KR20080044273A - 아실구아니딘 유도체 또는 그의 염 - Google Patents

아실구아니딘 유도체 또는 그의 염 Download PDF

Info

Publication number
KR20080044273A
KR20080044273A KR1020087005637A KR20087005637A KR20080044273A KR 20080044273 A KR20080044273 A KR 20080044273A KR 1020087005637 A KR1020087005637 A KR 1020087005637A KR 20087005637 A KR20087005637 A KR 20087005637A KR 20080044273 A KR20080044273 A KR 20080044273A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
lower alkyl
ring
receptor
lower alkylene
Prior art date
Application number
KR1020087005637A
Other languages
English (en)
Inventor
히로요시 야마다
히로쯔네 이따하나
아야꼬 모리또모
다까호 마쯔자와
에이스께 노자와
시노부 아꾸자와
고이찌로 하라다
Original Assignee
아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20080044273A publication Critical patent/KR20080044273A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/38—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Abstract

본 발명은, 5-HT2B 수용체 및 5-HT7 수용체가 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료, 특히 과민성 장 증후군(IBS)의 치료 및/또는 편두통의 예방에 사용할 수 있는 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, 3환계 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 아실구아니딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 5-HT2B 수용체 및 5-HT7 수용체에 강력한 길항 작용을 갖는다는 것을 발견하였다. 또한, 양 수용체에 길항 활성을 갖는 본 발명의 화합물은, 각각 하나의 수용체에 선택적인 길항약을 단독으로 사용한 경우에 비해, 양호한 약리 작용을 나타내었다. 이상의 점으로부터, 본 발명의 화합물은 5-HT2B 수용체 및 5-HT7 수용체가 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료, 특히 과민성 장 증후군(IBS)의 치료 및/또는 편두통의 예방에 유용하다.
5-HT2B 수용체, 5-HT7 수용체, 아실구아니딘 유도체, 과민성 장 증후군, 편두통

Description

아실구아니딘 유도체 또는 그의 염{ACYLGUANIDINE DERIVATIVE OR SALT THEREOF}
본 발명은 의약, 특히 과민성 장 증후군의 치료약 및/또는 편두통의 예방약으로서 유용한 아실구아니딘 유도체에 관한 것이다.
세로토닌(5-HT)은 모노아민 신경 전달 물질이며, 5-HT 수용체를 통해 다양한 생리적 작용을 발현한다. 5-HT 수용체는 5-HT1 내지 5-HT7의 7개의 군으로 분류된다. 특히 5-HT2 수용체는 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C의 3종의 서브 타입이 알려져 있다(비특허 문헌 1).
과민성 장 증후군(IBS)은 복통 또는 복부 불쾌감이 장기간 지속되는 질환이다. IBS는 그 증상에 따라 설사형, 변비형, 설사와 변비의 교체형으로 분류된다. 이들 모두 병태와 혈중의 5-HT량 사이에 인과 관계가 있다고 지적되어 있다. 예를 들면, 설사형 IBS의 환자에게서는 식후의 혈중 5-HT 농도의 상승이 발생하며, 이것이 병태에 깊이 관계된다는 것을 지적한 문헌이 있다(비특허 문헌 2).
현재 IBS의 치료약으로서는, 일본에서는 임상 단계이지만, 구미에서는 이미 5-HT 수용체 길항약 또는 5-HT 수용체 작동약이 사용되고 있다. 설사형의 치료약 으로서는, 알로세트론(5-HT3 수용체 길항약)이 임상에 사용되고 있지만, 허혈성 대장염이나 변비 등의 부작용이 보고되어 있다. 또한, 변비형의 치료약으로서는, 구미에서는 테가세로드(5-HT4 수용체 작동약)이 임상에서 사용되고 있지만, 부작용도 보고되어 있다(비특허 문헌 3 및 4).
최근, 다른 5-HT 수용체 서브 타입의 약리학적 연구도 진행되고 있다(비특허 문헌 5). 5-HT2B 수용체 및 5-HT7 수용체에 대해서는, 해당 수용체와 소화관에서의 역할에 대하여 지적한 문헌이 있다. 예를 들면, 5-HT2B 수용체가 인간 회장 종주근에 국재하여, 5-HT2B 수용체 길항 화합물은 5-HT에 의한 수축을 억제하고(비특허 문헌 6), 인간 결장에 국재하는 5-HT2B 수용체는 전기 자극시 5-HT 유발 수축에 관여하여, 5-HT2B 수용체 길항 화합물이 억제된다는(비특허 문헌 7) 보고가 있다.
또한, 5-HT7 수용체는 몰모트 소장(비특허 문헌 8) 및 래트 소장에 존재하고(비특허 문헌 9), 몰모트 회장의 연동 운동에 관여한다는(비특허 문헌 10) 보고가 있다. 이상의 점으로부터 5-HT2B 및 5-HT7 수용체에 길항 활성을 갖는 화합물은, IBS 치료약으로서 유용할 것으로 기대된다.
한편, 편두통은 주기적으로 발생하는 박동성의 두통이며, 머리의 한쪽 또는 양측에 강한 통증이 발생하여 수 시간 내지 3일 정도 지속되는 질환이다. 편두통은 다음과 같은 발증 기서로 병태가 진행된다고 시사되어 있다. 즉, 5-HT 등의 신 경 전달 물질의 작용에 의해 경막 혈관이 일단 수축된 후, 다시 확장이 발생하며, 이때 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP) 등의 혈관 작동성 펩티드나 혈장 단백을 방출하여 염증이 진행되고, 두통으로의 발증으로 이어진다.
편두통을 표적으로 한 의약은, 예방약과 치료약으로 분류된다. 전자는 발증 전에 예방적으로 연투함으로써 발작 빈도를 감소시키는 것이 목적이고, 후자는 발작 발현 후에 복용하여 통증을 억제하는 것이 목적이다. 편두통의 예방약으로서는 로메리진, 플루나리진 등의 Ca 길항약, 피조티펜, 메티세르자이드 등의 5-HT 길항약, 프로프라노롤 등의 β 차단약 등이 일부 국가에서 임상에 사용되고 있지만, 모두 많은 부작용이 보고되어 있으며, 충분한 임상 효과가 얻어지지 않았다.
상기한 예방약 중의 5-HT 길항약인 피조티펜은 유효성이 다른 제제에 비해 높지만, 유효 투여량에서 피로감, 졸음, 현기증, 체중 증가 등을 부작용이 나타내는 것이 문제가 되고 있다(비특허 문헌 11). 해당 화합물은, 5-HT 수용체 서브 타입 모두에 대해서도 친화성을 갖고, α1 아드레날린 수용체(α1), 무스카린1 수용체(M1) 및 도파민2 수용체 (D2) 등의 다양한 수용체에 대하여도 친화성이 높다고 알려져 있다.
최근 5-HT 수용체 서브 타입의 약리학적 연구가 진행되고 있다. 5-HT2B 수용체 길항약이 몰모트 m-클로로페닐피페라진(mCPP) 유발 경막 혈관 외 단백 누출을 억제한다는 것(비특허 문헌 12), 혈관 평활근 위에 국재하는 5-HT2B 수용체가 일산화질소(NO) 유리를 일으켜, NO가 삼차 신경으로부터의 CGRP나 서브스턴스P 등의 신 경 펩티드의 유리를 촉진한다는 것(비특허 문헌 13 및 14)이 보고되어 있다. 또한, 5-HT2B 수용체에 선택적 길항약을 사용한 동물 모델에서, 편두통의 예방 작용을 시사하는 결과가 얻어져 있다(비특허 문헌 15). 또한, 5-HT7 수용체는 삼차 신경에 존재하며(비특허 문헌 16), 뇌혈관 평활근에서 5-HT에 의한 혈관 확장에 관여하고 있고(비특허 문헌 17), 또는 경막 혈관 외 단백 누출 촉진 작용에 관여하고 있다는(비특허 문헌 18) 보고가 있다. 또한, 본 출원인에 의해 출원되어 본원의 우선일 후에 공개된 특허 문헌 1 및 2에는, 선택적인 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 이중 길항제가 편두통의 예방에 유효하다고 보고되어 있다. 이상의 점으로부터, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체에 길항 활성을 갖고, 다른 수용체에 대하여 선택적인 화합물은 부작용이 적은 편두통 예방약으로서 유용할 것으로 기대된다.
5-HT2B 및 5-HT7 수용체에 길항 활성을 갖는 화합물로서는, 특허 문헌 1 및 2에 기재된 화합물이 보고되어 있다.
본 출원인에 의해 출원되어 본원의 우선일 후에 공개된 특허 문헌 1 및 2에는, 하기 화학식 A로 표시되는 플루오렌 유도체가 5-HT2B 및 5-HT7 수용체에 길항 활성을 갖고, 편두통 예방에 유효하다고 보고되어 있다.
Figure 112008016770193-PCT00001
3환계 구조를 갖는 아실구아니딘 유도체로서, 특허 문헌 3 내지 4가 알려져 있다.
특허 문헌 3에는, 하기 화학식 B로 표시되는 화합물이 중추성 질환의 치료에 유효하다고 기재되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 구아니딘부에 링커 X를 통해 환기가 결합되어 있다.
Figure 112008016770193-PCT00002
(식 중, R은 시클로알킬, 아릴 또는 1 내지 3환계의 헤테로아릴 등, R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬 또는 알케닐 등, X는 결합, 알켄 또는 알케닐렌 등 및 R3은 시클로알킬, 아릴 또는 알킬아릴 등을 나타내고, 상세한 설명은 해당 공보를 참조)
특허 문헌 4에는, 하기 화학식 C로 표시되는 화합물이 NO 합성 효소 저해 활성 및/또는 활성 산소종 포착 활성을 갖는다고 보고되어 있다. 그러나 해당 공보에는, Φ가 결합인 화합물, 또는 -NR13R14로서 -NH2를 갖는 화합물의 구체적 개시는 전혀 없다.
Figure 112008016770193-PCT00003
(식 중, Φ는 결합 또는 페닐렌기, B는 -CH2-NO2, 알킬기, 아릴기 또는 NR13R14 등을 나타내되, 단, R13 및 R14는 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 시아노기 등, X는 결합, -O-, -S- 또는 CO- 등, Y는 결합, -(CH2)m- 등, W는 존재하지 않거나, 결합, S 원자 또는 NR15, R1 내지 R5는 수소 또는 할로겐 등을 나타내고, 상세한 설명은 해당 공보를 참조)
비특허 문헌 1: "Pharmacological Reviews", (미국), 1994년, 제46권, p.157-203
비특허 문헌 2: "Gut", (영국), 1998년, 제42권, p.42-46
비특허 문헌 3: "The American Journal of Gastroenterology", (미국), 2000년, 제95권, p.2698-2709
비특허 문헌 4: "The American Journal of Gastroenterology", (미국), 2003년, 제98권, p.750-758
비특허 문헌 5: "Drugs", (뉴질랜드), 2001년, 제61권, 제3호, p.317-332
비특허 문헌 6: "British Journal of Pharmacology", (영국), 1995년, 제114권, p.1525-1527
비특허 문헌 7: "British Journal of Pharmacology", (영국), 2002년, 제135권, p.1144-1151
비특허 문헌 8: "Euopean Journal of Pharmacology", (네덜란드), 1995년, 제280권, p.243-250
비특허 문헌 9: "Life Science", (네덜란드), 2001년, 제69권, p.2467-2475
비특허 문헌 10: "British Journal of Pharmacology", (영국), 2003년, 제138권, p.1210-1214
비특허 문헌 11: "Journal of Neurology", (독일), 1991년, 제238권, p.S45-S52
비특허 문헌 12: "Cephalalgia", (영국), 2003년, 제23권, p.117-123
비특허 문헌 13: "The Journal of Biological Chemistry", (미국), 2000년, 제275권, p.9324-9331
비특허 문헌 14: "Circulation Research", (미국), 1992년, 제70권, p.1313-1319
비특허 문헌 15: D. W. Bonhaus 저, "Clustar Headache and Related Conditions", 제9권, (영국), Oxford University Press, 1999년, p.278-286
비특허 문헌 16: "Neuroscience Letters", (네덜란드), 2001년, 제302권, p.9-12
비특허 문헌 17: "European Journal of Pharmacology", (네덜란드), 2002년, 제439권, p.1-11
비특허 문헌 18: "Regional Anesthesia", (영국), 1996년, 제21권, p.219-225
특허 문헌 1: 국제 공개 제2005/79845호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 제2005/80322호 공보
특허 문헌 3: 국제 공개 제99/20599호 공보
특허 문헌 4: 국제 공개 제00/17191호 공보
상술한 바와 같이, 기존의 IBS의 치료약 및 편두통의 예방약은, 유효성, 안전성 등의 점에서 만족할 수 없으며, 유효성, 안전성이 우수한 IBS 치료약 및 편두통 예방약의 제공이 요구되고 있다.
상술한 바와 같이, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체에 길항 활성을 갖는 화합물은, 부작용이 적고 유효성이 우수한 IBS 치료약 및/또는 편두통 예방약이 되는 것을 기대할 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 IBS 치료약 및/또는 편두통 예방약으로서 유용한 화합물의 제공을 목적으로, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체에 길항 활성을 갖는 화합물에 대하여 예의 연구를 행하였다. 그 결과, 하기 화학식 I로 표시되는 3환계의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 신규 아실구아니딘 유도체가 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 모두에 우수한 길항 작용을 갖는다는 것을 발견하였다. 또한, 이들 아실구아니딘 유도체가 5-HT2B 또는 5-HT7 수용체 중 하나에만 길항 활성을 갖는 종래 화합물에 비해, 우수한 IBS의 치료 효과 및/또는 편두통의 예방 효과를 갖는다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 아실구아니딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112008016770193-PCT00004
[식 중,
R1 및 R2는 동일하거나 서로 상이하고, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, -CN, -NO2, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -OC(O)R0, -NR0R0a, -NR0-C(O)R0a, -NR0-S(O)2R0a, -SH, -S(O)p-저급 알킬, -S(O)2-NR0R0a, -C(O)R0, -CO2R0, -C(O)NR0R0a, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환기를 나타내되, 단, R1 및 R2에서의 아릴 및 헤테로환기는 각각 치환될 수도 있고,
R0 및 R0a는 동일하거나 서로 상이하고, -H 또는 저급 알킬을 나타내고,
m, n 및 p는 동일하거나 서로 상이하고, 0, 1 또는 2를 나타내고,
X는 -C(R3)(R4)- 또는 -N(R5)-를 나타내고,
Y는 (i) X가 -C(R3)(R4)-인 경우, 단결합을 나타내고, (ii) X가 -N(R5)-인 경우, 단결합 또는 -O-를 나타내고,
R3 및 R4는 동일하거나 서로 상이하고, -H, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 할로겐, -OR0, -NR0R0a, -NR0-C(O)R0a, -SH 또는 -S(O)p-저급 알킬을 나타내거나, 또는 R3 및 R4가 일체가 되어 옥소, 저급 알킬렌-O-, -O-저급 알킬렌-O-, 저급 알킬렌-S-, -S-저급 알킬렌-S-, 또는 -O-, -NR0- 및 -S(O)p-로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 중단될 수도 있는 저급 알킬렌을 형성할 수도 있고,
R5는 -H, 치환될 수도 있는 저급 알킬, -C(O)R0, -CO2R0, -C(O)NR0R0a, -S(O)p-저급 알킬, -S(O)p-아릴, 시클로알킬, 헤테로환기, 저급 알킬렌-시클로알킬, 저급 알킬렌-아릴, 저급 알킬렌-헤테로환기, -C(O)-아릴 또는 -C(O)-헤테로환기를 나타내되, 단, R5에서의 아릴 및 헤테로환기는 각각 치환될 수도 있고,
A환은 (i) X가 -C(R3)(R4)-인 경우, 시클로알켄환 또는 5 내지 8원 단환 헤테로환을 나타내고, (ii) X가 -N(R5)-인 경우, 벤젠환, 시클로알켄환 또는 5 내지 8원 단환 헤테로환을 나타내고, 이하 동일함]
또한, 본 발명은, 상기 아실구아니딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 제약적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물, 특히 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 길항약, 편두통 예방약 및/또는 IBS 치료약인 의약 조성물에도 관한 것이 다.
즉, (1) 화학식 I에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
(2) 상기 (1)에 있어서, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 길항약인 의약 조성물.
(3) 상기 (1)에 있어서, 편두통 예방약인 의약 조성물.
(4) 상기 (1)에 있어서, IBS 치료약인 의약 조성물.
(5) 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 길항약, 편두통 예방약 및/또는 IBS 치료약의 제조를 위한, 화학식 I에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(7) 화학식 I에 기재된 화합물 또는 그의 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 편두통의 예방 및/또는 IBS의 치료 방법.
<발명의 효과>
본 발명의 화합물은, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 모두에 우수한 길항 활성을 나타내었다. 또한, 본 발명의 화합물은, 기존의 5-HT2B 또는 5-HT7 수용체 중 하나에만 길항 활성을 갖는 화합물에 비해, 우수한 IBS의 치료 효과 및/또는 편두통의 예방 효과를 나타내기 때문에, IBS의 치료약 및/또는 편두통의 예방약으로서 유용하다.
[도 1] 시험 방법 (4)의 래트 구속 스트레스 변 배출 모델에서, RS-127445 투여시의 배변 개수를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 1, 3, 10 ㎎/㎏의 각 투여군은 비투여군에 비해 유의차는 관찰되지 않았다(N=10).
[도 2] 시험 방법 (4)의 래트 구속 스트레스 변 배출 모델에서, SB-269970 투여시의 배변 개수를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 1, 3, 10 ㎎/㎏의 각 투여군은 비투여군에 비해 유의차는 관찰되지 않았다(N=10).
[도 3] 시험 방법 (4)의 래트 구속 스트레스 변 배출 모델에서, RS-127445 및 SB-269970 동시 투여시의 배변 개수를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 통계적 검정은 다네트(Dunnett)법에 의해 행하였으며, *는 유의 수준 5 ％, **는 1 ％, ***는 0.1 ％를 나타낸다(N=10).
[도 4] 시험 방법 (4)의 래트 구속 스트레스 변 배출 모델에서, 실시예 84의 투여시의 배변 개수를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 통계적 검정은 다네트법에 의해 행하였으며, **는 1 ％, ***는 0.1 ％를 나타낸다(N=10).
[도 5] 시험 방법 (5)의 몰모트 편두통 모델에서, RS-127445 투여시의 단백 누출량을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 통계적 검정은 다네트법에 의해 행하였으며, *는 유의 수준 5 ％, **는 1 ％를 나타낸다.
[도 6] 시험 방법 (5)의 몰모트 편두통 모델에서, SB-269970 투여시의 단백 누출량을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 통계적 검정은 다네트법에 의해 행하였으며, **는 유의 수준 1 ％를 나타낸다.
[도 7] 시험 방법 (5)의 몰모트 편두통 모델에서, RS-127445 및 SB-269970 동시 투여시의 단백 누출량을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 통계적 검정은 T 검정에 의해 행하였으며, *는 유의 수준 5 ％를 나타낸다.
[도 8] 시험 방법 (5)의 몰모트 편두통 모델에서, 실시예 1의 화합물 투여시의 단백 누출량을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 통계적 검정은 T 검정에 의해 행하였으며, *는 유의 수준 5 ％를 나타낸다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서 중 "저급"이란 단어는, 특별히 언급하지 않는 한 탄소수가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지상의 탄화수소쇄를 의미한다.
"저급 알킬"이란, C1 -6의 알킬을 의미한다. 구체적으로는 메틸, 에틸, 노르말프로필, 이소프로필, 노르말부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 노르말펜틸, 노르말헥실 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1 -4의 알킬이고, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 노르말프로필, 이소프로필이다.
"저급 알케닐"이란, C2 -6의 알케닐을 의미한다. 이중 결합은 임의의 위치일 수도 있고, 복수의 이중 결합을 가질 수도 있다. 구체적으로 예를 들면 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1-펜테닐, 1-헥세닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C2 -4의 알케닐이고, 특히 바람직하게는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐이다.
"저급 알킬렌"이란, C1 - 6알킬의 임의의 위치의 수소를 1개 제거하여 이루어지는 2가기를 의미한다. 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1-4의 알킬렌이고, 특히 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌이다.
"할로겐"이란, 할로겐 원자를 의미한다. 구체적으로는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드를 들 수 있다. 바람직하게는 플루오로, 클로로이다.
"할로게노 저급 알킬"이란, 상기 "저급 알킬" 중 1개 이상의 임의의 수소 원자가 동일하거나 서로 상이한 상기 "할로겐"으로 치환된 기를 의미한다. 구체적으로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 헥사플루오로프로필 등을 들 수 있다. 바람직하게는 1 내지 5개의 플루오로로 치환된 C1 -2의 알킬이고, 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
"시클로알킬"이란, C3 -10의 비방향족 탄화수소환기를 의미하며, 가교환이나 스피로환을 형성할 수도 있고, 부분적으로 불포화될 수도 있다. 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 노르보르닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C3-7의 시클로알킬이고, 특히 바람직하게는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이다.
A환에서의 "시클로알켄환"이란, X 및 Y를 포함하는 환과의 축합 부위에 이중 결합을 갖는 C5 -8의 단환의 비방향족 탄화수소환을 의미하며, 추가로 이중 결합을 가질 수도 있다. 구체적으로는 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 시클로펜텐, 시클로헥센이다.
"아릴"이란, 단환 내지 삼환식의 C6 -14의 방향족 탄화수소환기를 의미한다. 구체적으로 예를 들면 페닐, 나프틸, 안트라닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐, 나프틸이다. 또한, C5 -8의 비방향족 탄화수소환이 축합될 수도 있고, 예를 들면 인다닐, 테트라히드로나프틸을 형성할 수도 있다.
"헤테로환기"란, O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 단환 헤테로환기, 8 내지 14원 이환식 헤테로환기, 11 내지 20원 삼환식 헤테로환기를 의미한다. 환 원자인 S 또는 N이 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있고, 가교환이나 스피로환을 형성할 수도 있다. 단환 헤테로환기로서 구체적으로는 아제티디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 디히드로푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 등을 들 수 있다. 이환식 헤테로환기로서 구체적으로는 인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤즈푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 등을 들 수 있다. 삼환식 헤테로환기로서 구체적으로는 카르바졸릴, 아크리디닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 아제티디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 티에닐이고, 특히 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 티에닐이다.
A환에서의 "5 내지 8원 단환 헤테로환"이란, O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하며, X 및 Y를 포함하는 환과의 축합 부위에 이중 결합을 갖는 불포화 또는 부분적으로 불포화된 5 내지 8원 단환 헤테로환을 의미한다. 구체적으로는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 테트라히드로피리딘 등을 들 수 있다. 바람직하게는 5 내지 6원의 단환 헤테로환이고, 특히 바람직하게는 티오펜, 피리딘, 테트라히드로피리딘이다.
R3 및 R4가 일체가 되어 형성하는 "-O-, -NR0- 및 -S(O)p-로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 중단될 수도 있는 저급 알킬렌"이란, 저급 알킬렌의 탄소-탄소 결합에 1 내지 2개의 -O-, -NR0- 및 -S(O)p-로부터 선택되는 기를 삽입하여 형성되는 기를 의미한다. 단, 2개의 기가 삽입되는 경우에는, 각각의 기는 동일하거나 서로 상이할 수 있다. 구체적으로는 -CH2-O-CH2CH2-, -CH2-S-CH2CH2-, -CH2-NH-CH2CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CH2CH2-, -CH2CH2-S-CH2CH2-, -CH2CH2-NH-CH2CH2-, -CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-S-(CH2)3-, -CH2-NH-(CH2)3-, -CH2-N(CH3)-(CH2)3-, -CH2-O-CH2-O-CH2- 등을 들 수 있다.
"치환될 수도 있는"이란, "치환되어 있지 않은", 또는 "동일하거나 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환된" 것을 의미한다.
본 명세서에서, "치환될 수도 있는"이라는 용어가 허용되는 치환기로서는, 각각의 기의 치환기로서, 해당 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 치환기이면 어떠한 것이어도 상관없다. 또한, 예를 들면 -C(O)-N(저급 알킬)2의 저급 알킬과 같이 기가 복수개 있는 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
R1, R2, R3, R4 및 R5에서의 "치환될 수도 있는 저급 알킬"의 치환기로서 바람직하게는 할로겐, -OR0, -O-저급 알킬렌-아릴, -OC(O)R0, -NR0R0a, -NR0-C(O)R0a, -NR0-S(O)2R0a, -SH, -S(O)p-저급 알킬, -S(O)2-NR0R0a, -C(O)R0, -CO2R0 또는 -C(O)NR0R0a이다. 특히 바람직하게는 할로겐, -OR0 또는 -NR0R0a이다.
R1, R2 및 R5에서의 각각 치환될 수도 있는 "아릴" 및 "헤테로환기"의 치환기로서, 바람직하게는 할로겐 또는 아릴로 치환될 수도 있는 저급 알킬, -OR0 또는 -O-할로게노 저급 알킬이다. 특히 바람직하게는 할로겐 또는 저급 알킬이다.
본 발명에서 바람직한 양태를 이하에 나타낸다.
R1로서 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, -O-저급 알킬, -NH2, 저급 알킬렌-OR0 또는 -C(O)H이고, 보다 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 저급 알킬렌 -OH 또는 -C(O)H이다.
R2로서 바람직하게는 할로겐 또는 저급 알킬이다.
m으로서 바람직하게는 0 또는 1이고, 보다 바람직하게는 0이다.
n으로서 바람직하게는 0이다.
R3 및 R4로서 바람직하게는 동일하거나 서로 상이한 저급 알킬 또는 -OR0이거나, 또는 R3 및 R4가 일체가 되어 옥소, 저급 알킬렌-O- 또는 -S-저급 알킬렌-S-이다. R3 및 R4로서 바람직하게는 저급 알킬 또는 -OR0이거나, 또는 R3 및 R4가 일체가 되어 저급 알킬렌-O- 또는 -S-저급 알킬렌-S-이고, 보다 바람직하게는 R3 및 R4가 일체가 되어 저급 알킬렌-O-이다.
R5로서 바람직하게는 Y가 단결합인 경우, -H, 저급 알킬, 저급 알킬렌-OR0, 시클로알킬, 저급 알킬렌-시클로알킬, 헤테로환기, 저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로환기), -C(O)-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬 또는 -C(O)-N(저급 알킬)2이고, 보다 바람직하게는 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬렌-시클로알킬, 헤테로환기, 저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로환기), -C(O)-저급 알킬 또는 -S(O)2-저급 알킬이고, 더욱 바람직하게는 저급 알킬이다. Y가 -O-인 경우, R5로서 바람직하게는 -H, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로환기, 저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로환기)이고, 보다 바람직하게는 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로환기 또는 저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로환기)이고, 더욱 바람직하게는 저급 알킬이다.
A환으로서 바람직하게는 X가 -C(R3)(R4)-인 경우, 티오펜 또는 피리딘이고, 보다 바람직하게는 티오펜이다. X가 -N(R5)-인 경우, A환으로서 바람직하게는 벤젠, 티오펜 또는 피리딘이고, 보다 바람직하게는 벤젠이다.
X로서 바람직하게는 -C(R3)(R4)- 또는 -N(R5)-이다.
Y로서 바람직하게는 단결합이다.
A환, X 및 Y를 포함하는 환, 및 벤젠환으로 구성되는 3환계로서 바람직하게는 카르바졸, 페녹사진, 인데노[2,1-b]티오펜 또는 인데노[2,1-c]피리딘이고, 보다 바람직하게는 인데노[2,1-b]티오펜 또는 인데노[2,1-c]피리딘이고, 더욱 바람직하게는 인데노[2,1-b]티오펜이다.
상기 3환계에서 구아니디노카르보닐기의 치환 위치로서 바람직하게는, Y에 대하여 파라 위치이다. 구체적으로는 카르바졸 및 페녹사진에서는 2 위치, 인데노[2,1-b]티오펜에서는 6 위치, 인데노[2,1-c]피리딘에서는 7 위치이다.
또한, 상기한 바람직한 기의 조합을 포함하는 화합물이 보다 바람직하다.
또한, 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물에서의 별도의 바람직한 양태를 이하에 나타낸다.
(1) X가 -C(R3)(R4)-인 화학식 I에 기재된 화합물.
(2) 상기 (1)에 있어서, A환이 티오펜 또는 피리딘인 화합물.
(3) 상기 (2)에 있어서, A환, X 및 Y를 포함하는 환, 및 벤젠환으로 구성되는 3환계가 인데노[2,1-b]티오펜 또는 인데노[2,1-c]피리딘인 화합물.
(4) 상기 (3)에 있어서, 구아니디노카르보닐기의 치환 위치가 Y에 대하여 파라 위치인 화합물.
(5) 상기 (4)에 있어서, R3 및 R4가 동일하거나 서로 상이한 저급 알킬 또는 -OR0이거나, 또는 R3 및 R4가 일체가 되어 옥소, 저급 알킬렌-O- 또는 -S-저급 알킬렌-S-인 화합물.
(6) X가 -N(R5)-인 화학식 I에 기재된 화합물.
(7) 상기 (6)에 있어서, Y가 단결합인 화합물.
(8) 상기 (7)에 있어서, A환이 벤젠인 화합물.
(9) 상기 (8)에 있어서, 구아니디노카르보닐기의 치환 위치가 Y에 대하여 파라 위치인 화합물.
(10) 상기 (9)에 있어서, R5가 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬렌-시클로알킬, 헤테로환기, 저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로환기), -C(O)-저급 알킬 또는 -S(O)2-저급 알킬인 화합물.
(11) 상기 (6)에 있어서, Y가 -O-인 화합물.
(12) 상기 (11)에 있어서, A환이 벤젠인 화합물.
(13) 상기 (12)에 있어서, 구아니디노카르보닐기의 치환 위치가 Y에 대하여 파라 위치인 화합물.
(14) 상기 (13)에 있어서, R5가 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로환기 또는 저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로환기)인 화합물.
(15) N-(디아미노메틸렌)-4,5-디히드로-3H-스피로[푸란-2,4'-인데노[1,2-b]티오펜]-6'-카르복사미드,
N-(디아미노메틸렌)-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복사미드,
N-(디아미노메틸렌)-10-이소프로필-10H-페녹사진-2-카르복사미드,
N-(디아미노메틸렌)스피로[1,3-디티오란-2,4'-인데노[1,2-b]티오펜]-6'-카르복사미드 및
N-(디아미노메틸렌)-4-메톡시-4-메틸-4H-인데노[1,2-b]티오펜]-6-카르복사미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
또한, 본 명세서에서 "결합 친화성"이란, 수용체의 일부에 결합할 수 있는 능력을 의미하며, 이 평가는 시험 방법에 기재된 바와 같이 시험관내(in vitro)의 수용체 결합 시험에 의해 산출되는 Ki값, 경우에 따라 동일한 조건하에서 행해진 수용체 결합 시험에서의 IC50값을 비교함으로써 행한다. 또한, 수용체의 결합 시험에서, 일정한 농도에서 충분한 저해 작용을 나타내지 않아 IC50값을 산출할 수 없는 경우에는, 그 화합물의 IC50값을 해당 농도 이상으로 간주하는 경우가 있다.
본 발명의 화합물의 5-HT2B 및 5-HT7 수용체로의 결합 친화성이 다른 수용체에 비해 "선택적"이라는 것은, 해당 수용체로의 결합 친화성이 "다른 수용체"로의 결합 친화성에 비해 높은 것을 의미한다. 본 발명에서 "선택적"이란, 해당 수용체로의 결합 친화성을 나타내는 Ki값 또는 IC50값이 "다른 수용체"에 대한 값에 비해 10분의 1 이하인 경우를 나타내며, 보다 바람직하게는 이 값이 50분의 1 이하, 더욱 바람직하게는 100분의 1 이하, 특히 바람직하게는 500분의 1 이하, 가장 바람직하게는 1000분의 1 이하이다.
여기서 "다른 수용체"로서는, 기존의 비선택적 5-HT 수용체 길항약에서 보고되어 있는 다른 수용체로서, 특별히 바람직하지 않은 작용에 관여하는 수용체이다. 따라서, 본 발명의 화합물로서 바람직하게는 5-HT2B 및 5-HT7 수용체로의 결합 친화성이 α1, M1 및 D2 수용체에 비해 선택적인 화합물이며, 보다 바람직하게는 5-HT2B 및 5-HT7 수용체로의 결합 친화성이 α1, M1, D2, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2c, 5-HT3, 5-HT4 및 5-HT6 수용체에 비해 선택적인 화합물이다.
본 발명의 화합물 (I)에는, 기하 이성체나 호변 이성체가 존재하는 경우가 있다. 예를 들면, 이하의 호변 이성체가 존재한다.
Figure 112008016770193-PCT00005
본 발명은 이러한 호변 이성체 중 하나, 또는 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자에 기초한 이성체가 존재하는 경우가 있다. 본 발명은 이들 광학 이성체의 혼합물이나 단리된 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물 (I)에는, 생체 내에서 대사되어 화합물 (I) 또는 그의 염으로 변환되는 화합물, 소위 프로드러그도 모두 포함된다. 이 프로드러그를 형성하는 기로서는, 문헌 ["Progress in Medicine", 라이프 사이언스ㆍ메디카사, 1985년, 5권, p.2157-2161]에 기재되어 있는 기나 히로가와 서점 1990년 간행 문헌 ["의약품의 개발" 제7권 분자 설계 163-198]에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (I)의 제약학적으로 허용되는 염으로서는, 구체적으로 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기산과의 산 부가염 등을 들 수 있다. 또한, 치환기의 종류에 따라 염기와의 염을 형성하는 경우도 있으며, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 금속을 포함하는 무기 염기, 또는 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 화합물 (I) 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형도 포함한다.
(제조법)
본 발명의 화합물 (I) 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하여, 다양한 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이때, 관능기의 종류에 따라서는, 해당 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기로 보호, 또는 해당 관능기로 용이하게 전화 가능한 기로 치환하는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 관능기로서는, 예를 들면 아미노기, 수산기, 카르복실기 등이며, 이들의 보호기로서는 예를 들면 문헌 [T.W.Greene 및 P.G.M.Wuts 저, "Protective Groups in Organic Synthesis", (미국), 제3판, John Wiley&Sons사, 1999년]에 기재된 보호기를 들 수 있고, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 이러한 방법에서는, 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거, 또는 원하는 기로 전화함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
이하에 본 발명의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다
(제1 제조 방법)
Figure 112008016770193-PCT00006
(L1은 -OH 또는 이탈기를 나타냄)
본 제조법은, 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체 (1)과 구아니딘 (2) 또는 그의 염을 아미드화시킴으로써, 본 발명의 화합물 (I)을 제조하는 방법이다.
반응은 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체 (1)과 구아니딘 (2)를 등량 또는 구아니딘을 과잉량 사용하여 행할 수 있다. 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 또는 디메톡시에탄(DME) 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물 등의 반응에 불활성인 용매 중, 또는 이들의 혼합액 중에서 냉각하 내지 가열하에 바람직하게는 -20 ℃ 내지 60 ℃에서 행할 수 있다.
원료 화합물 (1)로서, L1이 OH인 유리 카르복실산을 사용하는 경우에는, 축합제의 존재하에 반응을 행하는 것이 바람직하다. 이 경우, 축합제로서는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드(WSC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU), 디페닐인산아지드(DPPA), 옥시염화인 등, 경우에 따라서는 추가로 첨가제(예를 들면, N-히드록시숙신이미드(HONSu) 또는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등)를 사용하는 것이 바람직하다. 축합제는 카르복실산에 대하여 등량 또는 과잉량 사용하여 행할 수 있다.
원료 화합물 (1)에서 L1이 이탈기인 카르복실산의 반응성 유도체로서는, 산할로겐화물(산 클로라이드 또는 산 브로마이드 등), 산 무수물(클로로탄산페닐, p-톨루엔술폰산 또는 이소발레르산 등과의 혼합 산 무수물 또는 대칭 산 무수물), 활성 에스테르(니트로기 또는 불소 원자 등의 전자 흡인기로 치환될 수도 있는 페놀, HOBt, HONSu 등을 사용하여 제조할 수 있는 에스테르), 저급 알킬에스테르 등을 들 수 있으며, 모두 카르복실산으로부터 당업자에게 자명한 반응을 이용하여 제조할 수 있다. 반응성 유도체의 종류에 따라서는, 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등의 유기 염기류, 또는 탄산수소나트륨 등의 무기 염기 등)의 존재하에 반응시키는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다. 피리딘은 용매를 겸할 수도 있다. 또한, 반응성 유도체로서 저급 알킬에스테르를 사용하는 경우에는, 반응을 실온하 내지 가열 환류하에 행하는 것이 바람직하다.
(제2 제조 방법)
Figure 112008016770193-PCT00007
본 발명의 화합물 (I) 중, -CR3R4-가 -CH(OH)-로 표시되는 화합물 (I-b)는, 해당 부위가 카르보닐기인 본 발명의 화합물 (I-a)를 환원 반응에 사용함으로써 제조할 수 있다.
반응은, 화합물 (I-a)를 등량 또는 과잉량의 환원제로 처리함으로써 행해진다. 환원제로서는, 수소화붕소나트륨 또는 디이소부틸알루미늄히드리드 등의 히드리드 환원제, 또는 문헌 [Richard C. Larock 저, "Comprehensive Organic Transformations", (미국), VCH Publishers, Inc., 1989년]에 기재된 환원제가 사용된다. 반응은 방향족 탄화수소류, 에테르류, DMF, DMSO, 알코올류(메탄올, 에탄올 등) 또는 물, 또는 이들 혼합물을 용매로서, 냉각하 내지 가열하에 바람직하게는 -20 ℃ 내지 실온에서 행한다.
(제3 제조 방법(기타 제조 방법))
다양한 관능기, 예를 들면 아미노기, 카르복실기, 아미드기, 히드록실기, 알킬아미노기 등을 갖는 본 발명의 화합물은, 대응하는 니트로기, 에스테르기, 카르복실기, 아미노기 등을 갖는 본 발명의 화합물을 원료로서, 당업자에게 자명한 방법 또는 이들의 변법을 이용함으로써, 용이하게 합성할 수 있다. 예를 들면, 이하의 반응에 의해 제조할 수 있다.
3-a: 환원 (1)
니트로기를 갖는 화합물을 환원함으로써, 아미노기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면 팔라듐-탄소, 라니-니켈 등을 촉매로 한 수소 첨가 반응을 이용하여 반응을 행할 수 있다.
3-b: 환원 (2)
에스테르기를 갖는 화합물을 환원함으로써, 히드록시알킬기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨 등을 환원제로서 사용하여 반응을 행할 수 있다.
3-c: 가수분해
에스테르기를 갖는 화합물을 가수분해함으로써, 카르복실기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 기재된 탈보호 반응에 준하여 행할 수 있다.
3-d: 아미드화
카르복실기 또는 아미노기를 갖는 화합물을 아미드화함으로써, 아미드기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 상기 제1 제조 방법에 준하여 행할 수 있다.
3-e: 알킬화
아미노기를 갖는 화합물을 알킬화함으로써, 알킬아미노기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 알킬화 반응으로서는, 다양한 알킬화제(예를 들면, 알킬할라이드나 알킬술폰산에스테르 등)를 사용하여 통상법에 의해 반응시킬 수 있다. 또한, 아미노기를 갖는 화합물을 카르보닐 화합물과 환원적 알킬화함으로써, 알킬아미노기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 반응은, 예를 들면 문헌 [일본 화학회편 "실험 화학 강좌(20권) 유기 합성 2", 제4판, 마루젠, 1992년, p.300] 등에 기재된 방법을 적용할 수 있다.
(원료 화합물의 제조)
상기 제조법에서의 원료 화합물 (1)은, 예를 들면 하기의 방법, 공지된 방법 또는 이들의 변법을 이용하여 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
Figure 112008016770193-PCT00008
(식 중, Q 및 U 중 어느 하나는 -Br, -Cl, -I 또는 -O-SO2-CF3이고, 다른 하나는 -B(OH)2 또는 B(O-저급 알킬)2를 나타내고, R10은 저급 알킬 또는 벤질 등의 보호기를 나타내고, 이하 동일함)
화학식 (1)로 표시되는 원료 화합물 중, X가 NH이고 Y가 단결합인 화합물 (1 a)는 상기 반응 경로에 따라 제조할 수 있다.
여기서, 커플링 반응은 문헌 ["Synthetic Communications", (영국), 1981년, 제11권, p.513-519, "Synlett", (독일), 2000년, 제6권, P.829-831 또는 "Chemistry Letters", 1989년, p.1405-1408]에 기재된 방법에 의해 행할 수 있다. 환화 반응은, 트리에틸포스페이트 또는 트리페닐포스핀 등을 사용하여, 벤젠 또는 톨루엔 등의 용매 중, 또는 무용매로 실온 내지 가열하에 행할 수 있다.
(원료 합성 2)
Figure 112008016770193-PCT00009
(L2는 -OH 또는 할로겐, -O-메탄술포닐 또는 -O-p-톨루엔술포닐 등의 이탈기를 나타냄)
원료 화합물 (1) 중, X가 NR5이고 Y가 단결합인 화합물 (1b)는, 화합물 (1a)로부터 알킬화, 아실화, 술포닐화 등의 반응에 의해 제조할 수 있다.
알킬화는 L2가 이탈기인 화합물 (6)을 사용하는 경우, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 칼륨 tert-부톡시드 등의 염기의 존재하에 반응을 행할 수 있다. 또한, L2가 -OH인 화합물 (6)을 사용하는 경우, 광연(光延) 반응의 통상법을 이용하여 실시할 수 있고, 예를 들면 문헌 ["Tetrahedron Letters", (네덜란드), 2002년, 제43권, p.2187]에 기재된 방법에 따를 수 있다.
아실화, 술포닐화는, 화합물 (6)으로서 L2의 이탈기가 할로겐인 산 할로겐화물 등을 사용하여, 수소화칼륨 또는 칼륨 tert-부톡시드 등의 염기의 존재하에 반응을 행할 수 있다.
(원료 합성 3)
Figure 112008016770193-PCT00010
화학식 (1)로 표시되는 원료 화합물 중, -CR3R4-가 -C(O)-로 표시되는 화합물 (1c) 및 (1d)는 상기 반응 경로에 따라 제조할 수 있다. 커플링 반응은 원료 합성 1의 커플링 반응과 동일하게 하여 행할 수 있다. 가수분해 및 에스테르화는, 상기 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 기재된 가수분해 반응, 에스테르화 반응에 준하여 행할 수 있다. 환화 반응은 분자 내 프리델ㆍ그래프트 반응의 통상법을 이용할 수 있으며, 예를 들면 문헌 ["Journal of the American Chemical Society", (미국), 1941년, 제63권, p.1948]에 기재된 방법을 들 수 있다.
(원료 합성 4)
Figure 112008016770193-PCT00011
(식 중, R11은 저급 알킬을, R12는 저급 알킬 또는 2개의 R12가 일체가 되어 저급 알킬렌을, M은 리튬 이온 또는 마그네슘 이온 등의 유기 금속 시약의 대양이온을, E는 O 또는 S를, R13은 저급 알킬렌을 나타냄)
원료 화합물 (1) 중, R3 및 R4 중 1개 이상에 각종 치환기를 갖는 화합물 (1e) 내지 (1h)는, 화합물 (1d)로부터 각각 알킬화, 에테르화, 케탈화, 환화의 각 반응을 이용하거나, 또는 이들을 조합하여 용이하게 제조하는 것이 가능하다.
알킬화는 그리냐르 시약, 유기 리튬 시약 또는 유기 세륨 시약 등의 유기 금속 시약을 사용하여 행할 수 있다. 에테르화는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 또는 산화은 등의 염기의 존재하에, L2가 이탈기인 알킬화제를 사용하여 행해진다. L2가 -OH인 화합물을 사용하여 산성 조건하에서 실시하는 경우가 있으며, 염산, 황산, p-톨루엔술폰산 등의 산 촉매, 질산철 또는 과염소산철 등의 루이스산을 사용하여, 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 용매 중, 실온 내지 가열하에 행해진다.
케탈화는 염산, 황산, p-톨루엔술폰산 등의 산 촉매, 3불화 붕소디에틸에테르 등의 루이스산을 사용하여 실온 내지 가열하에 행할 수 있다.
환화는 염산, 황산, p-톨루엔술폰산 등의 산 촉매, 질산철 또는 과염소산철 등의 루이스산을 사용하여, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 용매 중, 실온 내지 가열하에 행해진다. 또한, R3의 수산기를 할로겐, 술폰산에스테르 등의 이탈기로 변환한 후, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 또는 산화은 등의 염기의 존재하에 행할 수 있다.
이상의 제조법에서의 각 제조물에 대해서는, -CO2R10기의 탈보호에 의해 대응하는 카르복실체로 유도할 수 있다. 예를 들면, 상기 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 기재된 탈보호 반응을 이용할 수 있다.
(원료 합성 5)
Figure 112008016770193-PCT00012
원료 화합물 (1i)는, 시아노기를 갖는 화합물 (10)의 가수분해에 의해서도 제조할 수 있다. 화합물 (10)은 공지된 방법, 또는 원료 합성 1 내지 4의 제조법과 동일한 방법에 의해 대응하는 -CO2R10기를 시아노기로 변환한 원료를 사용하여 제조할 수 있다. 가수분해는 염산, 황산 등의 산과 아세트산, 물 등의 반응에 불활성인 용매 중, 실온 내지 가열하에 행할 수 있다. 또한, 수산화칼륨 등의 염기와 에탄올 등의 알코올, 물 등의 용매 중, 실온 내지 가열하에 반응을 행할 수도 있다.
이와 같이 하여 제조된 화합물 (I)은, 유리된 상태로 또는 통상법에 의한 조염 처리를 실시하여, 그의 염으로서 단리ㆍ정제된다. 단리ㆍ정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는 이성체간의 물리 화학적인 성질의 차를 이용하여 통상법에 의해 단리할 수 있다. 예를 들면 광학 이성체는, 라세미 화합물을 광학 활성인 유기산(타르타르산 등)과의 디아스테레오머염으로 유도한 후 분별 재결정하는 방법, 또는 키랄 충전재를 사용한 칼럼 크로마토그래피 등의 방법에 의해, 각각 분리 정제할 수 있다. 또한, 광학 활성 화합물은 적절한 광학 활성 화합물을 원료로서 사용함으로써 제조할 수 있다. 또한, 디아스테레오머의 혼합물에 대해서도, 분별 결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다.
상기 각 제조 방법에 의해 얻어진 반응 생성물은, 유리 화합물, 그의 염 또는 수화물 등 각종 용매화물로서 단리, 정제할 수 있다. 염은 통상적인 조염 처리를 행함으로써 제조할 수 있다.
단리, 정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 화학 조작을 적용하여 행할 수 있다.
각종 이성체는 이성체간의 물리 화학적인 차를 이용하여 통상법에 의해 단리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는 일반적인 광학 분할법, 예를 들면 분별 결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또한, 광학 이성체는 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염 중 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 제제는, 통상적으로 제제화에 사용되는 담체나 부형제, 기타 첨가제를 사용하여 제조된다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 좌제, 경피제, 경비제 또는 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 하나의 형태일 수도 있다. 투여량은 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라 적절하게 결정되지만, 통상적으로 경구 투여의 경우, 성인 1일당 0.001 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 정도이고, 이것을 1회, 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 또한, 정맥 투여되는 경우에는, 통상적으로 성인 1회당 0.0001 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏의 범위에서 1일에 1회 내지 복수회 투여된다. 또한, 경비 투여의 경우, 통상적으로 성인 1회당 0.0001 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏의 범위에서 1일에 1회 내지 복수회 투여된다. 또한, 흡입의 경우, 통상적으로 성인 1회당 0.0001 ㎎/㎏ 내지 1 ㎎/㎏의 범위에서 1일에 1회 내지 복수회 투여된다.
본 발명에 의한 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 1개 이상의 불활성인 부형제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라 불활성인 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘 등의 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등의 붕괴제, 용해 보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 코팅제로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성인 용제, 예를 들면 정제수, 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성인 용제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁화제와 같은 보조제, 감미제, 교미제, 방향제, 방부제를 함유할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제를 포함한다. 수성의 용제에는, 예를 들면 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리소르베이트80(공식명) 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해, 현탁하여 사용할 수도 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체, 반고체상인 것이 사용되며, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 락토오스나 전분과 같은 부형제나, pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가될 수도 있다. 투여는 적당한 흡입 또는 취송(吹送)을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용인 것일 수도 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또한, 적당한 구출제, 예를 들면 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태일 수도 있다.
(시험 방법)
본 발명의 화합물 (I)의 효과는 이하의 약리 시험에 의해 확인되었다.
시험 방법 (1) 5-HT2B 수용체 결합 실험
(i) 막 표품 조정
배양한 인간 5-HT2B 수용체 발현 HEK293-EBNA 세포를 인산 완충액(PBS)(-)으로 세정하였다. PBS(-) 존재하에 스크레이퍼로 세포를 박리하고, 원심 처리(1,000 rpm, 10분, 4 ℃)에 의해 세포를 회수하였다. 5 mM 트리스-염산(Tris-HCl)(pH 7.4) 완충액 존재하에 균질기(등록 상표: 폴리트론(Polytron)(PAA 10-TS))로 균질화하고, 원심 처리(40,000 x g, 10분, 4 ℃)하였다. 50 mM 트리스-HCl(pH 7.4) 완충액 존재하에 글라스테플론(등록 상표) 균질기로 현탁시켰다. 원심 처리(40,000 x g, 10분, 4 ℃)를 행하고, 50 mM 트리스-HCl(pH 7.4) 중에 현탁하여, -80 ℃에서 보존하였다.
(ii) 수용체 결합 실험
50 mM 트리스-HCl, 4 mM CaCl2(pH 7.4) 완충액, 인간 5-HT2B 수용체 발현 HEK293-EBNA 세포막 표품, 라디오리간드[3H]메술레르긴(Mesulergine)(3.1 TBq/mmol;)을 포함하는 총량 500 ㎕를 25 ℃에서 1 시간 동안 배양하였다. 화합물을 100 ％ DMSO에 용해하고, 각 농도로 희석하였다. 비특이적 결합은, 1 μM 리탄세린(ritanserin) 존재하에서의 결합량으로 하고, 전체 결합량으로부터 비특이적 결합량을 뺀 것을 특이적 결합량으로 하였다. 50 mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4) 4 mL를 첨가하고, GF/B 유리 필터로 감압 여과하여, 필터를 동일한 완충액으로 세정(4 mL×3)하였다. 유리 필터를 5 mL의 액체 신틸레이터(상품명: 아쿠아솔(Aquasol)-2)에 침지하여, 액체 섬광 계수기로 방사능량을 측정하였다. 수용체 결합을 50 ％ 저해하는 화합물 농도, IC50값은, 통계 해석 소프트웨어(등록 상표: SAS(ver. 6.11))를 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 구하고, 수용체에 대한 친화성을 나타내는 Ki값은, 쳉 앤드 프루소프(Cheng & Prussoff)의 식; Ki=IC50/(1+[L]/[Kd])([L]: 리간드 농도, [Kd]:해리 상수)를 이용하여 산출하였다. 결과를 하기 표 1에 나타낸다. Ex는 후술하는 실시예 화합물 번호를 나타낸다.
Figure 112008016770193-PCT00013
시험 방법 (2) 5-HT7 수용체 결합 실험
(i) 막 표품 조정
배양한 인간 5-HT7 수용체 발현 CHO 세포를 PBS(-)로 세정하였다. PBS(-) 존재하에 스크레이퍼로 세포를 박리하고, 원심 처리(1,000 rpm, 10분, 4 ℃)에 의해 세포를 회수하였다. 5 mM 트리스-HCl(pH 7.4) 완충액 존재하에 균질기(등록 상표: 폴리트론(PTA 10-TS))로 균질화하고, 원심 처리(40,000 x g, 10분, 4 ℃)하였다. 50 mM 트리스-HCl(pH 7.4) 완충액 존재하에 글라스테플론(등록 상표) 균질기로 현탁시켰다. 원심 처리(40,000 x g, 10 분, 4 ℃)를 행하고, 50 mM 트리스-HCl(pH 7.4) 중에 현탁하여, -80 ℃에서 보존하였다.
(ii) 수용체 결합 실험
50 mM 트리스-HCl, 4 mM CaCl2(pH 7.4) 완충액, 인간 5-HT7 수용체 발현 CHO 세포막 표품, 라디오리간드[3H]5-HT(3.40 TBq/mmol)를 포함하는 총량 500 ㎕를 25 ℃에서 1 시간 동안 배양하였다. 화합물을 100 ％ DMSO에 용해하고, 각 농도로 희석하였다. 비특이적 결합은 10 μM 메테르골린(metergoline) 존재하에서의 결합량으로 하고, 전체 결합량으로부터 비특이적 결합량을 뺀 것을 특이적 결합량으로 하였다. 50 mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4) 4 mL를 첨가하고, GF/B 유리 필터로 감압 여과하여, 필터를 동일한 완충액으로 세정(4 mL×3)하였다. 유리 필터를 5 mL의 액체 신틸레이터(아쿠아솔-2)에 침지하여, 액체 섬광 계수기로 방사능량을 측정하였다. 수용체 결합을 50 ％ 저해하는 화합물 농도, IC50값은 SAS(ver. 6.11)를 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 구하고, 수용체에 대한 친화성을 나타내는 Ki값은 쳉 앤드 프루소프의 식; Ki=IC50/(1+[L]/[Kd])([L]: 리간드 농도, [Kd]: 해리 상수)을 이용하여 산출하였다. 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
Figure 112008016770193-PCT00014
시험 방법 (3) 다른 수용체에 대한 친화성
5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6, α1, M1 및 D2 수용체로의 친화성은, 공지된 방법(문헌["Journal of Neurochemistry)", (영국), 1986년, 제47권, p.529-540; "Molecular Pharmacology", (미국), 1982년, 제21권, p.301-314; "European Journal of Pharmacology", (네덜란드), 1985년, 제106권, p.539-546; "The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics", (미국), 1992년, 제263권, p.1127-1132; "British Journal of Pharmacology", (영국), 1993년, 제109권, p.618-624; "Molecular Pharmacology", (미국), 1993년, 제43권, p.320-327; "Molecular Phamlacology", (미국), 1989년, 제35권, p.324-330; "Cellular and Molecular Neurobiology", (독일), 1988년, 제8권, p.181-191; "European Journal of Pharmacology", (네덜란드), 1988년, 제173권, p.177-182])을 이용하여 확인할 수 있다.
또한, 하기 시험 방법 (4)에 기재한 RS-127445(2-아미노-4-(4-플루오로나프토-1-일)-6-이소프로필피리미딘; 제조법은 WO97/44326 참조) 및 SB-269970((R)-3-(2-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-술포닐)페놀; 제조법은 WO97/48681 참조)의 각 수용체로의 친화성은 공지되어 있으며, RS-127445에 대해서는, 예를 들면 문헌 ["British Journal of Pharmacology", (영국), 1999년, 제127권, p.1075-1082]로부터, 해당 화합물의 5-HT2B 수용체로의 pKi는 9.5이고, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, α1, M1 및 D2 수용체 등에 대하여 1000배 이상 5-HT2B 수용체 선택적이라고 보고되어 있다. 또한, SB-269970에 대해서는, 예를 들면 문헌 ["Journal of Medicinal Chemistry)", (미국), 2000년, 제43권, p.342-345]에 의해, 해당 화합물의 5-HT7 수용체로의 pKi는 8.9이고, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT6, α1 및 D2 수용체 등에 대하여 250배 이상 5-HT7 수용체 선택적이라고 보고되어 있다.
시험 방법 (4) 구속 스트레스 부하시의 변 배출에 대한 억제 효과
본 발명의 화합물 (I)의 IBS 치료 효과는, 래트에 구속 스트레스를 부하하고, 배변량을 측정하는 시험법을 이용하여 평가하였다(문헌["The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics", (미국), 1992년, 제261권, p.297-303] 참조). 본 시험은 설사형 IBS 치료약인 5-HT3 수용체 길항약이 유효성을 나타낸다고 알려져 있는 동물 모델이다.
시험법
웅성 위스타 래트(체중 250 내지 320 g, 각 군 10마리)에 피검약을 투여하고, 30분 후에 구속 스트레스를 부하하였다. 구속 스트레스 부하에는 구속 게이지(상품명: KN-468, 폭 265 ㎜×세로 95 ㎜×높이 200 ㎜, 나쯔메 세이사꾸쇼, 도꾜)를 사용하여, 스트레스 부하 후 1 시간의 배변 개수를 계산하였다.
도 1에 도시한 바와 같이, 5-HT2B 선택적 길항 화합물인 RS-127445는, 10 ㎎/㎏의 투여량을 경구 투여(p.o.)한 경우에도 변 배출의 억제 작용을 나타내지 않았다.
또한, 도 2에 도시한 바와 같이, 5-HT7 선택적 길항 화합물인 SB-269970도 10 ㎎/㎏(p.o.)의 투여량을 투여한 경우에도 변 배출의 억제 작용을 나타내지 않았다.
한편, 도 3에 도시한 바와 같이, RS-127445 및 SB-269970의 양 화합물을 동시에 투여한 경우, 상승적인 효과가 얻어진다는 것을 알 수 있었다. 즉, 도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이, RS-127445 및 SB-269970은, 각각 단독으로는 10 ㎎/㎏(p.o.)의 투여량을 투여한 경우에도 작용을 나타내지 않았지만, 양 화합물을 동시에 투여한 경우, 1 ㎎/㎏(p.o.)의 투여량으로부터 유의한 억제 작용을 나타낸다는 것이 분명해졌다.
이 효과는, 선택적으로 5-HT2B 수용체 길항 작용과 5-HT7 수용체 길항 작용을 병유하는 본 발명의 화합물을 사용하여도 동일하였다. 즉, 도 4에 도시한 바와 같이, 후술하는 실시예 84의 화합물은, ED50(50 ％ 유효 용량)이 0.72 ㎎/㎏(p.o.)으로 우수한 억제 작용을 나타내었다. 이상의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 5-HT2B 수용체 길항 작용 및 5-HT7 수용체 길항 작용을 겸비함으로써, 하나의 선택적 수용체 길항약을 사용한 경우에 비해 우수한 IBS의 병태 개선 효과를 나타내는 것을 기대할 수 있다.
시험 방법 (5) 몰모트 편두통 모델에서의 예방 효과
편두통 발증에서, 5-HT에 의해 경막 혈관으로부터 누출되는 염증성 단백이 관여한다는 것이 시사되어 있다. 본 시험계는, 피검 화합물의 존재하에 이 누출 단백량을 측정함으로써, 편두통의 예방 효과를 평가한 것이며, 문헌 [Rachel A. Spokes, Vicki C. Middlefell, "European Journal of Pharmacology", (네덜란드), 1995년, 제281권, p.75-79]에 기재된 방법을 일부 변경하여 실시하였다.
하틀리 웅성 몰모트(250 내지 350 g)에 우레탄(1.5 g/㎏)을 복강 내 투여(i.p.)하고, 마취하였다. 복재 정맥에 간이 카뉼레이션(canulation)을 실시하고, 형광 단백(FITC-BSA) 50 ㎎/㎏을 정맥 내 투여(i.v.)하고, 5분 후에 생리 식염수 또는 5-HT 1μmol/㎖/㎏을 정맥 내 투여하였다. 15분 후에 생리 식염수로 환류를 행하고, 혈액을 세정 제거하였다. RS-127445 및 SB-269970 복강 내에, 실시예 1의 화합물은 경구로 각각 형광 단백 투여 30분 전에 투여하였다. 두개를 떼어 내고, 경막을 취출하여 에펜도르프 튜브 중 pH 11로 조정된 생리 식염수 존재하에 37 ℃에서 16 시간 동안 배양하였다. 원심 조작하여, 상청을 플레이트에 분주(分注)하였다. 형광 플레이트 리더(여기 파장 485 ㎚, 흡수 파장 530 ㎚)로 형광 강도를 측정하였다. 경막 중량을 칭량하여, 경막 단백 ㎎당 형광 강도를 산정하였다.
각 화합물의 투여시 및 비투여시에 측정한 형광 강도의 값을 도 4 내지 도 7에 나타낸다. 모두 횡축은 화합물의 투여량을, 종축은 경막 혈관 1 ㎎당 형광 강도를 나타낸다. 컨트롤이란 5-HT 비첨가시의 형광 강도, 즉 기준값을 나타낸다.
도 5에 도시한 바와 같이, 5-HT2B 선택적 길항 화합물인 RS-127445는 3 ㎎/㎏에서 누출 단백량의 감소 작용을 나타내었지만, 3 ㎎/㎏으로부터 10 ㎎/㎏으로 투여량을 증가시켜도 표준값까지 낮아지지 않았다.
또한, 도 6에 도시한 바와 같이, 5-HT7 선택적 길항 화합물인 SB-269970도 10 ㎎/㎏으로부터 작용을 나타내었지만, 이것을 30 ㎎/㎏으로 투여량을 증가시켜도 누출 단백량을 표준값까지 낮추지 않았다.
한편, 도 7에 도시한 바와 같이, RS-127445 및 SB-269970의 양 화합물을 동시에 투여한 경우, 상승적인 효과가 얻어진다는 것을 알 수 있었다. 즉, 도 5 및 도 6에 도시된 바와 같이, 본 모델에서 양 화합물이 최대의 약효를 나타내는 최저량은, RS-127445에 대해서는 3 ㎎/㎏, SB-269970에 대해서는 10 ㎎/㎏이라는 것을 알 수 있었지만, 동일한 투여량으로 양 화합물을 동시에 투여한 경우, 누출 단백량은 표준값까지 거의 완전히 억제된다는 것이 분명해졌다. 이 결과는, 5-HT2B 수용체 및 5-HT7 수용체의 양 기능을 동시에 저해한 경우, 어느 하나의 선택적 수용체의 저해로는 이룰 수 없는 우수한 효과가 얻어진다는 것을 나타내고 있다.
이 효과는, 선택적으로 5-HT2B 수용체 길항 작용과 5-HT7 수용체 길항 작용을 병유하는 본 발명의 화합물을 사용하여도 동일하였다. 즉, 후술하는 실시예 1의 화합물은, 도 8에 도시한 바와 같이 30 ㎎/㎏의 경구 투여로 누출 단백량을 거의 완전히 억제하였다.
이상의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 5-HT2B 수용체 길항 작용 및 5-HT7 수용체 길항 작용을 겸비함으로써, 염증성 단백의 누출량을 완전히 억제할 수 있다는 것을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 편두통의 발증을 효과적으로 억제할 수 있으며, 하나의 선택적 수용체 길항약을 사용한 경우에 비해 우수한 편두통 예방 효과를 갖는다는 것이 확인되었다.
이하, 본 발명의 화합물의 제조예를 나타내어 본 발명의 화합물의 제조 방법을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다. 또한, 본 발명의 화합물의 원료 화합물에는 신규 화합물도 포함되어 있으며, 이들 화합물의 제조 방법을 참고예로서 설명한다.
또한, 참고예, 실시예 중 및 후술하는 표 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다(이하 동일).
REx: 참고예 번호, Ex: 실시예 번호, No: 화합물 번호, Str: 구조식, Dat: 물리학적 데이터(EI:EI-MS; ESI:ESI-MS; APCI:APCI-MS; FAB:FAB-MS; NMR:DMSO-d6 중의 1HNMR에서의 특징적인 피크의 δ(ppm)), Sal: 염(공란 또는 비기재는 자유체인 것을 나타내고, 산 성분의 전의 숫자는 몰비를 나타내고, 예를 들면 2HCl이 기재되어 있는 경우, 그 화합물이 이염산염이라는 것을 나타냄), Me: 메틸, Et: 에틸, nPr: 노르말프로필, cPr: 시클로프로필, iPr: 이소프로필, nBu: 노르말부틸, cBu: 시클로부틸, nPen: 노르말펜틸, cPen: 시클로펜틸, cHex: 시클로헥실, Ph: 페닐, Bn: 벤질, Ac: 아세틸, Boc: tert-부톡시카르보닐, null: 비치환. 치환기의 전의 숫자는 치환 위치를 나타내고, 예를 들면 5-F는 5-플루오로를 나타낸다. RSyn 및 Syn: 제조 방법(숫자는, 각각 그 번호를 참고예 번호, 실시예 번호로서 갖는 화합물과 마찬가지로, 대응하는 원료를 사용하여 제조한 것을 나타냄).
참고예 1
메틸 3-니트로-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트와 페닐붕소산, 인산칼륨, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐을 DMF 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 메틸 2-니트로비페닐-4-카르복실레이트를 얻었다. FAB: 258(M+H)+.
참고예 2
메틸 2-니트로비페닐-4-카르복실레이트와 트리에틸포스페이트를 가열하에 반응시킴으로써, 메틸 9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. FAB: 226(M+H)+.
참고예 3
메틸 9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 2-프로판올, (트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴을 톨루엔 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 메틸 9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. ESI: 268(M+H)+.
참고예 4
메틸 9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 1 M 수산화나트륨 수용액을 에탄올 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실산을 얻었다. ESI: 252(M-H)-.
참고예 5
메틸 9-이소프로필-5-메틸-9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 N-브로모숙신이미드, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴을 사염화탄소 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 메틸 5-브로모메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. FAB: 360, 362(M+H)+.
참고예 6
메틸 5-브로모메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 디메틸아민(2 M, 메탄올 용액), 탄산칼륨을 THF 중 실온에서 반응시킴으로써, 메틸 5-디메틸아미노메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. FAB: 325(M+H)+.
참고예 7
메틸 5-브로모메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 아세트산칼륨을 DMF 중 실온에서 반응시킴으로써, 메틸 5-아세톡시메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. EI: 339(M)+.
참고예 8
메틸 5-아세톡시메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 탄산칼륨을 메탄올-THF 중 실온에서 반응시킴으로써, 메틸 5-히드록시메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. FAB: 297(M)+.
참고예 9
메틸 5-히드록시메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 요오드화메틸, 산화은을 아세토니트릴 중 가열하에 반응시킴으로써, 메틸 9-이소프로필-5-메톡시메틸-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. FAB: 311(M)+.
참고예 10
벤질 9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 2-메틸프로피오닐클로라이드를 수소화나트륨 존재하에 DMF 중에서 실온에서 반응시킴으로써, 벤질 9-이소부티릴-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. ESI: 372(M+H)+.
참고예 11
벤질 9-이소부티릴-9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 팔라듐탄소를 수소 가스 분위기하에 에탄올-DMF 중에서 실온에서 반응시킴으로써, 9-이소부티릴-9H-카르바졸-2-카르복실산을 얻었다. ESI: 282(M+H)+.
참고예 12
메틸 9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 농질산을 아세트산 중에서 실온에서 반응시킴으로써, 메틸 9-이소프로필-6-니트로-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. FAB: 313(M+H)+.
참고예 13
메틸 5-히드록시메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 이산화망간을 클로로포름 중에서 실온에서 반응시킴으로써, 메틸 5-포르밀-9-이소프로필- 9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. FAB: 296(M+H)+.
참고예 14
메틸 9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 요오드화메틸, 수산화칼륨을 DMF 중에서 실온에서 반응시킴으로써, 9-메틸-9H-카르바졸-2-카르복실산을 얻었다. FAB: 226(M+H)+.
참고예 15
메틸 9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 요오드화에틸, 수산화칼륨을 DMF 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 에틸 9-에틸-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. ESI: 268(M+H)+.
참고예 16a, 참고예 16b
시클로헥사논과 3-히드라지노벤조산을 아세트산 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-7-카르복실산 및 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-5-카르복실산의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-5-카르복실산[참고예 16a: FAB: 216(M+H)+], 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-7-카르복실산[참고예 16b: FAB: 216(M+H)+]을 얻었다.
참고예 17a, 참고예 17b
2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-7-카르복실산과 2,3,4,9-테트라히드로- 1H-카르바졸-5-카르복실산의 혼합물의 메탄올 용액에 염화티오닐을 -10 ℃에서 첨가하고, 그 후 가열하에 반응시킨 후, 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제함으로써, 메틸 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-7-카르복실레이트[참고예 17a: ESI: 230(M+H)+]와 메틸 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-5-카르복실레이트[참고예 17b: ESI: 230(M+H)+]를 얻었다.
참고예 18
에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트와 3-히드라지노벤조산을 아세트산 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 3-{2-[1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일리덴]히드라지노}벤조산을 얻었다. ESI: 306(M+H)+.
참고예 19
3-{2-[1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일리덴]히드라지노}벤조산과 농염산을 에탄올 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 디에틸 1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리드[4,3-b]인돌-2,7-디카르복실레이트와 디에틸 1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리드[4,3-b]인돌-2,9-디카르복실레이트의 혼합물을 얻었다. ESI: 317(M+H)+.
참고예 20
디에틸 1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리드[4,3-b]인돌-2,7-디카르복실레이트와 디에틸 1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리드[4,3-b]인돌-2,9-디카르복실레이트의 혼합물과 수산화칼륨을 메탄올-물 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 2-(에톡시카르보 닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리드[4,3-b]인돌-7-카르복실산과 2-(에톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리드[4,3-b]인돌-9-카르복실산의 혼합물을 얻었다. ESI: 287(M-H)-.
참고예 21
문헌 ["New Journal of Chemistry", (영국), 2001년, 제25권, 제3호, p.385]에 따라 제조한 10H-페녹사진-3-카르보니트릴과 농염산을 아세트산 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 10H-페녹사진-3-카르복실산을 얻었다. FAB: 227(M)+.
참고예 22
문헌 ["New Journal of Chemistry", (영국), 2001년, 제25권, 제3호, p.385]에 따라 제조한 10H-페녹사진-3-카르보니트릴과 요오드화메틸, 수소화나트륨을 THF 중에서 실온에서 반응시킴으로써, 10-메틸-10H-페녹사진-3-카르보니트릴을 얻었다. FAB: 223(M+H)+.
참고예 23
10-메틸-10H-페녹사진-3-카르보니트릴을 에탄올 중 가열하에 8 M 수산화칼륨 수용액으로 처리함으로써, 10-메틸-10H-페녹사진-3-카르복실산을 얻었다. FAB: 241(M)+.
참고예 24
문헌 ["New Journal of Chemistry", (영국), 2001년, 제25권, 제3호, p.385] 에 따라 제조하여, 10H-페녹사진-2-카르보니트릴을 얻었다.
참고예 25
문헌 ["Journal of 0rganic Chemistry", 1960년, 제25권, p.747]에 따라 제조하여, 10H-페녹사진-2-카르복실산을 얻었다.
참고예 26
문헌 ["Journal of 0rganic Chemistry", 1960년, 제25권, p.747]에 따라 제조하여, 에틸 10H-페녹사진-2-카르복실레이트를 얻었다.
참고예 27
4-브로모이소프탈산 디에틸에스테르와 2-티에닐붕소산, 탄산나트륨, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐을 톨루엔-에탄올-물 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 디에틸 4-(2-티에닐)이소프탈산을 얻었다. FAB: 305(M+H)+.
참고예 28
디에틸 4-(2-티에닐)이소프탈레이트의 에탄올 용액을 5 M 수산화나트륨 수용액으로 처리함으로써, 4-(2-티에닐)이소프탈산을 얻었다. FAB: 248(M)+.
참고예 29
4-(2-티에닐)이소프탈산과 무수트리플루오로아세트산을 트리플루오로아세트산 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 4-옥소-4H-인데노[1,2-b]티오펜-6-카르복실산을 얻었다. FAB: 230(M)-.
참고예 30
4-옥소-4H-인데노[1,2-b]티오펜-6-카르복실산과 농황산을 에탄올 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 에틸 4-옥소-4H-인데노[1,2-b]티오펜-6-카르복실레이트를 얻었다. EI: 258(M)+.
참고예 31
에틸 4-옥소-4H-인데노[1,2-b]티오펜-6-카르복실레이트와 1,2-에탄디티올, 3불화 붕소디에틸에테르 착체를 아세트산 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 에틸스피로[1,3-디티오란-2,4'-인데노[1,2-b]티오펜]-6'-카르복실레이트를 얻었다. FAB: 334(M)+.
참고예 32
4-옥소-4H-인데노[1,2-b]티오펜-6-카르복실산과 메틸마그네슘브로마이드를 THF 중에서 0 ℃에서 반응시킴으로써, 4-히드록시-4-메틸-4H-인데노[1,2-b]티오펜-6-카르복실산을 얻었다. FAB: 245(M-H)-.
참고예 33
4-히드록시-4-메틸-4H-인데노[1,2-b]티오펜-6-카르복실산과 요오드화메틸, 수소화나트륨을 DMF 중에서 실온에서 반응시킴으로써, 메틸 4-메톡시-4-메틸-4H-인데노[1,2-b]티오펜-6-카르복실레이트를 얻었다. FAB: 275(M+H)+.
참고예 34
4-옥소-4H-인데노[1,2-b]티오펜-6-카르복실산과 알릴마그네슘브로마이드를 사용하여 참고예 32와 동일한 조작을 행하여 합성한 4-알릴-4-히드록시-4H-인데노[1,2-b]티오펜-6-카르복실산[ESI: 273(M+H)+]과 요오드화메틸, 탄산수소나트륨을 DMF 중에서 50 ℃에서 반응시킴으로써, 메틸 4-알릴-4-히드록시-4H-인데노[1,2-b]티오펜-6-카르복실레이트를 얻었다. ESI: 287(M+H)+.
참고예 35
메틸 4-알릴-4-히드록시-4H-인데노[1,2-b]티오펜-6-카르복실레이트와 BH3-THF 착체를 THF 중에서 0 ℃에서 반응시킨 후, 추가로 과산화수소수 용액, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 60 ℃에서 반응시킴으로써, 메틸 4-히드록시-4-(3-히드록시프로필)-4H-인데노[1,2-b]티오펜-6-카르복실레이트를 얻었다. ESI: 305(M+H)+.
참고예 36
메틸 4-히드록시-4-(3-히드록시프로필)-4H-인데노[1,2-b]티오펜-6-카르복실레이트와 4-메틸벤젠술포닐클로라이드를 피리딘 중에서 0 ℃에서 반응시킴으로써 얻은 메틸 4-히드록시-4-(3-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}프로필)-4H-인데노[1,2-b]티오펜-6-카르복실레이트를 1 M 수산화나트륨 수용액으로 처리함으로써, 4,5-디히드로-3H-스피로[푸란-2,4'-인데노[1,2-b]티오펜]-6'-카르복실산을 얻었다. ESI: 273(M+H)+.
참고예 37
4-브로모이소프탈산 디에틸에스테르와 4-피리딘붕소산을 사용하여 참고예 27, 28과 동일한 조작을 행하여 합성한 4-피리딘-4-일이소프탈산[FAB: 244(M+H)+]과 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드를 THF 중에서 0 ℃에서 반응시킴으로써, 9-옥소-9H-인데노[2,1-c]피리딘-7-카르복실산을 얻었다. 이 화합물을 참고예 30과 동일한 방법으로 반응을 행하여, 에틸 9-옥소-9H-인데노[2,1-c]피리딘-7-카르복실레이트를 얻었다. FAB: 254(M+H)+.
상기 참고예 1 내지 37의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표 3 내지 10에 나타낸 참고예 화합물을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다.
실시예 1
9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실산 140 ㎎의 DMF 4 ㎖ 용액에 CDI 134 ㎎을 첨가하고, 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 구아니딘탄산염 238 ㎎을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 석출된 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(크로마토렉스(등록 상표), 메탄올/클로로포름)로 정제함으로써, N-(디아미노메틸렌)-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복사미드 157 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 2
구아니딘염산염 573 ㎎의 DMF 6.5 ㎖ 용액에 수소화나트륨(60 ％) 192 ㎎을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 메틸 9H-카르바졸-2-카르복솔레이트 270 ㎎의 DMF 6.5 ㎖ 용액을 첨가하고, 70 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉하여 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 석출된 고체 를 크로마토렉스(메탄올/클로로포름)로 정제함으로써, N-(디아미노메틸렌)-9H-카르바졸-2-카르복사미드 236 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 3
N-(디아미노메틸렌)-9-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-9H-카르바졸-2-카르복사미드 300 ㎎의 에탄올 용액 9 ㎖에 1 M 염산 1.26 ㎖, 20 ％ 수산화팔라듐 30 ㎎을 첨가하고, 수소 가스 분위기하에 실온에서 4일간 교반하였다. 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 셀라이트 여과한 후, 용매를 증류 제거하고, 크로마토렉스(메탄올/클로로포름)로 정제함으로써, 9-아제티딘-3-일-N-(디아미노메틸렌)-9H-카르바졸-2-카르복사미드 89 ㎎을 얻었다.
실시예 4
N-(디아미노메틸렌)-9-[2-(벤질옥시)에틸]-9H-카르바졸-2-카르복사미드 393 ㎎의 에탄올 9 ㎖-THF 3 ㎖ 용액에 1 M 염산 1.0 ㎖, 10 ％ 팔라듐탄소 40 ㎎을 첨가하고, 수소 가스 분위기하에 실온에서 3일간 교반하였다. 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 셀라이트 여과한 후, 유기 용매를 증류 제거하고, 수층을 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여, N-(디아미노메틸렌)-9-(2-히드록시에틸)-9H-카르바졸-2-카르복사미드 140 ㎎을 얻었다.
실시예 5
N-(디아미노메틸렌)-9-이소프로필-6-니트로-9H-카르바졸-2-카르복사미드 106 ㎎의 에탄올 5 ㎖-THF 3 ㎖ 용액에 10 ％ 팔라듐탄소 20 ㎎을 첨가하고, 수소 가스 분위기하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 여과한 후, 용매를 증류 제거함으로써, 6-아미노-N-(디아미노메틸렌)-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복사미드 128 ㎎을 얻었다.
실시예 6
실시예 1과 동일하게 하여 합성한 tert부틸 4-(2-{[(디아미노메틸렌)아미노]카르보닐}-9H-카르바졸-9-일)피페리딘-1-카르복실레이트 201 ㎎의 에탄올 4.4 ㎖ 용액에 4 M 염화수소/아세트산에틸 0.6 ㎖를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여 EtOH로 세정함으로써, N-(디아미노메틸렌)-9-피페리딘-4-일-9H-카르바졸-2-카르복사미드 2염산염 125 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 7
N-(디아미노메틸렌)-8-옥소-8H-인데노[2,1-b]티오펜-6-카르복사미드 280 ㎎의 메탄올 10 ㎖ 현탁액에 수소화붕소나트륨 156 ㎎을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 석출된 고체를 크로마토렉스(DMF/클로로포름)로 정제함으로써, N-(디아미노메틸렌)-8-히드록시-8H-인데노[2,1-b]티오펜-6-카르복사미드 284 ㎎을 담녹색 고체로서 얻었다.
상기 실시예 1 내지 7의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표 11 내지 19에 나타낸 실시예 화합물을 각각 대응하는 원료(단, 실시예 61은 수산기가 아세틸기로 보호된 원료를 사용함)를 사용하여 제조하였다.
또한, 표 20 내지 24에 본 발명의 별도의 화합물의 구조를 나타낸다. 이들은, 상기한 제조법이나 실시예에 기재된 방법 및 당업자에게 있어서 자명한 방법, 또는 이들 변법을 이용함으로써, 용이하게 합성할 수 있다.
Figure 112008016770193-PCT00015
Figure 112008016770193-PCT00016
Figure 112008016770193-PCT00017
Figure 112008016770193-PCT00018
Figure 112008016770193-PCT00019
Figure 112008016770193-PCT00020
Figure 112008016770193-PCT00021
Figure 112008016770193-PCT00022
Figure 112008016770193-PCT00023
Figure 112008016770193-PCT00024
Figure 112008016770193-PCT00025
Figure 112008016770193-PCT00026
Figure 112008016770193-PCT00027
Figure 112008016770193-PCT00028
Figure 112008016770193-PCT00029
Figure 112008016770193-PCT00030
Figure 112008016770193-PCT00031
Figure 112008016770193-PCT00032
Figure 112008016770193-PCT00033
Figure 112008016770193-PCT00034
Figure 112008016770193-PCT00035
Figure 112008016770193-PCT00036
본 발명의 화합물은, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 모두에 우수한 길항 활성을 갖기 때문에, 의약, 특히 IBS의 치료약 및/또는 편두통의 예방약으로서 유용하다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 아실구아니딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008016770193-PCT00037
    [식 중,
    R1 및 R2는 동일하거나 서로 상이하고, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, -CN, -NO2, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -OC(O)R0, -NR0R0a, -NR0-C(O)R0a, -NR0-S(O)2R0a, -SH, -S(O)p-저급 알킬, -S(O)2-NR0R0a, -C(O)R0, -CO2R0, -C(O)NR0R0a, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환기를 나타내되, 단, R1 및 R2에서의 아릴 및 헤테로환기는 각각 치환될 수도 있고,
    R0 및 R0a는 동일하거나 서로 상이하고, -H 또는 저급 알킬을 나타내고,
    m, n 및 p는 동일하거나 서로 상이하고, 0, 1 또는 2를 나타내고,
    X는 -C(R3)(R4)- 또는 -N(R5)-를 나타내고,
    Y는 (i) X가 -C(R3)(R4)-인 경우, 단결합을 나타내고, (ii) X가 -N(R5)-인 경 우, 단결합 또는 -O-를 나타내고,
    R3 및 R4는 동일하거나 서로 상이하고, -H, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 할로겐, -OR0, -NR0R0a, -NR0-C(O)R0a, -SH 또는 -S(O)p-저급 알킬을 나타내거나, 또는 R3 및 R4가 일체가 되어 옥소, 저급 알킬렌-O-, -O-저급 알킬렌-O-, 저급 알킬렌-S-, -S-저급 알킬렌-S-, 또는 -O-, -NR0- 및 -S(O)p-로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 중단될 수도 있는 저급 알킬렌을 형성할 수도 있고,
    R5는 -H, 치환될 수도 있는 저급 알킬, -C(O)R0, -CO2R0, -C(O)NR0R0a, -S(O)p-저급 알킬, -S(O)p-아릴, 시클로알킬, 헤테로환기, 저급 알킬렌-시클로알킬, 저급 알킬렌-아릴, 저급 알킬렌-헤테로환기, -C(O)-아릴 또는 -C(O)-헤테로환기를 나타내되, 단, R5에서의 아릴 및 헤테로환기는 각각 치환될 수도 있고,
    A환은 (i) X가 -C(R3)(R4)-인 경우, 시클로알켄환 또는 5 내지 8원 단환 헤테로환을 나타내고, (ii) X가 -N(R5)-인 경우, 벤젠환, 시클로알켄환 또는 5 내지 8원 단환 헤테로환을 나타냄]
  2. 제1항에 있어서, X가 -C(R3)(R4)-인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A환이 티오펜 또는 피리딘인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, A환, X 및 Y를 포함하는 환, 및 벤젠환으로 구성되는 3환계가 인데노[2,1-b]티오펜 또는 인데노[2,1-c]피리딘인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 구아니디노카르보닐기의 치환 위치가 Y에 대하여 파라 위치인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R3 및 R4가 동일하거나 서로 상이한 저급 알킬 또는 -OR0이거나, 또는 R3 및 R4가 일체가 되어 옥소, 저급 알킬렌-O- 또는 -S-저급 알킬렌-S-인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X가 -N(R5)-인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Y가 단결합인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, A환이 벤젠인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 구아니디노카르보닐기의 치환 위치가 Y에 대하여 파라 위치인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R5가 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬렌-시클로알킬, 헤테로환기, 저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로환기), -C(O)-저급 알킬 또는 -S(O)2-저급 알킬인 화합물.
  12. 제7항에 있어서, Y가 -O-인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, A환이 벤젠인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 구아니디노카르보닐기의 치환 위치가 Y에 대하여 파라 위치인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R5가 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로환기 또는 저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로환기)인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, N-(디아미노메틸렌)-4,5-디히드로-3H-스피로[푸란-2,4'-인데노[1,2-b]티오펜]-6'-카르복사미드,
    N-(디아미노메틸렌)-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복사미드,
    N-(디아미노메틸렌)-10-이소프로필-10H-페녹사진-2-카르복사미드,
    N-(디아미노메틸렌)스피로[1,3-디티오란-2,4'-인데노[1,2-b]티오펜]-6'-카르복사미드 및
    N-(디아미노메틸렌)-4-메톡시-4-메틸-4H-인데노[1,2-b]티오펜]-6-카르복사미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 길항약인 의약 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 편두통 예방약인 의약 조성물.
  20. 제17항에 있어서, IBS 치료약인 의약 조성물.
  21. 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 길항약, 편두통 예방약 및/또는 IBS 치료약의 제조를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
  22. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 편두통의 예방 및/또는 IBS의 치료 방법.
KR1020087005637A 2005-08-08 2006-08-07 아실구아니딘 유도체 또는 그의 염 KR20080044273A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2005-00230095 2005-08-08
JP2005230095 2005-08-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080044273A true KR20080044273A (ko) 2008-05-20

Family

ID=37727351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087005637A KR20080044273A (ko) 2005-08-08 2006-08-07 아실구아니딘 유도체 또는 그의 염

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8076348B2 (ko)
EP (1) EP1923387B1 (ko)
JP (1) JP5092746B2 (ko)
KR (1) KR20080044273A (ko)
CN (1) CN101243046A (ko)
CA (1) CA2617473A1 (ko)
ES (1) ES2371106T3 (ko)
WO (1) WO2007018168A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200638926A (en) * 2005-02-08 2006-11-16 Astellas Pharma Inc A therapeutic agent for irritable bowel disease
CA2642619A1 (en) 2006-02-20 2007-08-30 Astellas Pharma Inc. Pyrrole derivative or salt thereof
WO2007097197A1 (ja) * 2006-02-20 2007-08-30 Astellas Pharma Inc. アミド誘導体またはその塩
CA2677995A1 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Astellas Pharma Inc. Acylguanidine derivative
US20110207729A1 (en) 2007-08-10 2011-08-25 Astellas Pharma Inc. Bicyclic acylguanidine derivative
WO2010090304A1 (ja) * 2009-02-09 2010-08-12 アステラス製薬株式会社 アシルグアニジン誘導体
EP2394988A4 (en) * 2009-02-09 2012-09-05 Astellas Pharma Inc SUBSTITUTED ACYLGUANIDINE DERIVATIVE
TW201116281A (en) * 2009-08-06 2011-05-16 Astellas Pharma Inc N atom containing ring acylguanidine derivatives

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT8721978A0 (it) * 1987-09-21 1987-09-21 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici triciclici.
FR2679555B1 (fr) 1991-07-25 1993-11-19 Fabre Medicament Pierre Nouveaux derives de l'uree, leur preparation et leur application en therapeutique.
CA2121391A1 (en) 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
EP0639573A1 (de) 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
US5688807A (en) * 1994-03-11 1997-11-18 Eli Lilly And Company Method for treating 5HT2B receptor related conditions
HUT75522A (en) 1994-03-11 1997-05-28 Lilly Co Eli Indole-, pyrido-indole-, indolo-quinoline- and benzo-pyrido-indole-derivatives, method for treating 5ht2b receptor related conditions, pharmaceutical compositions containing them
US5663178A (en) * 1995-02-06 1997-09-02 Eli Lilly And Company Tetrahydro-beta carbolines
US5861408A (en) * 1995-05-19 1999-01-19 Eli Lilly And Company Tetrahydro-Beta-Carbolines
GB9511355D0 (en) 1995-06-06 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives
KR20000004963A (ko) * 1996-03-25 2000-01-25 피터 지. 스트링거 테트라히드로-베타-카르볼린 화합물
ID23053A (id) * 1997-06-04 2000-01-20 Lilly Co Eli Karboksamida yang digunakan sebagai agonis 5-ht <if>
JP2001520215A (ja) * 1997-10-21 2001-10-30 ケンブリッジ・ニューロサイエンス・インコーポレイティッド 薬学的に活性な化合物ならびに利用法
FR2784678B1 (fr) 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
AU4856600A (en) * 1999-05-18 2000-12-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of agonists or antagonists of the 5-ht7 receptor to treat disorders of the bladder
WO2001012600A1 (en) * 1999-08-12 2001-02-22 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
MY125942A (en) * 1999-09-07 2006-09-29 Upjohn Co Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of cns diseases
US20040087798A1 (en) 2000-03-14 2004-05-06 Akira Yamada Novel amide compounds
US6444477B1 (en) * 2000-11-28 2002-09-03 Pharmagene Laboratories Limited Assay method for detecting 5-HT2B antagonists
US20030027128A1 (en) * 2000-11-28 2003-02-06 Borman Richard Anthony Methods for the treatment of IBS
ITRM20010356A1 (it) 2001-06-21 2002-12-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti "5-alogeno derivati della triptamina utili come ligandi del recettore5-ht6 e/o 5-ht7 della serotonina.
FR2842524B1 (fr) * 2002-07-16 2005-04-22 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant un derive de 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-pyrrole, leur procede de preparation a titre de medicaments
EP1541172A1 (en) 2002-08-09 2005-06-15 Ajinomoto Co., Inc. Remedy for intestinal diseases and visceral pain
JP2007502598A (ja) * 2003-05-22 2007-02-08 リサーチ・トライアングル・インスティチュート ジャストインタイム信号送信を有する光バースト・スイッチ・ネットワーク・システム及び方法
EA200801812A1 (ru) * 2003-09-17 2009-06-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Сопряженные гетероциклические соединения
JP2005162657A (ja) 2003-12-02 2005-06-23 Takeda Chem Ind Ltd カンナビノイド受容体調節剤
WO2005079845A1 (ja) 2004-02-20 2005-09-01 Astellas Pharma Inc. 片頭痛予防薬
CN1842517A (zh) * 2004-02-20 2006-10-04 安斯泰来制药有限公司 芴衍生物
TW200638926A (en) 2005-02-08 2006-11-16 Astellas Pharma Inc A therapeutic agent for irritable bowel disease
CA2642619A1 (en) * 2006-02-20 2007-08-30 Astellas Pharma Inc. Pyrrole derivative or salt thereof
WO2007097197A1 (ja) * 2006-02-20 2007-08-30 Astellas Pharma Inc. アミド誘導体またはその塩
JP5017552B2 (ja) 2006-08-24 2012-09-05 社会医療法人大雄会 遺伝子検査方法及び遺伝子検査方法に使用されるキット

Also Published As

Publication number Publication date
US8076348B2 (en) 2011-12-13
JPWO2007018168A1 (ja) 2009-02-19
US20100168096A1 (en) 2010-07-01
WO2007018168A1 (ja) 2007-02-15
EP1923387A1 (en) 2008-05-21
EP1923387B1 (en) 2011-10-19
CA2617473A1 (en) 2007-02-15
CN101243046A (zh) 2008-08-13
JP5092746B2 (ja) 2012-12-05
EP1923387A4 (en) 2009-10-28
ES2371106T3 (es) 2011-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101721025B1 (ko) 테트라하이드로벤조티오펜 화합물
JP5092746B2 (ja) アシルグアニジン誘導体またはその塩
KR20090114439A (ko) 아실구아니딘 유도체
JP2004509894A (ja) 置換アゼピノ［４，５−ｂ］インドリン誘導体
KR20080094962A (ko) 아미드 유도체 또는 그의 염
JPWO2005080322A1 (ja) フルオレン誘導体
EP1988075B1 (en) Pyrrole derivative or salt thereof
JP2021080266A (ja) モルヒナン誘導体のオピオイドδ受容体アゴニスト関連疾患の治療のための使用
TWI495640B (zh) 苯並氮呯化合物
TW200417367A (en) Antitussive

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid