허출원 공개 제2005/0165028호 명세서):
Figure 112008033996035-PCT00003
(식 (IV)에서, J는 =O 등이고, X는 서로 독립적으로, N 또는 C이고, R1은 C2-6 알킬, 치환되어 있을 수 있는 C1-6 알킬 등이고, R2는 포화, 부분적으로 포화, 또 는 불포화된 9∼10원(員)의 2환식 환이며, 0개, 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자와, O 및 S로부터 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함하고[2환식 환 내의 O원자와 S원자의 합계 개수는 2을 초과하지 않음], 그 2환식 환에는 적어도 1개의 N, O 또는 S원자를 포함하고(이하 생략), R3는 Re, C1-4 할로알킬, 할로, (도중 생략), -NRaRa, -NRaC2-6 알킬NRaRa 등[Ra는, 서로 독립적으로, H 또는 Rb를 나타내고, Rb는 서로 독립적으로, 페닐, 벤질 등을 나타냄]이다. 상세한 것은 해당 공보 참조).
전술한 특허문헌 1 내지 특허문헌 4에는 아릴아미드 구조를 가지는 화합물에 대해 기재되어 있지만, 아릴의 아미드기의 인접 위치에 모노알킬아미노기를 가지는 화합물에 대한 구체적인 기재는 없다.
그 밖에, 하기 일반식 (V)로 표시되는 퀴놀린 유도체가 VR1 수용체의 조절제로서 동통 등의 치료에 유용하다고 보고되어 있다(특허문헌 5: 국제공개 제2004/069792호 팜플렛):
Figure 112008033996035-PCT00004
(식 (V)에서, R1은 수소, 하이드록시, 할로겐 등을 나타내고, m은 0, 1 또는 2를 나타내고, R2는 수소 또는 C1-8 알카닐을 나타내고, L은 직접 결합 등을 나타내고, R3는 피롤릴, 피리딜, 페닐 등을 나타내고, R4는 C1-12 알카닐, -N(R5)(R6)[여기서, R5는 수소 등을 나타내고, R6는 C4-16 알킬, 알카닐카르보닐 또는 피롤릴, 피리딜, 푸릴(furyl), 티에닐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 C1-3 알킬, 또는 아릴카르보닐 등을 나타냄] 등을 나타내고, n은 1, 2 또는 3을 나타내며, Z는 O 또는 S를 나타냄. 상세한 것은 해당 공보 참조).
또한, 본원의 우선권의 기초가 되는 출원 이후에 공개된 국제 공개 공보에는, VR1 수용체 조절 작용을 가지며, 2번 위치에 하이드록시메틸기를 가지는 것을 특징으로 하는 벤조티아졸 유도체가 공개되어 있다(특허문헌 6: 국제공개 제2006/038871호 팜플렛).
아울러, 본원 출원인 등에 의해 출원 공개되어 있는 국제 공개 공보에는, VR1 수용체 조절 작용을 가지며, 4번 위치에 환 구조가 치환된 것을 특징으로 하는 벤즈아미드 유도체에 대해 기재되어 있다(특허문헌 7: 국제공개 제2004/110986호 팜플렛).
하기 일반식 (VI)으로 표시되는 아미드 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 노시셉틴 길항제에 대해 보고되어 있다(특허문헌 8: 특허 제3013989호 공보):
Figure 112008033996035-PCT00005
(식 (VI)에서, R1 및 R2는 각각 동일 또는 상이한 수소 원자, 수산기로 치환되어 있을 수 있는 저급 알킬기, 아미노기, 저급 알킬아미노기 또는 디저급 알킬아미노기이며, R3 및 R4는 각각 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기이고, 환 A는 아릴기 또는 복소환기(複素環基)이고, 환 B는 페닐기 등이고, E는 단일 결합, -NR7- 등[R7은 수소 원자 등임]이고, 환 G는 아릴, 복소환기, 사이클로알킬기 등이고, R5는 할로겐 원자, 수산기, 디저급 알킬아미노기 등이고, t는 0 또는 1∼5의 정수이고, m은 0 또는 1∼8의 정수이며, n은 0 또는 1∼4의 정수임. 상세한 것은 해당 공보 참조).
전술한 공보의 노시셉틴 길항제는 동통을 용도로 하는 것이지만, VR1 수용체에 대해서는 기재되어 있지 않고, 시사된 바도 없다. 상기 공보에는 아릴아미드 구조를 가지는 화합물이 기재되어 있지만, 아릴 상의 아미드기의 인접 위치에 모노알킬아미노기를 가지는 화합물에 대해서는 구체적인 기재가 없다.
그 외에, 아미드기의 질소 원자 상에 2환식 헤테로환을 가지는 2-아미노벤즈아미드 유도체에 대해 보고되어 있다(특허문헌 9: 국제공개 제2004/005279호 팜플렛; 특허문헌 10: 국제공개 제2004/007457호 팜플렛; 특허문헌 11: 국제공개 제2004/007458호 팜플렛; 및 특허문헌 12: 국제공개 제2001/085671호 팜플렛). 그러 나, 전술한 어느 문헌에도, VEGF 저해에 근거한 혈관 신생 저해 작용 등에 대해서는 기재되어 있지만, VR1 수용체에 관해서, 및 동통에 대한 적용에 관해서는 기재되어 있지 않다. 또한, 어느 공보에 있어서도, 2번 위치의 아미노기에 알킬렌 사슬을 통하지 않고, 직접 단환(單環)이 결합된 화합물에 대해서는 기재되어 있지 않다.
본 발명의 목적은, 캡사이신 수용체 VR1 활성화 억제 작용에 기초한, 침해수용성 동통, 신경인성 동통, 암성 동통, 두통, 방광 기능 장애 등의, 신규하면서 우수한 치료 또는 예방약을 제공하는 것이다.
본 발명자 등은, VR1 활성화 억제 작용을 가지는 화합물에 대해서 면밀히 검토한 결과, 아미드기의 질소 원자 상에 단환이 축합된 벤젠환을 가지며, 해당 아미드기의 인접 위치에 저급 알킬아미노 또는 환기(環基)로 치환된 아미노기를 가지는 것을 특징으로 하는 벤즈아미드 유도체가, 강력한 VR1 활성화 억제 작용과, 상기 작용에 기초한 우수한 약리 작용을 가진다는 것을 알아내었으며, 침해수용성 동통, 신경인성 동통, 암성 동통, 두통, 방광 기능 장애 등, VR1이 관여하는 질환의 양호한 치료 또는 예방약이 될 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 유효 성분인 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 약리 작용은, VR1 수용체의 기능을 조절하는 것에 의한 진통 작용이다. 따라서, 노시셉틴 길항제인 상기 특허문헌 8의 화합물과는 작용이 다르다. 또한, 본 발명의 유효 성분인 화합물은, 상기 특허문헌 8에 기재된 구체적 화합물과 구조적 특징이 다르다. 즉, 상기 특허문헌 8에는, 저급 알킬아미노 또는 환기로 치환된 아미노기를 인접 위치에 가지는 벤즈아미드 유도체에 대해서는 구체적으로 기재되어 있지 않으며, 환 A에 치환된 치환기의 특징도 상이하다. 아울러, 본 발명의 유효 성분인 화합물의 약리 작용은, VEGF 저해 작용을 가지는, 상기 특허문헌 9∼12에 기재된 화합물과도 상이하다.
즉, 본 발명은, 하기 일반식 (I)로 표시되는 2-아미노벤즈아미드 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 VR1 활성화 억제제에 관한 것이다:
Figure 112008033996035-PCT00006
일반식 (I)에서,
Figure 112008033996035-PCT00007
는 벤젠환 또는 피리딘환이고,
R3는 서로 동일 또는 상이하며, H, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 시아노, 니트로, 저급 알킬, -NR4R5, -저급 알킬렌-NR4R5, -저급 알킬렌-NR6-CO2-저급 알킬, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, 페닐 또는 티에닐이고,
m은 1, 2 또는 3이고,
R4 및 R5는, 서로 동일 또는 상이하며, H 또는 저급 알킬이고, 여기서, R4 및 R5가 일체화되어, 인접한 질소 원자와 함께, 저급 알킬 또는 저급 알킬렌-OH로 치환되어 있을 수 있는 단환식 함질소 포화 헤테로환을 형성할 수 있으며,
R6는 H 또는 저급 알킬이고,
Figure 112008033996035-PCT00008
는 단환식 헤테로환, 사이클로알켄 또는 벤젠환이고,
여기서, A로 표시되는 환은, -OH, -저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-NR4R5, -저급 알킬렌-CO-NR4R5, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어 있을 수 있고,
R1은, 저급 알킬, -L-사이클로알킬, -L-사이클로알케닐, -L-단환식 함산소 포화 헤테로환, -L-단환식 함질소 포화 헤테로환, -L-가교식 함질소 포화 헤테로환, -L-페닐 또는 -L-피리딜이고, 단, R1이 저급 알킬인 경우에, A환의 종류로서는, 그것이 축합하는 벤젠환과 함께 인돌린, 테트라하이드로퀴놀린 및 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사진을 형성하는 환을 의미하며,
여기서, R1의 저급 알킬은 하기 G군에 나타낸 기로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수 있고, 또한, R1의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 단환식 함산소 포화 헤테로환, 단환식 함질소 포화 헤테로환, 페닐 및 피리딜은, 하기 G군에 나타낸 기, 및 G군에 나타낸 기로 치환되어 있을 수 있는 저급 알킬로부터 선택되는, 1 내지 5개의 기로 치환되어 있을 수 있고,
G군은, -O-저급 알킬, -OH, 옥소, -S(O)p-저급 알킬, -NR4R5, -NR6-CO2-저급 알킬, -NR6-SO2-저급 알킬, -N+(저급 알킬)3, -CO2-저급 알킬, -CO-NR4R5, 할로겐, 페닐, 사이클로알킬, -O-저급 알킬렌-페닐, -NR6-사이클로알킬 및 단환식 함산소 포화 헤테로환으로 이루어진 군이고,
p는 0, 1 또는 2이고,
L은 결합 또는 저급 알킬렌이고,
R2는, 서로 동일 또는 상이하고, H, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬 또는 -OH이고,
n은 1 또는 2임. 후술하는 제조 방법에 대한 기재에 사용되는 기호는 위에서와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은, VR1 활성 억제제 작용을 가지며, 침해수용성 동통, 신경인성 동통, 암성 동통, 두통, 방광 기능 장애 등, VR1이 관여하는 질환의 치료 또는 예방약으로서 유효한, 하기 일반식 (I')로 표시되는 신규한 2-아미노벤즈아미드 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.
해당 화합물의 일부는 전술한 특허문헌 1 내지 4의 발명에 개념상 포함되는 것이 있지만, 해당 특허문헌에는 본 발명 화합물의 특징인, 아미드기의 인접 위치에 저급 알킬아미노 또는 환기로 치환된 아미노기를 가지는 벤즈아미드 유도체에 대해서는 구체적으로 기재된 바 없으며, 아미드기의 인접 위치의 치환기가 중요하다는 것에 대한 기재도 없다. 또한, 본 발명 화합물의 구조는, 아미드 질소 원자상에 단환(單環)이 축합된 벤젠환이 치환된다는 점에서, 해당 질소 원자상에 헤테로환이 직접 결합되는 상기 특허문헌 5의 화합물과는 상이하다. 본원의 우선권의 기초가 되는 출원 이후에 공개된 상기 특허문헌 6에는, 벤즈아미드의 2번 위치에 저급 알킬아미노기를 가지는 화합물이 공개되어 있지만, 상기 화합물은 아미드 질소 원자상의 축합환 구조에 있어서 본 발명의 화합물과는 상이하다. 또한, 상기 특허문헌 7의 화합물은 벤즈아미드의 4번 위치에 환구조를 가진다는 점에서 본 발명의 화합물과 구조가 상이하다.
즉, 본 발명은, 하기 일반식 (I')로 표시되는 신규한 2-아미노벤즈아미드 유도체에 관한 것이다:
Figure 112008033996035-PCT00009
일반식 (I')에서,
X 및 W는, 둘 중 하나가 N이고, 나머지 하나가 CH이거나, 또는 둘 다 CH이고,
R3a 및 R3b는 서로 동일 또는 상이하고, H, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 시아노, 니트로, 저급 알킬, -NR4R5, -저급 알킬렌-NR4R5, -저급 알킬렌-NR6-CO2-저급 알킬, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, 페닐 또는 티에닐이고,
R4 및 R5는 서로 동일 또는 상이하며, H 또는 저급 알킬이고, 여기서, R4 및 R5가 일체화되어, 인접한 질소 원자와 함께, 저급 알킬 또는 저급 알킬렌-OH로 치환되어 있을 수 있는 단환식 함질소 포화 헤테로환을 형성할 수 있으며,
R6는 H 또는 저급 알킬이고,
Figure 112008033996035-PCT00010
는 단환식 헤테로환, 사이클로알켄 또는 벤젠환이고,
여기서, A로 표시되는 환은, -OH, -저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-NR4R5, -저급 알킬렌-CO-NR4R5, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어 있을 수 있고,
R1은, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 단환식 함산소 포화 헤테로환, 단환식 함질소 포화 헤테로환, 페닐 또는 피리딜이고, 단, R1이 저급 알킬인 경우에, A환의 종류로서는, 그것이 축합하는 벤젠환과 함께 인돌린, 테트라하이드로퀴놀린 및 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사진을 형성하는 환을 의미하며,
여기서, R1의 저급 알킬은 하기 G군에 나타낸 기로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수 있고, 또한, R1의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 단환식 함산소 포화 헤테로환, 단환식 함질소 포화 헤테로환, 페닐 및 피리딜은, 하기 G군에 나타낸 기, 및 G군에 나타낸 기로 치환되어 있을 수 있는 저급 알킬로부터 선택되는, 1 내지 5개의 기로 치환되어 있을 수 있고,
G군은, -O-저급 알킬, -OH, 옥소, -S(O)p-저급 알킬, -NR4R5, -NR6-CO2-저급 알킬, -NR6-SO2-저급 알킬, -N+(저급 알킬)3, -CO2-저급 알킬, -CO-NR4R5, 할로겐, 페닐, 사이클로알킬, -O-저급 알킬렌-페닐, -NR6-사이클로알킬 및 단환식 함산소 포화 헤테로환으로 이루어진 군이고,
p는 0, 1 또는 2이고,
R2는 서로 동일 또는 상이하고, H, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬 또는 -OH이며,
n은 1 또는 2임.
또한, 본 발명은, 상기 식 (I')로 표시되는 2-아미노벤즈아미드 유도체 또는 그의 염; 및 제약학적으로 허용되는 담체로 이루어진 의약 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 의약 조성물은 VR1 활성화 억제제이며, 보다 바람직하게는, 상기 의약 조성물은 침해수용성 동통, 신경인성 동통, 암성 동통, 두통, 방광 기능 장애의 예방 또는 치료제이다.
또한, 본 발명의 다른 태양으로서는, 동통의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 상기 식 (I')로 표시되는 2-아미노벤즈아미드 유도체 또는 그의 염의 용도이며, 본 발명의 다른 태양으로서는, 2-아미노벤즈아미드 유도체 또는 그의 염의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 침해수용성 동통, 신경인성 동통, 암성 동통, 두통, 방광 기능 장애의 예방 또는 치료법이다.
(발명의 효과)
본 발명의 의약의 유효 성분인 화합물은 강력한 캡사이신 수용체 VR1의 활성화 억제 작용, 및 이러한 억제 작용에 기초한 양호한 약리 작용을 가진다는 이점이 있다. 본 발명의 의약 조성물은, VR1이 관여하는 질환의 치료 또는 예방, 특히, 침해수용성 동통, 신경인성 동통, 암성 동통, 두통, 방광 기능 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
(본 발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
이하, 본 발명에 대해서 상술한다.
본 명세서에서 「VR1 활성화 억제제」란, VR1 수용체와 결합하는 화합물로서, 내재성 리간드에 길항함으로써 VR1 활성화를 억제하는 화합물(VR1 길항제), 및 VR1 수용체의 지속적인 활성화에 의해, 해당 수용체가 존재하는 신경을 탈감작하고, 이후의 활성화를 억제하는 화합물(VR1 작동제)의 총칭이다. 「VR1 활성화 억제제」로서는 VR1 길항제가 바람직하다.
본 명세서 중 일반식의 정의에서, 용어 「저급」이란, 별도의 언급이 없는 한, 탄소수가 1∼6(이후, C1-6으로 약기함)인 직쇄 또는 분지형의 탄소 사슬을 의미한다. 따라서, 「저급 알킬」은 C1-6 알킬이며, 바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸기 등의 직쇄형 알킬, 및 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸기 등의 분지형 알킬이다. 그 중에서도, C1-4 알킬이 더욱 바람직하고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 tert-부틸기가 특히 바람직하다. 「저급 알킬렌」은 C1-6 알킬렌이며, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌기 등의 직쇄형 알킬렌, 및 프로필렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌기 등의 분지형 알킬렌이다. 더욱 바람직하기로는 C1-4 알킬렌이다.
「할로겐」은 F, Cl, Br 및 I를 나타낸다. 특히, F 및 Cl이 바람직하다. 「할로게노 저급 알킬 」이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬을 의미하고, 바람직하게는 1개 이상의 F로 치환된 C1-6 알킬이며, 더욱 바람직하게는, 트리플루오로메틸기이다.
「사이클로알킬」은, C3-10의 포화 탄화수소환기이며, 가교를 가지고 있을 수도 있다. 상기 사이클로알킬로서는 C3-8 사이클로알킬이 바람직하며, 더욱 바람직하게는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 아다만틸기, 특히 바람직하게는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸기이다.
「사이클로알케닐」은, 상기 「사이클로알킬」환의 일부에 이중 결합을 가지는 환기이며, 상기 사이클로알케닐로서는 C3-8 사이클로알케닐이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐기이다.
「단환식 함질소 포화 헤테로환 」으로서는, 1개의 N원자를 포함하고, N, S및 O로 이루어진 헤테로 원자를 1개 더 포함하고 있을 수 있는 5∼8원의 포화 또는 일부 불포화 단환 헤테로환기를 나타낸다. 바람직하게는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아조카닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피리디닐기이다. 특히 바람직하기로는, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐기이다.
「가교식 함질소 헤테로환 」이란, 상기 「단환식 함질소 포화 헤테로환」 내의 서로 인접하지 않은 위치의 임의의 2개의 탄소 원자가 알킬렌 사슬을 통해서 결합된 가교환기(架橋環基)이며, 상기 환 내에 이중 결합을 포함하고 있을 수 있다. 상기 가교식 함질소 헤테로환으로서 바람직한 것은, 퀴누클리디닐, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐이다.
상기 「단환식 함질소 포화 헤테로환」의 경우, 환(環) 원자인 S가 산화되어, 옥사이드나 디옥사이드를 형성하거나, 또는 N이 산화되어 옥사이드를 형성해도 좋다.
상기 「단환식 함산소 포화 헤테로환」은, 1개 또는 2개의 O원자를 포함하는 5∼7원의 포화 단환식 헤테로환기이며, 바람직하게는, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 및 1,4-디옥사닐기이다.
환 A의 「단환식 헤테로환」은, N, S 및 O로 이루어진 헤테로 원자를 1개 내지 2개 포함하는 5∼6원의 불포화 또는 일부 불포화 단환 헤테로환이며, 해당 환이 벤젠환과 축합하는 위치에 이중 결합을 가지는 환이다. 상기 단환식 헤테로환으로서는, 2,3-디하이드로-1H-피롤, 2,5-디하이드로-1H-피롤, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 2,3-디하이드로-1,4-디옥신, 3,4-디하이드로-2H-1,4-옥사진, 3,4-디하이드로-2H-1,4-티아진, 1,2-디하이드로피리딘, 피롤, 피란, 피라졸, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 1,3-디옥솔 및 6,7-디하이드로-5H-1,4-디옥세핀환이 바람직하며, 해당 환기가 벤젠환과 축합함으로써, 인돌린, 이소인돌린, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사진, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진, 1,2-디하이드로퀴놀린, 2,3-디하이드로이소퀴놀린, 인돌, 벤조피란, 인다졸, 벤조티오펜, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 1,3-벤조디옥솔 및 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀환을 형성하는 환기이다.
환 A의 「단환식 함질소 헤테로환」은, 상기 「단환식 헤테로환」중, 환 원자로서 질소 원자를 하나 이상 포함하는 환기이며, 바람직하게는 2,3-디하이드로-1H-피롤, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 3,4-디하이드로-2H-1,4-옥사진 및 1,2-디하이드로피리딘환이고, 특히 바람직하게는, 2,3-디하이드로-1H-피롤, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘 및 3,4-디하이드로-2H-1,4-옥사진환이다.
환 A의 「사이클로알켄」은 C5-8의 탄화수소환이며, 해당 환이 벤젠환과 축합 하는 위치에 이중 결합을 가지는 환이다. 또한, 상기 환 내에 이중 결합을 하나 더 가질 수 있다. 상기 사이클로알켄으로서는, 사이클로펜텐, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥센, 사이클로헵텐환이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 사이클로헥센환이다.
R3로 표시되는 기로서는, H, 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 니트로가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 할로겐 및 할로게노 저급 알킬이다. 치환 위치는 4번 위치 또는 5번 위치가 바람직하고, 4번 위치가 더욱 바람직하다.
R3로 표시되는 기로서 H 이외의 기를 2개 이상 가지는 화합물의 경우에, 해당 치환기는 상이할 수 있다.
R1으로 표시되는 기로서는, -L-사이클로알킬, -L-단환식 함산소 포화 헤테로환 및 -L-단환식 함질소 포화 헤테로환이 바람직하며, 더욱 바람직하게는, -L-사이클로알킬 및 -L-단환식 함산소 포화 헤테로환이다. L로서는 결합이 바람직하다. 해당 환기는, 저급 알킬, G군에 나타낸 기, 및 G군에 나타낸 기로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수 있다.
G군에 나타낸 치환기로서는 -NR4R5 또는 사이클로알킬이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 -NR4R5이고, 더욱 더 바람직하게는 R4 및 R5가 일체화되어, 이들과 인접한 질소 원자와 함께 단환식 함질소 포화 헤테로환을 형성하는 기이다.
G군에 나타낸 기에 포함되는 R4, R5 및 R6와, R3로 표시되는 기에 포함되는 R4, R5 및 R6는 각각 독립적이며, 상이할 수 있다.
R1으로 표시되는 기가 -L-사이클로알킬이고, 해당 환기에 저급 알킬 및 -NR4R5가 동일 탄소 원자상에 치환되는 경우에는 해당 저급 알킬과 R4가 결합해서 환을 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 의약의 유효 성분인 상기 일반식 (I)로 표시되는 2-아미노벤즈아미드 유도체의 바람직한 태양은 하기 (A1)∼(A3)의 유도체 및 상기 일반식 (I')로 표시되는 유도체이다:
(A1) A가 단환식 함질소 헤테로환이고, 해당 환기가 치환기로서 옥소기 또는 수산기를 가지며, 아울러, -저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-NR4R5, -저급 알킬렌-CO-NR4R5, 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 저급 알킬로부터 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환되어 있을 수 있는 유도체,
(A2) 더욱 바람직하게는, A환의 종류가, 그것이 축합하는 벤젠환과 함께 인돌린, 테트라하이드로퀴놀린, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사진 또는 1,2-디하이드로퀴놀린을 형성하는 환인, 상기 (A1)의 유도체,
(A3) 더욱 바람직하게는, A환의 종류가, 그것이 축합하는 벤젠환과 함께 인돌린, 테트라하이드로퀴놀린 또는 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사진을 형성하는 환인, 상기 (A1)의 유도체.
일반식 (I')로 표시되는 본 발명 화합물인 2-아미노벤즈아미드 유도체의 바람직한 태양은 하기 유도체이다:
(B1) X는 N 또는 CH이고, W는 CH이고, A는 단환식 함질소 헤테로환이고, 상기 환기는 치환기로서 옥소기 또는 수산기를 가지며, 또한, -저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-NR4R5, -저급 알킬렌-CO-NR4R5, 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 저급 알킬로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있을 수 있는 유도체,
(B2) 더욱 바람직하게는, A환의 종류가, 그것이 축합하는 벤젠환과 함께 인돌린, 테트라하이드로퀴놀린, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사진 또는 1,2-디하이드로퀴놀린을 형성하는 환인, 상기 (B1)의 유도체,
(B3) 더욱 바람직하게는, A환의 종류가, 그것이 축합하는 벤젠환과 함께 인돌린, 테트라하이드로퀴놀린 또는 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사진을 형성하는 환인, 상기 (B2)의 유도체.
(B4) 더욱 바람직하게는, R1이, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 단환식 함산소 포화 헤테로환 및 단환식 함질소 포화 헤테로환으로부터 선택되고, G군에 나타낸 기, 및 G군에 나타낸 기로 치환되어 있을 수 있는 저급 알킬로부터 선택되는, 1 내지 5개의 기로 치환되어 있을 수 있는 환기인, 상기 (B3)의 유도체,
(B5) 더욱 바람직하게는, R1이, 사이클로알킬, 디옥솔라닐 및 피페리딜로부터 선택되고, 저급 알킬, -NR4R5 또는 사이클로알킬로 치환되어 있을 수 있는 환기인, 상기 (B4)의 유도체.
본 발명 화합물(I')로 표시되는 2-아미노벤즈아미드 유도체의 또 하나의 바람직한 태양은 하기 유도체이다:
(C1) 더욱 바람직하게는, R1이, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 단환식 함산소 포화 헤테로환, 단환식 함질소 포화 헤테로환, 페닐 및 피리딜로부터 선택되고, G군에 나타낸 기, 및 G군에 나타낸 기로 치환되어 있을 수 있는 저급 알킬로부터 선택되는, 1 내지 5개의 기로 치환되어 있을 수 있는 환기인, 상기 (B1)의 유도체,
(C2) 더욱 바람직하게는, R1이, 사이클로알킬 및 피페리딜로부터 선택되고, 저급 알킬, -NR4R5 또는 사이클로알킬로 치환되어 있을 수 있는 환기인, 상기 (C1)의 유도체.
본 발명 화합물(I')로 표시되는 2-아미노벤즈아미드 유도체 중, 특히 바람직하게는, 4-클로로-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-2-{[(1S,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤즈아미드, 2-(사이클로헥실아미노)-N-(2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사진-6-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 4-클로로-N-[(2R)-2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사진-6-일]-2-{[(1R,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤즈아미드, N-[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일]-2-{[(1S,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-2-(피리딘-4-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-2-{[(1S,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-2-{[(1R,2R)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-{[(1R,2R)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-N-[(2R)-2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사진-6-일]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-{[(1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-2-[(1-이소부틸피페리딘-4-일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-2-{[(3S)-1-펜틸피롤리딘-3-일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-7-일)-2-{[(1R,2R)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-2-{[(3S)-1-펜틸피롤리딘-3-일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-[(1-부틸피페리딘-4-일)아미노]-N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-2-{[(1S,2R)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-{[(1S,2R)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-N-퀴놀린-7-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-{[(1S,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-N-퀴놀린-7-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 N-[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일]-2-{[(1S,2R)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 유도체이다.
또한, 본 발명의 유효 성분인 일반식 (I)로 표시되는 화합물(이하, 화합물(I)이라 약칭함)로서는, 치환기의 종류에 따라서 입체이성체, 호변이성체 및 광학이성체 등이 존재하는 경우가 있지만, 본 발명은 이들 이성체의 혼합물이나 단리(單離)된 것을 포함한다.
아울러, 본 발명에는, 상기 화합물 (I)에 관한 「제약학적으로 허용되는 전구약물(prodrug)」도 포함된다. 「제약학적으로 허용되는 전구약물」이란, 가(加)용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 CO2H, NH2, OH 등의 기로 변환되는 것에 의해, 본 발명의 화합물(I)을 생성시키는 화합물이다. 전구약물을 형성하는 기를 예시하면, Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나 「의약품 개발」(廣川書店, 1990년) 제7권 분자설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
본 발명의 화합물(I)의 염은 제약학적으로 허용되는 염이며, 구체적으로 예시하면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산(malic acid), 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염 등을 들 수 있다. 또한, 치환기의 종류에 따라서는, 염기와의 염을 형성하는 경우도 있으며, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 리튬 등의 금속을 포함하는 무기 염기, 또는 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 라이신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물(I) 및 그의 염으로서는, 각종 수화물이나 용매화물 및 결정다형(結晶多形) 물질이 포함된다.
(제조 방법)
본 발명의 유효 성분인 화합물(I)은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용해서, 공지된 각종 합성 방법을 적용하여 제조될 수 있다. 이 때, 작용기의 종류에 따라서는, 해당 작용기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기로 보호, 또는 해당 작용기로 용이하게 전화 가능한 기로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 작용기를 예시하면, 아미노기, 수산기, 카르복시기 등을 들 수 있으며, 이들의 보호기를 예시하면, 그린(T. W. Greene) 및 우츠(P. G. M. Wuts) 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis (제3판, 1999년)」에 기재된 보호기를 들 수 있으며, 이것들을 반응 조건에 대응하여 적절히 선택해서 이용하면 된다. 이러한 방법에서는, 해당 보호기를 도입하여 반응을 수행한 후, 필요한 경우, 보호기를 제거, 또는 원하는 기로 전화함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화합물(I) 또는 그의 염의 전구약물은, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료 내지 중간체의 단계에서 특정 기를 도입하거나, 혹은 얻어진 화합물(I)을 이용하여 반응을 수행함으로써, 제조될 수 있다. 상기 반응은, 통상적인 에스테르화, 아미드화, 아실화 등, 당업자에게 공지된 방법을 적용하여 수행할 수 있다.
(제1 제조 방법)
Figure 112008033996035-PCT00011
제1 제조 방법은, 화합물(1)과 화합물(2)를 이용한 아미드 축합 반응에 의해 본 발명 화합물(I)을 제조하는 방법이다.
본 반응은, 화합물(1)과 화합물(2)를 등량으로, 또는 한쪽을 과량으로 이용하고, 축합제의 존재 하에, 반응에 불활성한 용매 중에서, 빙냉(氷冷)하∼가열하에 통상적으로 0.1시간∼5일간 반응시킴으로써 수행된다. 본 방법에 바람직하게 사용 가능한 축합제를 예시하면, N,N-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]카르보디이미드, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스파이트(HBTU), N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄암모늄헥사플루오로포스파이트(HATU), 카르보닐디이미다졸 또는 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 등, 일본화학회편(編), 「실험화학강좌」, 제4판, 마루젠, 1992년, 제22권, 동일하게, 제5판, 마루젠, 2005년, 제16권, 및 B. M. Trost 및 I. Fleming 저, 「Comprehensive Organic Synthesis」, (영국), Pergamon Press, 1991년, 제6권에 기재된 축합제를 들 수 있다. 이들 축합제는 카르복시산에 대하여 등량 또는 과량으로 이용될 수 있다. 전술한 반응에 사용 가능한 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸설폭사이드(DMSO), 물 또는 이들의 혼합 용매 등이 있다. 한편, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘 등의 염기의 존재 하에, 또는 이들 염기를 용매량으로 이용하여 반응을 수행함으로써, 상기 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다.
또한, 상기 화합물(I)은, 카르복시산 화합물(1)을 활성 유도체로 유도한 후에, 아민 화합물(2)과 축합시키는 방법에 의해도 제조될 수 있다. 이 경우에도, 화합물(1)과 화합물(2)를 등량으로, 또는 한쪽을 과량으로 이용하고, 화합물(1)을 직접 반응시키는 경우의 상기 반응과 동일한 조건에서 반응을 수행하면 된다. 여기서, 상기 카르복시산의 활성 유도체를 예시하면, 페놀계 화합물(p-니트로페놀 등) 또는 N-하이드록시아민계 화합물(1-하이드록시숙신이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 등)과 반응시켜 얻어지는 활성 에스테르, 탄산 모노알킬에스테르, 유기산과 반응시켜 얻어지는 혼합 산 무수물, 염화디페닐포스포릴 및 N-메틸모르폴린을 반응시켜서 얻어지는 인산계 혼합 산 무수물, 에스테르를 하이드라진 및 아질산알킬과 축차 반응(逐次反應)시켜서 얻어지는 산 아지드, 산 클로라이드 또는 산 브로마이드 등의 산 할로겐화물, 및 대칭형 산 무수물 등을 들 수 있다. 상기 활성 유도체를 카르복시산 화합물(1)로부터 유도하기 위한 활성화 시약 및 반응 조건을 예시하면, 일본화학회편, 「실험화학강좌」, 제4판, 마루젠, 1992년, 제22권, 동일하게, 제5판, 마루젠, 2005년, 제16권, I. T. Harrison 및 S. Harrison 저, Compendium of Organic Synthetic Methods, (미국), Wily Interscience, 1971년, 제1권, 및 동1974년, 제2권, L. S. Hegedus 및 L. G. Wade 저, Compendium of Organic Synthetic Methods, (미국), Wily Interscience, 1977년, 제3권 등에 기재된 시약 및 반응 조건을 들 수 있고, 해당 방법을 참고로 하여 실시할 수 있다.
(제2 제조 방법)
Figure 112008033996035-PCT00012
전술한 제2 제조 방법은, 화합물(4)를 화합물(3)과 치환시킴으로써, 본 발명 화합물(I)을 제조하는 방법이다. 본 반응은, 화합물(3)과 화합물(4)를 등량으로 또는 한쪽을 과량으로 이용하고, 염기의 존재 하, 반응에 불활성한 용매 중에서, 빙냉하∼가열하에 통상적으로 0.1시간∼5일간 반응시킴으로써 수행된다. 본 반응에 사용 가능한 염기를 예시하면, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 염기 이외에, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 2,6-루티딘 등의 유기 염기를 들 수 있다. 상기 반응은, 예를 들면, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 740-741., J. Org. Chem., 1994, 59(21), 6194-6199., J. Med. Chem., 2004, 47(19), 4642-4644., Chem. Pharm. Bull., 1999, 47(1), 28-36.에 기재된 반응 조건 등을 적절하게 선택해서 이용하면 된다.
(제3 제조 방법)
Figure 112008033996035-PCT00013
(반응식에서, R1A는, 저급 알킬, -L-사이클로알킬, -L-사이클로알케닐, -L-단환식 함질소 포화 헤테로환, -L-단환식 함질소 포화 헤테로환 및 -L-페닐로부터 선택되는 기로부터 수소 원자를 제거하여 형성되는 2가 기를 나타내고, R4a 및 R5a는 서로 동일 또는 상이하며, 저급 알킬, 또는 R4a와 R5a가 일체화되어, 저급 알킬렌기를 나타냄. 이하 동일).
제3 제조 방법은, 화합물(5)와 화합물(6), 또는 화합물(7)과 화합물(8a)를 이용한 환원적 알킬화 반응에 의해 본 발명 화합물(I) 또는 (Ia)를 제조하는 방법이다. 본 반응은, 화합물(5)와 화합물(6), 또는 화합물(7)과 화합물(8a)를 등량으로, 또는 한쪽을 과량으로 이용하고, 환원제와 루이스산의 존재 하, 반응에 불활성한 용매 중에서 빙냉하∼가열하에 통상적으로 0.1시간∼5일간 반응시킴으로써 수행된다. 상기 환원제로서는, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 디보란, 리튬 수소화알루미늄(LAH) 등의 화학량론형 환원제를 이용할 수 있으며, 이러한 환원제를 이용하는 것 외에도 접촉(接觸) 환원 조건 또한 이용 가능하다.
본 제조 방법에 의해 제조된 화합물(Ia)를 화합물(8b)와 추가로 반응시킴으로써, 본 발명 화합물(Ib)를 제조할 수 있다.
상기 환원적 알킬화 반응에서는, 예컨대, 일본화학회편, 「실험화학강좌」, 제4판, 마루젠, 1992년, 제20권, 동일하게, 제5판, 마루젠, 2005년, 제14권에 기재된 반응 조건을 적절히 선택하여 이용하면 된다.
(제4 제조 방법)
다양한 작용기를 가지는 본 발명 의약의 유효 성분인 화합물은, 당업자에게 자명한 방법 또는 공지된 제조 방법, 또는 그 변법을 적용해서도 제조될 수 있다. 예를 들면, 상기 제조 방법에 의해 얻어진 본 발명의 화합물을 치환기 수식 반응시킴으로써, 원하는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 대표적인 반응은 하기와 같다.
(1) 아미드화 및 에스테르화
화합물(I) 중, 아미드기를 가지는 화합물 또는 에스테르기를 가지는 화합물의 제조는, 아미노기 또는 수산기를 가지는 화합물을 원료로서 사용하여, 카르복시산 또는 그들의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 수행된다. 상기 반응은, 예컨대, 일본화학회편, 「실험화학강좌」, 제4판, 마루젠, 1992년, 제22권, 동일하게, 제5판, 마루젠, 2005년, 제16권, 또는 전술한 「Compendium of Organic Synthetic Methods」, 제1권∼제3권 등에 기재된 방법을 참고하여 실시할 수 있다.
(2) 산화
화합물(I) 중, 설포닐기 또는 설페닐기를 가지는 화합물의 제조는, 설파이드기를 가지는 화합물의 산화 반응에 의해 수행될 수 있다. 상기 반응은, 예컨대, 일본화학회편, 「실험화학강좌」, 제4판, 마루젠, 1991년, 제23권, 동일하게, 제5판, 마루젠, 2005년, 제17권, 또는 전술한 「Compendium of Organic Synthetic Methods」, 제1권∼제3권 등에 기재된 방법을 참고하여 실시할 수 있다. (마루젠) 등에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.
(3) 알킬화
화합물(I) 중, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬아미노기를 가지는 화합물의 제조는, 수산기 또는 아미노기를 가지는 화합물을 알킬화 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은, 예컨대, 일본화학회편, 「실험화학강좌」, 제4판, 마루젠, 1992년, 제20권, 동일하게, 제5판, 마루젠, 2005년, 제14권, 또는 전술한 「Compendium of Organic Synthetic Methods」, 제1권∼제3권 등에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
(4) 치환 반응에 의한 아미노화 및 알콕시화 반응
화합물(I) 중, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬아미노기를 가지는 화합물은, 할로겐을 가지는 화합물에 대응하는 알코올 또는 아민 화합물을 염기성 조건하에서 치환시킴으로써도 제조될 수 있다. 상기 반응은, 예컨대, 일본화학회편, 「실험화학강좌」, 제4판, 마루젠, 1992년, 제20권, 동일하게, 제5판, 마루젠, 2005년, 제14권에 기재된 반응 조건을 적절하게 선택하여 이용하면 된다.
(원료 화합물의 제조 방법)
Figure 112008033996035-PCT00014
(반응식에서, Q는 F 또는 Cl을 나타내고, R7은 저급 알킬, 벤질 등의 카르복실기의 보호기를 나타냄. 이하 동일).
상기 제1 제조 방법에서의 원료 화합물(1)은 상기 반응 경로에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응 경로 중, 치환 반응은 일본화학회편, 「실험화학강좌」, 제4판, 마루젠, 1992년, 제23권 등에 기재된 방법을 참조하여 실시하고, 상기 가수분해는 일본화학회편, 「실험화학강좌」, 제4판, 마루젠, 1992년, 제22권 등에 기재된 방법을 참조하여 실시하고, 상기 탈보호는 전술한 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제3판, 1999년을 참조하여 실시할 수 있다.
상기 원료 화합물(1)에서 R3가 할로겐인 화합물은, R3가 수소 원자인 상기 반응 경로의 각 중간체에 대하여, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐화제를 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008033996035-PCT00015
(반응식에서, Hal은 할로겐을 나타냄. 이하 동일).
상기 반응 경로는, 원료 화합물(1) 중에서 특히, R1으로서 말단에 알킬아미노기를 가지는 기, 즉, -R1A-NHR4a로 표시되는 기를 가지는 화합물(1a), -R1A-NR4aR5a 로 표시되는 기를 가지는 화합물(1b), 및 -R1A-NH2로 표시되는 기를 가지는 화합물(1c)의 제조 방법을 나타낸다.
상기 반응 경로에서, 치환 반응은 일본화학회편, 「실험화학강좌」, 제4판, 마루젠, 1992년, 제23권 등에 기재된 방법을 참조하여 실시할 수 있다. 또한, 알킬화는 일본화학회편, 「실험화학강좌」, 제4판, 마루젠, 1992년, 제20권 등에 기재된 방법을 참조하여 실시할 수 있다. 가수분해는 전술한 「Protective Groups in Organic Synthesis (제3판, 1999년)」에 기재된 방법을 참조하여 실시할 수 있다.
상기 반응 경로 중, 화합물(11)을 알킬화에 의해 화합물(14)로 유도하는 과정에서, 화합물(11)을 알킬화제(12a) 및 (12b)를 사용하여 2단계로 반응시키는 것이 바람직하고, 이 경우, 화합물(11)의 아미노기를 일단 보호기로 보호한 다음, 알킬화제(9)와 반응시키고, 이렇게 하여 상기 보호기를 제거하여, 1단계에서의 중간체(13)을 얻는 것이 바람직하다. 또한, 화합물(14)에서, R4a와 R5a가 일체화되어, 인접한 질소 원자와 함께 단환식 함질소 포화 헤테로환을 형성하는 경우에는 알킬화제(12a) 및 (12b)가 일체화된 알킬화제를 이용하여, 화합물(11)을 처리함으로써, 1단계에서 화합물(14)를 얻는 것이 바람직하다.
전술한 제조 방법에 의해 제조된 (1a) 및 (1c)를 제1 제조 방법의 원료로서 제공하는 경우에, 말단의 아미노기는 보호해 두는 것이 바람직하다. 해당 보호는 상기 제조 과정 중 중간체 단계에서 수행해 두는 것이 바람직한 경우가 있다.
이렇게 하여 제조된 화합물(I)은 유리(遊離)된 채로, 또는 통상적인 방법에 의한 조염(造鹽) 처리를 실시하여, 그의 염으로서 단리ㆍ정제된다. 단리ㆍ정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 화학 조작을 적용하여 수행된다.
각종 이성체의 단리는, 이성체 간의 물리화학적 성질의 차이를 이용하여, 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체의 경우에는, 라세미 화합물을 광학 활성을 가지는 유기산(타르타르산 등)과의 부분입체 이성질체염으로 유도한 후에 분별 결정화하는 방법, 또는 키랄 충전재를 이용한 칼럼 크로마토그래피 등의 방법에 의해, 각각 분리 정제될 수 있다. 또한, 광학 활성 화합물은 적절한 광학 활성 화합물을 원료로서 이용하여 제조될 수도 있다. 아울러, 부분입체 이성질체의 혼합물에 대해서도, 분별 결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리하는 것이 가능하다.
이하, 본 발명의 유효 성분인 화합물(I)에 포함되는 신규 화합물의 제조 방법을 실시예로서 기재한다. 또한, 원료로서 이용한 화합물 중, 신규 화합물의 제조 방법을 참고예로서 기재한다. 한편, 화합물(I)의 제조 방법은 하기한 구체적 실시예의 제조 방법만으로 한정되지는 않으며, 이들 제조 방법의 조합, 또는 공지된 제조 방법에 의해서도 화합물(I)을 제조할 수 있다.
또한, 참고예, 실시예 및 하기 표에는 하기 약호를 이용한다:
Ex: 실시예 번호, REx: 참고예 번호, No: 화합물 번호, Dat: 물리화학적 데이터(F:FAB-MS(M+H)+, FN: FAB-MS(M-H)-, ES: ESI-MS(M+H)+, ESN: ESI-MS(M-H)-, AP: API-ES-MS(M+H)+, EI: EI-MS(M)+, APCI: APCI-MS(M+H)+, AN: APCI-MS(M-H)-, NMR: DMSO-d6 중의 1H NMR에서의 특징적인 피크의 δ(ppm), NMRC: CDCl3 중의 1H NMR에서의 특징적인 피크의 δ(ppm), EA: 원소 분석(Calcd: 계산값, Found: 측정값), Str: 구조식, RSn: 참고예 제조 방법(숫자는 제조 방법을 참조한 참고예 번호를 나타냄), Syn: 실시예 제조 방법(숫자는 제조 방법을 참조한 실시예 번호를 나타냄), Sal: 염(염으로 기재되어 있지 않은 화합물은 프리체를 나타냄), Fum: 푸마르산(fumaric acid), Me: 메틸, Et: 에틸, iPr: 이소프로필, cPr: 사이클로프로필, iBu: 이소부틸, tBu: tert-부틸, cPen: 사이클로펜틸, cHex: 사이클로헥실, cHep: 사이클로헵틸, Ph: 페닐, Boc: tert-부톡시카르보닐, Bn: 벤질, 및 TBS: tert-부틸디메틸실릴.
하기 참고예에서, 반응 종료 후 정제까지의 처리 조작에 있어서 「반응액을 후처리」라고 간략하게 기재하는 경우가 있다. 이러한 처리는 유기합성화학에서 일반적으로 이용되는 방법이며, 반응액에 물을 첨가한 다음, 분액을 수행하고, 적절한 용매로 추출을 수행한 후, 유기층을 모아서 건조하고, 상기 용매를 증류에 의해 제거하고, 경우에 따라서는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등의 통상적인 정제 방법에 의해 정제하는 일련의 공정을 의미한다.
참고예 1
4-클로로-2-플루오로벤조니트릴의 DMF 용액에 사이클로펜틸아민과 탄산칼륨을 첨가한 다음, 100℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 후처리하여, 4-클로로-2-(사이클로펜틸아미노)벤조니트릴을 얻었다.
참고예 2
4-브로모-2-플루오로벤조니트릴의 DMF 용액에 사이클로헥실아민과 탄산칼륨을 첨가한 다음, 60℃에서 교반하였다. 반응액을 후처리하여, 4-브로모-2-(사이클 로헥실아미노)벤조니트릴을 수득하였다. 수득한 물질에, J. Am. Chem. Soc.; 1996; 118; 7215-7216에 기재된 방법을 참조하여 피페리딘과 반응시킴으로써, 2-(사이클로헥실아미노)-4-피페리딘-1-일벤조니트릴을 얻었다.
참고예 3
2-{[(1S*,2S*)-2-아미노사이클로헥실]아미노}-4-클로로벤조니트릴의 아세토니트릴 용액에 탄산나트륨 및 1,4-디브로모부탄을 첨가하고, 가열 환류하에 2일간 교반하였다. 반응액을 후처리하여, 4-클로로-2-{[(1S*,2S*)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤조니트릴을 얻었다.
참고예 4
4-클로로-2-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노]벤조니트릴을 N-메틸-2-피롤리디논에 용해한 다음, 탄산칼륨 및 아이오도에탄(iodoethane)을 첨가한 후, 90℃에서 교반하였다. 반응액을 후처리하여, 4-클로로-2-[(1-에틸-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노]벤조니트릴을 얻었다.
참고예 5
메틸 2-아미노-5-클로로벤조에이트의 1,2-디클로로에탄-아세트산 용액에 사이클로헥사논과 트리아세톡시 수소화붕소나트륨을 첨가한 다음, 실온에서 교반하였다. 반응액을 후처리하여, 메틸 5-클로로-2-(사이클로헥실아미노)벤조에이트를 얻었다.
참고예 6
탄산칼륨과 피페리딘의 DMF 현탁액에 메틸 5-(브로모메틸)-2-니트로벤조에이 트를 첨가하고, 실온에서 교반하여, 메틸 2-니트로-5-(피페리딘-1-일메틸)벤조에이트를 얻었다(Dat, ES: 279). 이 화합물을 아세트산에 용해시킨 다음, 철 분말을 첨가하고, 60℃에서 교반하여, 메틸 2-아미노-5-(피페리딘-1-일메틸)벤조에이트를 얻었다(Dat, F: 249). 이 화합물의 아세트산 용액에 사이클로헥사논 및 트리아세톡시 붕소화수소나트륨을 첨가한 다음, 실온에서 교반하였다. 반응액을 후처리하여, 메틸 2-(사이클로헥실아미노)-5-(피페리딘-1-일메틸)벤조에이트를 얻었다.
참고예 7
4-클로로-2-(사이클로펜틸아미노)벤조니트릴과 진한 황산을 물에 첨가한 다음, 가열 환류하에 13시간 동안 교반하였다. 반응액에 수산화나트륨을 첨가하여, 상기 반응액을 중화시킨 다음, 클로로포름을 사용하여 유기층을 추출하여, 4-클로로-2-(사이클로펜틸아미노)벤조산을 얻었다.
참고예 8
4-클로로-2-{[(1S*,2S*)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤조니트릴에 에틸렌글리콜 및 수산화나트륨을 첨가한 다음, 190℃에서 5시간 교반하였다. 반응액에 염산을 첨가하여 중화한 후, 유기층을 클로로포름으로 추출하고, 용매를 증류에 의해 제거하여, 4-클로로-2-{[(1S*,2S*)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤조산을 얻었다.
참고예 9
메틸 5-클로로-2-(사이클로헥실아미노)벤조에이트를 에탄올에 용해한 다음, 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 70℃에서 교반하였다. 반응액을 후처리하 여, 5-클로로-2-(사이클로헥실아미노)벤조산을 얻었다.
참고예 10∼132
참고예 1 내지 9의 방법과 동일하게 수행하여, 하기 표 1 내지 7에 나타낸 참고예 10∼132의 화합물을, 각각 대응하는 원료를 사용해서 제조하였다.
참고예 1∼132의 화합물의 구조 및 물리화학적 데이터를 표 1 내지 표 7에 나타낸다.
참고예 133
2-플루오로-4-메틸벤조니트릴의 사염화탄소 용액에 N-브로모숙신이미드 및 AIBN을 첨가한 다음, 가열 환류를 수행함으로써, 4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조니트릴을 얻었다. 이것을, DMF 중, 탄산칼륨의 존재하에, 모르폴린과 반응시켜, 2-플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)벤조니트릴을 얻었다. 수득한 물질을 DMF 중, 탄산칼륨의 존재하에, 마이크로파 조사를 수행하면서 사이클로헥산아민과 160℃에서 30분간 반응시켰다. 반응액을 후처리하여, 2-(사이클로헥실아미노)-4-(모르폴린-4-일메틸)벤조니트릴을 얻었다.
참고예 134
tert-부틸{(1R,2R)-2-[(5-클로로-2-시아노페닐)아미노]사이클로헥실}카르바메이트의 DMF 용액에, 실온에서 1-클로로-2,5-피롤리딘디온(NCS)을 첨가하고, 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 후처리하여, tert-부틸{(1R,2R)-2-[(4,5-디클로로-2-시아노페닐)아미노]사이클로헥실}카르바메이트를 얻었다.
참고예 135
2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 DMF 용액에, 탄산칼륨, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-아민을 첨가하였다. 60℃에서 12시간 교반한 다음, 요오드화메틸, 탄산칼륨을 첨가하고, 실온에서 1일 교반하였다. 반응액을 후처리하여, 2-[(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 얻었다.
참고예 136
2-{[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실]아미노}-4-클로로벤조니토릴과 트리에틸아민의 THF 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트를 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 후처리하여, tert-부틸{(1S,2S)-2-[(5-클로로-2-시아노페닐)아미노]사이클로헥실}카르바메이트를 얻었다.
참고예 137
0℃에서, {(1S,2S)-2-[(5-클로로-2-시아노페닐)아미노]사이클로헥실}카르바메이트의 디클로로메탄 용액에 N-브로모숙신이미드(NBS)를 첨가한 다음, 실온에서 7시간 교반하였다. 반응액을 후처리하여, tert-부틸{(1S,2S)-2-[(4-브로모-5-클로로-2-시아노페닐)아미노]사이클로헥실}카르바메이트를 얻었다.
참고예 138
tert-부틸{(1S,2S)-2-[(4-브로모-5-클로로-2-시아노페닐)아미노]사이클로헥실}카르바메이트, 트리메틸보록신, 탄산칼륨을 1,4-디옥산(16 ml)과 물(4 ml)의 혼합 용매에 현탁시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하고, 110℃에서 1일 교반하였다. 반응액을 후처리하여, tert-부틸{(1S,2S)-2-[(5-클로로-2-시 아노-4-메틸페닐)아미노]사이클로헥실}카르바메이트를 얻었다.
참고예 139
{(1S,2S)-2-[(5-클로로-2-시아노-4-메틸페닐)아미노]사이클로헥실}카르바메이트의 에탄올 용액에 4M 염화수소/아세트산 에틸(20 ml)을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 2-{[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실]아미노}-4-클로로-5-메틸벤조니트릴 염산염을 얻었다.
참고예 140
미국특허 제4801604호 공보, 및 HETEROCYCLES, 제31권, 제10호, 1990년 1837-1846 페이지에 기재된 방법에 의해 (1R,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥산아민을 제조하였다. 이것과 4-클로로-2-플루오로벤조니트릴, 탄산칼륨을 아세토니트릴 중, 마이크로파 조사하에, 100℃에서 1시간 교반한 다음, 120℃에서 100분간 교반하였다. 반응액을 후처리하여, 4-클로로-2-{[(1R,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤조니트릴을 얻었다.
참고예 141
2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, 3-피리딘아민, THF의 혼합물에 tert-부톡시칼륨을 첨가하고, 실온에서 7시간 교반하였다. 반응액에 1M 염산을 첨가하고, 중화한 후에 클로로포름으로 추출한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 나머지를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(피리딘-3-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 얻었다.
참고예 142
수소화리튬알루미늄(LAH)의 THF 현탁액을 빙냉하면서, 상기 현탁액에 1-(디메틸아민-1-일카르보닐)사이클로헥산아민 염산염을 첨가하여 3시간 가열 환류하였다. 반응액에 수산화나트륨 수용액, 황산나트륨을 첨가하고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사에 4-클로로-2-플루오로벤조니트릴 및 탄산 칼륨을 첨가한 다음, 이것에 마이크로파를 조사하여, 180℃에서 1시간 반응 교반하였다. 반응액을 후처리하여, 4-클로로-2-({1-[(디메틸아미노)메틸]사이클로헥실}아미노)벤조니트릴을 얻었다.
참고예 143
2-{[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 아세트산 용액에, 빙냉하에 수소화붕소나트륨을 조금씩 서서히 첨가한 다음, 60℃에서 6시간 동안 가온(加溫) 교반하였다. 반응액을 후처리하여, 2-{[(1R,2R)-2-(디에틸아미노)사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 얻었다.
참고예 144
2-{[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 아세트산 용액에, 빙냉하에 수소화붕소나트륨을 조금씩 서서히 첨가한 다음, 60℃에서 4시간 동안 가온 교반하였다. 반응액을 후처리하여, 2-{[(1R,2R)-2-(에틸아미노)사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 얻었다. 이것의 THF 용액에 포르말린 수용액과 트리아세톡시수소화붕소를 첨가하고 교반하였다. 반응액을 후처리하여, 2-({(1R,2R)-2-[에틸(메틸)아미노]사이클로헥실}아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 얻었다.
참고예 145
2-{[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴에 메탄올, 염화티오닐을 첨가하고, 60℃에서 가열 교반하였다. 반응액에 중탄산나트륨수를 첨가하여 중화한 다음, 반응액을 후처리하여, 메틸 2-{[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다.
참고예 146
메틸 2-({(1S,2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]사이클로헥실}아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를, DMF 중, 수소화나트륨의 존재하에, 70℃에서 요오드화메틸과 1시간 반응시켰다. 반응액을 후처리하여, 메틸 2-({(1S,2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]사이클로헥실}아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다.
참고예 147
수소 분위기하(1 atm), 에탄올 중에서 에틸 4-니트로-2-{[(1S,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤조에이트를 10% 팔라듐 탄소 존재하에, 실온에서 접촉(接觸) 수소화함으로써, 에틸 4-아미노-2-{[(1S,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤조에이트를 얻었다.
참고예 148
에틸 4-아미노-2-{[(1S,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤조에이트와 아질산나트륨(NaNO2), 트리플루오로보란화수소 착물(BF3ㆍHF)을 수중, -10℃에서 10분간 반응시켰다. 반응액을 후처리하여, 에틸 4-플루오로-2-{[(1S,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤조에이트를 얻었다.
참고예 149
2-{[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 THF 용액에, 빙냉하에 포름알데히드 수용액(36%), 트리아세톡시 수소화붕소나트륨을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 후처리하여, 2-{[(1R,2R)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 얻었다. 이것에 에틸렌글리콜 및 수산화나트륨을 첨가하였다. 그런 다음, 170℃에서 6시간 교반한 후, 방냉하였다. 1M 염산으로 중화한 다음, 방냉하면서 교반하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집함으로써, 2-{[(1R,2R)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조산을 얻었다.
참고예 150
2-{[(1S,2S)-2-(벤질옥시)사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 에탄올과 물의 혼합 용액에 수산화칼륨 수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 5시간 교반한 후, 방냉(放冷)하였다. 1M 염산으로 중화한 다음, 유기층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압 농축함으로써, 2-{[(1S,2S)-2-(벤질옥시)사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조산을 얻었다.
참고예 151
2-[(사이클로프로필메틸)아미노]니코틴산의 1,2-디클로로에탄과 DMF 용액에, 실온에서 1-클로로-2,5-피롤리딘디온을 첨가하고, 1일간 교반하였다. 반응액을 후 처리하여, 5-클로로-2-2-[(사이클로프로필메틸)아미노]니코틴산을 얻었다.
참고예 152
2-플루오로니코틴산과 2,2,2-트리플루오로에탄아민의 혼합물에 180℃에서 30분간 마이크로파로 교반, 조사한 다음, 방냉하였다. 얻어진 혼합물에 물, 1규정 수산화나트륨 수용액 6 ml 및 클로로포름을 첨가하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축함으로써, 2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]니코틴산을 얻었다.
참고예 153
2-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코틴산에 디이소프로필에틸아민과 (1S,2S)-1,2-사이클로헥산디아민을 첨가하고, 마이크로파 반응 장치로 100℃에서 30분간, 140℃에서 10분간 교반하였다. 반응액을 아세토니트릴에 용해시키고, 탄산칼륨과 1,4-디브로모부탄을 첨가한 다음, 50℃에서 8시간 교반하였다. 클로로포름에 의해 추출한 잔사를 메탄올과 THF에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가한 다음, 50℃에서 반응을 수행하여, 2-{[(1S,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-6-(트리플루오로메틸)니코틴산을 얻었다.
참고예 154
exo-2-아미노노르보르난과 2-클로로니코틴산의 혼합물을 160℃에서 1일 교반한 후에 방냉하였다. 반응액을 1M 수산화나트륨 수용액으로 희석한 다음, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층을 1M 염산으로 중화한 후, 석출된 결정을 여과에 의해 수집하여, rel-2-[(1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵토-2-일아미노]니코틴산을 얻 었다.
참고예 155
DMF 중, 에틸 2,6-디클로로니코티네이트와 사이클로헥산아민을 탄산칼륨의 존재 하에, 50℃에서 1시간 반응시켜, 에틸 6-클로로-2-(사이클로헥실아미노)니코티네이트를 얻었다. 이것의 에탄올 용액을 1M 수산화나트륨의 존재하에, 70℃에서 18시간 가수분해함으로써, 6-클로로-2-(사이클로헥실아미노)니코틴산을 얻었다.
참고예 156
염화메틸렌 중에서, 에틸 2,6-디플루오로니코티네이트와 사이클로헥산아민을 0℃에서 0.5시간 교반하여, 에틸 2-(사이클로헥실아미노)-6-플루오로니코티네이트를 얻었다(ES: 267). 이것을 에탄올 중에서 수산화나트륨을 첨가하여 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 나머지를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(사이클로헥실아미노)-6-플루오로니코틴산을 얻었다.
참고예 157
에틸 2-(사이클로헥실아미노)-6-플루오로니코티네이트를 메탄올 중, 실온에서 나트륨 메톡사이드로 처리함으로써, 메틸 2-(사이클로헥실아미노)-6-메톡시니코티네이트를 얻었다(F: 265). 이것에 에탄올과 1M 수산화나트륨을 첨가한 다음, 75℃에서 교반하였다. 반응액을 1M 염산으로 중화한 다음, 감압하에 농축하여, 2-(사이클로헥실아미노)-6-메톡시니코틴산을 얻었다.
참고예 158
7-아미노-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온의 피리딘 용액에 염화 2-플 루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 다음, 30분 교반한 후, 석출된 결정을 여과에 의해 수집하여, 2-플루오로-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 얻었다.
참고예 159
6-아미노-4-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온과 에틸 1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트를 DMF 중에서, 트리에틸아민의 존재하에, 60℃에서 18시간 반응시켰다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출물을 여과에 수집하여, 2-[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 얻었다.
참고예 160
2-[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을, DMF 중, 수소화나트륨 존재하에 실온에서 요오드화메틸과 3시간 반응시켰다. 반응액을 후처리하고, 2-[3,3-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 얻었다.
참고예 161
2-[3,3-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 메탄올-클로로포름 용액에 하이드라진 수용액을 첨가하고, 실온에서 10시간 반응을 수행함으로써, 6-아미노-3,3-디메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 얻었다.
참고예 162
2-(사이클로헥실아미노)-6-플루오로니코틴산, 트리에틸아민의 디클로로에탄 용액에 HATU를 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 다음, 7-아미노-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 철야 교반한 후, 가열 환류하에 3시간 교반하였다. 반응액을 후처리하고, 2-(사이클로헥실아미노)-6-플루오로-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)니코틴아미드를 얻었다.
참고예 163
2,6-디클로로니코틴산의 에탄올 용액에 황산을 첨가하고, 24시간 동안 가열 환류하였다. 포화 중탄산나트륨수를 첨가한 후, 에탄올을 감압하에 증류 제거하였다. 나머지를 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 얻어진 에틸 2,6-디클로로니코티네이트의 DMF 용액에 탄산칼륨을 첨가한 다음, 사이클로펜틸아민을 첨가하고, 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 후처리하여, 에틸 6-클로로-2-[(사이클로프로필메틸)아미노]니코틴산을 얻었다.
참고예 164
에틸 6-클로로-2-[(사이클로프로필메틸)아미노]니코틴산과 2,2,2-트리플루오로에탄올의 DMF 용액에 실온에서 수소화나트륨을 첨가하고, 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 후처리하여, 에틸 2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산을 얻었다.
참고예 165
1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]사이클로헥산 카르복시산, 피롤리딘, 1-에틸-3-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]카르보디이미드 염산염 및 1-하이드록시벤조트리아졸을 염화 메틸렌 중, 실온에서 반응시켰다. 반응액을 후처리하여, tert-부틸[1-(피롤리딘-1-일카르보닐)사이클로헥실]카르바메이트를 얻었다.
참고예 166
빙냉하에, LAH의 THF현탁액에 1-(피롤리딘-1-일카르보닐)사이클로헥산아민 염산염을 첨가한 다음, 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응액에 수산화나트륨 수용액과 황산나트륨을 첨가하고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여, 1-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산아민을 얻었다.
참고예 167
4-클로로-2-[(2-하이드록시에틸)아미노]벤조산과 7-아미노-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온의 혼합물을 디클로로메탄 중, 실온에서 1-에틸-3-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]카르보디이미드 염산염으로 처리함으로써, 4-클로로-2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)벤즈아미드를 얻었다.
참고예 168
4-클로로-2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)벤즈아미드를 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 및 메탄 설포닐클로라이드를 첨가한 다음, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 후처리하여, 2-({5-클로로-2-[(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴 놀린-7-일)카르바모일]페닐}아미노)에틸 메탄설포네이트를 얻었다.
참고예 169
2-[(1-벤질피페리딘-4-일)아미노]-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 메탄올 용액에 팔라듐 탄소, 포름산 암모늄을 첨가하고, 가열 환류하에 2시간 교반하였다. 방냉 후, 셀라이트 여과를 실시한 다음, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-2-(피페리딘-4-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 얻었다.
참고예 170
2-[(1-벤질피페리딘-4-일)아미노]-4-클로로-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)벤즈아미드의 1,2-디클로로에탄 용액에, 빙냉하에 클로로포름산 1-클로로에틸을 첨가하였다. 가열 환류하에 1시간 교반한 다음, 감압 농축하였다. 그런 다음, 메탄올에 용해시킨 후, 가열 환류하에 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-2-(피페리딘-4-일아미노)벤즈아미드를 얻었다.
참고예 171
2-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코틴산, (1S,2S)-1,2-사이클로헥산디아민 및 디이소프로필에틸아민을 혼합한 다음, 마이크로파의 조사하에 150℃에서 30분간 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 메탄올에 용해한 다음, 황 산을 첨가하였다. 가열 환류하에 6일간 교반한 후, 방냉하고, 감압 농축하였다. 포화 중탄산나트륨수로 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축한 다음, 얻어진 잔사를 THF에 용해한 후, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 및 포름알데히드 수용액(36%)을 차례로 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액에 1M 수산화나트륨(75 mL)을 첨가하였다. 반응액을 후처리하여, 2-{[(1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-6-(트리플루오로메틸)니코틴산 메틸을 얻었다.
참고예 172
1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-7-니트로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온과 10% 팔라듐 탄소의 에탄올 용액을 수소 분위기하(1 atm), 실온에서 3시간 교반한 다음, 얻어진 반응액을 여과한 후, 여액을 감압 농축하였다. 나머지를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 7-아미노-1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다.
참고예 173
DMF에 7-니트로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온과 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸 실란, 탄산칼륨과 요오드화칼륨과 물을 첨가하고, 이것을 실온에서 2일간 교반한 다음, 40℃에서 3일간 교반하였다. 반응액을 후처리하여, 1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-7-니트로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다.
참고예 174
7-아미노-1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3,4-디하이드로퀴놀린- 2(1H)-온과 2-(사이클로헥실아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조산, 1-에틸-3-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]카르보디이미드 염산염, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민의 염화메틸렌 용액을 실온에서 반응시켰다. 반응액을 후처리하여, N-[1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일]-2-(사이클로헥실아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 얻었다.
참고예 175
2-플루오로페놀에 빙냉하에, 염화알루미늄 및 tert-부틸클로라이드를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 유기층을 감압 농축한 다음, 헥산으로 결정화시켜, 4-tert-부틸-2-플루오로페놀을 얻었다.
참고예 176
-78℃로 냉각한 4-tert-부틸-2-플루오로페놀, 2-디메틸아미노피리딘과 2,6-루티딘의 클로로포름 용액을, 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리함으로써, 4-tert-부틸-2-플루오로페닐 트리플루오로메탄설포네이트를 얻었다. 일산화탄소 분위기하에, 얻어진 설포네이트, 메탄올, 트리에틸아민, 아세트산 팔라듐, 디페닐포스피노프로판의 DMSO 용액을 60℃에서 반응시켰다. 반응액을 후처리하여, 메틸 4-tert-부틸-2-플루오로벤조에이트를 얻었다.
참고예 177
4-tert-부틸-2-플루오로벤조산의 THF 용액에 염화옥살릴을 첨가하고, 1시간 교반한 다음, 이것에 암모니아수를 첨가하였다. 반응액을 후처리하여, 4-tert-부틸-2-플루오로벤즈아미드를 얻었다.
참고예 178
4-tert-부틸-2-플루오로벤즈아미드의 디옥산 용액에 피리딘과 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가한 다음, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 후처리하여, 4-tert-부틸-2-플루오로벤조니트릴을 얻었다.
참고예 179
수소 분위기하에, 2-(사이클로헥실아미노)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 에탄올 중, 레이니니켈 존재 하에 접촉 수소화 반응시킴으로써, 2-(아미노메틸)-N-사이클로헥실-6-(트리플루오로메틸)아닐린을 얻었다.
참고예 180∼358
참고예 1 내지 참고예 9, 참고예 133 내지 참고예 179의 방법과 동일하게 수행하여, 하기 표 8 내지 표 18에 나타낸 참고예 180∼358의 화합물을, 각각 대응하는 원료를 사용해서 제조하였다.
참고예 359
말론산 디메틸에스테르의 DMF 용액에 빙냉하에 수소화나트륨을 첨가한 다음, 1,2-디클로로-3,5-디니트로벤젠을 첨가하고, 실온에서 철야 반응시켰다. 반응액을 후처리하여, 디메틸(2-클로로-4,6-디니트로페닐)말로네이트(Dat, FN: 332)를 얻었다. 이것을 DMSO에 용해시킨 다음, 염화리튬 및 물을 첨가한 후, 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 후처리하여, 메틸(2-클로로-4,6-디니트로페닐)아세테이트를 얻었다.
참고예 360
메틸(2-클로로-4,6-디니트로페닐)아세테이트, 염화암모늄, 철 분말, 에탄올 및 물의 혼합물을 120℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액에 트리플루오로아세트산을 첨가한 다음, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 1M 수산화나트륨을 첨가한 다음, 얻어진 물질을 후처리하여, 6-아미노-4-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 얻었다.
한편, 상기 참고예 158 및 167에 기재된 아미드화 반응에서, 사용한 원료의 아민체는 WO2004/110986에 기재된 방법에 의해 제조 가능하다.
참고예 133∼360의 화합물의 구조 및 물리화학적 데이터는 표 8 내지 표 18에 나타낸 바와 같다.
실시예 1
4-클로로-2-(사이클로펜틸아미노)벤조산(250 mg)과 7-아미노-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(184 mg)의 클로로포름(15 mL)용액에 1-에틸-3-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(250 mg)의 염산염을 첨가한 다음, 실온에서 26시간 교반한 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올, 1:0-9:1)로 정제하여, 4-클로로-2-(사이클로펜틸아미노)-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)벤즈아미드를 얻었다. 이것을 4M 염화수소/아세트산 에틸 용액으로 처리하여, 4-클로로-2-(사이클로펜틸아미노)-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)벤즈아미드 염산염(97 mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 2
4-클로로-2-{[(1S*,2S*)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤조산(220mg)과 7-아미노-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(100 mg)의 염화메틸렌(5 mL)용액에, 1-에틸-3-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]카르보디이미드의 염산염(174 mg) 및 디메틸아미노피리딘(21 mg)을 첨가하였다. 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반한 다음, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸, 1:0-1:1)로 정제하여, 4-클로로-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-2-{[(1S*,2S*)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤즈아미드를 담황색 비정질로서 얻었다. 이것을 4M 염화수소/아세트산 에틸 용액으로 처리하여, 4-클로로-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-2-{[(1S*,2S*)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤즈아미드 염산염(212 mg)을 비정질로서 얻었다.
실시예 3
4-클로로-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-2-{[2-(메틸설파닐)에틸]아미노}벤즈아미드(250 mg)의 염화메틸렌 용액에, 빙냉하에 m-클로로퍼벤조산(mCPBA; 235 mg)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 교반하였다. 그런 다음, 얻어진 반응액에 포화 중탄산나트륨수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 용액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸, 1:0-1:1)로 정제하여, 4-클로로-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-2-{[2-(메틸설포닐)에틸]아미노}벤즈아미드(150 mg)를 고체로서 얻었다.
실시예 4
tert-부틸 2-{[(5-클로로-2-{[(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)아미노]카르보닐}페닐)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트(540 mg)의 에탄올(5 mL) 용액에 4M 염화수소/아세트산 에틸 용액(5 mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하여, 4-클로로-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-2-[(피페리딘-2-일메틸)아미노]벤즈아미드 염산염(470 mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 5
4-클로로-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-2-[(피페리딘-2-일메틸)아미노]벤즈아미드 염산염(100 mg)을 아세트산(3 mL)과 메탄올(2 mL)의 혼합 용액에 용해한 다음, 1 mL의 포름알데히드 수용액(36%)을 첨가하였다. 이 용액에, 0℃에서 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(252 mg)을 첨가한 후, 실온에서 30분 교반하였다. 그런 다음, 얻어진 반응액을 감압하에 농축한 후, 포화 중탄산나트륨수를 첨가하여 염기성으로 만든 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올, 10:1)로 정제하고, 얻어진 유리 염기를 4M 염화수소/아세트산 에틸 용액으로 처리하여, 4-클로로-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-2-{[(1-메틸피페리딘-2-일)메틸]아미노}벤즈아미드 염산염(45 mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 6∼94
실시예 1 내지 실시예 5의 방법과 동일하게 수행하여, 하기 표 19 내지 표 25에 나타낸 실시예 6∼94의 화합물을, 각각 대응하는 원료를 사용해서 제조하였다.
실시예 1∼94의 화합물의 구조 및 물리화학적 데이터는 표 19 내지 표 25에 나타낸 바와 같다.
실시예 95
2-({5-클로로-2-[(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)카르바모일]페닐}아미노)에틸메탄설포네이트(595 mg)의 디메틸포름아미드 용액에, 3-플루오로피롤리딘 염산염(240 mg) 및 탄산나트륨(250 mg)을 첨가한 후, 40℃에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 클로로포름:메탄올, 1:0-95:5)로 정제하였다. 이렇게 하여 얻어진 유리 염기를 4M 염화수소/아세트산 에틸 용액으로 처리함으로써, 4-클로로-2-{[2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸]아미노}-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)벤즈아미드 염산염(156 mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 96
2-{[(1S,2S)-2-(벤질옥시)사이클로헥실]아미노}-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(140 mg)의 에탄올(20 mL)용액에 실온에서 1M 염산(0.38 mL)을 첨가한 다음, 10% 팔라듐 탄소(240 mg)를 첨가하고, 수소 분위기하에 1일간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 다음, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸, 1:0-1:1)로 정제하여, 2-{[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]아미노}-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(66 mg)를 비정질로서 얻었다.
실시예 97
2-플루오로-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(250 mg), N-메틸피페리돈(0.5 mL), (2S)-2-아미노프로판-1-올(800 mg)을 혼합하고, 마이크로파를 조사하면서 180℃에서 40분간 교반하였다. 방냉 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올, 99:1-95:5)로 정제하여, 2-{[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]아미노}-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(188 mg)를 고체로서 얻었다.
실시예 98
4-tert-부틸-2-{[(1S,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤조산(200 mg)과 7-아미노-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(102 mg)의 디클로로에탄(10 mL) 용액에 HATU(220 mg) 및 트리에틸아민(0.08 mL)을 첨가한 다음, 실온에서 12시간 교반하였다. 얻어진 반응액에 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조한 다음, 용액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올, 95:5)로 정제하였다. 이렇게 하여 얻어진 유리 염기의 아세트산 에틸 용액에 푸마르산(22 mg)을 첨가하여, 4-tert-부 틸-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-2-{[(1S,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤즈아미드 푸마르산염(190 mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 99
4-클로로-2-{[(1R,2R)-2-피페리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤조산(300 mg)과 7-아미노-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(173 mg)의 DMF 용액에 HATU(406 mg)를 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 용액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸, 2:1)로 정제하였다. 이렇게 하여 얻어진 유리 염기를 4M 염화수소/아세트산 에틸로 처리하여, 4-클로로-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-2-{[(1R,2R)-2-피페리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤즈아미드 염산염(270 mg)을 비정질로서 얻었다.
실시예 100
N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-2-(피페리딘-4-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(200 mg), 사이클로프로판카르바알데히드(0.10 mL), 아세트산(0.026 mL)을 1,2-디클로로에탄(4 mL)에 용해시킨 후, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(285 mg)을 첨가하였다. 얻어진 반응액을 실온에서 2시간 교반한 다음, 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 용액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:암모니아수, 1:0:0-90:9:1)로 정제하였 다. 이렇게 하여 얻어진 유리 염기를 4M 염화수소/아세트산 에틸 용액으로 처리함으로써, 2-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 염산염(199 mg)을 비정질로서 얻었다.
실시예 101
N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-2-(피페리딘-4-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(250 mg)의 DMF 용액에, 트리에틸아민(0.16 mL), 요오드화에틸(0.068 mL)을 첨가하였다. 얻어진 반응액을 실온에서 12시간 교반한 다음, 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:암모니아수, 1:0:0-90:9:1)로 정제하였다. 이렇게 하여 얻어진 유리 염기를 4M 염화수소/아세트산 에틸 용액으로 처리함으로써, 2-[(1-에틸피페리딘-4-일)아미노]-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 염산염(266 mg)을 비정질로서 얻었다.
실시예 102
4-시아노-2-(사이클로헥실아미노)-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)벤즈아미드(500 mg)와 디-tert-부틸디카르보네이트(Boc2O, 406 mg), 10% 팔라듐 탄소(200 mg)를 tert-부탄올(40 mL)과 DMF(20 mL)의 혼합 용액에 첨가한 다음, 수소 분위기하(1 atm), 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래 피(헥산:아세트산 에틸, 8:1-4:6)로 정제하여, tert-부틸{3-(사이클로헥실아미노)-4-[(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)카르바모일]벤질}카르바메이트(453 mg)를 고체로서 얻었다.
실시예 103
4-클로로-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-2-{[1-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥실]아미노}벤즈아미드(500 mg)의 에탄올(20 mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소(50 mg)를 첨가한 다음, 실온에서 수소 분위기하에 21일간 교반하였다. 얻어진 반응액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 헥산:아세트산 에틸, 7:3-1:1)로 정제하였다. 이렇게 하여 얻어진 유리 염기를 브롬화수소산수로 처리하여, N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-2-{[1-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥실]아미노}벤즈아미드 이브롬화수소산염(452 mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 104
tert-부틸 메틸[(1S,2S)-2-({2-[(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)카르바모일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}아미노)사이클로헥실]카르바메이트(1.17 g)에 4M 염화수소/아세트산 에틸 용액(3 mL)을 첨가한 다음, 실온에서 24시간 교반하여, 2-{[(1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 염산염(1.04 g)을 비정질로서 얻었다.
실시예 105
N-[1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일]-2-(사이클로헥실아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(220 mg)의 에탄올 용액(1.5 mL)에 1M 염산(0.37 mL)을 첨가한 다음, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 나머지에 중탄산나트륨수를 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 용액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸, 2:1-2:3)로 정제하여, 2-(사이클로헥실아미노)-N-[1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(148 mg)를 고체로서 얻었다.
실시예 106
4-클로로-2-{[(1R,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤조산(150 mg), 트리에틸아민(94 mg)의 디클로로에탄(5 mL) 용액에 HATU(176 mg)를 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, (2R)-6-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-온(91 mg)을 첨가하였다. 그런 다음, 실온에서 철야 교반한 후, 가열 환류하에 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올, 1:0-85:15)로 정제하였다. 이렇게 하여 얻어진 유리 염기를 4 M 염화수소/아세트산 에틸로 처리함으로써, 4-클로로-N-[(2R)-2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사진-6-일]-2-{[(1R,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤즈아미드 염산염(100 mg)을 비정질로서 얻었다.
실시예 107
2-{[(1S,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조산(322 mg)의 DMF 용액(5 mL)에 HATU(343 mg)를 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 6-아미노-4-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(150 mg)을 첨가하였다. 60℃에서 12시간 동안 더 교반한 다음, 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:암모니아수, 1:0:0-90:9:1)로 정제한 후, 다시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 헥산:아세트산 에틸, 1:0-7:3)로 정제하였다. 이렇게 하여 얻어진 유리 염기를 4M 염화수소/아세트산 에틸 용액으로 처리하여, N-[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일]-2-{[(1S,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 염산염(179 mg)을 비정질로서 얻었다.
실시예 108
2-{[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실]아미노}-N-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(200 mg)의 THF 용액(4 mL)에, 포름알데히드 수용액(36%, 0.12 mL), 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(236 mg)을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:암모니아수, 1:0:0-90:9:1)로 정제하였다. 이렇게 하여 얻어진 유리 염기를 4M 염화수소/아세트산 에틸 용액으로 처리함으로써, 2-{[(1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-N-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 염산염(214 mg)을 비정질로서 얻었다.
실시예 109
2-{[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실]아미노}-N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(200 mg), 사이클로펜타논(40 mg), 아세트산(29 mg)의 디클로로에탄(20 mL) 용액에 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(138 mg)을 첨가한 다음, 실온에서 1일간 교반하였다. 그런 다음, 반응액에 아세트산(260 mg), 사이클로펜타논(140 mg), 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(140 mg)을 첨가한 다음, 1일간 교반하였다. 얻어진 반응액에 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가한 다음, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올, 1:0-85:15)로 정제하였다. 이렇게 하여 얻어진 유리 염기를 4M 염화수소/아세트산 에틸로 처리하여, 2-{[(1S,2S)-2-(사이클로펜틸아미노)사이클로헥실]아미노}-N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 염산염(53 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 110
2-{[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실]아미노}-N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(255 mg)의 에탄올(20 mL) 용액에 사이클로헥사논(65 mg)을 첨가한 다음, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응액에 수소화붕소나트륨(25 mg)을 첨가하고, 1일간 교반한 후, 수소화붕소나트륨(41 mg)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한 다음, 유기층을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올, 1:0-85:15)로 정제하였다. 이렇게 하여 얻어진 유리 염기를 4 M 염화수소/아세트산 에틸(1.0 mL)로 처리함으로써, 2-{[(1S,2S)-2-(사이클로헥실아미노)사이클로헥실]아미노}-N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 염산염(51 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 111
2-{[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실]아미노}-N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(207 mg), 2-아이오도프로판(114 mg), 탄산나트륨(71 mg) 및 아세토니트릴(2 mL)의 혼합물을 마이크로파의 조사하에, 120℃에서 30분간 교반한 다음, 150℃에서 30분간 더 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한 다음, 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올, 1:0-85:15)로 정제하였다. 이렇게 하여 얻어진 유리 염기를 4M 염화수소/아세트산 에틸(1.0 mL)로 처리하여, N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-2-{[(1S,2S)-2-(이소프로필)사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 염산염(140 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 112
2-{[(1R,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조산(150 mg)과 퀴놀린-7-아민(67 mg), 1-에틸-3-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]카르보디이미드의 염산염(121 mg)과 1-하이드록시벤조트리아졸(57 mg)을 N-메틸피롤 리돈 중에서, 마이크로파 조사하에, 110℃의 온도에서 15분간 교반하였다. 얻어진 반응액에 탄산칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 헥산:아세트산 에틸, 7:3-1:1)로 정제하였다. 이렇게 하여 얻어진 유리 염기를 4M 염화수소/아세트산 에틸로 처리함으로써, 2-{[(1R,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-N-퀴놀린-7-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 2염산염(66 mg)을 비정질로서 얻었다.
실시예 113
2-(사이클로헥실아미노)-6-플루오로-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)니코틴아미드(150 mg), 피페리딘(64 mg), 탄산칼륨(63 mg) 및 DMF의 혼합물을 60℃에서 18시간 교반한 다음, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 용액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 헥산:아세트산 에틸, 2:1-1:1)로 정제하여, 2-(사이클로헥실아미노)-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-6-피페리딘-1-일니코틴아미드(138 mg)를 고체로서 얻었다.
실시예 114
[7-{[2-(사이클로헥실아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}-2-옥소-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일]아세트산(70 mg), N,N'-카르보닐디이미다졸(70 mg), 메틸아민 수용액(1 mL) 및 THF의 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 다음, 메탄올을 첨가하고 20분간 교반하였다. 반응액에 0.5M 염산을 첨가하고, 아세트산 에 틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올, 20:1-10:1)로 정제하여, 2-(사이클로헥실아미노)-N-{1- [2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(12 mg)를 고체로서 얻었다.
실시예 115∼430
실시예 1 내지 실시예 5, 실시예 95 내지 114의 방법과 동일하게 수행하여, 하기 표 26 내지 표 51에 나타낸 실시예 115∼430의 화합물을, 각각 대응하는 원료를 사용해서 제조하였다.
실시예 95∼430의 화합물의 구조 및 물리화학적 데이터는 표 26 내지 표 51에 나타낸 바와 같다.
한편, 상기 실시예 1, 2, 98, 99, 106, 107 및 112에 기재된 아미드화 반응, 및 이들의 제조 방법을 참조하여 실시한 하기 표 중의 실시예 화합물의 제조 방법에서, 사용한 원료의 아민체 중, 특히 상기 참고예에 기재되지 않은 것은 시판품을 사용하거나, 또는 WO2004/110986에 기재된 방법등에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 6-아미노-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온은 Eur. Pat. Appl., 161632, 21 Nov 1985에 기재된 방법에 따라 제조되었다.
그리고, 표 52∼54에 본 발명의 다른 화합물의 구조를 나타낸다. 이들은, 상기 제조 방법이나 실시예에 기재된 방법, 및 당업자에게 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 이용하여 용이하게 합성할 수 있다.
이하, 표 중의 화합물에 있어서, 구조식 중의 비대칭 탄소 원자에 기호 *를 붙인 것은, 해당 탄소 원자가 단일의 절대 배치를 가짐을 의미한다.
하기 표에서 제조 방법에 관한 열 「Syn」에 있어서, 조염 공정, 즉, 염 형태가 다르지만 동종 반응에 의해 제조된 화합물에 대해서는 동일한 실시예 번호를 부여하였다. 프리체와 염 간의 상호 변환은 당업자의 기술 상식이다.
(표 1)
Figure 112008033996035-PCT00016
(표 2)
Figure 112008033996035-PCT00017
(표 3)
Figure 112008033996035-PCT00018
(표 4)
Figure 112008033996035-PCT00019
(표 5)
Figure 112008033996035-PCT00020
(표 6)
Figure 112008033996035-PCT00021
(표 7)
Figure 112008033996035-PCT00022
(표 8)
Figure 112008033996035-PCT00023
(표 9)
Figure 112008033996035-PCT00024
(표 10)
Figure 112008033996035-PCT00025
(표 11)
Figure 112008033996035-PCT00026
(표 12)
Figure 112008033996035-PCT00027
(표 13)
Figure 112008033996035-PCT00028
(표 14)
Figure 112008033996035-PCT00029
(표 15)
Figure 112008033996035-PCT00030
(표 16)
Figure 112008033996035-PCT00031
(표 17)
Figure 112008033996035-PCT00032
(표 18)
Figure 112008033996035-PCT00033
(표 19)
Figure 112008033996035-PCT00034
(표 20)
Figure 112008033996035-PCT00035
(표 21)
Figure 112008033996035-PCT00036
(표 22)
Figure 112008033996035-PCT00037
(표 23)
Figure 112008033996035-PCT00038
(표 24)
Figure 112008033996035-PCT00039
(표 25)
Figure 112008033996035-PCT00040
(표 26)
Figure 112008033996035-PCT00041
(표 27)
Figure 112008033996035-PCT00042
(표 28)
Figure 112008033996035-PCT00043
(표 29)
Figure 112008033996035-PCT00044
(표 30)
Figure 112008033996035-PCT00045
(표 31)
Figure 112008033996035-PCT00046
(표 32)
Figure 112008033996035-PCT00047
(표 33)
Figure 112008033996035-PCT00048
(표 34)
Figure 112008033996035-PCT00049
(표 35)
Figure 112008033996035-PCT00050
(표 36)
Figure 112008033996035-PCT00051
(표 37)
Figure 112008033996035-PCT00052
(표 38)
Figure 112008033996035-PCT00053
(표 39)
Figure 112008033996035-PCT00054
(표 40)
Figure 112008033996035-PCT00055
(표 41)
Figure 112008033996035-PCT00056
(표 42)
Figure 112008033996035-PCT00057
(표 43)
Figure 112008033996035-PCT00058
(표 44)
Figure 112008033996035-PCT00059
(표 45)
Figure 112008033996035-PCT00060
(표 46)
Figure 112008033996035-PCT00061
(표 47)
Figure 112008033996035-PCT00062
(표 48)
Figure 112008033996035-PCT00063
(표 49)
Figure 112008033996035-PCT00064
(표 50)
Figure 112008033996035-PCT00065
(표 51)
Figure 112008033996035-PCT00066
(표 52)
Figure 112008033996035-PCT00067
(표 53)
Figure 112008033996035-PCT00068
(표 54)
Figure 112008033996035-PCT00069
1. VR1 안정 발현 세포를 이용한 수용체 결합 시험
1) 인간 VR1 안정 발현 세포의 구축
인간 VR1을 코딩하는 전장(全長) cDNA를 하기 방법으로 취득하였다. 먼저, 인간 뇌 mRNA를 역전사효소를 이용하여 역전사시키고, 제1 가닥 cDNA를 합성하였다. 그런 다음, 이 first strand cDNA를 주형으로 하여, Taq DNA 폴리머라제를 이용해서 핫 스타트(Hot Start)법에 의한 PCR를 수행하였다. 상기 PCR은, 센스 프라이머로서, 공지된 인간 VR1 cDNA 서열(Gen bank AJ277028.1)의 제424번∼제443번의 염기 서열로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 이용하고, 안티센스 프라이머로서 제3082번∼제3100번의 염기 서열의 상보쇄 서열로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 이용하여, 최초에 98℃(1분간)에서 열변성을 수행한 다음, 98℃(15초간)/63도℃(30초간)/72℃(3분간)로 이루어진 사이클을 35회 반복하였다.
증폭된 DNA 단편은, pCR-XL-TOPO 벡터(TOPO XL PCR Cloning Kit; 인비트로젠사, 미국)를 이용해서 클로닝하였다. 얻어진 플라스미드 DNA를 제한 효소 EcoRI로 절단하고, 인간 VR1-cDNA만을 단리한 후, pcDNA 3.1(+)플라스미드(인비트로젠사, 미국)로 조합하였다. 한편, 전술한 유전자공학적 조작에 있어서는 공지된 방법(Sambrook, J. et al, Molecular Cloning-A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY,2001), 및 각각의 시약에 첨부된 지시서를 따라 수행하였다.
그런 다음, 얻어진 pcDNA 3.1-VR1을 HEK293 세포에 도입하였다. VR1/HEK293 세포를 10% FBS, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 100 U/ml 페니실린 및 400 ㎍/ml G418 을 포함하는 DMEM 배지(인비트로젠사, 미국)를 이용하여 선택하고, 수용체 안정 발현 세포주를 제작하였다. 수용체 안정 발현 세포는 상기 배지 중에서 계대하였다.
2) 막표품(膜標品)의 제작
상기 VR1/HEK293 세포를 샤알레에서 대량으로 배양한 다음, 배지를 제거하고, 빙냉 PBS를 가하여 긁어모았다. 1000 rpm, 4℃에서 10분간 원심하고, 얻어진 침전물에 균질화 완충액(25 mM Tris-HCl, 220 mM 수크로스, pH 7.4)을 첨가하여, 균질화한 다음, 2,200 rpm, 4℃에서 10분간 원심하였다. 얻어진 상청을 30,000 x g, 4℃에서 20분간 원심하고, 얻어진 침전물에 25 mM Tris-HCl(pH 7.4)을 가하고, 30,000 x g, 4℃에서 20분간 원심하는 조작을 2회 반복하였다. 얻어진 펠렛을 25 mM Tris-HCl(pH 7.4)에 현탁하고, 단백질 농도를 단백질 어세이 염색액(바이오 래드사, 미국)을 이용하여 결정하였다. 작성된 막표품은 -80℃에서 보존하였다.
3) 수용체 결합 시험
[Neurosci. 57: 747-757(1993)]의 방법을 변경하여 실시하였다. 어세이 완충액으로서 25 mM Tris-HCl, 0.025% BSA, pH 7.4을 이용하였다. 시험 화합물, [3H]RTX 50 ㎕ (약 50,000 dpm; 퍼킨 엘머 라이프 사이언스사, 미국), 전술한 막표품(단백량: 약 25 ㎍)을 전체량이 300 ㎕이 되도록 마이크로플레이트 내에 현탁하고, 37℃에서 60분간 배양한 다음, 얼음 상에서 10분간 배양하였다. 빙냉한 α1 산 당단백질(AGP; 시그마사)을 200 ㎍/50 ㎕ 첨가하고, 5분간 더 배양하였다. 반응액을 GF/B 필터(퍼킨 엘머 라이프 사이언스사, 미국)를 사용하여 급속 여과함으로써, 배양을 종료시켰다. 그런 다음, 빙냉한 25 mM 트리스 염산 완충액(pH 7.4)으로 7회 세정한 후, 필터의 방사 활성을 액체 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 특이 결합은 [3H]RTX와 VR1 수용체 안정 발현 세포막 획분과의 전체 결합량 중 1 μM RTX에 의해 치환된 부분을, VR1 수용체에서 유래된 특이적 결합으로서 간주하였다. 시험 화합물의 평가는 하기와 같이 수행하였다. 즉, 화합물 첨가시의 결합 감소량을, RTX 첨가시의 결합 감소량을 100%로 했을 때의 상대값으로서 구하였다. 그런 다음, IC50값을 로지스틱(Logistic) 회귀법에 의해 산출하였다.
본 발명 화합물은 양호한 활성을 가지고 있었다. 본 발명 의약의 유효 성분인 화합물의 VR1 수용체 결합 저해 활성을 하기 괄호 안에 예시한다. 수치는 IC50값을 μM으로 나타낸 값이다.
실시예 번호(IC50값, μM):1(0.012), 17(0.0058), 105(0.0042), 106(0.052), 107(0.013), 108(0.019), 119(0.045), 170(0.0026), 173(0.0056), 176(0.0089), 178(0.062), 248(0.031), 307(0.0098), 321(0.025), 327(0.0037), 334(0.023), 335(0.087), 367(0.015), 386(0.018), 400(0.06)
또한, 실시예 2, 5∼12, 15∼21, 23∼24, 26∼34, 36∼50, 52∼58, 60∼61, 63∼66, 68∼71, 73∼94의 화합물은 5 μM 이하의 IC50값을 나타내었다. 본 시험에 의해, 본 발명 의약의 유효 성분인 화합물이 VR1 수용체 친화성을 가진다는 것이 확인되었다.
2. VR1 안정 발현 세포를 이용한 캡사이신 유발 전류 저해 활성의 측정
상기 시험예 1에서 조정한 VR1 수용체를 발현시킨 HEK293 세포를 폴리-D-라이신 코팅된 커버 유리 상에 1∼1.5×104 세포/㎠이 되도록 파종하였다. 이것을 CO2 배양기(37℃, 5% CO2) 내에 정치(靜置)하고, 3∼15시간 경과한 것을 본 시험에 사용하였다.
VR1 수용체를 발현시킨 HEK 293 세포에 대하여 전압 고정 조건하에서 홀 셀 패치 클램프(whole cell patch clamp) 기록하고, 캡사이신(1 μM)을 세포 근방에 국소 적용함으로써 유발되는 전류 응답을 측정하였다. 시험 화합물을 세포외액에 용해하여, 멀티 배럴로써 체임버에 적용하였다. 세포외액의 조성(mM)은, NaCl: 145, CsCl: 5, CaCl2: 1, MgCl2: 1, HEPES: 10, 글루코스: 10 [pH=7.3]이었다. 세포내액의 조성(mM)은, CsCl: 120, MgCl2: 2, HEPES: 10, BAPTA: 10, Na2 GTP: 0.2, Mg ATP: 4, 포스포크레아틴 Na2: 4 [pH=7.2]이었다. 상기 시험 화합물이 존재하지 않는 상태에서의 캡사이신 전류 응답을 100%로 하여, 상기 시험 화합물을 저농도부터 연속 적용해서 각 농도의 저해율을 측정하였다. 각각의 저해율로부터 비선형회귀법에 의해 IC50값을 산출하였다.
그 결과, 본 발명 의약의 유효 성분인 화합물은 양호한 저해 작용을 나타내었다. 예를 들면, 실시예 107의 화합물의 IC50값은 8.8 nM이었다. 본 시험에 의해, 본 발명 의약의 유효 성분인 화합물이 VR1 수용체의 활성화 억제 작용을 가진 다는 것을 확인할 수 있다.
3. 캡사이신 테스트
본 발명 의약의 유효 성분인 화합물의 동통 행동 억제 작용을, 문헌에 기재된 방법[Neuropharmacol. 31: 1279-1285(1992)]에 따라 수행하였다. 즉, 마우스(ddY, 웅성, 4∼5주령)의 발바닥에 캡사이신 1.6 ㎍을 투여하면, 사지를 핥는 행동이 유인된다. 투여 후 5분간의 사지 핥기 행동 발현 시간을 계측함으로써, 동통 행동 억제 작용을 평가하였다. 시험 화합물은 캡사이신을 투여하기 45분 전에 경구 투여하였다. 그리고, 용매 투여군에서의 사지 핥기 행동 발현 시간을 100%로 했을 때, 시험 화합물 투여군의 각각의 저해율을 구하여, 상기 시험 화합물을 평가하였다.
그 결과, 본 발명 의약의 유효 성분인 화합물을 경구 투여하는 경우에, 강한 동통 행동 억제 작용을 나타내었다. 본 발명 의약의 유효 성분인 화합물의 경구 투여시 억제율을 하기 괄호 내에 예시한다.
실시예 번호(억제율): 1(45%), 17(54%), 54(34%), 73(95%), 107(53%), 179(58%), 238(51%), 261(56%), 282(64%), 288(44%), 321(67%), 334(58%), 335(49%), 347(57%)
전술한 결과로부터, 본 발명 의약의 유효 성분인 화합물이 VR1 수용체의 활성화 저해 작용에 기초한, 양호한 동통 행동 억제 작용을 가진다는 것을 확인할 수 있다.
4. 척수신경 결찰 모델 시험
본 발명 의약의 유효 성분인 화합물의 동통 행동 억제 작용을 문헌에 기재된 방법[Pain 50: 355-363(1992)]에 따라 실시하였다. 펜토바르비탈 마취하에 래트(SD, 웅성, 5∼6주령)의 허리부분 피부 및 근육을 절개하고, 요추L6의 횡돌기를 제거해서 요신경을 노출시켰다. L5 및 L6 척수신경을 견사로 결찰한 후에 상처 자리를 봉합하였다. 처치는 좌측에 실시하였다.
약효 평가는 수술 후 7∼15일째에 실시하였다. VFH(von Frey hair) 테스트에 의해 기계 자극에 대한 통각 임계값을 조사하였다. 뒷다리 안쪽을 자극했을 때에 회피 반응을 나타내는 헤어(hair)의 최소 강도(단위: gram)을 대수환산한 값을 기계 자극에 대한 통각 임계값으로 하였다.
약효 평가 전날에 VFH 테스트에 의해 통각 임계값이 저하되고 있는 개체를 미리 선별하고, 각 군의 임계값의 평균값 차가 작아지도록 군을 분류하였다.
시험 화합물은 약효 평가 60분 전에 경구 투여하였다. 시험 화합물의 평가는, 용매 투여군에서의 수술한 쪽 다리의 임계값을 0%, 수술하지 않은 쪽 다리의 임계값을 100%로 했을 때, 시험 화합물 투여군의 각 개선율을 구함으로써 수행하였다.
그 결과, 본 발명 의약의 유효성분인 화합물은, 본 시험에 있어서도 강한 동통 행동 억제 작용을 나타낸다는 것이 확인되었다. 예를 들면, 실시예 107의 화합물 및 실시예 347의 화합물은 경구 투여시에 수술한 쪽 다리의 임계값을 수술하지 않은 쪽 다리의 임계값 영역으로까지 완전히 회복시켰다.
시험예 1 내지 2의 결과로부터, 본 발명 의약의 유효 성분인 화합물은 양호 한 VR1 수용체 활성화 억제 작용을 나타내는 것이 명확하게 밝혀졌다. 또한, 시험 예 3 내지 4의 결과로부터, 본 발명 의약의 유효 성분인 화합물은 현저한 동통 억제 작용을 가진다는 것이 명확하게 밝혀졌다. 따라서, 본 발명 의약의 유효 성분인 화합물은 VR1 수용체가 관여하는 질환, 즉, 대상포진후 신경통이나 당뇨병성 신경장애 등의 신경인성 동통, 관절통, 수술후통, 배부통 등의 침해수용성 동통, 편두통이나 군발두통 등의 두통, 암성 동통, 섬유근통증, 또는 과활동방광, 요실금, 신경인성 방광, 야간빈뇨유통성 방광증, 간질성 방광염, 비세균성 만성 전립선염 등의 방광 기능 장애, 또는 전립선 비대에 수반되는 방광 기능 이상의 치료 또는 예방약으로서 유용하다. 아울러, 소양, 치통, 천식, 만성 폐색성 질환, 기침, 염증성 장질환, 과민성 장증후군의 치료 또는 예방약으로서도 유용하다.
화합물(I) 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은 통상적으로 제제화에 이용되는 담체나 부형제, 그 외 첨가제를 이용하여 조제된다.
투여 형태는, 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 혹은 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 좌제, 경피제, 경비제(經鼻劑) 또는 흡입제 등에 의한 비경구 투여일 수 있다. 투여량은 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라 적절하게 결정되지만, 통상적으로는 경구 투여의 경우, 성인에게 1일당 0.001 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 정도의 양으로, 이를 1회로, 또는 2∼4회에 나누어서 투여한다. 또한, 증상에 따라 정맥내 투여되는 경우에는 통상적으로, 성인에게 1회 당 0.0001 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏의 범위에서 1일에 1회 내지 복수 회 투여된다. 아울러, 흡입의 경우에는 통상적으로, 성인에게 1회 당 0.0001 ㎎/㎏ 내지 1 ㎎/㎏의 범위에서 1일에 1회 내지 복수 회 투여된다.
본 발명에 의한 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등을 이용할 수 있다. 이러한 고체 조성물에 있어서는 하나 또는 하나 이상의 활성 물질이, 적어도 하나의 불활성한 부형제, 예를 들면, 락토스, 만니톨, 글루코스, 하이드록시프로필셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 상기 조성물은 통상적인 방법에 따라, 불활성한 첨가제, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘 등의 활택제나 카르복시메틸 전분 나트륨 등의 붕괴제, 용해 보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는, 필요한 경우, 당의(糖衣) 또는 위용성(胃溶性) 또는 장용성(腸溶性) 코팅제로 피막될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유제(乳劑), 액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제(elixir) 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성한 용제, 예를 들면, 정제수, 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성한 용제 이외에, 가용화제, 습윤제, 현탁화제와 같은 보조제, 감미제, 교미제(矯味劑), 방향제, 방부제를 함유하고 있을 수 있다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성 액제, 현탁제, 유제를 포함한다. 수성 용제를 예시하면, 주사용 증류수 및 생리 식염수를 들 수 있다. 비수성 용제를 예시하면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물 오일, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리솔베이트 80(약전명) 등을 들 수 있다. 이러한 조성물은 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해보조제를 더 포함할 수 있다. 이들은, 예를 들면, 박테리아 보류 필터를 통과시키 는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 무균 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 상기 제제들을 용해, 현탁하여 사용할 수도 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체, 반고체상으로 이용되며, 종래 공지된 방법을 따라서 제조될 수 있다. 예를 들면, 락토스나 전분과 같은 부형제나, 또한, pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가되어 있어도 좋다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송(吹送)을 위한 장치를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 장치 등의 공지된 장치나 분무기를 사용하여, 상기 화합물을 단독으로, 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용될 수 있는 담체와 조합하여, 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 1회 또는 복수 회 투여용일 수도 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제(驅出劑), 예를 들면, 클로로플루오로알칸, 하이드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적절한 기체를 사용한 가압 에어로졸 스프레이 등의 형태일 수도 있다.
좌제를 제조하는 경우에는 저융점 왁스, 예를 들면, 지방산 글리세라이드의 혼합물 또는 코코아 버터를 융해하고, 활성 성분을 첨가한 다음, 교반에 의해 균일하게 분산시킨다. 그런 다음, 적절한 몰드에 주입하고, 냉각시켜 고화시킨다. 액상 제제는 용액, 현탁액, 유지 관장 및 에멀젼, 예를 들면, 물 또는 프로필렌글리콜 수용액을 포함한다.
본 발명 의약의 유효 성분인 화합물은, 강력한 캡사이신 수용체 VR1의 활성화 억제 작용과 상기 작용에 기초한 약리 작용을 가지기 때문에, 본 발명의 의약 조성물은 VR1이 관여하는 질환, 특히, 침해수용성 동통, 신경인성 동통, 암성 동통, 두통, 방광 기능 장애 등, VR1이 관여하는 질환의 치료 또는 예방제로서 유용하다.

Claims (15)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 2-아미노벤즈아미드 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 VR1 활성화 억제제:
    Figure 112008033996035-PCT00070
    일반식 (I)에서,
    Figure 112008033996035-PCT00071
    는 벤젠환 또는 피리딘환이고,
    R3는 서로 동일 또는 상이하며, H, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 시아노, 니트로, 저급 알킬, -NR4R5, -저급 알킬렌-NR4R5, -저급 알킬렌-NR6-CO2-저급 알킬, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, 페닐 또는 티에닐이고,
    m은 1, 2 또는 3이고,
    R4 및 R5는, 서로 동일 또는 상이하며, H 또는 저급 알킬이고, 여기서, R4 및 R5가 일체화되어, 인접한 질소 원자와 함께, 저급 알킬 또는 저급 알킬렌-OH로 치환되어 있을 수 있는 단환식 함질소 포화 헤테로환을 형성할 수 있으며,
    R6는 H 또는 저급 알킬이고,
    Figure 112008033996035-PCT00072
    는 단환식 헤테로환, 사이클로알켄 또는 벤젠환이고,
    여기서, A로 표시되는 환은, -OH, -저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-NR4R5, -저급 알킬렌-CO-NR4R5, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어 있을 수 있고,
    R1은, 저급 알킬, -L-사이클로알킬, -L-사이클로알케닐, -L-단환식 함산소 포화 헤테로환, -L-단환식 함질소 포화 헤테로환, -L-가교식 함질소 포화 헤테로환, -L-페닐 또는 -L-피리딜이고, 단, R1이 저급 알킬인 경우에, A환의 종류로서는, 그것이 축합하는 벤젠환과 함께 인돌린, 테트라하이드로퀴놀린 및 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사진을 형성하는 환을 의미하며,
    여기서, R1의 저급 알킬은 하기 G군에 나타낸 기로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수 있고, 또한, R1의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 단환식 함산소 포화 헤테로환, 단환식 함질소 포화 헤테로환, 페닐 및 피리딜은, 하기 G군에 나타낸 기, 및 G군에 나타낸 기로 치환되어 있을 수 있는 저급 알킬로부터 선택되는, 1 내지 5개의 기로 치환되어 있을 수 있고,
    G군은, -O-저급 알킬, -OH, 옥소, -S(O)p-저급 알킬, -NR4R5, -NR6-CO2-저급 알킬, -NR6-SO2-저급 알킬, -N+(저급 알킬)3, -CO2-저급 알킬, -CO-NR4R5, 할로겐, 페 닐, 사이클로알킬, -O-저급 알킬렌-페닐, -NR6-사이클로알킬 및 단환식 함산소 포화 헤테로환으로 이루어진 군이고,
    p는 0, 1 또는 2이고,
    L은 결합 또는 저급 알킬렌이고,
    R2는, 서로 동일 또는 상이하고, H, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬 또는 -OH이고,
    n은 1 또는 2임.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 단환식 함질소 헤테로환이고, 상기 환기(環基)는 치환기로서 옥소기 또는 수산기를 가지며, 또한, -저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-NR4R5, -저급 알킬렌-CO-NR4R5, 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 저급 알킬로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있을 수 있는, 2-아미노벤즈아미드 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 VR1 활성화 억제제.
  3. 하기 일반식 (I')로 표시되는 2-아미노벤즈아미드 유도체 또는 그의 염:
    Figure 112008033996035-PCT00073
    일반식 (I')에서,
    X 및 W는, 둘 중 하나가 N이고, 나머지 하나가 CH이거나, 또는 둘 다 CH이고,
    R3a 및 R3b는 서로 동일 또는 상이하고, H, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 시아노, 니트로, 저급 알킬, -NR4R5, -저급 알킬렌-NR4R5, -저급 알킬렌-NR6-CO2-저급 알킬, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, 페닐 또는 티에닐이고,
    R4 및 R5는 서로 동일 또는 상이하며, H 또는 저급 알킬이고, 여기서, R4 및 R5가 일체화되어, 인접한 질소 원자와 함께, 저급 알킬 또는 저급 알킬렌-OH로 치환되어 있을 수 있는 단환식 함질소 포화 헤테로환을 형성할 수 있으며,
    R6는 H 또는 저급 알킬이고,
    Figure 112008033996035-PCT00074
    는 단환식 헤테로환, 사이클로알켄 또는 벤젠환이고,
    여기서, A로 표시되는 환은, -OH, -저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-NR4R5, - 저급 알킬렌-CO-NR4R5, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어 있을 수 있고,
    R1은, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 단환식 함산소 포화 헤테로환, 단환식 함질소 포화 헤테로환, 페닐 또는 피리딜이고, 단, R1이 저급 알킬인 경우에, A환의 종류로서는, 그것이 축합하는 벤젠환과 함께 인돌린, 테트라하이드로퀴놀린 및 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사진을 형성하는 환을 의미하며,
    여기서, R1의 저급 알킬은 하기 G군에 나타낸 기로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수 있고, 또한, R1의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 단환식 함산소 포화 헤테로환, 단환식 함질소 포화 헤테로환, 페닐 및 피리딜은, 하기 G군에 나타낸 기, 및 G군에 나타낸 기로 치환되어 있을 수 있는 저급 알킬로부터 선택되는, 1 내지 5개의 기로 치환되어 있을 수 있고,
    G군은, -O-저급 알킬, -OH, 옥소, -S(O)p-저급 알킬, -NR4R5, -NR6-CO2-저급 알킬, -NR6-SO2-저급 알킬, -N+(저급 알킬)3, -CO2-저급 알킬, -CO-NR4R5, 할로겐, 페닐, 사이클로알킬, -O-저급 알킬렌-페닐, -NR6-사이클로알킬 및 단환식 함산소 포화 헤테로환으로 이루어진 군이고,
    p는 0, 1 또는 2이고,
    R2는 서로 동일 또는 상이하고, H, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬 또는 -OH이며,
    n은 1 또는 2임.
  4. 제3항에 있어서,
    X는 N 또는 CH이고, W는 CH이고, A는 단환식 함질소 헤테로환이고, 상기 환기는 치환기로서 옥소기 또는 수산기를 가지며, 또한, -저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-NR4R5, -저급 알킬렌-CO-NR4R5, 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 저급 알킬로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있을 수 있는 것을 특징으로 하는 유도체 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    A환은, 그것이 축합하는 벤젠환과 함께 인돌린, 테트라하이드로퀴놀린 및 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사진을 형성하는 환인 것을 특징으로 하는 유도체 및 그의 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R1이, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 단환식 함산소 포화 헤테로환 및 단환식 함질소 포화 헤테로환으로부터 선택되고, G군에 나타낸 기, 및 G군에 나타낸 기 로 치환되어 있을 수 있는 저급 알킬로부터 선택되는, 1 내지 5개의 기로 치환되어 있을 수 있는 환기인 것을 특징으로 하는 유도체 및 그의 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R1이, 사이클로알킬, 디옥솔라닐 및 피페리딜로부터 선택되고, 저급 알킬, -NR4R5 또는 사이클로알킬로 치환되어 있을 수 있는 환기인 것을 특징으로 하는 유도체 및 그의 염.
  8. 제4항에 있어서,
    R1이, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 단환식 함산소 포화 헤테로환, 단환식 함질소 포화 헤테로환, 페닐 및 피리딜로부터 선택되고, G군에 나타낸 기, 및 G군에 나타낸 기로 치환되어 있을 수 있는 저급 알킬로부터 선택되는, 1 내지 5개의 기로 치환되어 있을 수 있는 환기인 것을 특징으로 하는 유도체 및 그의 염.
  9. 제8항에 있어서,
    R1이, 사이클로알킬, 디옥솔라닐 및 피페리딜로부터 선택되고, 저급 알킬, -NR4R5 또는 사이클로알킬로 치환되어 있을 수 있는 환기인 것을 특징으로 하는 유도체 및 그의 염.
  10. 제3항에 있어서,
    4-클로로-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-2-{[(1S,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤즈아미드, 2-(사이클로헥실아미노)-N-(2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사진-6-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 4-클로로-N-[(2R)-2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사진-6-일]-2-{[(1R,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}벤즈아미드, N-[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일]-2-{[(1S,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-2-(피리딘-4-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-2-{[(1S,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-2-{[(1R,2R)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-{[(1R,2R)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-N-[(2R)-2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사진-6-일]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-{[(1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-2-[(1-이소부틸피페리딘-4-일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-2-{[(3S)-1-펜틸피롤리딘-3-일]아미노}-4-(트리플루오로 메틸)벤즈아미드, N-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-7-일)-2-{[(1R,2R)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-2-{[(3S)-1-펜틸피롤리딘-3-일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-[(1-부틸피페리딘-4-일)아미노]-N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-2-{[(1S,2R)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-{[(1S,2R)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-N-퀴놀린-7-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-{[(1S,2S)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-N-퀴놀린-7-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 N-[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일]-2-{[(1S,2R)-2-피롤리딘-1-일사이클로헥실]아미노}-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 제3항의 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체로 이루어진 의약 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    VR1 활성화 억제제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    침해수용성 동통, 신경인성 동통, 암성 동통, 두통, 방광 기능 장애의 치료 또는 예방제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  14. 침해수용성 동통, 신경인성 동통, 암성 동통, 두통, 방광 기능 장애의 치료 또는 예방제의 제조를 위한, 제3항의 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
  15. 제2항에 기재된 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 침해수용성 동통, 신경인성 동통, 암성 동통, 두통, 방광 기능 장애의 치료 또는 예방 방법.
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