KR101721025B1 - 테트라하이드로벤조티오펜 화합물 - Google Patents

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이페이 사토
히로유키 모리토모
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요 데라다
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Abstract

장관(腸管) 인산 트랜스 포터(NPT-IIb) 저해 작용을 가지고, 고(高) 인혈증의 치료제 및/또는 예방제의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 하기 식 (I)의 테트라하이드로벤조티오펜 화합물은, NPT-IIb 저해 작용을 가지고, 고 인혈증의 예방 및/또는 치료제로서 사용될 수 있다.
Figure 112012098640543-pct00108

(식 중, R1은, -0-저급 알킬, -저급 알킬렌-페닐 등이며, R2와 R3는, 동일하거나 또는 상이하며, H, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 등이며, 혹은 R2와 R3는 결합하는 질소 원자와 일체로 되어, 5 내지 7원 포화 환상 아미노를 형성할 수도 있고, R4는, 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐, 저급 알킬 등이며, n은 0∼2이다).

Description

테트라하이드로벤조티오펜 화합물{TETRAHYDROBENZOTHIOPHENE COMPOUND}
본 발명은 의약 조성물, 예를 들면, 고(高) 인혈증 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 테트라하이드로벤조티오펜 화합물에 관한 것이다.
인은 생명의 유지에 필수적인 원소이며, 각종 생체 기능에 있어서 매우 중요한 역할을 하고 있다. 인은, 주로 음식으로부터 인산으로서 소화관으로부터 흡수되고, 그것의 거의 전부가 소변 중에 배설됨으로써 체내의 총량이 유지·조절되고 있다. 소변의 생성 과정에 있어서, 인산은 거의 전부가 신사구체에서 여과되고, 필요한 양만큼 요세관에서 재흡수되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 신부전의 진행에 따라 신사구체의 여과능이 저하되면, 인 배설이 불충분하게 되어, 혈청 인 농도의 이상(異常) 상승, 즉 고 인혈증을 나타낸다.
고 인혈증은 인 뇨 중 배설 촉진 인자인 FGF-23이나 부갑상선 호르몬(iPTH)의 혈중 농도 상승을 일으킨다. iPTH의 이상 상승은, 부갑상선 기능 항진증으로 불리는 신부전 합병증의 하나로서, 골대사의 활성화에 의해 이소성 석회화 등도 유발한다. 이와 같이 고 인혈증은, 그에 따른 생체의 대상적(代償的) 작용에 의해, 다른 신장 기능 저하를 수반하는 합병증의 원인 또는 악화 인자의 하나로 되어 있다.
이와 같이 각종 신부전 합병증을 유발하는 고 인혈증은, 골절·골통증 등에 의한 신부전 환자의 QOL(quality of life) 저하나, 심혈관계의 석회화에 기인하는 심혈관계 질환에 의한 신부전 환자의 사망 요인이 되는 것으로 여겨지고 있다. 그러므로, 고 인혈증은 임상에 있어서도 매우 큰 문제가 되고 있다.
현재, 고 인혈증의 치료로서는, 소화관으로부터의 인 흡수를 억제할 목적으로, 인 흡착제, 예를 들면, 침강 탄산 칼슘으로 대표되는 각종 칼슘염 제제(製劑), 염산 세벨라머(sevelamer hydrochloride)로 대표되는 폴리머, 또한, 탄산 란탄이나 수산화 알루미늄, 철 제제 등의 금속염 제제가 사용되고 있다. 그러나, 이들 약제는, 하루에 수 그램의 투여가 필요함에 따른 복약 순응(compliance)의 어려움, 변비·설사 등의 소화기 증상, 혈청 칼슘 농도의 상승이나 각종 금속의 축적 등의 다양한 문제를 가지고 있고, 이러한 점을 개선한 신규 고 인혈증 치료약의 개발이 요구되고 있다(예를 들면, 비특허 문헌 1 참조).
한편, 인의 흡수와 배설에는, 소화관 및 신뇨세관의 쇄자연막(brush border membrane) 상에 존재하는 인산 트랜스포터가 관여하고 있는 것으로 여겨지고 있다. 지금까지 인산 트랜스포터는 다수 보고되어 있지만, 그 중에서도 소화관의 인산 흡수에는 NPT-IIb가, 신장의 인산 재흡수에는 NPT-IIa가 주된 역할을 하고 있다. 또한, 이들 분자는, 나트륨과 인산의 공수송체인 것에 대해서도 보고되어 있다. 이러한 사실로부터, NPT-IIb의 기능을 저해함으로써, 소화관으로부터의 인 흡수를 억제할 수 있는 것으로 여겨진다(예를 들면, 비특허 문헌 2 참조).
이상의 점을 고려하면, NPT-IIb 저해제는, 임상에 있어서 현재 사용되고 있는 각종 인 흡착제를 대신하는, 새로운 작용 기전의 고 인혈증 치료약으로서 유망할 것으로 시사된다.
특허 문헌 1에는, NPT-IIb 저해 작용을 가지는 화합물로서, 하기 일반식 (A)로 표시되는 화합물에 대하여 개시되어 있으며, 구체적으로는 테트라하이드로벤조티오펜 골격을 가지는 화합물도 개시되어 있지만, 2번 위치와 3번 위치의 치환기가 각각 본 발명 화합물과는 상이하였다. 즉, 3번 위치의 치환기가 히드라지노카르보닐기인 점에서, 3번 위치의 치환기가 페닐카르바모일기인 본 발명 화합물과는 명백하게 상이하였다. 또한, 2번 위치의 치환기는 벤조일아미노기이지만, 이 벤젠환의 치환기에는 본 발명 화합물과 같은 설파모일기는 포함되지 않는다.
[화학식 1]
Figure 112012098640543-pct00001
(식 중, A는 5∼9 원의 불포화 복소환 등, R5는 아릴기 등을 나타내고, R101과 R102는 함께 =O를 나타내고, Z는 하기 식 (i), 식 (ii), 또는 식 (iii)으로 표시되는 화합물을 나타낸다. 식 중의 그 외의 기호는 상기 공보를 참조할 것)
[화학식 2]
Figure 112012098640543-pct00002
또한, 특허 문헌 2 및 3에는, NPT-IIb 저해 작용을 가지는 화합물로서 각각, 트리아졸 골격 및 퀴나졸리논 골격을 가지는 화합물에 대하여 개시되어 있지만, 본 발명의 화합물과 같이 테트라하이드로벤조티오펜 골격을 가지는 화합물은 개시되어 있지 않다.
특허 문헌 4에는, 하기 일반식 (B)로 표시되는 화합물에 대하여 개시되어 있지만, 본 발명의 화합물과 같이, 테트라하이드로벤조티오펜환의 2번 위치의 치환기가 설파모일벤조일아미노기인 화합물은 개시되어 있지 않다.
[화학식 3]
Figure 112012098640543-pct00003
(식 중, R2는 임의로 치환된 페닐 아미노 등을 나타내고, R3는 임의로 치환된 페닐 등을 나타내고, n은 1 등을 나타낸다. 식 중의 그 외의 기호는 상기 공보를 참조할 것)
특허 문헌 5에는, 예를 들면, 하기 식 (C) 등으로 표시되는 화합물에 대하여 개시되어 있지만, 테트라하이드로벤조티오펜환의 3번 위치의 치환기인 카르바모일의 치환기로서 시클로프로필 대신 페닐을 가지는 화합물과, 2번 위치의 치환기인 벤조일아미노기의 벤젠환의 치환기로서 설파모일기를 가지는 화합물은 개시되어 있지 않다.
[화학식 4]
Figure 112012098640543-pct00004
특허 문헌 6에는, 예를 들면, 하기 식 (D) 등으로 표시되는 화합물, 특허 문헌 7에는, 예를 들면, 하기 식 (E) 등으로 표시되는 화합물, 특허 문헌 8에는, 예를 들면, 하기 식 (F) 등으로 표시되는 화합물에 대하여, 각각 개시되어 있지만, 모두 테트라하이드로벤조티오펜환의 2번 위치의 치환기인 벤조일아미노기의 벤젠환의 치환기로서 설파모일기를 가지는 화합물에 대해서는 개시되어 있지 않다.
[화학식 5]
Figure 112012098640543-pct00005
[화학식 6]
Figure 112012098640543-pct00006
[화학식 7]
Figure 112012098640543-pct00007
특허 문헌 9에는, 예를 들면, 하기 식 (G) 등으로 표시되는 화합물에 대하여 개시되어 있지만, 테트라하이드로벤조티오펜환의 3번 위치의 치환기인 카르바모일의 치환기로서 벤젠환을 가지는 화합물과, 2번 위치의 치환기인 벤조일아미노기의 벤젠환의 치환기로서 설파모일기를 가지는 화합물에 대해서는 개시되어 있지 않다.
[화학식 8]
Figure 112012098640543-pct00008
특허 문헌 10에는, 예를 들면, 하기 식 (H) 등으로 표시되는 화합물에 대하여 개시되어 있지만, 테트라하이드로벤조티오펜환의 3번 위치의 치환기인 카르바모일의 치환기로서 페닐을 가지는 화합물과, 2번 위치의 치환기인 시클로부틸카르보닐아미노기의 시클로부틸 대신 설파모일페닐을 가지는 화합물에 대해서는 개시되어 있지 않다.
[화학식 9]
Figure 112012098640543-pct00009
특허 문헌 11에는, 하기 일반식 (K-a)로 표시되는 화합물에 대하여 개시되어 있지만, 테트라하이드로벤조티오펜 골격을 포함하지 않는 점에서 본 발명 화합물과는 상이하다. 또한, 하기 일반식 (K-b)로 표시되는 화합물에 대하여 개시되어 있고, 테트라하이드로벤조티오펜 골격을 포함할 수 있지만, 2번 위치의 치환기가 치환 카르바모일기인 점에서, 치환 카르보닐아미노기인 본 발명의 화합물과는 상이하며, 또한 3번 위치의 치환기가 피롤리딜카르보닐아미노기인 점에서도, 페닐카르바모일기인 본 발명 화합물과는 상이하다.
[화학식 10]
Figure 112012098640543-pct00010
[화학식 11]
Figure 112012098640543-pct00011
(식 중, X는 S 또는 O이며, R1은 -NH(C1-C4 알킬) 또는 하기 기 등이며,
[화학식 12]
Figure 112012098640543-pct00012
R2는 C1-C10 알킬, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 5 내지 7원 헤테로아릴 등이며, k는 2∼4의 정수, R3는 임의로 치환된 페닐 등이며, n은 0∼4의 정수를 나타낸다. 식 중의 그 외의 기호는 상기 공보를 참조할 것)
특허 문헌 12에는, 하기 일반식 (L)로 표시되는 화합물에 대하여 개시되어 있지만, 테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘 골격을 포함하는 점에서 테트라하이드로벤조티오펜 골격을 포함하는 본 발명 화합물과는 상이하다. 또한, 2번 위치의 치환기가 페닐아미노카르보닐기인 화합물에 대해서는 구체적으로 개시되어 있지 않다.
[화학식 13]
Figure 112012098640543-pct00013
(식 중, R2는 아릴이 임의로 치환된 아릴아미노카르보닐 등을 나타낸다. 식 중의 그 외의 기호는 상기 공보를 참조할 것)
특허 문헌 13에는, 하기 식 (M-a) 또는 식 (M-b)로 표시되는 화합물에 대하여 개시되어 있지만, 테트라하이드로벤조티오펜환의 3번 위치의 치환기인 카르바모일의 치환기로서 벤젠환을 가지는 화합물에 대해서는 개시되어 있지 않다.
[화학식 14]
Figure 112012098640543-pct00014
[화학식 15]
Figure 112012098640543-pct00015
또한, 특허 문헌 4∼13에는, 이들 화합물이, NPT-IIb 저해 작용을 가지는 점이나, 고 인혈증의 예방 또는 치료에 사용하는 점에 대해서는, 기재되어 있지 않으며 시사되어 있지도 않다.
여기에 더하여, 데이터베이스 상 알려져 있는 화합물로서, 하기 식 (N), 하기 식 (O) 또는 하기 식 (P)로 표시되는 화합물이 있다. 식 (N) 또는 식 (O)로 표시되는 화합물은, 테트라하이드로벤조티오펜환의 3번 위치의 치환기인 카르바모일의 치환기로서 벤젠환을 가지고 있지 않다. 또한, 식 (P)로 표시되는 화합물은, 하기 식 (I)의 화합물과는 상이하다. 또한, 이들 화합물이, NPT-IIb 저해 작용을 가지는 점이나, 고 인혈증의 예방 또는 치료에 사용할 수 있는 점에 대해서는, 기재되어 있지 않으며 시사되어 있지도 않다.
[화학식 16]
Figure 112012098640543-pct00016
[화학식 17]
Figure 112012098640543-pct00017
[화학식 18]
Figure 112012098640543-pct00018
국제 공개 제2004/085382호 팜플렛 국제 공개 제2003/048134호 팜플렛 일본 특허출원 공개 2007-131532호 공보 국제 공개 제2009/079373호 팜플렛 국제 공개 제2007/009661호 팜플렛 국제 공개 제2006/093518호 팜플렛 국제 공개 제2006/044826호 팜플렛 국제 공개 제2006/026619호 팜플렛 국제 공개 제2005/033102호 팜플렛 국제 공개 제2005/023818호 팜플렛 국제 공개 제2009/087564호 팜플렛 국제 공개 제2004/069149호 팜플렛 미국 특허 출원 공개 2009/0163545호 명세서
"KDIGO Clinical Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease -Mineral and Bone Disorder(CKD-MBD)", Kidney International, 76, Supplement 113(2009) Journal of the American Society of Nephrology, 20: p2348-2358(2009)
NPT-IIb 저해 작용을 가지고, 고 인혈증의 예방 및 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, NPT-IIb 저해 작용을 가지는 화합물에 대하여 검토를 거듭한 결과, 본 발명의 테트라하이드로벤조티오펜 화합물이 NPT-IIb 저해 작용을 가지는 화합물로서 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은, 하기 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
[화학식 19]
Figure 112012098640543-pct00019
[식 중,
R1은, -O-저급 알킬, -저급 알킬렌-페닐, 또는 -저급 알킬렌-피리딜(여기서 페닐 또는 피리딜은, 카르복시 또는 보호된 카르복시로 치환되어 있어도 됨)이며,
R2와 R3는, 동일하거나 또는 상이하며, H, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 질소 포함 포화 헤테로환, -저급 알킬렌-아릴, 또는 -저급 알킬렌-헤테로아릴(여기서, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 질소 포함 포화 헤테로환은 치환될 수도 있음)이며,
혹은, R2와 R3는 결합하는 질소 원자와 일체로 되어, 5 내지 7원 포화 환상(環狀) 아미노를 형성할 수도 있으며(여기서 5 내지 7원 포화 환상 아미노는, 치환될 수도 있음),
R4는, 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐, 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -NO2, 또는 식 (II)로 표시되는 기이며,
[화학식 20]
Figure 112012098640543-pct00020
(식 중, R41과 R42는, 동일하거나 또는 상이하며, H, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 또는 R41과 R42는 결합하는 질소 원자와 일체로 되어, 5 내지 7원 포화 환상 아미노를 형성할 수도 있음)
n은, 0∼2이다.
단, N-(4-메톡시페닐)-2-({3-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드를 제외함]
또한, 본 발명은, 하기 식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염, 및 하기 식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염, 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
[화학식 21]
Figure 112012098640543-pct00021
[식 중, R1a는, -O-저급 알킬, -저급 알킬렌-페닐, 또는 -저급 알킬렌-피리딜(여기서 페닐 또는 피리딜은, 카르복시 또는 보호된 카르복시로 치환될 수도 있음)이며,
R2a와 R3a는, 동일하거나 또는 상이하며, H, 저급 알킬, 시클로알킬, 페닐, 피리딜, -저급 알킬렌-페닐, 또는 -저급 알킬렌-피리딜(여기서, 시클로알킬, 페닐 또는 피리딜은, 카르복시 또는 보호된 카르복시로 치환될 수도 있고, 저급 알킬은 -O-저급 알킬, -[CH(-OH)]m-H, 카르복시 또는 보호된 카르복시로 치환될 수도 있음)이며,
혹은, R2a와 R3a는 결합하는 N 원자와 일체로 되어, 5 내지 7원 포화 환상 아미노를 형성할 수도 있으며(여기서 5 내지 7원 포화 환상 아미노는, 치환기를 가질 수도 있음),
R4a는, 할로겐, 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -NO2, 또는 식 (IIa)로 표시되는 기이며,
[화학식 22]
Figure 112012098640543-pct00022
(식 중, R41a와 R42a는, 동일하거나 또는 상이하며, H, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 또는 R41a와 R42a는 결합하는 N 원자와 일체로 되어, 5 내지 7원 포화 환상 아미노를 형성할 수도 있음)
m은, 1∼5이며, na는, 0∼2이다.
단, N-(4-메톡시페닐)-2-({3-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드를 제외함]
그리고, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 있는 화학식 중의 기호가 다른 화학식에서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 고 인혈증 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 그리고, 상기 조성물은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 고 인혈증 치료제를 포함한다.
또한, 본 발명은, 고 인혈증 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염의 사용, 고 인혈증 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염의 사용, 및 고 인혈증 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염, 및 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상으로 투여하여 이루어지는 고 인혈증 치료 방법에 관한 것이다. 그리고, 「대상」이란, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 사람 또는 그 외의 동물이며, 하나의 태양으로서는, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 사람이다.
그리고, 식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 포함된다. 따라서, 본 명세서에 있어서, 식 (I)의 화합물의 설명은, 식 (Ia)의 화합물의 설명도 포함한다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 또는 식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염은, NPT-IIb 저해 작용을 가지고, 고 인혈증 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
「저급 알킬」은, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6(이후, C1 -6으로 약칭함)인 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 다른 태양으로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸이다. 또한, 다른 태양으로서는, 메틸, 에틸이다. 또 다른 태양으로서는, 메틸이다.
「저급 알킬렌」은, 직쇄 또는 분지상의 C1 -6의 알킬렌, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 등이다. 다른 태양으로서는, C1 -4 알킬렌이며, 또 다른 태양으로서는, 에틸렌 또는 프로필렌이다. 또 다른 태양으로서는 메틸렌이다.
「할로겐」은, F, Cl, Br, I를 의미한다.
「시클로알킬」은, C3 -10의 포화 탄화 수소환기이며, 가교를 가질 수도 있다. 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 등이다. 다른 태양으로서는, C3 -8 시클로알킬이며, 또 다른 태양으로서는, C3 -6 시클로알킬이며, 또 다른 태양으로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며, 또 다른 태양으로서는, 시클로프로필 또는 시클로헥실이다.
「아릴」은, C6 -14의 단환∼3환식 방향족 탄화수소환기이며, C5 -8 시클로알켄과 그 이중 결합 부위에서 축합된 환기를 포함한다. 예를 들면, 페닐, 나프틸, 5-테트라하이드로나프틸, 4-인데닐, 1-플루오레닐 등이다. 다른 태양으로서는, 페닐이다.
「헤테로환」은, i) 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1∼4개 함유하는 3∼8원의 단환 헤테로환, 다른 태양으로서는 5∼7원의 단환 헤테로환, 및 ii) 상기 단환 헤테로환이, 단환 헤테로환, 벤젠환, C5 -8 시클로알칸 및 C5 -8 시클로알켄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 환과 축환되어 형성되는, 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1∼5개 함유하는 2∼3환식 헤테로환으로부터 선택되는 환기를 의미한다. 환 원자인 유황 또는 질소가 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성해도 된다.
「헤테로환」으로서 이하의 태양을 예로 들 수 있다.
(1) 단환식 포화 헤테로환기
(a) 1∼4개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들면, 아제파닐, 디아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 아조카닐 등;
(b) 1∼3개의 질소 원자, 및 1∼2개의 유황 원자 및/또는 1∼2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐 등;
(c) 1∼2개의 유황 원자를 포함하는 것, 예를 들면, 테트라하이드로티오피라닐 등;
(d) 1∼2개의 유황 원자 및 1∼2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면, 옥사티오라닐 등;
(e) 1∼2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면, 옥시라닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐 등;
(2) 단환식 불포화 헤테로환기
(a) 1∼4개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들면, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 디하이드로트리아지닐, 아제피닐 등;
(b) 1∼3개의 질소 원자, 및 1∼2개의 유황 원자 및/또는 1∼2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 디하이드로티아지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사지닐 등;
(c) 1∼2개의 유황 원자를 포함하는 것, 예를 들면, 티에닐, 티에피닐, 디하이드로디티오피라닐, 하이드로디티오닐 등;
(d) 1∼2개의 유황 원자 및 1∼2개의 산소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는, 디하이드로옥사티오피라닐 등;
(e) 1∼2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면, 퓨릴, 피라닐, 옥세피닐, 디옥솔릴 등;
(3) 축합 다환식 포화 헤테로환기
(a) 1∼5개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들면, 퀴누클리디닐, 7-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 3-아자비시클로[3.2.2]노나닐 등;
(b) 1∼4개의 질소 원자, 및 1∼3개의 유황 원자 및/또는 1∼3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면, 트리티아디아자인데닐, 디옥솔로이미다졸리디닐 등;
(c) 1∼3개의 유황 원자 및/또는 1∼3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면, 2,6-디옥사비시클로[3.2.2]옥토-7-일 등;
(4) 축합 다환식 불포화 헤테로환기
(a) 1∼5개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들면, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 인다졸릴, 이미다조피리딜, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 퀴녹살리닐, 디하이드로퀴녹살리닐, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 디하이드로인다졸릴, 벤조피리미디닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐 등;
(b) 1∼4개의 질소 원자, 및 1∼3개의 유황 원자 및/또는 1∼3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면, 벤조티아졸릴, 디하이드로벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조티아디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 디하이드로벤즈옥사졸릴, 디하이드로벤즈옥사지닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이소옥사졸릴 등;
(c) 1∼3개의 유황 원자를 포함하는 것, 예를 들면, 벤조티에닐, 벤조디티오피라닐, 디벤조[b,d]티에닐 등;
(d) 1∼3개의 유황 원자 및 1∼3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면, 벤즈옥사티오피라닐, 페녹사지닐 등;
(e) 1∼3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면, 벤조디옥솔릴, 벤조퓨라닐, 디하이드로벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로마닐, 크로메닐, 디벤조[b, d]퓨라닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 등
이 있다.
「환상 아미노」는, 부분적으로 불포화 결합을 가질 수도 있고, 질소, 산소, 유황을 포함할 수도 있는 3-8원환의 환상 아민의 1가의 기를 의미한다. 구체적으로는, 상기 「헤테로환」에서 기재한 (1) 「단환식 포화 헤테로환기」, (2) 「단환식 불포화 헤테로환기」의 질소 원자가 1가의 기를 형성하고 있는 것을 예로 들 수 있다.
환 원자인 유황 또는 질소가 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다. 포화 환상 아미노로서, 예를 들면, 아질리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 아제판-1-일이 있고, 불포화 환상 아미노로서, 예를 들면, 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 피롤린-1-일, 이미다졸린-1-일, 1,2-디하이드로피리미딘-1-일, 1,4-디하이드로피리딘-1-일, 1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-1-일, 아제핀-1-일이 있다.
R2와 R3가 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 형성하는 5 내지 7원 포화 환상 아미노의 예로서는, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 또는 아제판-1-일을 들 수 있다. 다른 태양으로서는, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일을 예로 들 수 있다. 또 다른 태양으로서는, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일을 예로 들 수 있다. 또 다른 태양으로서는, 피페라진-1-일을 예로 들 수 있다.
R41과 R42가 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 형성하는 5 내지 7원 포화 환상 아미노의 예로서는, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일을 들 수 있다.
「헤테로아릴」은, 상기 「헤테로환」의 (2) 중에서 방향환의 환기, 또는 (4) 중에서 적어도 하나의 방향환을 구성 요소로서 가지는 헤테로환기이며, 예를 들면, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 퓨릴 등의 단환식 헤테로아릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐 등의 2환식 헤테로아릴, 카르바졸릴, 디벤조[b,d]퓨라닐, 디벤조[b,d]티에닐 등의 3환식 헤테로아릴이 있다.
R2와 R3에서의 「헤테로아릴」의 예로서는, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 피라졸릴을 들 수 있다. 다른 태양으로서는, 피리딜을 예로 들 수 있다.
「질소 포함 포화 헤테로환」은, 상기 「헤테로환」의 (1)의 (a), (1)의 (b), (3)의 (a), 및 (3)의 (b) 등에 기재된 기와 같이, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고, 산소 및 유황으로부터 선택되는 헤테로 원자를 더 포함해도 되는 단환식 포화 헤테로환 또는 축합 다환식 포화 헤테로환을 의미한다. 환 원자인 유황 또는 질소가 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다.
R2와 R3에서의 「질소 포함 포화 헤테로환」의 예로서는, 아제파닐, 디아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 아조카닐을 들 수 있다. 다른 태양으로서는, 피페리딜을 예로 들 수 있다.
「보호된 카르복시」기는, 이하의 기를 포함할 수 있다.
(1) 에스테르화된 카르복시기. 구체적으로는, -CO-O-저급 알킬, -CO-O-저급 알케닐, -CO-O-저급 알키닐, -CO-O-저급 알킬렌-O-저급 알킬, -CO-O-저급 알킬렌-아릴, -CO-O-저급 알킬렌-O-아릴 등을 예로 들 수 있다.
(2) 아미드화된 카르복시기. 구체적으로는, -CO-NH2, -CO-NH-저급 알킬, -CO-N(저급 알킬)2, -CO-N(저급 알킬)-아릴, -CO-N(저급 알킬)-(저급 알킬렌-아릴), -CO-NH-저급 알킬렌-OH, -CO-NH-저급 알킬렌-CO2H 등을 예로 들 수 있다.
다른 태양으로서는, -CO-O-메틸, -CO-O-에틸, -CO-O-tert-부틸 등의 -CO-O-저급 알킬을 예로 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「치환될 수도 있다」는 무치환, 또는 치환기를 1∼5개 가지고 있는 것을 의미한다. 그리고, 복수의 치환기를 가지는 경우, 이들 치환기는 동일해도 되고, 상이해도 된다.
R2와 R3에서의 「저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 질소 포함 포화 헤테로환은 치환될 수도 있다」에서의 치환기로서는, 예를 들면, 할로겐; 저급 알킬; 피리딜; 카르복시; 보호된 카르복시; 하나, 또는 동일하거나 상이한 2개의 저급 알킬로 치환될 수도 있는 아미노; -O-저급 알킬; -[CH(-OH)]m-H; -OH가 있다. 다른 태양으로서는, 카르복시; 보호된 카르복시를 예로 들 수 있다. 또 다른 태양으로서는, 카르복시를 예로 들 수 있다.
R2와 R3가 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 형성되는 「5 내지 7원 포화 환상 아미노」, 「피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 또는 아제판-1-일」, 또는 「피페라진-1-일」에서의 치환기는, 예를 들면, 할로겐; -OH; 옥소(=O); -O-저급 알킬; 시아노; 니트로; 시클로알킬; 아릴; 헤테로환; 저급 알킬렌-아릴; 저급 알킬렌-헤테로환; 할로겐, -OH, -O-저급 알킬 또는 시아노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 카르복시; 보호된 카르복시; -CO-저급 알킬이 있다. 다른 태양으로서는, 저급 알킬; 카르복시; 보호된 카르복시; -CO-저급 알킬; 아릴을 예로 들 수 있다. 또 다른 태양으로서는, 저급 알킬; 카르복시; -CO-저급 알킬을 예로 들 수 있다. 또 다른 태양으로서는, -CO-저급 알킬을 예로 들 수 있다.
R41 또는 R42에서의 「치환될 수도 있는 저급 알킬」에서의 치환기로서는, -OH를 예로 들 수 있다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 몇 가지 태양을 이하에 나타낸다.
(1-1) R1이, -O-저급 알킬인 화합물 또는 그의 염. 다른 태양으로서, R1이, -O-메틸인 화합물 또는 그의 염.
(1-2) R1이, -저급 알킬렌-피리딜인 화합물 또는 그의 염. 다른 태양으로서, R1이, 피리딘-4-일 메틸인 화합물 또는 그의 염.
(1-3) R1이, -저급 알킬렌-(카르복시 또는 보호된 카르복시로 치환된 페닐)인 화합물 또는 그의 염. 다른 태양으로서, R1이, -저급 알킬렌-(카르복시로 치환된 페닐)인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 태양으로서, R1이, 2-(4-카르복시페닐)에틸 또는 3-(4-카르복시페닐)프로필인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 태양으로서, R1이, 2-(4-카르복시페닐)에틸인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 태양으로서, R1이, 3-(4-카르복시페닐)프로필인 화합물 또는 그의 염.
(2-1) R2가, 카르복시, 보호된 카르복시, -OH, 피리딜, 카르복시페닐, 및 메톡시카르보닐페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 태양으로서, R2가, 카르복시로 치환된 C2 -4 알킬인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 태양으로서, R2가, 2-카르복시에틸, 3-카르복시프로필, 4-카르복시부틸, 또는 2-카르복시프로판-2-일인 화합물 또는 그의 염.
(2-2) R2가, 카르복시 및 보호된 카르복시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염. 또한, 다른 태양으로서, R2가, 카르복시로 치환된 C3 -6 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 태양으로서, R2가, 1-카르복시시클로프로필 또는 4-카르복시시클로헥실인 화합물 또는 그의 염.
(2-3) R2가, 카르복시, 보호된 카르복시, 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐인 화합물 또는 그의 염. 또한, 다른 태양으로서, R2가, 카르복시로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 태양으로서, R2가, 4-카르복시페닐인 화합물 또는 그의 염.
(2-4) R2가, 카르복시 및 보호된 카르복시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 피리딜인 화합물 또는 그의 염.
(2-5) R2가, 2-카르복시에틸, 3-카르복시프로필, 4-카르복시부틸, 2-카르복시프로판-2-일, 1-카르복시시클로프로필, 4-카르복시시클로헥실, 또는 4-카르복시페닐인 화합물 또는 그의 염.
(3-1) R3가, -O-저급 알킬, 및 하나 또는 동일하거나 상이한 2개의 저급 알킬로 치환될 수도 있는 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염. 다른 태양으로서, R3가, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 2-메톡시에틸, 또는 2-(디이소프로필아미노)에틸인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 태양으로서, R3가 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 n-프로필인 화합물 또는 그의 염.
(3-2) R3가, 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염. 다른 태양으로서, R3가, 시클로프로필인 화합물 또는 그의 염.
(3-3) R3가, 저급 알킬로 치환된 피페리딘-4-일인 화합물 또는 그의 염. 다른 태양으로서, R3가, 1-(이소프로필)피페리딘-4-일인 화합물 또는 그의 염.
(3-4) R3가, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 또는 시클로프로필인 화합물 또는 그의 염.
(4-1) n이 0인 화합물 또는 그의 염.
(4-2) n이 1이며, R4가, 할로겐, 메틸, -OH, -O-메틸, -NO2, 2-하이드록시에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 또는 모르폴린-4-일인 화합물 또는 그의 염.
(5-1) R2와 R3가 결합하는 질소 원자와 일체로 되며, 저급 알킬, 카르복시, 보호된 카르복시, -CO-저급 알킬, 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 각각 하나 이상 치환될 수도 있는, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 또는 모르폴린-4-일인 화합물 또는 그의 염.
(5-2) R2와 R3가 결합하는 질소 원자와 일체로 되며, 4-아세틸피페라진-1-일 인 화합물 또는 그의 염.
(5-3) R2와 R3가 결합하는 질소 원자와 일체로 되며, 모르폴린-4-일인 화합물 또는 그의 염.
(5-4) R2와 R3가 결합하는 질소 원자와 일체로 되며, 카르복시 및 보호된 카르복시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수도 있는, 피페리딘-1-일인 화합물 또는 그의 염.
(6) 상기 (1-1)∼(5-4)에 기재된 기 중에서 2개 이상의 조합인 화합물 또는 그의 염.
본 발명에는, 상기 (6)에 기재한 바와 같은, 상기 (1-1)∼(5-4)에 기재된 기 중 하나 또는 2개 이상의 조합인 화합물 또는 그의 염이 포함되지만, 그 구체예를 포함하여 이하의 태양도 예로 들 수 있다.
(7) n이 0인 화합물 또는 그의 염.
(8) R1이, -저급 알킬렌-(카르복시 또는 보호된 카르복시로 치환된 페닐)인, (7)의 화합물 또는 그의 염.
(9) R1이, -저급 알킬렌-(카르복시로 치환된 페닐)인, (8)의 화합물 또는 그의 염.
(10) R2가, 카르복시로 각각 치환된, 저급 알킬, 시클로알킬, 또는 페닐인, (9)의 화합물 또는 그의 염.
(11) R3가, 저급 알킬 또는 시클로알킬인, (10)의 화합물 또는 그의 염.
(12) R2와 R3가, 결합하는 질소 원자와 일체로 되며, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 또는 아제판-1-일(이들은 치환되어 있어도 됨)인, (9)의 화합물 또는 그의 염.
(13) R2와 R3가, 결합하는 질소 원자와 일체로 되며, 치환될 수도 있는 피페라진-1-일인, (12)의 화합물 또는 그의 염.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하의 화합물을 예로 들 수 있다.
4-{2-[4-({[2-({3-[(4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산,
4-{2-[4-({[2-({3-[(4-카르복시시클로헥실)(시클로프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산,
4-{2-[4-({[2-({3-[(3-카르복시프로필)(시클로프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산,
4-{2-[4-({[2-({3-[(1-카르복시시클로프로필)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산,
4-{2-[4-({[2-({3-[(1-카르복시시클로프로필)(이소프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산,
4-{[3-{[3-({4-[2-(4-카르복시페닐)에틸]페닐}카르바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일]카르바모일}페닐)설포닐](에틸)아미노}벤조산,
4-{3-[4-({[2-({3-[(4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]프로필}벤조산,
4-{2-[4-({[2-({3-[(4-아세틸피페라진-1-일)설포닐]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산,
4-{2-[4-({[2-({3-[(4-카르복시부틸)(시클로프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산,
4-{3-[4-({[2-({3-[(4-카르복시시클로헥실)(프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]프로필}벤조산,
또는 이들의 염.
식 (I)의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라, 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중에서, 식 (I)의 화합물이 이성체의 일형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은, 그 이외의 이성체도 포함하여, 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 식 (I)의 화합물에는, 부제(不齊) 탄소 원자나 축부제를 가지는 경우가 있고, 여기에 기초한 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은, 식 (I)의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은, 식 (I)로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그(prodrug)도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그는, 가용매 분해(solvolysis)에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 가지는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나, 「의약품의 개발」(히로카와 서점, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198에 기재된 기를 예로 들 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물의 염은, 식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이며, 치환기의 종류에 따라 산부가염 또는 염기염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 구연산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기산의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기염, 아세틸로이신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체의 염이나 암모늄 염 등을 예로 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 식 (I)의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은, 각종 방사성 또는 비방사성 동 위체로 라벨링된 화합물도 포함한다.
(제조법)
식 (I)의 화합물 및 그의 염은, 그 기본 구조 또는 치환기의 종류에 따른 특징을 이용하고, 각종 공지의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이 때, 관능기의 종류에 따라서는, 상기 관능기를 원료로부터 중간체에 도달하는 단계에서 적절한 보호기(상기 관능기로 용이하게 전화(轉化) 가능한 기)로 치환하여 두는 것이 제조 기술 상 효과적인 경우가 있다. 이와 같은 보호기로서는, 우츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene) 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」에 기재된 보호기 등을 예로 들 수 있고, 이들 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 이용하면 된다. 이와 같은 방법에 따르면, 상기 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료로부터 중간체에 도달하는 단계에서 특정 기를 도입하거나, 또는 얻어진 식 (I)의 화합물을 사용하여 더욱 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 식 (I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 전술한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 그리고, 식 (I)의 화합물의 제조법은 이하에 나타낸 예로 한정되지 않는다.
(제1 제법)
(1)
[화학식 23]
Figure 112012098640543-pct00023
(2)
[화학식 24]
Figure 112012098640543-pct00024
[화학식 25]
Figure 112012098640543-pct00025
식 (I)의 화합물은, 화합물(1-1a)과 화합물(1-1b)의 아미드화 반응, 또는 화합물(1-2a)과 화합물(1-2b)의 설폰아미드화 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 화합물(1-1a)과 화합물(1-1b), 또는 화합물(1-2a)과 화합물(1-2b)을 동일한 양을 사용하거나 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들 혼합물을, 축합제의 존재 하에서, 반응에 불활성인 용매 중에서, 냉각 하로부터 가열 하까지, 바람직하게는 -20℃∼120℃에서, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭시드(DMSO), 아세트산 에틸, 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로서는, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDCI), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(TBTU), 브로모(트리피롤리딘-1-일)포스포늄헥사플루오로포스페이트, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 디페닐인산 아지드, 염화 포스포릴, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1,1'-카르보닐비스이미다졸(CDI), N,N'-디숙신이미딜카르보네이트, Bop 시약(알드리치사(Aldrich), 미국), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페트(HBTU), 옥시 염화 인, 산염화 인, 트리페닐포스핀/N-브로모숙신이미드 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않으며, 또한, 축합제를 담지한 폴리스티렌 수지, 예를 들면, PS-카르보디이미드(PS-Carbodiimide)(바이오타지사(Biotage AB), 스웨덴)를 사용할 수도 있다. 또한, 첨가제(예를 들면, 1-하이드록시벤조트리아졸)를 사용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. 또한, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산 칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화 칼륨 등의 무기염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는데 있어서 유리한 경우가 있다. 또한, 마이크로 웨이브 반응 장치(Biotage사)를 사용하면 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다. 경우에 따라서는, 반응 종료 후의 과잉의 아민을 제거할 목적으로 이소시아네이트를 담지한 폴리스티렌 수지, 예를 들면, PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(바이오타지사, 스웨덴) 등을 사용할 수도 있고, 또한, 반응 종료 후의 과잉의 카르복시산과, 전술한 첨가제를 제거할 목적으로 4급 암모늄염을 담지한 폴리스티렌 수지, 예를 들면, MP-카르보네이트(MP-Carbonate)(바이오타지사, 스웨덴) 등을 사용할 수도 있다.
또한, 화합물(1-1b)의 카르복시산 또는 화합물(1-2a)의 설폰산을, 반응성 유도체로 변환시킨 후에 아민과 반응시키는 방법도 사용할 수 있다. 반응성 유도체는, 예를 들면, 카르복시산 또는 설폰산을 옥살릴클로라이드, 옥시 염화 인, 염화 티오닐 등의 할로겐화제와 반응시켜 얻은 산 할로겐화물 외에, 클로로포름산 이소부틸 등과 반응시켜 얻어지는 혼합 산무수물, 1-하이드록시벤조트리아졸 등과 축합시켜 얻어지는 활성 에스테르 등이 있다. 예를 들면, 화합물(1-2a)의 반응성 유도체로서 화합물(1-2a-1)이 있으며, 이 화합물(1-2a-1)과 화합물(1-2b)의 설폰아미드화 반응에 의해 본 발명의 화합물 (I)을 얻을 수 있다.
또한, 반응성 유도체(1-2 a-1)는 후술하는 (원료 합성 2)에 나타낸 바와 같이 설폰산(1-2a)을 경유하지 않아도 유도할 수 있다.
이들 공정은, 상기 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」에 기재된 아실화, 설포닐화의 조건이나, S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년, 및 일본화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」14권(2005년)(마루젠) 등에 기재된 방법을 참조하여 행할 수 있다.
(제2 제법)
(1)
[화학식 26]
Figure 112012098640543-pct00026
(2)
[화학식 27]
Figure 112012098640543-pct00027
(식 중, L2는 이탈기를 나타낸다. 이하 동일함)
상기 「(1)」에 있어서, 식 (I)의 화합물 중, R3가, 저급 알킬, 시클로알킬, 질소 포함 포화 헤테로환, -저급 알킬렌-아릴, 또는 -저급 알킬렌-헤테로아릴(여기서, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 질소 포함 포화 헤테로환은 치환되어 있어도 됨)인 화합물은, 화합물(2-1a)과 화합물(2-1b)의 아민의 알킬화 반응에 의해 얻을 수 있다.
상기 「(2)」에 있어서 식 (I)의 화합물중, R2가, 저급 알킬, 시클로알킬, 질소 포함 포화 헤테로환, -저급 알킬렌-아릴, 또는 -저급 알킬렌-헤테로아릴(여기서, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 질소 포함 포화 헤테로환은 치환될 수도 있음)인 화합물은, 화합물(2-2a)과 화합물(2-2b)의 아민의 알킬화 반응에 의해 얻을 수 있다.
여기서, 이탈기의 예에는, 할로겐, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시기 등이 포함된다.
이 반응에서는, 화합물(2-1a)과 화합물(2-1b), 또는 화합물(2-2a)과 화합물(2-2b)을 동일한 양 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중에서, 또는 무용매 하에서, 냉각 하로부터 가열 환류 하까지, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃에서, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 아세트산 에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산 칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화 칼륨 등의 무기염 기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는데 있어서 유리한 경우가 있다.
이들 공정은, 상기 「Organic Functional Group Preparations」, 「실험 화학 강좌(제5판)」14권 등에 기재된 방법을 참조하여 행할 수 있다.
(제3 제법)
(1)
[화학식 28]
Figure 112012098640543-pct00028
(2)
[화학식 29]
Figure 112012098640543-pct00029
(식 중, A1은 페닐렌 또는 피리딘디일이며, A2는 저급 알킬렌, 시클로알칸디일, 페닐렌 또는 피리딘디일이며, k는 1∼6이며, Ra와 Rb는 동일하거나 또는 상이한 저급 알킬임)
식 (I)의 화합물 중, 일반식 (I-1b) 또는 일반식 (I-2b)로 표시되는 화합물은, 각각, 일반식 (I-1a) 또는 일반식 (I-2a)로 표시되는 화합물의 가수분해에 의해 제조할 수 있다. 여기서, 가수분해 반응은, 상기 「Protective Groups in Organic Synthesis」를 참조하여 실시할 수 있다.
또한, 각종 관능기, 예를 들면, 카르복실기, 아미드기, 하이드록실기, 알킬아미노기 등을 가지는 본 발명의 화합물(I)은, 이상과 같이 제조된 본 발명의 화합물(I)로부터, 공지의 알킬화, 아실화, 치환 반응, 산화, 환원, 가수분해, 탈보호, 할로겐화 등의 당업자가 통상적으로 채용할 수 있는 공정(상기 「실험 과학 강좌(제5판)」, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」등을 참조)을 임의로 조합함으로써 제조할 수도 있다. 또한, 이들 당업자가 통상적으로 채용할 수 있는 공정은, 제조 중간체에 대해서도 적용할 수 있다.
(원료 합성 1)
[화학식 30]
Figure 112012098640543-pct00030
상기 Step1-1에서 나타내는 공정은, 화합물(3-1)과 화합물(3-2)을 사용한 에스테르화 반응에 의해, 각각, 화합물(3-3)을 얻는 공정이다. 에스테르화 반응은, 상기 「Protective Groups in Organic Synthesis」를 참조하여 실시할 수 있다.
Step1-2, Step1-3 및 Step1-4에서 나타내는 공정은, 각각, 화합물(3-3)과 화합물(3-4), 화합물(3-3)과 화합물(3-6), 및 화합물(3-3)과 화합물(3-8)을 사용한 설폰아미드화 반응에 의해, 각각, 화합물(3-5), 화합물(3-7) 및 화합물(3-9)을 얻는 공정이다. 설폰아미드화 반응은, 제1 제법의 (2)를 참조하여 실시할 수 있다.
Step1-5 및 Step1-6에서 나타내는 공정은, 각각, 화합물(3-5)과 화합물(2-1b), 화합물(3-7)과 화합물(2-2b)을 사용한 아민의 알킬화 반응에 의해, 화합물(3-9)을 얻는 공정이다. 아민의 알킬화 반응은, 제2 제법을 참조하여 실시할 수 있다.
Step1-7에서 나타내는 공정은, 화합물(3-9)을 탈보호하여, 화합물(1-1b)을 얻는 공정이다. 본 공정의 탈보호는 당업자가 통상적으로 사용하는 탈보호의 조건을 적용할 수 있다. 예를 들면, 상기 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, p573-575 등을 참조하여 실시할 수 있다. 또한, 제3 제법을 참조하여 가수분해에 의해 실시할 수 있다.
Step1-8에서 나타내는 공정은, 화합물(3-10)과 화합물(3-11)을 사용한 설폰아미드화 반응에 의해, 화합물(1-1b)을 얻는 공정이다. 설폰아미드화 반응은, 제1 제법의 (2)를 참조하여 실시할 수 있다.
(원료 합성 2)
[화학식 31]
Figure 112012098640543-pct00031
상기 Step2-1에서 나타내는 공정은, 화합물(4-1)과 화합물(4-2)을 사용한 아미드화 반응에 의해, 화합물(4-3)을 얻는 공정이다. 아미드화 반응은, 제1 제법의 (1)을 참조하여 실시할 수 있다.
상기 Step2-2에서 나타내는 공정은, 게왈드(Gewald) 반응에 의해, 화합물(4-3)과 화합물(4-4)의 반응에 의해 게왈드(Gewald) 반응의 중간체인 화합물(4-5)을 얻는 공정이다. 또한, Step2-3에서 나타내는 공정은, 화합물(4-5)과 유황의 반응에 의해, 티오펜 유도체인 화합물(1-1a)을 얻는 공정이다. 이 반응에서는, 화합물(4-3)과 화합물(4-4)의 혼합물, 또는 화합물(4-5)과 유황의 혼합물을, 각각, 반응에 불활성인 용매 중에서, 염기의 존재 하에서, 실온∼가열 하에서, 통상 0.1시간∼5일간 교반함으로써 행해진다. 그리고, 상기 Step2-2 및 상기 Step2-3은 동시에 실시할 수도 있다. 즉, 화합물(4-3), 화합물(4-4), 및 유황의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중에서, 염기의 존재 하에서, 실온∼가열 하에서, 통상 0.1시간∼5일간 교반함으로써 행할 수도 있다. 여기에 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 염기로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 모르폴린 등의 유기 염기를 예로 들 수 있다. 이들 공정은, McKibben, B.P., et al., Tetrahedron Lett., 40:5471, (1999) 등에 기재된 방법을 참조하여 행할 수 있다.
상기 Step2-4에서 나타내는 공정은, 화합물(1-1a)과 화합물(4-6)을 사용한 아미드화 반응에 의해, 화합물(1-2a-1)을 얻는 공정이다. 아미드화 반응은, 제1 제법의 (1)을 참조하여 실시할 수 있다.
그리고, 화합물(2-1a) 또는 화합물(2-2a)은, 각각, 화합물(1-2a-1)과 화합물(3-4), 또는 화합물(1-2a-1)과 화합물 화합물(3-6)을 사용한 설폰아미드화 반응에 의해 얻어진다. 설폰아미드화 반응은, 제1 제법의 (2)를 참조하여 실시할 수 있다.
(원료 합성 3)
[화학식 32]
Figure 112012098640543-pct00032
(식 중, Rc는, R2 또는 R2에서 아릴 또는 시클로알킬 상에 허용되는 치환기를 나타내고, Boc는 tert-부틸-O-CO-를 나타냄)
상기 Step3-1에서 나타내는 공정은, 화합물(5-1)과 화합물(5-2)의 아민의 알킬화 반응에 의해, 화합물(1-2b-1)을 얻는 공정이다. 아민의 알킬화 반응은, 제2 제법을 참조하여 실시할 수 있다.
상기 Step3-2에서 나타내는 공정은, 화합물(5-3)과 화합물(5-2)의 환원적 아미노화 반응에 의해, 화합물(1-2b-2)을 얻는 공정이다. 환원적 아미노화 반응은, A. R. Katritzky 및 R. J. K. Taylor 저, 「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」, 제2권, Elsevier Pergamon, 2005년이나 상기 「실험 화학 강좌(제5판)」 등을 참조하여 실시할 수 있다.
상기 Step3-3에서 나타내는 공정은, 화합물(5-4)의 환원적 아미노화와 거기에 연속된 Boc화 반응에 의해, 화합물(5-5)을 얻는 공정이다. Boc화 반응은, 상기 「Protective Groups in Organic Synthesis」를 참조하여 실시할 수 있다.
상기 Step3-4에서 나타내는 공정은, 화합물(5-5)의 Boc를 이탈시킴으로써 화합물(1-2b-3)을 얻는 공정이다. Boc의 이탈은 상기 「Protective Groups in Organic Synthesis」를 참조하여 실시할 수 있다.
(원료 합성 4)
[화학식 33]
Figure 112012098640543-pct00033
(식 중, Z는 보호된 카르복시기를 의미함)
상기 Step4-1에서 나타내는 공정은, 화합물(6-1)과 화합물(6-2)의 호르너·워즈워드·에몬즈(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응에 의해 화합물(6-3)을 얻는 반응이다. 이 반응에서는, 화합물(6-1)과 화합물(6-2)의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중에서, 염기의 존재 하에서, 냉각 하로부터 가열 환류 하까지, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃에서, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 아세트산 에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기의 예로서는, 나트륨메톡시드, 칼륨-tert-부톡시드, n-부틸리튬, 리튬헥사메틸디실라시드 등의 유기 염기, 또는 탄산 칼륨, 탄산나트륨, 수산화 칼륨, 수소화 나트륨 등의 무기염 기를 들 수 있다. 이들 공정은, W. S. Wadsworth, Jr., W. D. Emmons 저, Journal of American Chemical Society, 1961, 83: 1733 등에 기재된 방법을 참조하여 행할 수 있다.
상기 Step4-2에서 나타내는 공정은, 화합물(6-3)의 수소 첨가 반응에 의해 화합물(6-4)을 얻는 반응이다. 수소 첨가 반응은, M. Hudlicky 저, 「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph: 188)」, ACS, 1996년, 상기 「실험 화학 강좌(제5판)」19권(2005년) 등에 기재된 방법을 참조하여 실시할 수 있다.
상기 Step4-3에서 나타내는 공정은, 화합물(6-5)과 화합물(6-6)의 클라이젠-슈미트(Claisen-Schmidt) 반응에 의해 화합물(6-7)을 얻는 반응이다. 클라이젠-슈미트(Claisen-Schmidt) 반응은, J. March 저, 「Advanced Organic Chemistry, 4th ed 」Wiley Interscience, 1992년 등에 기재된 방법을 참조하여 실시할 수 있다.
상기 Step4-4에서 나타내는 공정은, 화합물(6-7)의 수소 첨가 반응에 의해 화합물(6-8)을 얻는 반응이다. 수소 첨가 반응은, C. W. Jefford 저, Tetrahedron Letter, 1994, 35: 4759 등에 기재된 방법을 참조하여 실시할 수 있다.
식 (I)의 화합물은, 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정다형의 물질로서 단리(單離)되고, 정제된다. 식 (I)의 화합물의 염은, 통상적인 방법의 조염반응에 제공됨으로써 제조할 수도 있다. 단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는, 적절한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 또는 이성체 사이의 물리화학적 성질의 차이를 이용하여 분리시킬 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는, 라세미체(racemic body)의 일반적인 광학 분할법(예를 들면, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 사용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한, 적절한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
식 (I)의 화합물의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인하였다.
시험예 1: 랫 NPT-IIb 발현 세포의 33P 인산 흡수 억제 작용
랫 NPT-IIb 발현 세포의 작성
랫 소장 cDNA 라이브러리를 템플레이트로 하여, 정법(定法)에 따라 PCR에 의해 랫 NPT-IIb ORF를 p3 × FLAG-CMV-10에 클로닝했다. 다음으로, 클로닝한 랫 NPT-IIb 발현 플라스미드(plasmid)를 293 세포에 트랜스펙션하고, G418을 사용하여 랫 NPT-IIb 안정 발현 세포주의 취득을 행하였다.
랫 NPT-IIb 발현 세포로의 인산 입력 억제 평가계
랫 NPT-IIb 발현 세포를 96 웰 플레이트에 접종하고, 오버나이트인큐베이트했다. 배지를 빼내고 버퍼 A(137mM N-methyl-D-glucamine, 5.4mM KCl, 2.8mM CaCl2, 1.2mM MgCl2, 10mM HEPES(HCl로 pH 7.4로 조정))로 세정한 후, 버퍼 B(137mM NaCl, 5.4mM KCl, 2.8mM CaCl2, 1.2mM MgCl2, 0.1mM KH2PO4, 10mM HEPES(KOH로 pH 7.4로 조정))를 첨가했다. 다음으로, 평가 농도의 10배 농도의 화합물을, 버퍼 B로 희석하여 준비하고 첨가했다. CO2 인큐베이터에 의해 인큐베이트한 후, 50 μCi/mL의 33P를 포함하는 버퍼 B를 첨가하고, 다시 CO2 인큐베이터에 의해 인큐베이트했다. 반응 후에 버퍼를 빼내고, 버퍼 C(137mM NaCl, 10mM Tris/HCl pH 7.2)로 세정한 후, 마이크로신티그래피-20을 첨가하고, 탑 카운트에 의해 33P 흡수를 측정하였다. 저해율은 이하의 식으로 구하였다.
저해율(%) = (1 - (약물 처리 웰의 33P 흡수)/(DMSO 첨가 웰의 33P 흡수))×100
식 (I)의 화합물 몇 개에 대하여, 약효 평가 농도 1 μM에 있어서의 랫 NPT-IIb 저해 작용을 표 1에 나타낸다. 단, Ex는 후술하는 실시예 번호를 나타낸다(이하 동일함).
[표 1]
Figure 112012098640543-pct00034
시험예 2: 32P 인산 경구 부하 랫의 혈중 방사 활성 상승 억제 작용(인산 흡수 저해 작용)
Wistar계 수컷 랫(6-7 주령)을 24시간 금식시킨 후 실험 동물로서 사용하였다. 화합물은 0.6 mg/mL의 농도가 되도록 용매에 현탁하거나 또는 혼합하여 사용하였다. 화합물 3 mg/kg의 용량을 화합물 투여군의 동물에 강제 경구 투여했다. 표준군의 동물에는 화합물을 포함하지 않는 용매를 5 mL/kg의 용량으로 투여했다. 화합물 투여 또는 용매 투여 5분 후에 32P 함유 인산수(8.3mM NaH2PO4)를 7.2 mL/kg의 용량으로 경구 투여하고, 15분 및 30분 후에 안와정맥총(Retro-Orbital plexus)으로부터 채혈하여 혈청을 채취했다. 혈청 0.1 mL 중의 방사 활성을 액체 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 측정값으로부터 AUC0 -30 min를 산출하고 인산 흡수 카운트로 하였다. 얻어진 산출값으로부터 인산 흡수 저해율을 이하의 식에 따라 구하였다.
인산 흡수 저해율(%) = (1 - 화합물 투여군 인산 흡수 카운트/표준군 인산 흡수 카운트)×100
그 결과, 식 (I)의 몇 개의 화합물이 장관(腸管)으로부터의 인산 흡수 저해 작용을 가지는 것을 확인하였다. 식 (I)의 몇 개의 화합물에 대하여 3 mg/kg의 약효 평가 용량에서의 인산 흡수 저해율을 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure 112012098640543-pct00035
상기 시험의 결과, 식 (I)의 몇 개의 화합물에 있어서, NPT-IIb 저해 작용, 및 장관으로부터의 인산 흡수 저해 작용이 확인되었다. 따라서, 식 (I)의 화합물은, 고 인혈증 등의 치료 등에 사용할 수 있다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 부형제, 즉 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여, 통상적으로 사용되고 있는 방법에 따라 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환약, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어떠한 형태라도 된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이와 같은 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을, 적어도 1종의 불활성인 부형제, 예를 들면, 유당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로오스, 미결정(微結晶) 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 메타 규산 알루미늄산 마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라 불활성인 첨가제, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등의 같은 붕해제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하여 있어도 된다. 정제 또는 환약은 필요에 따라 당의 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막해도 된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면, 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 상기 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들면, 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물성유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80(일본약국방명) 등이 있다. 이와 같은 조성물은, 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함해도 된다. 이들은, 예를 들면, 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로숀제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로숀 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들면, 연고 또는 로숀 기제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 백납(white beeswax), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산 글리세린, 스테아릴알코올, 세틸알코올, 라우로마크로골, 세스키오레인산 소르비탄 등이 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 사용되고, 종래 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 공지의 부형제나, 또한 pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가되어 있어도 된다. 투여는, 적절한 흡입 또는 불어서 보내기 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지의 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 1회 또는 여러번 투여할 수 있는 것이라도 되며, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적절한 구출제(驅出劑), 예를 들면, 클로로플루오로알칸, 하이드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태라도 된다.
통상 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.001∼100 mg/kg, 바람직하게는 0.1∼30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1∼10 mg/kg이 적절하며, 이것을 1회 혹은 2회∼복수회로 나누어 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.0001∼10 mg/kg이 적절하며, 1일 1회∼복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001∼100 mg/kg을 1일 1회∼복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 경우에 따라서, 개별적으로 적절하게 결정된다.
식 (I)의 화합물은, 전술한 식 (I)의 화합물이 유효성을 나타내는 것으로 생각되는 질환의 각종 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 상기 병용은, 동시 투여, 혹은 개별적으로 연속하여, 또는 소정의 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는, 배합제라도 되고 별도로 제제화되어 있어도 된다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여, 식 (I)의 화합물의 제조법을 더욱 상세하게 설명한다. 그리고, 본 발명은, 하기 실시예에 기재된 화합물로 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제법을 제조예에서 각각 나타낸다. 또한, 식 (I)의 화합물의 제조법은, 이하에 나타내는 구체적 실시예의 제조법 만으로 한정되는 것은 아니며, 식 (I)의 화합물은 이들 제조법의 조합, 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또한, 실시예, 제조예 및 후술하는 표 중에, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
Pr: 제조예 번호,
Ex: 실시예 번호,
Structure: 구조식,
Syn: 제조법(수치는, 해당 실시예 화합물이 그 실시예 번호의 화합물과 동일한 제조법으로 제조된 것을 나타냄),
Data: 물리화학 데이터,
ESI+: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 ESI, 특별히 언급하지 않은 경우 (M+H)+),
ESI-: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 ESI, 특별히 언급하지 않은 경우 (M-H)-),
EI: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 EI, 특별히 언급하지 않은 경우 (M)+로 표시),
FAB+: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 FAB, 특별히 언급하지 않은 경우 (M+H)+),
FAB-: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 FAB, 특별히 언급하지 않은 경우 (M-H)-),
APCI+: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 APCI, 특별히 언급하지 않은 경우 (M+H)+),
APCI/ESI+: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 APCI와 ESI를 동시에 행함, 특별히 언급하지 않은 경우 (M+H)+),
APCI/ESI-: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 APCI와 ESI를 동시에 행함, 특별히 언급하지 않은 경우 (M-H)-),
CI+: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 CI, 특별히 언급하지 않은 경우 (M+H)+),
NMR: DMSO-d6 중의 1H NMR에 있어서의 피크의 δ(ppm),
s: 일중선(스펙트럼),
d: 이중선(스펙트럼),
t: 삼중선(스펙트럼),
q: 사중선(스펙트럼),
br: 광폭선(스펙트럼)(예: br-s),
m.p.: 융점.
구조식 중의 HCl은 그 화합물이 염산염으로서 단리된 것을 나타낸다.
또한, 편의 상, 농도 mol/L를 M으로서 나타낸다. 예를 들면, 1 M 수산화 나트륨 수용액은 1 mol/L의 수산화 나트륨 수용액인 것을 의미한다.
제조예 1
(1) (4-니트로벤질)포스폰산 디에틸 50.3 g 및 메탄올 500 mL의 혼합물에 빙랭 하에서 나트륨메틸라트의 메탄올 용액(ca. 5 mol/L, 73.7 mL)을 적하하고, 빙랭 하에서 30분 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭 하에서 4-포르밀벤조산 메틸 30.6 g 및 메탄올 300 mL의 혼합물을 1시간에 걸쳐 적하시키고, 적하 후 실온에서 15시간 교반했다. 석출물을 여과하여 4-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]벤조산 메틸 48.8 g을 황백색 고체로서 얻었다. EI: 283
(2) 4-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]벤조산 메틸 48.8 g, THF 600 mL 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 200 mL의 혼합물에 10%의 팔라듐/탄소(wetted with 55% H2O) 10.0 g을 더하고, 수소 분위기 하(1 기압)에서, 실온에서 8시간 교반했다. 반응 용기 내를 아르곤으로 치환한 후, 불용물을 세라이트층에서 여과해 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔사에 물 1000 mL를 더하고 실온에서 30분 교반했다. 석출물을 여과하여 4-[2-(4-아미노페닐)에틸]벤조산 메틸 43.3 g을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 2
(1) 1-(4-니트로페닐)에타논 16.5 g, 4-포르밀벤조산 메틸 16.4 g 및 에탄올 100 mL의 혼합물에 피페리딘 4.0 mL를 실온에서 적하하고, 가열 환류 하에서 8시간 교반했다. 석출물을 여과하고, 베이지색 고체 24.6 g을 조(粗)생성물로서 얻었다. 조생성물을 에탄올 100 mL에 현탁시키고, 가열 환류 하에서 6시간 교반했다. 석출물을 여과하여 4-[3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]벤조산 메틸 24.0 g을 베이지색 고체로서 얻었다. ESI+: 312
(2) 아르곤 분위기 하에서, 4-[3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]벤조산 메틸 5.0 g 및 메탄올 150 mL의 혼합물에 빙랭 하에서, 진한 황산 5.0 mL를 적하시켰다. 아르곤 분위기 하에서, 빙랭 하 반응 혼합물에 팔라듐/탄소를 가하였다. 실온에서 수소(3 atm)로 치환한 후, 실온에서 24시간 교반했다. 불용물을 세라이트층에서 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 빙랭 하에서 잔사에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 더하여 중화시킨 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 핑크색 오일로서 4-[3-(4-아미노페닐)프로필]벤조산 메틸 2.9 g을 얻었다.
제조예 3
4-[2-(4-아미노페닐)에틸]벤조산 메틸 43.9 g, 시아노 아세트산 22.3 g 및 DMF 150mL의 혼합물에, 빙랭 하에서 EDCI·염산염 49.5 g을 가하였다. 실온에서 24시간 교반한 후, 반응 혼합물에 물 450 mL를 실온에서 가하였다. 30분간 실온에서 강하게 교반한 후, 석출물을 여과하여 백색 고체 4-(2-{4-[(시아노아세틸)아미노]페닐}에틸)벤조산 메틸 54.2 g을 얻었다.
제조예 4
4-[3-(4-아미노페닐)프로필]벤조산 메틸 16.0 g, 시아노 아세트산 7.70 g 및 DMF 50mL의 혼합물에, 빙랭 하에서 EDCI·염산염 17.1 g을 가하였다. 실온에서 18시간 교반한 후, 반응 혼합물에 물 200 mL를 실온에서 가하였다. 30분간 실온에서 강하게 교반한 후, 석출물을 여과하여 베이지색 고체로서 4-(3-{4-[(시아노아세틸)아미노]페닐}프로필)벤조산 메틸 19.3 g을 얻었다.
제조예 5
(1) 4-(2-{4-[(시아노아세틸)아미노]페닐}에틸)벤조산 메틸 54.0 g, 시클로헥사논 50.0 mL 및 톨루엔 300 mL의 혼합물에 실온에서 모르폴린 15.0 mL를 적하하였다. 반응 장치에 Dean-Stark형 탈수관을 장착하고, 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 가열 환류 하에서, 1시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사에 디이소프로필에테르 200 mL를 더하여 14시간 교반했다. 석출한 고체를 여과하여, 베이지색 고체 4-[2-(4-{[시아노(시클로헥실리덴)아세틸]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 53.2 g을 얻었다. ESI+: 403
(2) 4-[2-(4-{[시아노(시클로헥실리덴)아세틸]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 53.2 g, 유황 4.5 g 및 DMF 80mL의 혼합물에 실온에서 모르폴린 12.0 mL를 적하하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 더하고 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 이소프로판올을 더하여 현탁화시켰다. 석출한 고체를 여과하여 베이지색 고체 4-[2-(4-{[(2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 43.1 g을 얻었다.
제조예 6
빙랭 하에서, 4-[2-(4-{[(2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 43.0 g, 트리에틸아민 14.0 mL 및 디클로로메탄 430 mL의 혼합물을 염화 3-(클로로설포닐)벤조일 24.8 g 및 디클로로메탄 215 mL의 혼합물 중에 적하하고, 빙랭 하에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 에탄올로 세정하여, 4-[2-(4-{[(2-{[3-(클로로설포닐)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 59.5 g을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 7
(1) 4-(3-{4-[(시아노아세틸)아미노]페닐}프로필)벤조산 메틸 19.3 g, 시클로헥사논 18 mL 및 톨루엔 100 mL의 혼합물에 실온에서 모르폴린 5.0 mL를 적하하였다. 반응 장치에 Dean-Stark형 탈수관을 장착하고, 반응 혼합물을 가열 환류 하에서, 8시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산-클로로포름 및 아세트산 에틸-클로로포름)으로 정제하여 적갈색 비정질상 물질 4-[3-(4-{[시아노(시클로헥실리덴)아세틸]아미노}페닐)프로필]벤조산 메틸을 조생성물로서 얻었다. ESI+:417
(2) (1)에서 얻어진 조생성물 4-[3-(4-{[시아노(시클로헥실리덴)아세틸]아미노}페닐)프로필]벤조산 메틸, 유황 2.0 g, 모르폴린 5.0 mL 및 DMF 10mL의 혼합물을 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 방랭한 후, 잔사에 물을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하에서 농축시켜 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-클로로포름)으로 정제하여, 적갈색 비정질상 물질로서 4-[3-(4-{[(2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)프로필]벤조산 메틸 21.7 g을 얻었다.
제조예 8
4-[3-(4-{[(2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)프로필]벤조산 메틸 3.34 g, 트리에틸아민 2.2 mL 및 디클로로메탄 40 mL의 혼합물에 빙랭 하에서, 3-(클로로설포닐)벤조일 염화물 2.2 g 및 디클로로메탄 10 mL의 혼합물을 더하고, 실온에서 7시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 에탄올에 현탁시켰다. 석출물을 여과하여 4-[3-(4-{[2-{[3-(클로로설포닐)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)프로필]벤조산 메틸 1.42 g을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 9
시클로프로필아민 3.35 g, 아세트산 1.0 mL, 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨 9.34 g 및 1,2-디클로로에탄 30 mL의 혼합물에 4-옥소시클로헥산카르복시산 에틸 5.00 g을 실온에서 적하하였다. 실온에서 14시간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 더하여 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물에 클로로포름을 더하여 추출한 후, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(암모니아수-메탄올-클로로포름)로 정제하여 4-(시클로프로필아민)시클로헥산카르복시산 에틸 5.62 g을 무색 유상(油狀) 물질로서 얻었다.
제조예 10
trans-4-아미노시클로헥산카르복시산 25.6 g을 메탄올 150 mL에 현탁시키고, 빙랭 하에서 염화 티오닐 15.7 mL를 적하하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 디이소프로필에테르에 현탁시켰다. 석출물을 여과하여, trans-4-아미노시클로헥산카르복시산 메틸염산염 34.4 g을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 11
(1) trans-4-아미노시클로헥산카르복시산 메틸염산염 1.30 g, 아세트산 나트륨 1.65 g, 아세톤 5.2 mL, 아세트산 1.3 mL 및 1,2-디클로로에탄 13 mL의 혼합물을 실온에서 30분 교반한 후, 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨 4.28 g을 더하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 탄산 칼륨 4.64 g, 물 10 mL를 더하고, 실온에서 1시간 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여, 무색 유상 물질을 얻었다. 얻어진 유상 물질에 디-tert-부틸디카르보네이트 2.93 g 및 1,4-디옥산 13 mL를 더하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 60℃에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸)로 정제하여, trans-4-[(tert-부톡시카르보닐)(이소프로필)아미노]시클로헥산카르복시산 메틸 1.46 g을 무색 유상 물질로서 얻었다. ESI+: 300
(2) trans-4-[(tert-부톡시카르보닐)(이소프로필)아미노]시클로헥산카르복시산 메틸 1.8 g 및 아세트산 에틸 20 mL의 혼합물에 4.0 M 염화수소/아세트산 에틸 용액 20 mL를 더하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, trans-4-(이소프로필아미노)시클로헥산카르복시산 메틸염산염 1.18 g을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 12
3-(브로모메틸)벤조산 메틸 2.00 g, 이소프로필아민 1.55 g 및 DMF 10 mL의 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여, 3-[(이소프로필아미노)메틸]벤조산 메틸 1.20 g을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 13
염화 3-(클로로설포닐)벤조일 23.9 g, 피리딘 7.9 mL 및 디클로로메탄 100 mL의 혼합물에, 빙랭 하에서, 2-(트리메틸실릴)에탄올 14 mL를 적하하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸)로 정제하여, 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(클로로설포닐)벤조에이트 29.4 g을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 14
trans-4-아미노시클로헥산카르복시산 메틸염산염 604 mg, 트리에틸아민 0.90 mL 및 디클로로메탄 10 mL의 혼합물을 실온에서 30분 교반하고, 피리딘 10 mL 및 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(클로로설포닐)벤조에이트 1.00 g을 차례로 더하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사에 구연산 수용액을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 농축시키고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸)로 정제하여, 2-(트리메틸실릴)에틸 3-{[trans-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]설파모일}벤조에이트 1.27 g을 무색 유상 물질로서 얻었다.
제조예 15
2-(트리메틸실릴)에틸 3-{[trans-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]설파모일}벤조에이트 450 mg, 요오드화 에틸 0.15 mL, 탄산 칼륨 422 mg 및 DMF 4.5 mL의 혼합물을 65℃에서 철야 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜, 무색 유상 물질을 얻었다. 얻어진 유상 물질에 테트라부틸암모늄플루오로화물(TBAF)의 THF 용액(1.0 M, 2.0 mL) 및 THF 4.5 mL를 더하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 0.2 M 염산을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 0.2 M 염산, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 농축시켜, 3-{에틸[trans-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]설파모일}벤조산 355 mg을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 16
2-(트리메틸실릴)에틸 3-{[trans-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]설포닐}벤조에이트 1.00 g 및 DMF 10 mL의 혼합물에, 실온에서 2-브로모에틸메틸에테르 0.63 g 및 탄산 칼륨 0.94 g을 더하고, 60℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 더하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 농축시켜 얻어진 잔사 및 THF 10 mL의 혼합물에, TBAF의 THF 용액(1.0 M, 4.0 mL)을 더하고, 실온에서 3시간 교반했다. 또한, TBAF의 THF 용액(1.0 M, 2.0 mL)을 더하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석시킨 후, 0.2 M 염산, 물, 및 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜, 3-{[trans-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실](2-메톡시에틸)설파모일}벤조산 915 mg을 무색 비정성(非晶性) 고체로서 얻었다.
제조예 17
(1) trans-4-(이소프로필아미노)시클로헥산카르복시산 메틸염산염 734 mg, 트리에틸아민 0.90 mL 및 디클로로메탄 10 mL의 혼합물을 실온에서 30분 교반하고, 피리딘 10 mL 및 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(클로로설포닐)벤조에이트 1.00 g을 차례로 더하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사에 구연산 수용액을 더하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸)로 정제하여, 2-(트리메틸실릴)에틸 3-{이소프로필[trans-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]설파모일}벤조에이트 311 mg을 담황색 고체로서 얻었다. ESI+: 484
(2) 2-(트리메틸실릴)에틸 3-{이소프로필[trans-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]설파모일}벤조에이트 305 mg, TBAF의 THF 용액(1.0 M, 1.0 mL) 및 THF 3.0 mL의 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 0.2 M 염산을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 0.2 M 염산, 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 농축시켜, 3-{이소프로필[trans-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]설파모일}벤조산 240 mg을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 18
(1) 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(클로로설포닐)벤조에이트 2.00 g, 시클로프로필아민 1.2 mL 및 피리딘 20 mL의 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사에 구연산 수용액을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 1.0 M 염산, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 농축시켜, 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(시클로프로필설파모일)벤조에이트 2.12 g을 담황색 유상 물질로서 얻었다. EI: 341
(2) 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(시클로프로필설파모일)벤조에이트 2.12 g, 4-브로모부탄산 에틸 1.45 g, 탄산 칼륨 2.57 g 및 DMF 21 mL의 혼합물을 80℃에서 철야 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸)로 정제하여, 2-(트리메틸실릴)에틸 3-[시클로프로필(4-에톡시-4-옥소부틸)설파모일]벤조에이트 2.48 g을 무색 유상 물질로서 얻었다. ESI+: 456
(3) 2-(트리메틸실릴)에틸 3-[시클로프로필(4-에톡시-4-옥소부틸)설파모일]벤조에이트 2.48 g, TBAF의 THF 용액(1.0 M, 10 mL) 및 THF 25 mL의 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 0.2 M 염산을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 0.2 M 염산, 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 농축시켜, 3-[시클로프로필(4-에톡시-4-옥소부틸)설파모일]벤조산 1.87 g을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 19
(1) 1-아미노시클로프로판-1-카르복시산 에틸 염산염 774 mg, 트리에틸아민 1.4 mL 및 디클로로메탄 15 mL의 혼합물을 실온에서 30분 교반하고, 피리딘 15 mL 및 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(클로로설포닐)벤조에이트 1.50 g을 차례로 더하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사에 구연산 수용액을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸)로 정제하여, 2-(트리메틸실릴)에틸 3-{[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]설파모일}벤조에이트 1.80 g을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 2-(트리메틸실릴)에틸 3-{[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]설파모일}벤조에이트 450 mg, 요오드화 프로필 0.22 mL, 탄산 칼륨 451 mg 및 DMF 4.5 mL의 혼합물을 65℃에서 철야 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜 담황색 유상 물질을 얻었다. 얻어진 유상 물질에 TBAF의 THF 용액(1.0 M, 2.0 mL) 및 THF 4.5 mL를 더하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 0.2 M 염산을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 0.2 M 염산, 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 농축시켜 3-{[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필](이소프로필)설파모일}벤조산 319 mg을 무색 유상 물질로서 얻었다.
제조예 20
3-(클로로설포닐)벤조산 2.00 g, 4-아미노벤조산 메틸 1.37 g 및 피리딘 20 mL의 혼합물을 실온에서 철야 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여, 3-{[4-(메톡시카르보닐)페닐]설파모일}벤조산 665 mg을 핑크색 고체로서 얻었다.
제조예 21
(1) 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(클로로설포닐)벤조에이트 1.50 g, 4-(메틸아미노)벤조산 메틸 772 mg 및 피리딘 15 mL의 혼합물을 실온에서 철야 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸)로 정제하여, 2-(트리메틸실릴)에틸3-{[4-(메톡시카르보닐)페닐](메틸)설파모일}벤조에이트 1.54 g을 무색 유상 물질로서 얻었다. ESI+: 450
(2) 2-(트리메틸실릴)에틸 3-{[4-(메톡시카르보닐)페닐](메틸)설파모일}벤조에이트 1.5 g, TBAF의 THF 용액(1.0 M, 7.0 mL) 및 THF 15 mL의 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 0.2 M 염산을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 0.2 M 염산, 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 농축시켜, 3-{[4-(메톡시카르보닐)페닐](메틸)설파모일}벤조산 1.11 g을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 22
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(클로로설포닐)벤조에이트 1.04 g 및 피리딘 10 mL의 혼합물에 4-아미노벤조산 메틸 512 mg을 더하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 10% 구연산 수용액을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산아세트산 에틸)로 정제하여, 2-(트리메틸실릴)에틸3-{[4-(메톡시카르보닐)페닐]설파모일}벤조에이트 1.25 g을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 23
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(클로로설포닐)벤조에이트 2.09 g 및 염화 메틸렌 20 mL의 혼합물에, 빙랭 하에서 2-아미노벤조산 메틸 982 mg 및 피리딘 2.10 mL를 더하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 10% 구연산 수용액을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 아세트산 에틸)로 정제하여, 2-{[3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}페닐)설포닐]아미노}벤조산 메틸을 무색 유상 물질로서 2.61 g을 얻었다.
제조예 24
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(클로로설포닐)벤조에이트 2.0 g 및 디클로로메탄 40 mL의 혼합물에 피리딘 5.0 mL, 6-아미노니코틴산 메틸 1.0 g 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 761 mg을 더하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후, 잔사에 10% 구연산 수용액을 더하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-아세트산 에틸)로 정제하여 6-{[3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}페닐)설포닐]아미노}니코틴산 메틸 1.8 g을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 25
(1) 2-(트리메틸실릴)에틸 3-{[4-(메톡시카르보닐)페닐]설파모일}벤조에이트 320 mg 및 아세토니트릴 5 mL의 혼합물에 탄산 칼륨 203 mg 및 요오드 에탄 0.119 mL를 더하였다. 70℃에서 5시간 교반한 후, 또한 탄산 칼륨 102 mg, 요오드 에탄 0.059 mL를 더하여, 70℃에서 10시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산아세트산 에틸)로 정제하여, 2-(트리메틸실릴)에틸 3-{에틸[4-(메톡시카르보닐)페닐]설파모일}벤조에이트 334 mg을 무색 유상 물질로서 얻었다. ESI+: 464
(2) 2-(트리메틸실릴)에틸 3-{에틸[4-(메톡시카르보닐)페닐]설파모일}벤조에이트 330 mg 및 THF 5.0 mL의 혼합물에, TBAF의 THF 용액(1.0 M, 1.42 mL)을 더하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 0.1 M 염산 수용액을 더하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 0.1 M 염산 수용액, 10% 구연산 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하여, 3-{에틸[4-(메톡시카르보닐)페닐]설파모일}벤조산 238 mg을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 26
(1) 6-{[3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}페닐)설포닐]아미노}니코틴산 메틸 500 mg 및 DMF 10 mL의 혼합물에 1-요오드프로판 0.300 mL, 탄산 칼륨 522 mg을 더하여 80℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 방랭시킨 후, 물을 더하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-아세트산 에틸)로 정제하여, 6-{프로필[3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}페닐)설포닐]아미노}니코틴산 메틸 200 mg을 무색 유상 물질로서 얻었다. ESI+: 479
(2) 6-{프로필[3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}페닐)설포닐]아미노}니코틴산 메틸 175 mg 및 THF 5 mL의 혼합물에 TBAF의 THF 용액(1 M, 0.750 mL)을 적하하고, 실온 하에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 0.1 M 염산을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 감압 하에서 건조시킴으로써 3-{[5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일](프로필)설파모일}벤조산 110 mg을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 27
아르곤 분위기 하에서 1-이소프로필피페리딘-4-아민 1.06 g, 탄산 칼륨 1.00 g 및 DMF 5.0 mL의 혼합액에 빙랭 하에서 4-브로모부탄산 에틸 0.70 g 및 DMF 2.0 mL의 혼합물을 적하하고, DMF 3.0 mL로 세정하였다. 실온에서 96시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(암모니아수-메탄올-클로로포름)로 정제하여, 황색 유상 물질로서 4-[1-이소프로필피페리딘4-일)아미노]부탄산 에틸 0.47 g을 얻었다.
제조예 28
2-시아노-N-(4-메톡시페닐)아세트아미드 및 DMF 20 mL의 혼합물에 시클로헥사논 2.45 g, 유황 880 mg 및 모르폴린 2.18 mL를 더하고 50℃에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸)로 정제하여, 2-아미노-N-(4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 2.0 g을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 29
빙랭 하에서, 시아노 아세트산 18.0 g 및 옥살릴클로라이드 25 mL의 혼합물에 DMF 0.07 mL 및 디클로로메탄 10 mL를 더하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후, 잔사에 톨루엔을 더하고 다시 감압 농축했다. 이 조작을 반복하여 과잉의 염화 수소 및 옥살릴클로라이드를 제거하였다. 얻어진 조생성물 및 디클로로메탄 50 mL의 혼합물을 빙랭 하에서 1 M 수산화 나트륨 수용액 80 mL, 디클로로메탄 300 mL 및 4-(피리딘-4-일메틸)아닐린 14.3 g의 혼합물에 더했다. 시약 혼합 시에 1 M 수산화 나트륨 수용액을 적시에 첨가하여, 반응 용액이 알칼리성을 유지하도록 조정하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 유기층을 분취하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 수집된 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 에탄올에 의해 재결정시켜, 담황색 고체로서 2-시아노-N-[4-(피리딘-4-일메틸)페닐]아세트아미드 10.2 g을 얻었다.
제조예 30
2-시아노-N-[4-(피리딘-4-일메틸)페닐]아세트아미드 5.02 g 및 DMF 30 mL의 혼합물에 시클로헥사논 2.0 g, 유황 720 mg 및 모르폴린 1.78 mL를 실온에서 더하고, 50℃에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 에탄올에 의해 현탁시켰다. 석출물을 여과하여, 베이지색 고체로서 2-아미노-N-[4-(피리딘-4-일메틸)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 1.15 g을 얻었다.
제조예 9의 방법과 동일하게 행하여 제조예 9-1의 화합물을, 제조예 15의 방법과 동일하게 행하여 제조예 15-1과 15-2의 화합물을, 제조예 18의 방법과 동일하게 행하여 제조예 18-1의 화합물을, 제조예 19의 방법과 동일하게 행하여 제조예 19-1 내지 19-3의 화합물을, 제조예 22의 방법과 동일하게 행하여 제조예 22-1의 화합물을, 제조예 23의 방법과 동일하게 행하여 제조예 23-1의 화합물을, 제조예 25의 방법과 동일하게 행하여 제조예 25-1 내지 25-3의 화합물을, 제조예 26의 방법과 동일하게 행하여 제조예 26-1 내지 26-3의 화합물을, 제조예 27의 방법과 동일하게 행하여 제조예 27-1의 화합물을, 각각, 대응하는 원료를 사용하여 제조했다. 후술하는 표에 제조예 화합물의 구조 및 물리화학 데이터를 나타낸다.
실시예 1
3-{에틸[trans-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]설파모일}벤조산 319 mg, 옥살릴클로라이드 0.10 mL, 디클로로메탄 2.5 mL 및 DMF 1방울의 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 조생성물 및 디클로로메탄 2.5 mL의 혼합물을 피리딘 0.050 mL, 4-[2-(4-{[(2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 250 mg 및 디클로로메탄 2.5 mL의 혼합물에 더하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-클로로포름)로 정제하여, 4-(2-{4-[({2-[(3-{에틸[trans-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]설파모일}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 메틸 320 mg을 황색 거품상(狀) 고체로서 얻었다.
실시예 2
4-(2-{4-[{2-[(3-{에틸[trans-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]설파모일}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 메틸 300 mg, 1.0 M 수산화 나트륨 수용액 1.5 mL 및 에탄올 3.0 mL의 혼합물을 철야 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사에 물, 구연산 300 mg, 디클로로메탄을 차례로 더하고, 석출물을 여과했다. 여과액은 유기층을 분리하고, 감압 증류 제거했다. 먼저 취득한 고체와, 여과액의 농축물을 혼합하고, 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제했다. 조생성물을 디에틸에테르로 세정하여, 4-{2-[4-({[2-({3-[(trans-4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 203 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 3
4-[2-(4-{[(2-{[3-(클로로설포닐)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 300 mg, 4-(시클로프로필 아미노)시클로헥산카르복시산 에틸 298 mg 및 디클로로메탄 3.0 mL의 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름만을 사용)로 정제하여, 4-(2-{4-[{(2-[(3-{시클로프로필[4-(에톡시카르보닐)시클로헥실]설파모일}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 메틸 314 mg을 황색 분말 고체로서 얻었다.
실시예 4, 실시예 5
4-(2-{4-[({2-[(3-{시클로프로필[4-(에톡시카르보닐)시클로헥실]설파모일}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 메틸 300 mg, 1.0 M 수산화 나트륨 수용액 1.0 mL 및 에탄올 3.0 mL의 혼합물을 3일간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 1.0 M 염산에 의해 중화시킨 후, 석출물을 여과했다. 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여, 4-{2-[4-({[2-({3-[(trans-4-카르복시시클로헥실)(시클로프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산(고극성 분획) 및 4-{2-[4-({[2-({3-[(cis-4-카르복시시클로헥실)(시클로프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산(저극성 분획)을 얻었다. 각각을 아세트산 에틸-헥산에 의해 현탁화시켜, 4-{2-[4-({[2-({3-[(trans-4-카르복시시클로헥실)(시클로프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산(실시예 4) 114 mg, 및 4-{2-[4-({[2-({3-[(cis-4-카르복시시클로헥실)(시클로프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산(실시예 5) 56 mg을 각각 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 6
4-[2-(4-{[(2-{[3-(시클로프로필설파모일)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 250 mg, 브로모아세트산 에틸 95 mg, 탄산 칼륨 105 mg 및 DMF 2.5 mL의 혼합물을 80℃에서 철야 교반했다. 반응 혼합물에 구연산 수용액을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-클로로포름)로 정제하여, 4-{2-[4-({[2-({3-[시클로프로필(2-에톡시-2-옥소에틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 메틸 218 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 7
4-[2-(4-{[(2-{[3-(시클로프로필설파모일)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 250 mg, 5-브로모펜탄산 메틸 111 mg, 탄산 칼륨 105 mg 및 DMF 2.5 mL의 혼합물을 80℃에서 철야 교반했다. 또한, 요오드화 테트라부틸암모늄 42 mg을 더하고 100℃에서 3시간 교반했다. 또한, 5-브로모펜탄산 메틸 370 mg, 요오드화 테트라부틸암모늄 140 mg 및 탄산 칼륨 262 mg을 더하고, 100℃에서 철야 교반했다. 반응 혼합물에 구연산 수용액을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-클로로포름)로 정제하여, 4-{2-[4-({[2-({3-[시클로프로필(5-메톡시-5-옥소펜틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 메틸 213 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 8
4-{2-[4-({[2-({3-[(4-에톡시-4-옥소부틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 메틸 200 mg, 요오드화 에틸 0.050 mL, 탄산 칼륨 113 mg 및 DMF 2.0 mL의 혼합물을 60℃에서 철야 교반했다. 반응 혼합물에 구연산 수용액을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-클로로포름)로 정제하여, 4-{2-[4-({[2-({3-[(4-에톡시-4-옥소부틸)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 메틸 137 mg을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 9
4-[2-(4-{[(2-{[3-(클로로설포닐)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 250 mg, 3-(메틸아미노)프로판산 tert-부틸 125 mg 및 디클로로메탄 2.5 mL의 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-클로로포름)로 정제하여, 4-{2-[4-({[2-({3-[(3-tert-부톡시-3-옥소 프로필)(메틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 메틸 209 mg을 담황색 거품상 고체로서 얻었다.
실시예 10
4-{2-[4-({[2-({3-[(3-tert-부톡시3-옥소프로필)(메틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 메틸 200 mg, 트리플루오로아세트산 2.0 mL 및 디클로로메탄 2.0 mL의 혼합물을 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 얻어진 조생성물에 5.0 M 수산화 나트륨 수용액 0.50 mL 및 에탄올 2.0 mL를 더하고, 철야 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 얻어진 잔사에 물 및 구연산(500 mg)을 더하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제했다. 조생성물을 아세트산 에틸로 세정하여 4-{2-[4-({[2-({3-[(2-카르복시에틸)(메틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 135 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 11
3-[시클로프로필(4-에톡시-4-옥소부틸)설파모일]벤조산 3.00 g, 옥살릴클로라이드 0.70 mL 및 디클로로메탄 33 mL, DMF 1방울의 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 조생성물 및 디클로로메탄 33 mL의 혼합물을 피리딘 0.70 mL, 4-[2-(4-{[(2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 3.33 g 및 디클로로메탄 33 mL의 혼합물에 더하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-클로로포름) 및 NH 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸)에 의해 차례로 정제했다. 얻어진 고체를 에탄올로 세정하여, 4-{2-[4-({[2-({3-[시클로프로필(4-에톡시-4-옥소부틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 메틸 4.82 g을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 12
(1) 4-{2-[4-({[2-({3-[시클로프로필(4-에톡시-4-옥소부틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 메틸 4.82 g, 1.0 M 수산화 나트륨 수용액 20 mL 및 에탄올 20 mL의 혼합물을 철야 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 ODS 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴-물)에 의해 정제했다. 조생성물에 1.0 M 염산 및 디클로로메탄을 차례로 더하고, 석출물을 여과했다. 얻어진 고체에 1.0 M 수산화 나트륨 수용액을 더하여 용해시키고, ODS 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴-물)에 의해 정제했다. 생성물을 동결 건조시켜, 4-{2-[4-({[2-({3-[(3-카르복시프로필)(시클로프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산의 나트륨염 1.86 g을 황색 분말 고체로서 얻었다. ESI+: 730
(2) (1)에서 얻어진 4-{2-[4-({[2-({3-[(3-카르복시프로필)(시클로프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산의 나트륨염 927 mg 및 물 9.3 mL의 혼합물에 1.0 M 염산 3.0 mL를 더하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 9.3 mL를 가한 후, 결정을 여과했다. 얻어진 결정을 에탄올로 세정하여, 무색 결정을 얻었다. 얻어진 결정 168 mg을 아세토니트릴 16 mL 중에서 20시간 가열 환류 하에서 교반하여, 4-{2-[4-({[2-({3-[(3-카르복시프로필)(시클로프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 158 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 13
(1) 4-[2-(4-{[(2-{[3-(클로로설포닐)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 600 mg, 1-아미노시클로프로판카르복시산 에틸 염산염 390 mg, 트리에틸아민 0.27 mL 및 디클로로메탄 6.0 mL의 혼합물을 실온에서 철야 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-클로로포름)에 의해 정제하여, 4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]설파모일}벤조일 )아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 메틸 523 mg을 담황색 고체로서 얻었다. ESI+: 730
(2) 4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]설파모일}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 메틸 250 mg, 요오드화 에틸 0.081 mL, 탄산 칼륨 142 mg 및 DMF 2.5 mL의 혼합물을 60℃에서 철야 교반했다. 반응 혼합물에 구연산 수용액을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-클로로포름)에 의해 정제하여, 4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필](에틸)설파모일}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 메틸 243 mg을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 14
4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필](에틸)설파모일}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 메틸 237 mg, 5.0 M 수산화 나트륨 수용액 0.5 mL 및 에탄올 2.4 mL의 혼합물을 철야 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사에 물, 구연산, 디클로로메탄 및 THF를 차례로 더하였다. 유기층을 분리한 후, 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제했다. 얻어진 조생성물을 디에틸에테르로 세정하여, 4-{2-[4-({[2-({3-[(1-카르복시시클로프로필)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 142 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 15
3-{[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필](이소프로필)설파모일}벤조산 307 mg, 옥살릴클로라이드 0.10 mL, 디클로로메탄 2.5 mL 및 DMF 1방울의 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 조생성물 및 디클로로메탄 2.5 mL의 혼합물을 피리딘 0.050 mL, 4-[2-(4-{[(2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 250 mg 및 염화 메틸렌 2.5 mL의 혼합물에 더하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-클로로포름)에 의해 정제하여, 4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필](이소프로필)설파모일}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 메틸 279 mg을 황색 거품상 고체로서 얻었다.
실시예 16
4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필](이소프로필)설파모일}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 메틸 290 mg, 1.0 M 수산화 나트륨 수용액 1.5 mL 및 에탄올 2.9 mL의 혼합물을 철야 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사에 물, 구연산, 디클로로메탄 및 THF를 차례로 더하였다. 유기층을 분리한 후, 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제했다. 얻어진 조(粗)정제물을 디에틸에테르로 세정하여, 4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필](이소프로필)설파모일}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 169 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 17
4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필](이소프로필)설파모일}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 137 mg, 5.0 M 수산화 나트륨 수용액 0.5 mL 및 에탄올 1.4 mL의 혼합물을 철야 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사에 물, 구연산, 디클로로메탄 및 THF를 차례로 더하였다. 유기층을 분리한 후, 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제했다. 얻어진 조생성물을 디에틸에테르로 세정하여, 4-{2-[4-({[2-({3-[(1-카르복시시클로프로필)(이소프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 74 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 18
4-[2-(4-{[(2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 100 mg 및 DMF 2 mL의 혼합물에 3-{[5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일](프로필)설파모일}벤조산 105 mg, HATU 110 mg, N-에틸디이소프로필아민 0.060 mL를 더하고 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 6-[{[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)페닐]설포닐}(프로필)아미노]니코틴산 메틸 110 mg을 담갈색 분말로서 얻었다.
실시예 19
(1) 3-{[4-(메톡시카르보닐)페닐]설파모일}벤조산 347 mg, 옥살릴클로라이드 0.090 mL, 디클로로메탄 3.0 mL 및 DMF 1방울의 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 조생성물 및 디클로로메탄 3.0 mL의 혼합물을 피리딘 0.070 mL, 4-[2-(4-{[(2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 300 mg 및 디클로로메탄 3.0 mL의 혼합물에 더하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-클로로포름)에 의해 정제하여, 4-({[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)페닐]설포닐}아미노)벤조산 메틸 505 mg을 황색 거품상 고체로서 얻었다. ESI+: 752
(2) 4-({[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐) 카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)페닐]설포닐}아미노)벤조산 메틸 350 mg, 요오드화 이소프로필 0.070 mL, 탄산 칼륨 193 mg 및 DMF 3.5 mL의 혼합물을 80℃에서 철야 교반했다. 또한, 요오드화 이소프로필 0.14 mL를 더하고, 80℃에서 추가로 철야 교반했다. 반응 혼합물에 구연산 수용액을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-클로로포름)에 의해 정제하여, 4-(이소프로필{[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)페닐]설포닐}아미노)벤조산 메틸 264 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 20
3-{에틸[4-(메톡시카르보닐)페닐]설파모일}벤조산 238 mg 및 염화 메틸렌 5.0 mL의 혼합물에 DMF 1방울을 더한 후, 빙랭 하에서 옥살릴클로라이드를 더하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사 및 염화 메틸렌 5.0 mL의 혼합물에 피리딘 0.053 mL, 4-[2-(4-{[(2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 190 mg을 더하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 아세트산 에틸)에 의해 정제했다. 얻어진 황백색 비정질 물질에 에탄올을 더하여 현탁시키고, 석출물을 여과하여 4-(에틸{[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)페닐]설포닐}아미노)벤조산 메틸 282 mg을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 21
4-(에틸{[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)페닐]설포닐}아미노)벤조산 메틸 275 mg 및 메탄올 5.0 mL의 혼합물에 1 M 수산화 나트륨 수용액 2.0 mL를 더하고, 60℃에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후, 잔사에 1 M 염산을 더하고, 석출물을 여과했다. 얻어진 황백색 고체를 메탄올을 사용하여 고체화하고, 석출물을 여과하여, 4-{[3-{[3-({4-[2-(4-카르복시페닐)에틸]페닐}카르바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일]카르바모일}페닐)설포닐](에틸)아미노}벤조산 248 mg을 황백색 결정으로서 얻었다.
실시예 22
3-{에틸[trans-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]설파모일}벤조산 332 mg, DMF 1방울 및 디클로로메탄 3 mL의 혼합물에, 빙랭 하에서 옥살릴클로라이드 0.11 mL를 더하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후, 얻어진 조생성물 및 디클로로메탄 3 mL의 혼합물에 피리딘 0.11 mL 및 4-[3-(4-{[(2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)프로필]벤조산 메틸 300 mg을 더하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸 및 헥산-클로로포름)에 의해 정제하여, 4-(3-{4-[{2-[(3-{에틸[trans-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]설파모일}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}프로필)벤조산 메틸 241 mg을 황색 비정성 고체로서 얻었다.
실시예 23
4-(3-{4-[{2-[(3-{에틸[trans-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]설파모일}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}프로필)벤조산 메틸 230 mg, 메탄올 2 mL 및 THF 2 mL의 혼합물에 1 M NaOH 수용액 2 mL를 더하고, 60℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 물로 희석시킨 후, 1 M 염산으로 중화시켰다. 반응 혼합물에 THF 0.5 mL를 더하고, 석출물을 여과했다. 얻어진 고체를 에탄올 10 mL로 현탁화한 후, 석출물을 여과하여 4-{3-[4-({[2-({3-[(trans-4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]프로필}벤조산 147 mg을 베이지색 결정으로서 얻었다.
실시예 24
4-[2-(4-{[(2-{[3-(클로로설포닐)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 300 mg, 2-메틸피롤리딘-2-카르복시산 브롬화 수소산염 247 mg, 트리에틸아민 0.17 mL 및 디클로로메탄 3.0 mL의 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)에 의해 정제하여, 1-{[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)페닐]설포닐}-2-메틸프롤린 164 mg을 황색 분말 고체로서 얻었다.
실시예 25
1-{[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)페닐]설포닐}-2-메틸프롤린 160 mg, 1.0 M 수산화 나트륨 수용액 1.0 mL 및 메탄올 1.6 mL의 혼합물을 철야 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 1.0 M 염산으로 중화시켰다. 석출물을 여과하여, 1-[(3-{[3-({4-[2-(4-카르복시페닐)에틸]페닐}카르바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일]카르바모일}페닐)설포닐]-2-메틸프롤린 133 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 26
4-[2-(4-{[(2-{[3-(클로로설포닐)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 300 mg, 1-아세틸피페라진 181 mg 및 디클로로메탄 3.0 mL의 혼합물을 실온에서 철야 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 에탄올, 물로 차례로 세정하여, 4-{2-[4-({[2-({3-[(4-아세틸피페라진-1-일)설포닐]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 메틸 305 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 27
4-{2-[4-({[2-({3-[(4-아세틸피페라진-1-일)설포닐]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 메틸 300 mg, 1.0 M 수산화 나트륨 수용액 1.5 mL 및 에탄올 3.0 mL의 혼합물을 철야 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 1.0 M 염산으로 중화시킨 후, 석출물을 여과했다. 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)에 의해 정제하여, 4-{2-[4-({[2-({3-[(4-아세틸피페라진-1-일)설포닐]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 116 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 28
4-[2-(4-{[(2-{[3-(클로로설포닐)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 250 mg, 3-(메틸아미노)프로판-1,2-디올 83 mg 및 디클로로메탄 2.5 mL의 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-클로로포름)에 의해 정제하여, 4-{2-[4-({[2-({3-[(2,3-디하이드록시프로필)(메틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 메틸 241 mg을 담황색 거품상 고체로서 얻었다.
실시예 29
4-{2-[4-({[2-({3-[(2,3-디하이드록시프로필)(메틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 메틸 230 mg, 1.0 M 수산화 나트륨 수용액 1.5 mL 및 에탄올 2.3 mL의 혼합물을 철야 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사에 물, 구연산, 디클로로메탄을 차례로 더하였다. 유기층을 분리하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 THF-헥산을 사용하여 고체화시켜, 4-{2-[4-({[2-({3-[(2,3-디하이드록시프로필)(메틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 180 mg을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 30
4-[2-(4-{[(2-{[3-(클로로설포닐)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 250 mg, N-메틸-D-글루카민 153 mg 및 디클로로메탄 2.5 mL의 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 물로 세정하여, 1-데옥시-1-[{[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)페닐]술포닐}(메틸)아미노]-D-글루시톨 256 mg을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 31
1-데옥시-1-[{[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)페닐]술포닐}(메틸)아미노]-D-글루시톨 250 mg, 1.0 M 수산화 나트륨 수용액 1.5 mL 및 에탄올 2.5 mL의 혼합물을 철야 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 ODS 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴-물)에 의해 정제했다. 생성물을 동결 건조시켜, 1-{[(3-{[3-({4-[2-(4-카르복실레이트페닐)에틸]페닐}카르바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일]카르바모일}페닐)설포닐](메틸)아미노}-1-데옥시-D-글루시톨 나트륨 33 mg을 황색 거품상 고체로서 얻었다.
실시예 32
4-[2-(4-{[(2-{[3-(클로로설포닐)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 1.00 g, 시클로프로필아민 0.22 mL 및 디클로로메탄 10 mL의 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-클로로포름)에 의해 정제하여, 4-[2-(4-{[2-{[3-(시클로프로필설파모일)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 850 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 33
4-[2-(4-{[(2-{[3-(클로로설포닐)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 600 mg, 4-아미노부탄산 에틸염산염 394 mg, 트리에틸아민 0.27 mL 및 디클로로메탄 6.0 mL의 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-클로로포름)에 의해 정제하여, 4-{2-[4-({[2-({3-[(4-에톡시-4-옥소부틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 메틸 442 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 34
4-{2-[4-({[2-({3-[시클로프로필(5-메톡시-5-옥소펜틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 메틸 208 mg, 1.0 M 수산화 나트륨 수용액 1.5 mL 및 에탄올 2.1 mL의 혼합물을 철야 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압 농축시킨 후, 얻어진 잔사에 물, 구연산 300 mg, 디클로로메탄 및 THF를 차례로 더하고, 유기층을 분리하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제했다. 조생성물을 디에틸에테르로 세정하여, 4-{2-[4-({[2-({3-[(4-카르복시부틸)(시클로프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 163 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 35
2-아미노-N-(4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 10.6 mg, 3-(4-아세틸피페라진-1-설포닐)벤조산 10.9 mg, HATU 16.0 mg, N,N-디이소프로필에틸아민 0.012 mL 및 DMA 1 mL의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 클로로포름 및 물을 더하여 분리한 후, 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취 고속 액체 크로마토그래피(메탄올-0.1% 포름산 수용액)로 정제하여 2-({3-[(4-아세틸피페라진-1-일)설포닐]벤조일}아미노)-N-(4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 5.2 mg을 얻었다.
실시예 36
2-아미노-N-[4-(피리딘-4-일메틸)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 9.1 mg, 3-(모르폴린-4-설포닐)벤조산 8.1 mg, N,N-디이소프로필에틸아민 0.016 mL 및 DMF 0.5 mL의 혼합물에 HATU 11.4 mg 및 DMF 0.1 mL의 혼합물을 더하고 60℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 클로로포름 및 물을 더하여 분리한 후, 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취 고속 액체 크로마토그래피(메탄올-0.1% 포름산 수용액)로 정제하여 2-{[3-(모르폴린-4-일설포닐)벤조일]아미노}-N-[4-(피리딘-4-일메틸)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 8.9 mg을 얻었다.
실시예 1 내지 36의 방법과 동일하게 행하여 실시예 37 내지 153의 화합물을 제조했다. 후술하는 표에 실시예 화합물의 구조, 물리화학적 데이터, 및 제조법을 나타낸다.
[표 3]
Figure 112012098640543-pct00036
[표 4]
Figure 112012098640543-pct00037
[표 5]
Figure 112012098640543-pct00038
[표 6]
Figure 112012098640543-pct00039
[표 7]
Figure 112012098640543-pct00040
[표 8]
Figure 112012098640543-pct00041
[표 9]
Figure 112012098640543-pct00042
[표 10]
Figure 112012098640543-pct00043
[표 11]
Figure 112012098640543-pct00044
[표 12]
Figure 112012098640543-pct00045
[표 13]
Figure 112012098640543-pct00046
[표 14]
Figure 112012098640543-pct00047
[표 15]
Figure 112012098640543-pct00048
[표 16]
Figure 112012098640543-pct00049
[표 17]
Figure 112012098640543-pct00050
[표 18]
Figure 112012098640543-pct00051
[표 19]
Figure 112012098640543-pct00052
[표 20]
Figure 112012098640543-pct00053
[표 21]
Figure 112012098640543-pct00054
[표 22]
Figure 112012098640543-pct00055
[표 23]
Figure 112012098640543-pct00056
[표 24]
Figure 112012098640543-pct00057
[표 25]
Figure 112012098640543-pct00058
[표 26]
Figure 112012098640543-pct00059
[표 27]
Figure 112012098640543-pct00060
[표 28]
Figure 112012098640543-pct00061
[표 29]
Figure 112012098640543-pct00062
[표 30]
Figure 112012098640543-pct00063
[표 31]
Figure 112012098640543-pct00064
[표 32]
Figure 112012098640543-pct00065
[표 33]
Figure 112012098640543-pct00066
[표 34]
Figure 112012098640543-pct00067
[표 35]
Figure 112012098640543-pct00068
[표 36]
Figure 112012098640543-pct00069
[표 37]
Figure 112012098640543-pct00070
[표 38]
Figure 112012098640543-pct00071
[표 39]
Figure 112012098640543-pct00072
[표 40]
Figure 112012098640543-pct00073
[표 41]
Figure 112012098640543-pct00074
[표 42]
Figure 112012098640543-pct00075
[표 43]
Figure 112012098640543-pct00076
[표 44]
Figure 112012098640543-pct00077
[표 45]
Figure 112012098640543-pct00078
[표 46]
Figure 112012098640543-pct00079
[표 47]
Figure 112012098640543-pct00080
[표 48]
Figure 112012098640543-pct00081
[표 49]
Figure 112012098640543-pct00082
[표 50]
Figure 112012098640543-pct00083
[표 51]
Figure 112012098640543-pct00084
[표 52]
Figure 112012098640543-pct00085
[표 53]
Figure 112012098640543-pct00086
[표 54]
Figure 112012098640543-pct00087
[표 55]
Figure 112012098640543-pct00088
[표 56]
Figure 112012098640543-pct00089
[표 57]
Figure 112012098640543-pct00090
[표 58]
Figure 112012098640543-pct00091
[표 59]
Figure 112012098640543-pct00092
[표 60]
Figure 112012098640543-pct00093
[표 61]
Figure 112012098640543-pct00094
[표 62]
Figure 112012098640543-pct00095
[표 63]
Figure 112012098640543-pct00096
[표 64]
Figure 112012098640543-pct00097
[표 65]
Figure 112012098640543-pct00098
[표 66]
Figure 112012098640543-pct00099
[표 67]
Figure 112012098640543-pct00100
[표 68]
Figure 112012098640543-pct00101
[표 69]
Figure 112012098640543-pct00102
[표 70]
Figure 112012098640543-pct00103
[산업상 이용가능성]
식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 또는 식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, NPT-IIb 저해 작용을 가지고, 고 인혈증의 예방 및 치료제로서 사용할 수 있다.

Claims (18)

  1. 하기 식 (I)의 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 34]
    Figure 112017014222351-pct00104

    [상기 식 (I) 중,
    R1은 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 알킬렌-(카르복시로 치환된 페닐)이며,
    R2는, 카르복시로 각각 치환된, 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 알킬, C3-10의 포화 탄화 수소환기, 또는 페닐이며,
    R3는, 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 C3-10의 포화 탄화 수소환기이며,
    n은 0임].
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  9. 4-{2-[4-({[2-({3-[(4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산,
    4-{2-[4-({[2-({3-[(4-카르복시시클로헥실)(시클로프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산,
    4-{2-[4-({[2-({3-[(3-카르복시프로필)(시클로프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산,
    4-{2-[4-({[2-({3-[(1-카르복시시클로프로필)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산,
    4-{2-[4-({[2-({3-[(1-카르복시시클로프로필)(이소프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산,
    4-{[3-{[3-({4-[2-(4-카르복시페닐)에틸]페닐}카르바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일]카르바모일}페닐)설포닐](에틸)아미노}벤조산,
    4-{3-[4-({[2-({3-[(4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]프로필}벤조산,
    4-{2-[4-({[2-({3-[(4-아세틸피페라진-1-일)설포닐]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산,
    4-{2-[4-({[2-({3-[(4-카르복시부틸)(시클로프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산,
    4-{3-[4-({[2-({3-[(4-카르복시시클로헥실)(프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]프로필}벤조산,
    또는 이들의 염.
  10. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 고(高) 인혈증 예방용 또는 치료용 의약 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    고 인혈증 예방 또는 치료를 위한, 화합물 또는 그의 염.
  12. 4-{2-[4-({[2-({3-[(4-카르복시시클로헥실)(시클로프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 또는 그의 염.
  13. 4-{2-[4-({[2-({3-[(3-카르복시프로필)(시클로프로필)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조산 또는 그의 염.
  14. 4-{3-[4-({[2-({3-[(trans-4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]프로필}벤조산 또는 그의 염.
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