KR101220328B1 - 벤조사이오펜 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 티로신 키나제에 대한 억제활성이 우수하여 비정상적인 키나제의 활성으로 야기되는 비정상 세포성장 질환 예를 들면 종양, 건선, 류마티즘, 관절염, 당뇨병성 망막증 등의 치료에 유용한 신규 벤조사이오펜 화합물과 이의 제조방법 그리고 이의 의약적 용도에 관한 것이다.
혈관성내피세포 성장인자 수용체(VEGFR), 암성장 억제, 벤조사이오펜, 피리딘-2-메틸 아마이드

Description

벤조사이오펜 화합물{Benzothiophene compounds}
본 발명은 티로신 키나제에 대한 억제활성이 우수하여 비정상적인 키나제의 활성으로 야기되는 비정상 세포성장 질환 예를 들면 종양, 건선, 류마티즘, 관절염, 당뇨병성 망막증 등의 치료에 유용한 신규 벤조사이오펜 화합물과 이의 제조방법 그리고 이의 의약적 용도에 관한 것이다.
성인의 인체조직에서는 새로운 혈관생성 작용은 거의 이루어지지 않지만, 상처치유나 임신 및 여성의 생리 등과 같은 활동이 필요할 때는 새로운 혈관이 빠르게 형성된다(Scientific American 1996, 275, 150). 그러나 많은 질병들이 과도한 혈관생성과 밀접하게 관련이 있다. 고형암은 직경 1～2 mm 이상으로 성장하기 위하여 기존 혈관에서 새로운 혈관을 끌어들여 산소와 영양분을 공급받고 노폐물을 제거하는 통로로 사용하게 됨으로써, 암 조직이 급격하게 증식을 하게 된다(J. Natl. Cancer Inst., 1990, 82, 4). 암 이외의 신생혈관형성과 관련 질병으로는 관절염, 당뇨병성 망막증 등이 있다. 또한, 류마티즘, 건선 등도 신 생혈관형성과 관련이 있다(N. Engl. J. Med., 1989, 320, 1211). 따라서 혈관생성을 저해하는 물질의 개발은 고형암, 관절염, 당뇨병성 망막증, 류마티즘, 건선 등과 같은 질병의 치료에 사용될 수 있을 것이다.
혈관의 내측에 존재하는 혈관내피세포는 성장인자의 자극을 통하여 증식을 하게 된다. 혈관 증식에 작용하는 성장인자는 혈관성내피세포 성장인자(VEGF)가 대표적이다. 암세포는 VEGF를 분비함으로써 비정상적으로 혈관생성이 활성화하게 되어 종양, 건선, 류마티즘, 당뇨병성 망막증의 질병을 유발하는 것으로 공지되어 있다(폴크만, 1995, Nature Medicine 1, 27; 폴크만 외 Cell 87, 1153). 혈관성내피세포 성장인자(VEGF) 이외에 혈관 생성과 관련된 여러 중요한 성장인자가 보고되어 있으며, 대표적으로 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)(린달 외, Science 277, 242) 또는 섬유아세포 성장 인자(FGF)(블로디브스키 외, Antiangiogenic Agents Cancer Ther. 1999, 93)가 있다. 따라서 신호 전달 경로의 비가역적 저해제, 특히 VEGF, PDGF, 그리고 FGF 같은 티로신 키나제(tyrosine kinase)의 비가역적 저해제를 갖는 것이 유용하다.
혈관성내피세포 성장인자(VEGF) 티로신 키나제 수용체는 다수의 아과(subfamily)가 존재하며, 대표적으로 VEGFR-1(flt-1), VEGFR-2(KDR 또는 Flk-1), 그리고 VEGFR-3가 있다. VEGFR-1은 내피세포의 정상적인 분화나 형태 형성과 관련이 있고, VEGFR-2는 내피세포의 형성과 증식에 관련되어있다(Nature, 1995, 376, 62-66; 66-70). 그 중에서도 VEGFR-2가 신생혈관 생성에 가장 중요하게 작용하는 수용체이며 억제제 개발의 주요한 목표가 되고 있다.
혈관성내피세포 성장인자(VEGF)의 신호체계를 저해하는 화합물들 중 일부가 임상과 전임상에서 개발이 진행되고 있다. 단백질 약물인 아바스틴(Avastin; humanized anti-VEGF monoclonal antibody)이 2004년에 발매되었으며, 저분자 화합물로는 SU-11248(SUTENTTM)과 Sorafenib이 시장에 출시된 바도 있다. 또한 바타라니브(Vatalanib), 반데타니브(Vandetanib), 세디라니브(Cediranib), 파조파니브(Pazopanib), 모테사니브(Motesanib), BIBF-1120, KRN-951, 그리고 도비티니브(Dovitinib) 등과 같은 화합물이 임상의 다양한 단계에서 개발이 진행되고 있으며, 대부분 혈관성내피세포 성장인자 수용체(VEGFR)에 우수한 활성과 선택성을 보이고 있다.
현재 VEGFR-2 저해 활성을 갖는 벤조사이오펜 골격을 가지는 화합물이 몇몇 공지되어 있다. 예를 들면, 국제특허공개 WO 2003-106462호, WO 2007-026221호 (Pfizer)에는 벤조사이오펜의 C-2 위치에 수소, 할로겐기, 알킬기가 치환되어 있고 C-3 위치에 다양한 아마이드기가 치환되어 있으며, C-6 위치에는 사이오노[3,2-b]피리딜기가 치환된 구조의 화합물이 개시되어 있다. 또한 상기와 동일한 구조의 화합물이 미국 Children's Medical Center Corporation에서 탄저병(anthrax) 치료제로서 국제특허공개 WO 2008-097249에 발표된 바도 있다. 그리고 미국특허공개 US 2005137395 (Agouron)에는 상기 Pfizer 화합물과 C-2와 C-3 위치의 치환체는 동일하고 단지 C-6 위치에 퀴놀롤기가 치환된 화합물이 VEGFR-2에 약효를 보이며 신생혈관억제 저해제로 보고되었다.
현재까지 보고된 어떠한 문헌에서도 본 발명이 특징으로 하고 있는 화합물로서, 벤조사이오펜의 C-2 위치에는 아마이드기 또는 우레아기가 치환되어 있고, C-5 또는 C-6 위치에는 피리딘-2-아마이드기가 치환된 구조를 갖고 있으며, VEGFR-2 저해 활성이 우수한 벤조사이오펜계 화합물이 개시된 바는 없다.
본 발명자들은 단백질 키나아제 억제제를 개발하기 위한 연구를 수행하던 중, C-2, C-5 및 C-6 위치에 특정 치환기를 갖고 있는 신규 벤조사이오펜 화합물을 합성하였고, 이러한 신규 화합물이 이상 세포 성장의 치료에 유용한 VEGFR-2 키나아제에 대한 억제효과를 나타냄을 확인하여, 이상 세포 성장 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규 벤조사이오펜 화합물을 제공하는 것을, 발명이 해결하고자 하는 과제로 한다.
본 발명은 신규 벤조사이오펜 화합물의 제조방법을 제공하는 것을, 발명이 해결하고자 하는 다른 과제로 한다.
본 발명은 신규 벤조사이오펜 화합물이 유효성분으로 포함된 약학조성물을 제공하는 것을, 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제로 한다.
본 발명은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선 암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암(백혈병, 다발성골수종 또는 골수이형증후군), 림프종(호치킨병 또는 비호치킨림프종), 및 섬유선종으로 이루어진 군으로부터 선택된 종양; 건선; 관절염 또는 류마티즘; 또는 당뇨병성 망막증의 질병 치료제를 제공하는 것을, 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤조사이오펜 화합물, 이의 약학적으로 하용 가능한 염, 또는 이의 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112009042528510-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 -COOR4; -CONR5R6; -NR7COR8-; 또는 NR9CONR10R11이고,
R2는 수소원자; 또는 C1-6 알킬기이고,
R3은 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 또는
Figure 112009042528510-pat00002
(이때, n은 0 또는 1 내지 6의 정수이고, R12는 수소원자, 또는 C1-6 알킬기)이고,
R4는 수소원자; 또는 C1-6 알킬기이고,
R5와 R6은 서로 같거나 다른 것으로 각각 수소원자; C1-6 알킬기; C1-6 알킬아미노기; 디(C1-6 알킬)아미노기; 아미노 C1-6 알킬기; 모노(C1-6 알킬)아미노 C1-6 알킬기; 디(C1-6 알킬)아미노 C1-6 알킬기; 또는 페닐기이고,
R7과 R9는 서로 같거나 다른 것으로 각각 수소원자; 또는 C1-6 알킬기이고,
R8은 페닐기; 또는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아미노, 피롤리딜, 피롤리딜 C1-6 알킬, 몰폴릴, 몰폴리노 C1-6 알킬, 피페리딜, 피페리딜 C1-6 알킬, 피페라지닐, 피페라지닐-C1-6 알킬, 4-(C1-6 알킬)-피페라지닐, 및 4-(C1-6 알킬)피페라지닐-C1-6 알킬으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환된 페닐기이고,
R10과 R11은 서로 같거나 다른 것으로 각각 수소원자; C1-6 알킬기; C3-10 시클로알킬기; 페닐기; 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 아미노, 아세틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환된 페닐기; 페닐 C1-6 알킬기; 피리딜기; 또는 피리딜 C1-6 알킬기이다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 벤조사이오펜 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 R1은 -COOR4, -CONR5R6, -NR7COR8-, 또는 NR9CONR10R11이고, 상기 R2는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 노말부틸기, tert-부틸기, 또는 노말헥실기이고, 상기 R3은 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 노말부틸기, tert-부틸기, 노말헥실기, 메톡시기, 에톡시기, 노말프로톡시기, 이소프로폭시기, 또는
Figure 112009042528510-pat00003
(이때, n은 0 또는 1 내지 6의 정수이고, R12는 수소원자, 메틸기, 또는 에틸기)이고, 상기 R4는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 노말부틸기, tert-부틸기, 또는 노말헥실기이고, 상기 R5와 R6은 서로 같거나 다른 것으로 각각 수소원자, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 노말부틸기, tert-부틸기, 노말헥실기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 아미노메틸기, 아미노에틸기, 아미노프로필기, 메틸아미노메틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸아미노에틸기, 디메틸아미노에틸기, 에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 에틸아미노에틸기, 디에틸아미노에틸기, 또는 페닐기이고, 상기 R7과 R9는 서로 같거나 다른 것으로 각각 수소원자, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 노말부틸기, 또는 tert-부틸기이고, 상기 R8은 페닐기, 또는 치환된 페닐기이고, 이때 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 노말프로필, 이소프로필, 노말부틸, tert-부틸, 노말헥실, 클로로메틸, 디클로로에틸, 트리플루오로메틸, 아미노, 피롤리딜, 피롤리딜메틸, 피롤리딜에틸, 몰폴릴, 몰폴리노메틸, 몰폴리노에틸, 피페리딜, 피페리딜메틸, 피페리딜에틸, 피페라지닐, 피페라지닐메틸, 피페라지닐에틸, 메틸피페라지닐, 에틸피페라지닐, 메틸피페라지닐메틸, 메틸피페라지닐에틸, 에틸피페라지닐메틸, 피페리딜메틸, 피페리딜에틸, 몰폴리노메틸, 몰폴리노에틸, 피롤리딜메틸, 및 피롤리딜에틸으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환된 페닐이고, 상기 R10과 R11은 서로 같거나 다른 것으로 각각 수소원자, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 노말부틸기, tert-부틸기, 노말헥실기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 페닐기, 치환된 페닐기, 벤질기, 펜에틸기, 피리딜기, 피리딜메틸기, 또는 피리딜에틸기이고, 이때 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 노말프로필, 이소프로필, 노말부틸, tert-부틸, 노말헥실, 메톡시, 에톡시, 노말프로톡시, 이소프로폭시, 클로로메틸, 디클로로에틸, 트리플루오로메틸, 아미노, 및 아세틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물이다..
상기 화학식 1로 표시되는 벤조사이오펜 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 R1은 -COOR4, -CONR5R6, -NR7COR8-, 또는 NR9CONR10R11이고, 상기 R2는 수소 원자, 메틸기, 또는 에틸기이고, 상기 R3은 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 또는
Figure 112009042528510-pat00004
(이때, n은 0, 1, 또는 2이고, R12는 수소원자, 메틸기, 또는 에틸기)이고, 상기 R4는 수소원자, 메틸기, 또는 에틸기이고, 상기 R5와 R6은 서로 같거나 다른 것으로 각각 수소원자, 메틸기, 에틸기, 에틸아미노기, 디에틸아미노에틸기, 또는 페닐기이고, 상기 R7과 R9는 서로 같거나 다른 것으로 각각 수소원자, 또는 메틸기이고, 상기 R8은 페닐기, 또는 치환된 페닐기이고, 이때 치환된 페닐은 클로로메틸, 피페라지닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 피페리딜메틸, 몰폴리노메틸, 및 피롤리딜메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기가 1 내지 2개 치환된 페닐이고, 상기 R10과 R11은 서로 같거나 다른 것으로 각각 수소원자, 메틸기, 에틸기, 시클로헥실기, 페닐기, 치환된 페닐기, 벤질기, 펜에틸기, 피리딜기, 피리딜메틸기, 또는 피리딜에틸기이고, 이때 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 아미노, 및 아세틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 보가 구체적으로 예시하면 하기와 같다.
4-[2-(3-페닐-우레이도)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메 틸아마이드,
4-{2-[3-(3-플루오로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-[2-(3-시클로헥실-우레이도)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-[2-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-[2-(3-피리딘-2-일-우레이도)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(2-클로로-6-메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리 딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(3-메톡시-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(2-클로로-3-메톡시-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-[2-(3-벤질-우레이도)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{3-메틸-2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-6-메톡시-벤조[b]사 이오펜-5-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일메톡시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 에틸에스트,
6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일메톡시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산,
4-{2-[3-(4-메톡시-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(2-클로로-6-메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-[2-(3-페닐-우레이도)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-(2-페닐카바모일-벤조[b]사이오펜-6-일옥시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-(2-에틸카바모일-벤조[b]사이오펜-6-일옥시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-(2-디에틸카바모일-벤조[b]사이오펜-6-일옥시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-[2-(2-디에틸아미노-에틸카바모일)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-[2-(4-클로로메틸-벤조일아미노)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-[2-(4-몰폴린-4-일메틸-벤조일아미노)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
4-{2-[3-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 벤조사이오펜 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 대표적인 예로서 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 포함될 수 있다. 산부가염 형성을 위한 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔설폰산, 글루투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파트산 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 벤조사이오펜 화합물을 물 또는 유기 용매를 이용하여 결정화하거나 또는 재결정화될 수 있으며, 이러한 경우 용매화물(예를 들면, 수화물)이 형성될 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 벤조사이오펜 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 제조방법은 상기 화학식 1로 표시되는 벤조사이오펜 화합물의 치 환기 R1에 따라 하기 반응식 1, 2, 3, 및 4의 방법으로 제조될 수 있다.
하기 반응식 1에 따른 제조방법은 치환기 R1이 -COOR4의 에스트기 또는 카르복시산기이거나, 또는 -NHCONR10R11의 우레아기인 벤조사이오펜 화합물을 합성하는 대표적인 예이다.
Figure 112009042528510-pat00005
상기 반응식 1에서, R2, R10, R11, R12, 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 따른 벤조사이오펜 화합물의 제조방법은, 상기 화학식 1-a로 표시되는 에스트 화합물을 가수분해하여, 상기 화학식 1-b로 표시되는 산 화합물을 제조하는 과정; 및 상기 화학식 1-b로 표시되는 산 화합물을 디페닐포스포릴아자이드(DPPA)와 염기하에서 반응시킨 후 NHR10R11로 표시되는 아민화합물과 결합반응시켜, 상기 화학식 1c로 표시되는 우레아 화합물을 제조하는 과정; 을 포함하여 이루어진다.
상기 가수분해 반응은 리튬 하이드록사이드(LiOH) 등을 사용한 통상의 가수 분해방법으로 수행한다. 디페닐포스포릴아자이드[(PhO)2P(=O)N3]와 염기를 처리해준 후 가열 환류 조건에서 반응시키면, 카르복시산기(-COOH)는 이소시아네이트기(-N=C=O)로 전환되며, 여기에 다양한 아민 화합물 (NHR10R11)을 반응시켜, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1-c로 표시되는 우레아 화합물을 얻을 수 있다.
상기 아민화합물과의 결합반응에서 사용된 염기는 3급 아민 염기나 무기염기 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피페리딘, 디비유(DBU), 포타슘카보네이트(K2CO3), 세슘카보네이트(CsCO3), 소디움하이드라이드(NaH) 존재 하에서 테트라하이드로푸란, 다이옥산, 디엠에프(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴(CH3CN)과 같은 유기용매 중에서 0 내지 160 ℃ 온도범위 내에서 가열하여 수행할 수 있다.
그리고, 하기 반응식 2에 따른 제조방법은 치환기 R1이 카르복시산기(-COOH)인 화합물로부터 아마이드기(-CONR10R11)인 벤조사이오펜 화합물을 합성하는 대표적인 예이다.
Figure 112009042528510-pat00006
상기 반응식 2에서, R2, R5, R6, R12, 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에 따른 벤조사이오펜 화합물의 제조방법은, 상기 화학식 1-b로 표시되는 산 화합물을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산(EDC·HCl)과 통상의 염기 하에서 NHR5R6으로 표시되는 아민화합물과 결합반응시켜, 하기 화학식 1d로 표시되는 아마이드 화합물을 제조하는 과정을 포함하여 이루어진다.
그리고, 하기 반응식 3에 따른 제조방법은 벤조사이오펜의 C-5, C-6 위치에 동시에 치환기를 갖는 화합물에 있어, 치환기 R1이 카르복시산기(-COOH)인 화합물로부터 -NHCONR10R11의 우레아기인 벤조사이오펜 화합물을 합성하는 대표적인 예이다.
Figure 112009042528510-pat00007
상기 반응식 3에서, R2, R10, R11, R12, 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3에 따른 벤조사이오펜 화합물의 제조방법 역시 상기 반응식 1에서 언급된 방법과 마찬가지로, 상기 화학식 1-f로 표시되는 산 화합물을 디페닐포스포릴아자이드(DPPA)와 염기하에서 반응시켜 이소시아네이트기(-N=C=O)로 전환한 후에, NHR10R11로 표시되는 아민화합물과 결합반응시켜 목적하는 상기 화학식 1-g로 표시되는 우레아 화합물을 제조하는 과정을 포함하여 이루어진다.
그리고, 하기 반응식 4에 따른 제조방법은 치환기 R1이 카르복시산기(-COOH)인 화합물로부터 아민기(-NH2) 또는 아마이드기(-NHCOR8)인 벤조사이오펜 화합물을 합성하는 대표적인 예이다.
Figure 112009042528510-pat00008
상기 반응식 4에서, R2, R12, 및 n은 각각 청구항 1에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자이고, R13과 R14는 서로 같거나 다른 것으로 수소원자이거나 또는 R13과 R14가 서로 결합되어 피롤리딜, 피롤리딜 C1-6 알킬, 몰폴릴, 몰폴리노 C1-6 알킬, 피페리딜, 피페리딜 C1-6 알킬, 피페라지닐, 피페라지닐-C1-6 알킬, 4-(C1-6 알킬)-피페라지닐, 및 4-(C1-6 알킬)피페라지닐-C1-6 알킬 중에서 선택된 5각형 또는 6각형의 헤테로고리이다.
상기 반응식 4에 따른 벤조사이오펜 화합물의 제조방법은, 상기 화학식 1-b로 표시되는 산 화합물을 디페닐포스포릴아자이드(DPPA)와 염기 하에서 반응시켜 이소시아네이트기(-N=C=O)로 전환한 후 tert-부탄올과 반응시켜, 상기 화학식 1-h로 표시되는 t-Boc보호된 아민화합물을 제조하는 과정; 상기 화학식 1-h로 표시되는 보호된 아민화합물을 염산 및 디옥산으로 탈보호반응시켜, 상기 화학식 1-i로 표시되는 아민화합물을 제조하는 과정; 상기 화학식 1-i로 표시되는 아민화합물과 상기 화학식 10으로 표시되는 4-할로메틸벤조일 클로라이드와 반응시켜, 상기 화학식 1-j로 표시되는 벤조일아민 화합물을 제조하는 과정; 및 상기 화학식 1-j로 표시되는 벤조일아민 화합물과 상기 화학식 11로 표시되는 아민 화합물과 결합반응시켜, 상기 화학식 1-k로 표시되는 아미노메틸벤조일아민 화합물을 제조하는 과정; 을 포함하여 이루어진다.
또한, 본 발명에 따른 상기 반응식 1 내지 4의 제조방법을 수행하는데 있어 각 반응에서 사용된 원료물질의 제조방법을 간략히 설명하면 하기와 같다.
상기 화학식 1-b로 표시되는 산 화합물은 하기 반응식 5 또는 반응식 6에 따른 제조방법을 수행하여 대표적으로 합성할 수 있다.
Figure 112009042528510-pat00009
상기 반응식 5에서, R2, R12, 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, m은 1 내지 6의 정수이다.
상기 반응식 5에 따른 제조방법에 의하면, 상기 화학식 2로 표시되는 플루오로가 치환된 벤젠화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 머켑토-아세트산 에틸에스트 화합물과 결합반응시켜, 상기 화학식 4로 표시되는 에틸에스트 화합물을 제조하는 과정; 상기 화학식 4로 표시되는 에틸에스트 화합물을 보론트리브로마이드(BBr3)를 사용하여 메톡시 보호기를 제거하여, 상기 화학식 5로 표시되는 알콜화합물을 제조하는 과정; 상기 화학식 5로 표시되는 알콜화합물을 염기 존재하에서 상기 화학식 6a 또는 6b로 표시되는 아민화합물과 결합반응시켜, 상기 화학식 1a로 표시되는 에스트 화합물을 제조하는 과정; 및 상기 화학식 1-a로 표시되는 에스트 화합물을 가수분해하여, 상기 화학식 1-b로 표시되는 산 화합물을 제조하는 과정; 을 포 함하여 이루어진다.
상기 반응식 5에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 2로 표시되는 알데하이드 또는 케톤 화합물, 그리고 상기 화학식 3으로 표시되는 머켑토아세트산 에틸에스트는 상업적으로 구매할 수 있다. 상기 화학식 6b로 표시되는 아민화합물은 공지된 방법(국제특허공개 WO2004078748, WO2006002383)으로 제조할 수 있다.
또한, 상기 화학식 3으로 표시되는 머켑토-아세트산 에틸에스트 화합물과의 결합반응은 공지의 방법(J. Med. Chem. 2007, 50, 4793-4807)에 의해 수행하며, 결합반응에 사용되는 염기는 3급 아민 염기나 무기염기 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피페리딘, 디비유(DBU), 포타슘카보네이트(K2CO3), 세슘카보네이트(CsCO3), 소디움하이드라이드(NaH) 존재 하에서 테트라하이드로푸란, 다이옥산, 디엠에프(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴(CH3CN)과 같은 유기용매 중에서 0 내지 160 ℃ 온도범위 내에서 가열 하여 수행한다.
또한, 상기 화학식 6a로 표시되는 아민화합물과의 결합반응 역시 공지의 방법에 의해 수행하며, 구체적으로는 무기염기, 즉 포타슘카보네이트(K2CO3), 세슘카보네이트(CsCO3), 소디움하이드라이드(NaH) 존재하에 테트라하이드로푸란, 다이옥산, 디엠에프(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴(CH3CN)과 같은 유기용매를 사용하여 밀폐된 반응기에서 60 내지 150 ℃ 온도범위 내에서 가열 하여 수행하 거나, 용매와 염기의 사용 없이 밀폐된 반응기에서 100 내지 160 ℃ 온도범위에서 가열하여 수행한다.
또한, 상기 화학식 6b로 표시되는 아민화합물과의 결합반응은 3급 아민 염기나 무기염기, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디비유(DBU), 그리고 포타슘카보네이트(K2CO3), 세슘카보네이트(CsCO3), 소디움하이드라이드(NaH) 존재 하에서 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 다이옥산 과 같은 유기용매를 사용하여 0 내지 60 ℃ 온도범위에서 교반하여 얻을 수 있다. 이때 화합물 8은 공지된 방법(국제특허공개 WO2004078748, WO2006002383)으로 제조할 수 있다.
그리고, 상기 화학식 1-b로 표시되는 산 화합물은 하기 반응식 6에 따른 제조방법을 통하여 제조할 수 있다.
Figure 112009042528510-pat00010
상기 반응식 6에서, R2, R12, 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 6에 따른 제조방법에 의하면, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물 과 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 염기 존재하에서 결합반응시켜, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 10% Pd/C 촉매하에서 수소화 반응시켜, 벤질 보호기가 제거된 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 상기 화학식 6a로 표시되는 아마이드 화합물과 반응시켜, 상기 화학식 1-h로 표시되는 에스트 화합물을 제조하는 과정; 상기 화학식 1-h로 표시되는 에스트 화합물을 가수분해 반응시켜, 상기 화학식 1-b로 표시되는 산 화합물을 제조하는 과정; 을 포함하여 이루어진다.
상기 반응식 6에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 7로 표시되는 화합물은 공지의 방법(J. Med. Chem. 1977, 20, 146)으로 합성하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 화학식 8로 표시되는 화합물과의 결합반응 또는 상기 화학식 6a로 표시되는 아마이드 화합물과의 결합반응 역시 상기 반응식 5에서 설명한 바와 같이 통상의 염기 존재하에서 수행한다.
이상의 제조방법을 수행하는데 있어 얻어지는 반응 중간체 화합물 또는 상기 화학식 1로 표시되는 목적 화합물은 크로마토그래피와 재결정화와 같은 통상적인 방법에 의하여 분리 및 정제될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 통상의 무독성 약학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약학적 분야에서 통상적인 제제로 제형화할 수 있다. 통상적인 제형이라 함은 예를 들면 경구(정제, 캡슐제, 분말제), 구 강 내, 혀 밑, 직장 내, 질 내, 비강 내, 국소 또는 비경구(정맥 내, 해면체 내, 근육 내, 피하 및 관 내를 포함) 투여 제형을 일컫는다. 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제를 함유하는 캡슐 형태로, 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태로 경구, 구강 내 또는 혀 밑 투여될 수 있다. 액체 제제는 현탁제(예를 들면, 메틸셀룰로오즈, 위텝솔(witepsol)과 같은 반합성 글리세라이드 또는 행인유(apricot kernel oil)와 PEG-6 에스테르의 혼합물 또는 PEG-8과 카프릴릭/카프릭 글리세라이드의 혼합물과 같은 글리세라이드 혼합물)와 같은 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제조된다. 또한, 비경구적으로 예를 들면, 정맥 내, 해면체 내, 근육 내, 피하 및 관내를 통하여 주사될 수 있다. 비경구 투여를 위해서는 무균의 수용액 형태로서 사용하는 것이 가장 바람직하며, 이때 상기 용액은 혈액과의 등장성을 갖기 위하여 다른 물질들(예를 들면 염(salt) 또는 만니톨, 글루코오스와 같은 단당류)를 함유할 수도 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01～400 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예, 제제예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 6-메톡시-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 에틸에스트
Figure 112009042528510-pat00011
2-플루오로-4-메톡시-벤자알데하이드 (10 g, 64.9 mmol)를 DMF (50 mL)에 녹인 후 머켑토아세트산 에틸에스트 (7.1 mL, 64.9 mmol)와 포타슘카보네이트 (14.4g, 103.8 mmol)를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 가하여 희석 후 암모니움클로라이드 수용액과 소금물로 세척하고 무수 마그세슘설페이트로 건조, 감압 농축한 다음 관크로마토그래피 (5 % Hexane/EtOAc)로 정제하여 6-메톡시-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 에틸에스트 (6.8 g, 44%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 2. 6-메톡시-3-메틸-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 에틸에스트
Figure 112009042528510-pat00012
1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에탄논으로부터 상기 실시예 1에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 26 %; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS-ESI 250 (M+, 5), 222 (44), 205 (56), 134 (100).
실시예 3. 5-벤질옥시-6-메톡시-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 에틸에스트
Figure 112009042528510-pat00013
5-벤질옥시-4-메톡시-2-니트로-벤자알데하이드는 공지 (J. Med. Chem. 1977, 20, 146)의 방법으로 합성하고 머켑토아세트산 메틸에스트(HSCH2CO2Me)를 사용하여 상기 실시예 1에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 16 %; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.48～7.32 (m, 5H), 7.26 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); MS-ESI 328 (M+, 100), 237 (50), 222 (32), 91 (37).
실시예 4. 6-히드록시-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 에틸에스트
Figure 112009042528510-pat00014
6-메톡시-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 에틸에스트 (6.4 g, 27.09 mmol)를 디클로로메탄(CH2Cl2; 100 mL)에 녹인 후 보론트리브로마이드 (BBr3; 68 mL, 1M solution)를 0 ℃에서 적가하고 4시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응 후 물을 가하고 감압 농축한 다음 에틸아세테이트(EtOAc)로 희석하고 포화 소디움비카보네이트(NaHCO3) 수용액과 소금물로 세척 후 무수 마그세슘설페이트(MgSO4)로 건조, 감압 농축한 다음 관크로마토그래피 (5～10 % Hexane/EtOAc)로 정제하여 6-히드록시-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 에틸에스트 (3.1 g)를 얻었다. 수용액층을 1N-염산 수용액으로 pH 2로 조절하고 EtOAc로 추출한 다음 무수 소디움설페이트(Na2SO4)로 건조 농축하였다. 잔류물을 염산(gas)로 포화된 에탄올 용액에 녹인 다음 8시간 동안 가열 환류 후 휘발성 물질을 제거하고 잔류물에 EtOAc를 가하여 녹인 후 포화 소디움비카보네이트(NaHCO3) 수용액과 소금물로 세척한 다음 무수 마그세슘설페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 실리카겔 관크로마토그래피 (5% Hexane/EtOAc)로 정제하여 6-히드록시-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 에틸에스트 (1.5 g)를 얻었다. 상기 반응을 통하여 총 4.6 g (76%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS-ESI 222 (M+, 85), 193 (67), 177 (100), 149 (29), 105 (28).
실시예 5. 6-히드록시-3-메틸-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 에틸에스트
Figure 112009042528510-pat00015
상기 실시예 4에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 46 %; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS-ESI 236 (M+, 2), 291 (85), 163 (100), 91 (93).
실시예 6. 5-히드록시-6-메톡시-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 메틸에스트
Figure 112009042528510-pat00016
5-벤질옥시-6-메톡시-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 메틸에스트 (0.36 g, 1.1 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (50 mg)을 가하고 수소기류하에서 24시간 실온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후 셀라이트 패드를 통하여 여과 하고 메탄올로 세척 후 여액과 세척액을 합한 다음 감압 농축하여 5-히드록시-6-메톡시-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 메틸에스트 (0.28 g, 84%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.73 (brs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); MS-ESI 238 (M+, 100), 223 (56), 207 (17), 195 (8).
실시예 7. 6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일옥시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 에틸에스트
Figure 112009042528510-pat00017
6-히드록시-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 에틸에스트 (1.87 g, 8.41 mmol)와 4-클로로-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드 (1.43 g, 8.41 mmol)를 밀폐된 반응기에 넣고 160 ℃에서 48시간 교반하였다. 에틸아세테이트 (50 mL)를 가하고 소금물로 세척한 후 무수 소디움설페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 실리카겔 관크로마토그래피 (10～40% Hexane/EtOAc)로 정제하여 6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일옥시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 에틸에스트 (1.0 g, 56%)와 출발물질 (0.7 g)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (dd, J = 5.7, 0.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS-ESI 356 (M+, 37), 299 (44), 89 (25), 78 (100), 58 (59).
실시예 8. (3-메틸-6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일옥시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 에틸에스트
Figure 112009042528510-pat00018
상기 실시예 7에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 31%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS-ESI 370 (M+, 100), 313 (97), 236 (7), 78 (9).
실시예 9. 6-메톡시-5-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일옥시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 메틸에스트
Figure 112009042528510-pat00019
상기 실시예 7에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 17%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.98 (brs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.99 (d, J = 5.1 Hz, 3H); MS-ESI 372 (M+, 20), 193 (15), 149 (100), 134 (34).
실시예 10. 6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일옥시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산
Figure 112009042528510-pat00020
6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일옥시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 에틸에스트(2.86 g, 8.03 mmol)를 테트라히드로퓨란 (THF; 20 mL); 메탄올(MeOH; 20 mL); 1N-수산화나트륨(NaOH; 20 mL)에 녹인 후 실온에서 6시간 동안 교반한 다음 휘발성물질을 감압 농축하여 제거하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 수용액층을 1N-염산을 가하여 pH 2로 조절하면 고체물질이 생성되고 여과한 후 물로 충분히 세척, 건조하여 6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일옥시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 (2.65 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (brs, 1H), 8.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 3.02 (q, J = 4.8 Hz, 3H).
실시예 11. 3-메틸-6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일옥시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산
Figure 112009042528510-pat00021
상기 실시예 10에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 70%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (brs, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H); MS-ESI 342 (M+, 3), 285 (100), 207 (24), 129 (12).
실시예 12. 6-메톡시-5-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일옥시)-벤조[b]사이오펜- 2-카르복실산
Figure 112009042528510-pat00022
상기 실시예 10에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 70%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.04 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS-ESI 358 (M+, 29), 208 (22), 179 (39), 150 (100), 134 (33).
실시예 13. 4-[2-(3-페닐-우레이도)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00023
(6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일옥시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 (1.3 g, 3.96 mmol)을 벤젠 (20 mL)에 녹인 후 디페닐포스포릴아자이드[(PhO)2P(=O)N3; 1.1 mL, 5.15 mmol)와 트리에틸아민(Et3N; 1.7 mL; 11.9 mmol)을 가한 다음 실온에서 1시간동안 교반한 후 1시간동안 가열환류하여 이소시아네이트(-N=C=O)를 얻고 반응용액을 실온으로 냉각 시킨 후 아닐린 (0.64 g, 3.96 mmol)을 가하고 80 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 휘발성 물질을 감압 농축하여 제거하여 관크로마토그래피 (50～70% Hexane/EtOAc)로 정제하여 4-[2-(3-페닐-우레이도)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드 (0.6 g, 36%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4) δ 8.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.01 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 2.89 (s, 3H); MS-ESI 418 (M+, 2), 300 (6), 118 (100), 92 (63).
실시예 14. 4-{2-[3-(3-플루오로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00024
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 33%; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4) δ 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.11～6.99 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H).
실시예 15. 4-[2-(3-시클로헥실-우레이도)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00025
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 반응을 진행하였다.
수율 41%; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4) δ 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09～6.97 (m, 3H), 3.46 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.78～1.40 (m, 6H), 1.28～1.08 (m, 4H).
실시예 16. 4-{2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00026
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 52%; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4) δ 8.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99～7.06 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 2.85 (s, 3H); MS-ESI 487 (M+, 41), 396 (23), 161 (95), 120 (78), 59 (100).
실시예 17. 4-{2-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00027
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 32%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 + MeOH-d 4) δ 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.61～7.48 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 2.98 (s, 3H); MS-ESI 453 (M+, 13), 353 (48), 257 (45), 110 (70), 72 (100).
실시예 18. 4-{2-[3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00028
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 22%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (brs, 1H), 9.23 (brs, 1H), 8.84 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89～7.79 (m, 3H), 7.45 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS-ESI 521 (M+, 14), 336 (42), 146 (38), 72 (100).
실시예 19. 4-{2-[3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00029
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 32%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.18～7.18 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS-ESI 516 (M+, 18), 441 (26), 335 (40), 196 (100), 89 (17).
실시예 20. 4-{2-[3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00030
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 29%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (brs, 1H), 8.93 (brs, 1H), 8.77 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.17～7.13 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS-ESI 471 (M+, 7), 441 (26), 324 (19), 170 (38), 145 (100), 107 (9).
실시예 21. 4-[2-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00031
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 24%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.59 (brs, 1H), 7.90～7.67 (m, 7H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 4.75 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 5.1 Hz, 3H); MS-ESI 433 (M+, 5), 418 (66), 304 (6), 226 (17), 176 (100).
실시예 22. 4-[2-(3-피리딘-2-일-우레이도)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00032
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 33%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.72 (brs, 1H), 9.79 (brs, 1H), 8.77 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.80～7.73 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18～7.04 (m, 4H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS-ESI 419 (M+, 8), 299 (100), 165 (32), 119 (13).
실시예 23. 4-{2-[3-(2-클로로-6-메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6- 일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00033
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 45%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (brs, 1H), 8.75 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.71～7.67 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.27～6.86 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H); MS-ESI 466 (M+, 3), 396 (7), 299 (55), 106 (100), 77 (89).
실시예 24. 4-{2-[3-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00034
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 52%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (brs, 1H), 8.76 (brs, 1H), 8.49 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.75～7.69 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.16～7.09 (m, 3H), 6.87～6.83 (m, 2H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H); MS-ESI 450 (M+, 1), 325 (100), 299 (64), 268 (56).
실시예 25. 4-{2-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00035
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 62%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (brs, 1H), 8.85 (brs, 1H), 8.76 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73～7.68 (m, 2H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.15～7.11 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS-ESI 508 (M+, 12), 392 (19), 325 (93), 267 (100), 167 (20).
실시예 26. 4-{2-[3-(3-메톡시-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00036
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 65%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (brs, 1H), 8.92 (brs, 1H), 8.76 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 5.4, 0.3 Hz, 1H), 7.74～7.68 (m, 2H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22～7.10 (m, 4H), 6.98 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS-ESI 448 (M+, 2), 298 (100), 148 (64), 122 (2).
실시예 27. 4-{2-[3-(2-클로로-3-메톡시-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00037
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 65%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (brs, 1H), 8.90 (brs, 1H), 8.76 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 5.7, 0.3 Hz, 1H), 7.74～7.63 (m, 2H), 7.35～7.30 (m, 2H), 7.16～7.07 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS-ESI 482 (M+, 9), 384 (1), 220 (3), 83 (100).
실시예 28. 4-{2-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00038
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 65%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (brs, 1H), 9.42 (brs, 1H), 8.75 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74～7.60 (m, 4H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15～7.10 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS-ESI 520 (M+, 3), 416 (36), 299 (6), 195 (2), 69 (100).
실시예 29. 4-{2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00039
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 65%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (brs, 1H), 9.31 (brs, 1H), 8.99 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25～7.09 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H); MS-ESI 475 (M+, 1), 361 (2), 221 (16), 84 (88), 66 (100).
실시예 30. 4-[2-(3-벤질-우레이도)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00040
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 25%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39～9.32 (brs, 2H), 8.20 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.43～7.13 (m, 7H), 6.97 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS-ESI 433 (M+, 1), 325 (33), 299 (32), 134 (27), 107 (20), 78 (100).
실시예 31. 4-{3-메틸-2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00041
상기 실시예 11에 의해 얻은 3-메틸-6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일옥시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산으로부터 상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 19%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (brs, 1H), 9.35 (brs, 1H), 8.77 (br, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59～7.55 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.22～7.15 (m, 2H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H); MS-ESI 500 (M+, 17), 339 (91), 313 (100), 282 (98), 179 (15).
실시예 32. 4-{2-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00042
상기 실시예 11에 의해 얻은 3-메틸-6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일옥시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산으로부터 상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 19%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.46 (brs, 1H), 8.78 (brs, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72～7.63 (m, 3H), 7.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.22～7.15 (m, 2H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H); MS-ESI 534 (M+, 22), 415 (4), 339 (54), 282 (74), 195 (100), 78 (7).
실시예 33. 4-{2-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-6-메톡시-벤조[b]사이오펜-5-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00043
상기 실시예 12에 의해 얻은 3-메틸-6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일옥시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산으로부터 상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 41%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (brs, 1H), 9.45 (brs, 1H), 8.75 (brs, 1H), 8.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75～7.63 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS-ESI 550 (M+, 12), 354 (19), 329 (100), 195 (22).
실시예 34. 6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일메톡시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 에틸에스트
Figure 112009042528510-pat00044
본 실시예에서 사용된 메탄설폰산 2-메틸카바모일-피리딘-4-일메틸 에스트는 공지된 방법(국제특허공개 WO2004078748, WO2006002383)으로 제조하였다. 상기 실시예 4에 의해 얻은 6-히드록시-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 에틸에스트 (2.2 g, 9.9 mmol)와 메탄설폰산 2-메틸카바모일-피리딘-4-일메틸 에스트 (2.2 g, 8.91 mmol)를 DMF (20 mL)에 녹인 후 포타슘카보네이트 (2.7 g, 19.5 mmol)를 가한 다음 실온에서 6시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 EtOAc를 가하여 희석하고 소금물로 세척한 다음 무수 소디움설페이트로 건조, 농축하고 에테르를 가하여 결정화하여 6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일메톡시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 에틸에스트 (2.1 g, 57%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS-ESI 370 (M+, 5), 339 (17), 221 (6), 119 (100).
실시예 35. 6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일메톡시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산
Figure 112009042528510-pat00045
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 100%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.72 (brs, 1H), 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS-ESI 342 (M+, 100), 285 (12), 192 (5), 92 (3).
실시예 36. 4-{2-[3-(4-메톡시-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00046
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 21 %; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.51 (brs, 1H), 8.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.27～7.68 (m, 2H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS-ESI 462 (M+, 1), 339 (20), 149 (99), 90 (100), 65 (68).
실시예 37. 4-{2-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00047
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 20 %; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.43 (brs, 1H), 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80～7.41 (m, 5H), 7.02 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H); MS-ESI 534 (M+, 1), 415 (100), 313 (31), 195 (3).
실시예 38. 4-{2-[3-(2-클로로-6-메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00048
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 27 %; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.20 (brs, 1H), 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.27～7.19 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H); MS-ESI 480 (M+, 1), 339 (100), 313 (57), 106 (65), 77 (90).
실시예 39. 4-{2-[3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00049
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 27 %; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.10 (brs, 1H), 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.66～7.51 (m, 5H), 7.38 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H); MS-ESI 529 (M+, 1), 339 (8), 150 (69), 107 (100), 65 (45).
실시예 40. 4-{2-[3-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00050
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 17%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.0 (brs, 1H), 8.72 (brs, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48～7.44 (m, 2H), 7.09～6.95 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.76 (J = 4.8 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H); MS-ESI 461 (M+, 2), 439 (51), 150 (63), 108 (100), 77 (64).
실시예 41. 4-{2-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00051
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 13%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (brs, 1H), 8.79 (brs, 1H), 8.63 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.48～7.44 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.82 (d, J = 4.7 Hz, 3H); MS-ESI 466 (M+, 1), 393 (8), 134 (29), 127 (69), 90 (100), 65 (84).
실시예 42. 4-{2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00052
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 24 %; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.98 (brs, 1H), 9.21 (brs, 1H), 8.79 (brs, 1H), 8.64 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66～7.62 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS-ESI 500 (M+, 1), 312 (44), 150 (71), 108 (100), 65 (95).
실시예 43. 4-{2-[3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00053
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 23 %; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.95 (brs, 1H), 9.03 (brs, 1H), 8.78 (brs, 1H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.53～7.48 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS-ESI 534 (M+, 11), 339 (16), 149 (37), 107 (100), 65 (38).
실시예 44. 4-{2-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00054
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 23 %; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.75 (brs, 1H), 9.79～9.76 (br, 2H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.52～7.46 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS-ESI 522 (M+, 4), 392 (4), 339 (100), 168 (46), 80 (55).
실시예 45. 4-[2-(3-페닐-우레이도)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00055
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 14 %; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.80 (brs, 1H), 8.18～8.77 (br, 2H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.52～7.43 (m, 4H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02～6.97 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS-ESI 432 (M+, 14), 339 (93), 313 (40), 163 (52), 118 (47), 91 (100), 65 (48).
실시예 46. 4-{2-[3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00056
상기 실시예 13에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 18 %; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.12 (brs, 1H), 8.78 (br, 2H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14～8.08 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.54～7.45 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS-ESI 484 (M+, 5), 339 (14), 190 (20), 107 (100), 63 (26).
실시예 47. 4-(2-페닐카바모일-벤조[b]사이오펜-6-일옥시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00057
상기 실시예 10에 의해 얻은 6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일옥시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 (0.33 g, 1 mmol)과 아닐린 (94 uL, 1 mmol)을 DMF (5 mL)에 녹인 후 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)-프로필]카르보디이미드 염산염(EDC; 0.20 g, 1 mmol)을 가한 다음 24시간 교반하였다. 반응이 완료된 후 EtOAc를 가하여 희석하고 소금물로 세척한 다음 무수 소디움설페이트로 건조, 농축하고 에테르를 가하여 결정화하여 4-(2-페닐카바모일-벤조[b]사이오펜-6-일옥시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드(0.22 g, 54%)를 얻었다.
수율 54%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78～7.65 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.16 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 5.1 Hz, 3H); MS-ESI 403 (M+, 69), 311 (100), 226 (9), 127 (4).
실시예 48. 4-(2-에틸카바모일-벤조[b]사이오펜-6-일옥시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00058
상기 실시예 47에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 44%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 6.19 (br, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.96 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H); MS-ESI 355 (M+, 27), 298 (100), 176 (11), 126 (1).
실시예 49. 4-(2-디에틸카바모일-벤조[b]사이오펜-6-일옥시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00059
상기 실시예 47에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 34%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.01 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 6H); MS-ESI 383 (M+, 51), 311 (100), 284 (58), 226 (28).
실시예 50. 4-[2-(2-디에틸아미노-에틸카바모일)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00060
상기 실시예 41에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 29%; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4) δ 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 3.49 (m, 2H), 2.87 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.75～2.60 (m, 6H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 4H).
실시예 51. 4-[2-(4-클로로메틸-벤조일아미노)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00061
상기 실시예 10에서 얻은 6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일옥시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 (1.3 g, 3.96 mmol)을 벤젠 (20 mL)에 녹인 후 트리에틸아민 (Et3N; 1.7 mL, 11.9 mmol)과 디페닐포스포릴아지아드 (DPPA; 1.1 mL, 5.2 mmol)을 가하고 실온에서 1시간 교반한 다음 1시간 가열환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 tert-부탄올 (1.1 mL, 11.9 mmol)을 가한다음 2시간 동안 가열환류하였다. 감압 농축하여 휘발성물질을 제거한 후 실리카겔 관크로마토그래피 (30～50% Hexane/EtOAc)로 정제하여 [6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일옥시)-벤조[b]사이오펜-2-일]-카바믹산 tert-부틸에스트 (0.42 g, 28%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.99 (br, 2H), 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.54 (s, 9H); MS-ESI 399 (M+, 2), 299 (21), 164 (10), 57 (100).
[6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일옥시)-벤조[b]사이오펜-2-일]-카바믹산 tert-부틸에스트 (0.42 g, 1.05 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 녹인 후 4M-염산/디옥산 용액 (10 mL)을 가하고 실온에서 5시간 교반한 다음 감압 농축하여 4-(2-아미노-벤조[b]사이오펜-6-일옥시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드 염산염 (0.41 g, 100%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (brs, 1H), 8.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.10 (d, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.71 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS-ESI 299 (M+, 12), 242 (80), 164 (64), 109 (100).
4-(2-아미노-벤조[b]사이오펜-6-일옥시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드 염산염 (0.28 g, 0.83 mmol)을 THF (10 mL)에 녹인 후 -10 ℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.23 mL, 1.32 mL)와 4-클로로메틸 벤조일 클로라이드 (0.17 g, 0.91 mmol)를 가한 다음 실온에서 2시간 교반하였다. EtOAc를 가한 후 포화 소디움바이카보네이트 수용액과 소금물로 세척하고 무수 소디움설페이트로 건조 후 농축하여 4-[2-(4-클로로메틸-벤조일아미노)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드 (0.19 g, 51%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.83 (brs, 1H), 8.76 (brs, 1H), 8.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19～7.15 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS-ESI 451 (M+, 43), 417 (21), 267 (11), 152 (69), 118 (100).
실시예 52. 4-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00062
4-[2-(4-클로로메틸-벤조일아미노)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드 (40 mg, 0.09 mmol)을 THF (2 mL)에 녹인 후 N-메틸 피페라진 (0.1 mL, 0.9 mmol)과 KI (4 mg, 0.027 mmol)을 밀폐된 반응기에 넣고 80 ℃에서 5시간 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 농축하여 제거하고 잔류물질을 메틸렌클로라이드에 녹인 후 소량의 소금물로 세척한 다음 농축하고 실리카겔 관크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)법으로 분리정제하여 4-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드 (20 mg, 43%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.77 (brs, 1H), 8.77 (brs, 1H), 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20～7.16 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.38 (m, 8H), 2.16 (s, 3H).
실시예 53. 4-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00063
상기 실시예 52에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 62 %; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.76 (brs, 1H), 8.77 (brs, 1H), 8.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19～7.15 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.32 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.39 (m, 2H); MS-ESI 500 (M+, 3), 417 (6), 202 (100), 118 (63), 73 (21).
실시예 54. 4-[2-(4-몰폴린-4-일메틸-벤조일아미노)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00064
상기 실시예 52에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 53%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.72 (brs, 1H), 8.77 (brs, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.99 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19～7.15 (m, 2H), 3.59～3.55 (m, 6H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.38～2.35 (m, 4H); MS-ESI 502 (M+, 11), 459 (5), 204 (94), 117 (92), 104 (100).
실시예 55. 4-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
Figure 112009042528510-pat00065
상기 실시예 52에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 55%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.77 (brs, 1H), 8.77 (brs, 1H), 8.50 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19～7.15 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.48 (m, 4H), 1.86 (m, 4H); MS-ESI 486 (M+, 1), 417 (3), 214 (8), 188 (100), 159 (69), 84 (47).
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명 이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
실험예 1. VEGFR-2 티로신 키나아제 억제활성 실험
VEGFR-2 티로신 키나아제에 대한 저해활성을 시간분해형광도(Time-resolved fluorescence, TRF)의 일종인 분리 증강된 란탄족플루오로 면역 분석(Dissociation Enhanced Lanthanide Fluoro Immuno Assay, DELFIA; Perkin Elmer)을 이용하여 분석하였다.
그레이너 96웰 V형 바닥 플레이트에 시험화합물 10 ㎕을 가하고 VEGFR-2 효소를 섞은 티로신 키나아제 버퍼(20 ㎕)를 가한 후, 상기 효소 및 시험화합물을 15분 동안 혼합하여 배양하였다. 여기에 ATP 용액(10 ㎕)을 가하여 상온에서 30분 동안 키나아제 반응을 시킨후, 50 mM 에틸렌다이아민테트라아세트산 용액(EDTA, 40 ㎕)을 가하여 반응을 중지시켰다. 스트렙트아비딘이 코팅된 플레이트에 반응물을 옮기고 진탕하에 배양하고 2시간 후 PBS-T 완충액(PBS 0.05% 트윈20)으로 3회 세척하였다. 유로퓸이 붙은 항-포스포타이로신 항체를 1:2,500으로 희석시켜 웰 당 100 ㎕씩 가하고 진탕하에 배양하고 1시간 후, PBS-T 완충액(PBS 0.05% 트윈20)으로 5회 세척하였다. 개선제(enhancement solution, 100 ㎕)을 가하고 5분 동안 진탕배양한 후, 왈락 인비전 2103(Wallac Envision 2103) 기기로 615/665 nm의 파장 범위에서 판독하였다.
상기 실험을 수행한 시험화합물의 IC50는 2개씩의 데이터 세트로 결정하였고 프리즘(버전 5.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구하였다.
화합물 VEGFR-2 IC50 화합물 VEGFR-2 IC50
실시예 13 2.2 μM 실시예 33 9 %
실시예 14 2.5 μM 실시예 36 7 %
실시예 15 12 % 실시예 37 12 %
실시예 16 1.7 μM 실시예 38 12 %
실시예 17 1.0 μM 실시예 39 11 %
실시예 18 1.0 μM 실시예 40 10 %
실시예 19 9 % 실시예 41 5 %
실시예 20 12 % 실시예 42 10 %
실시예 21 11 % 실시예 43 7 %
실시예 22 0.8 μM 실시예 44 10 %
실시예 23 0.57 μM 실시예 45 13 %
실시예 24 0.035 μM 실시예 46 7 %
실시예 25 0.078 μM 실시예 47 15 %
실시예 26 2.31 μM 실시예 48 7 %
실시예 27 0.17 μM 실시예 49 3 %
실시예 28 0.87 μM 실시예 50 7 %
실시예 29 14 % 실시예 52 2.39 μM
실시예 30 16 % 실시예 53 7 %
실시예 31 0.47 μM 실시예 54 13 %
실시예 32 2.03 μM 실시예 55 7 %
본 발명의 실시예 24와 25에서 합성된 벤조사이오펜 화합물 VEGFR-2 대해 강한 in vitro 활성을 보이고 있다.
이상에서 상세히 살펴 본 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 벤조사이오펜 화합물은 티로신 키나제의 억제 활성이 우수하므로 비정상적인 키나제의 활성으로 야기되는 비정상 세포성장 질환, 예를 들면 종양, 건선, 류마티 즘, 관절염, 당뇨병성 망막증 등의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (19)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 벤조사이오펜 화합물, 이의 약학적 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure 112012059315099-pat00074
    상기 화학식 1에서,
    R1은 -COOR4; -CONR5R6; -NR7COR8; 또는 -NR9CONR10R11이고,
    R2는 수소원자; 또는 C1-6 알킬기이고,
    R3은
    Figure 112012059315099-pat00075
    를 나타내고, 이때 n은 0 내지 6의 정수이고, R12는 수소원자, 또는 C1-6 알킬기이고,
    R4는 수소원자; 또는 C1-6 알킬기이고,
    R5와 R6은 서로 같거나 다른 것으로 각각 수소원자; C1-6 알킬기; C1-6 알킬아미노기; 디(C1-6 알킬)아미노기; 아미노 C1-6 알킬기; 모노(C1-6 알킬)아미노 C1-6 알킬기; 디(C1-6 알킬)아미노 C1-6 알킬기; 또는 페닐기이고,
    R7과 R9는 서로 같거나 다른 것으로 각각 수소원자; 또는 C1-6 알킬기이고,
    R8은 페닐기; 또는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아미노, 피롤리딜, 피롤리딜 C1-6 알킬, 몰폴릴, 몰폴리노 C1-6 알킬, 피페리딜, 피페리딜 C1-6 알킬, 피페라지닐, 피페라지닐-C1-6 알킬, 4-(C1-6 알킬)-피페라지닐, 및 4-(C1-6 알킬)피페라지닐-C1-6 알킬으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환된 페닐기이고,
    R10과 R11은 서로 같거나 다른 것으로 각각 수소원자; C1-6 알킬기; C3-10 시클로알킬기; 페닐기; 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 아미노, 아세틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환된 페닐기; 페닐 C1-6 알킬기; 피리딜기; 또는 피리딜 C1-6 알킬기이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R1은 -COOR4, -CONR5R6, -NR7COR8, 또는 -NR9CONR10R11이고,
    R2는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 노말부틸기, tert-부틸기, 또는 노말헥실기이고,
    R3은
    Figure 112012059315099-pat00077
    를 나타내고, 이때 n은 0 내지 6의 정수이고, R12는 수소원자, 메틸기, 또는 에틸기이고,
    R4는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 노말부틸기, tert-부틸기, 또는 노말헥실기이고,
    R5와 R6은 서로 같거나 다른 것으로 각각 수소원자, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 노말부틸기, tert-부틸기, 노말헥실기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 아미노메틸기, 아미노에틸기, 아미노프로필기, 메틸아미노메틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸아미노에틸기, 디메틸아미노에틸기, 에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 에틸아미노에틸기, 디에틸아미노에틸기, 또는 페닐기이고,
    R7과 R9는 서로 같거나 다른 것으로 각각 수소원자, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 노말부틸기, 또는 tert-부틸기이고,
    R8은 페닐기, 또는 치환된 페닐기이고, 이때 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 노말프로필, 이소프로필, 노말부틸, tert-부틸, 노말헥실, 클로로메틸, 디클로로에틸, 트리플루오로메틸, 아미노, 피롤리딜, 피롤리딜메틸, 피롤리딜에틸, 몰폴릴, 몰폴리노메틸, 몰폴리노에틸, 피페리딜, 피페리딜메틸, 피페리딜에틸, 피페라지닐, 피페라지닐메틸, 피페라지닐에틸, 4-메틸피페라지닐, 4-에틸피페라지닐, 4-메틸피페라지닐메틸, 4-메틸피페라지닐에틸, 4-에틸피페라지닐메틸, 피페리딜메틸, 및 피페리딜에틸으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환된 페닐이고,
    R10과 R11은 서로 같거나 다른 것으로 각각 수소원자, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 노말부틸기, tert-부틸기, 노말헥실기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 페닐기, 치환된 페닐기, 벤질기, 펜에틸기, 피리딜기, 피리딜메틸기, 또는 피리딜에틸기이고, 이때 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 노말프로필, 이소프로필, 노말부틸, tert-부틸, 노말헥실, 메톡시, 에톡시, 노말프로톡시, 이소프로폭시, 클로로메틸, 디클로로에틸, 트리플루오로메틸, 아미노, 및 아세틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    R1은 -COOR4, -CONR5R6, -NR7COR8, 또는 -NR9CONR10R11이고,
    R2는 수소원자, 메틸기, 또는 에틸기이고,
    R3은
    Figure 112012059315099-pat00079
    를 나타내고, 이때, n은 0, 1, 또는 2이고, R12는 수소원자, 메틸기, 또는 에틸기이고,
    R4는 수소원자, 메틸기, 또는 에틸기이고,
    R5와 R6은 서로 같거나 다른 것으로 각각 수소원자, 메틸기, 에틸기, 에틸아미노기, 디에틸아미노에틸기, 또는 페닐기이고,
    R7과 R9는 서로 같거나 다른 것으로 각각 수소원자, 또는 메틸기이고,
    R8은 페닐기, 또는 치환된 페닐기이고, 이때 치환된 페닐은 클로로메틸, 피페라지닐메틸, 4-메틸피페라지닐메틸, 피페리딜메틸, 몰폴리노메틸, 및 피롤리딜메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기가 1 내지 2개 치환된 페닐이고,
    R10과 R11은 서로 같거나 다른 것으로 각각 수소원자, 메틸기, 에틸기, 시클로헥실기, 페닐기, 치환된 페닐기, 벤질기, 펜에틸기, 피리딜기, 피리딜메틸기, 또는 피리딜에틸기이고, 이때 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 아미노, 및 아세틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    4-[2-(3-페닐-우레이도)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(3-플루오로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-[2-(3-시클로헥실-우레이도)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-[2-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-[2-(3-피리딘-2-일-우레이도)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(2-클로로-6-메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(3-메톡시-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(2-클로로-3-메톡시-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-[2-(3-벤질-우레이도)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{3-메틸-2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일메톡시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산 에틸에스트,
    6-(2-메틸카바모일-피리딘-4-일메톡시)-벤조[b]사이오펜-2-카르복실산,
    4-{2-[3-(4-메톡시-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(2-클로로-6-메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-[2-(3-페닐-우레이도)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-(2-페닐카바모일-벤조[b]사이오펜-6-일옥시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-(2-에틸카바모일-벤조[b]사이오펜-6-일옥시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-(2-디에틸카바모일-벤조[b]사이오펜-6-일옥시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-[2-(2-디에틸아미노-에틸카바모일)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-[2-(4-클로로메틸-벤조일아미노)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-[2-(4-몰폴린-4-일메틸-벤조일아미노)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드,
    4-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-벤조[b]사이오펜-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드, 및
    4-{2-[3-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-우레이도]-벤조[b]사이오펜-6-일옥시메틸}-피리딘-2-카르복실산 메틸아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염이 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸말리산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔설폰산, 글루투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파트산, 브롬산, 황산 및 인산 중에서 선택된 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염의 형태인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 용매화물이 수화물인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 하기 화학식 1-a로 표시되는 에스테르기 결합된 화합물을 가수분해하여, 하기 화학식 1-b로 표시되는 카르복시산기 결합된 화합물을 제조하는 과정; 및
    하기 화학식 1-b로 표시되는 화합물을 디페닐포스포릴아자이드(DPPA)와 염기하에서 반응시킨 후 NHR10R11로 표시되는 아민화합물과 결합반응시켜, 하기 화학식 1-c로 표시되는 우레아기 결합된 화합물을 제조하는 과정;
    을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 에스테르기가 우레아기로 전환된 하기 화학식 1-c로 표시되는 벤조사이오펜 화합물의 제조방법 :
    Figure 112011099102108-pat00070
    상기 반응식에서, R2, R10, R11, R12, 및 n은 각각 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  8. 하기 화학식 1-b로 표시되는 카르복시산기 결합된 화합물을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산(EDC·HCl)과 염기하에서 NHR5R6으로 표시되는 아민화합물과 결합반응시켜, 하기 화학식 1-d로 표시되는 아마이드기 결합된 화합물을 제조하는 과정;
    을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 카르복시산기가 아마이드기로 전환된 하기 화학식 1-d로 표시되는 벤조사이오펜 화합물의 제조방법 :
    Figure 112012059315099-pat00071
    상기 반응식에서, R2, R5, R6, R12, 및 n은 각각 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  9. 하기 화학식 1-f로 표시되는 카르복시산기 결합된 화합물을 디페닐포스포릴아자이드와 염기하에서 반응시킨 후 NHR10R11로 표시되는 아민화합물과 결합반응시켜, 하기 화학식 1-g로 표시되는 우레아기 결합된 화합물을 제조하는 과정;
    을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 카르복시산기가 우레아기로 전환된 하기 화학식 1-g로 표시되는 벤조사이오펜 화합물의 제조방법 :
    Figure 112011099102108-pat00072
    상기 반응식에서, R2, R12, 및 n은 각각 청구항 1에서 정의한 바와 같고, R10과 R11은 서로 같거나 다른 것으로 각각 C3-10 시클로알킬기; 페닐기; 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 아미노, 아세틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환된 페닐기; 페닐 C1-6 알킬기; 또는 피리딜기이다.
  10. 하기 화학식 1-b로 표시되는 카르복시산기 결합된 화합물을 디페닐포스포릴아자이드(DPPA)와 염기하에서 반응시킨 후 tert-부탄올과 반응시켜, 하기 화학식 1-h로 표시되는 보호된 아민기 결합된 화합물을 제조하는 과정;
    하기 화학식 1-h로 표시되는 화합물을 염산 및 디옥산으로 탈보호반응시켜, 하기 화학식 1-i로 표시되는 아민기 결합된 화합물을 제조하는 과정;
    하기 화학식 1-i로 표시되는 화합물과 하기 화학식 10으로 표시되는 4-할로메틸벤조일 클로라이드와 반응시켜, 하기 화학식 1-j로 표시되는 4-할로메틸벤조일아민기 결합된 화합물을 제조하는 과정; 및
    하기 화학식 1-j로 표시되는 화합물과 하기 화학식 11로 표시되는 아민 화합물과 결합반응시켜, 하기 화학식 1-k로 표시되는 4-아미노메틸벤조일아민 결합된 화합물을 제조하는 과정;
    을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 카르복시산기가 4-아미노메틸벤조일아민기로 전환된 하기 화학식 1-k로 표시되는 벤조사이오펜 화합물의 제조방법 :
    Figure 112012045027522-pat00073
    상기 반응식에서, R2, R12, 및 n은 각각 청구항 1에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자이고, R13과 R14는 서로 같거나 다른 것으로 수소원자이거나 또는 R13과 R14가 서로 결합되어 형성된 피롤리딜, 몰폴릴, 피페리딜, 피페라지닐, 또는 4-(C1-6 알킬)-피페라지닐이다.
  11. 청구항 1 내지 6항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 종양, 건선, 관절염, 류마티즘, 및 당뇨병성 망막증으로부터 선택된 질병의 치료 또는 예방용 약제 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서,
    경구 투여제 또는 주사제로 제형화된 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서,
    정제, 캡슐제, 또는 분말제로 제형화된 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  14. 청구항 1 내지 6항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는
    위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암, 림프종, 및 섬유선종으로 이루어진 군으로부터 선택된 종양 치료제.
  15. 청구항 14에 있어서,
    상기 혈액암은 백혈병, 다발성골수종 또는 골수이형증후군을 포함하는 것을 특징으로 하는 종양 치료제.
  16. 청구항 14에 있어서,
    상기 림프종은 호치킨병 또는 비호치킨림프종을 포함하는 것을 특징으로 하는 종양 치료제.
  17. 청구항 1 내지 6항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 건선 치료제.
  18. 청구항 1 내지 6항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 관절염 또는 류마티즘 치료제.
  19. 청구항 1 내지 6항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 망막증 치료제.
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